Влияние комплексов стероидный гормон-аполипопротеин A-I на копирование ДНК эукариот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Базалук, Виталина Витальевна

• Базалук, Виталина Витальевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Базалук, Виталина Витальевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Взаимодействие ДНК со стероидными гормонами и АпоА-1.

1.2. Копирование Д НК.

1.2.1. Репликация.

1.2.2. Ферменты репликации.

1.3. Метилирование.

1.3.1. Общие сведения.

1.3.2. Метилирование ДНК во время эмбриогенеза.

1.3.3. Метилирование генома млекопитающих.

1.3.4. Этапы метилирования генома-.

1.3.5. ДНК-метилтрансферазы.

1.3.6. Влияние метилирования ДНК на структуру хроматина.

1.3.7. Связь метилирования ДНК с регуляцией экспрессии генов.

1.3.8. Нарушения метилирования ДНК при старении клеток и канцерогенезе.

1.4. Гепатэктомия. Регенерация тканей. Пролиферация клеток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние комплексов стероидный гормон-аполипопротеин A-I на копирование ДНК эукариот»

К настоящему времени известно, что метилирование ДНК, катализируемое ДНК-метилтрансферазами, осуществляется в первые минуты после репликации, т.е. пострепликативно. Это эпигенетическое событие, т.к. нуклеотидная последовательность ДНК при этом не меняется (Baylin S.В., et al., 1998). И хотя метилирование азотистых оснований является стабильной и наследуемой модификацией, оно обратимо под воздействием деметилирующих агентов или ферментов и, тем самым, принципиально отличается от мутаций ДНК. В общебиологическом плане феномен метилирования ДНК является элементом системы распознавания «свой-чужой». Существует класс белков, которые специфическим образом связываются с метилированными участками ДНК, делая их недоступными для действия ряда ферментов, в том числе, по-видимому, и для полимераз (Sarraf S.A. et al., 2004; Gebhard С. et al., 2010). Получено много прямых экспериментальных доказательств роли метилирования ДНК в инактивации эукариотических промоторов, а, следовательно, и в регуляции активности генов (Wang G. et al., 2003; Pulukuri S.M. and Rao J.S., 2006).

Общей чертой генома человека является то, что in vivo значительная доля цитозиновых остатков ДНК метилирована, т.е. находится в форме 5-метилдезоксицитидина, который зачастую входит в CpG-«ocTpoBKH». CpG-«островки» локализованы преимущественно в 5'-участках структурных генов: в регуляторных последовательностях, промоторах, последовательностях первого экзона (Baylin, et al., 1998; Turker, et al., 1999). В неметилированном состоянии СрО-«островки» поддерживаются в клетках зародышевой линии и нормальных соматических клетках тканей. Исключение составляют СрО-«островки» в генах, подвергнутых импринтингу, в генах инактивированных Х-хромосом, а также в повторяющихся элементах генома LINE и SINE (например, Alu), где они значительно метилированы (Li Е. et al., 1993).

Одним из наиболее ранних проявлений трансформации, часто еще до появления сформированной опухоли, является снижение числа модифицированных оснований ДНК (Pogribny I.P. et al., 1995). Причины деметилирования генома и конкретные механизмы, обусловливающие его канцерогенный эффект, до сих пор остаются невыясненными. Однако» ясно; что тотальное деметилирование может кардинально повлиять на структуру хроматина, степень его конденсации, расписание репликации (Bhattacharya, S.K.etal., 1999).

Регенерация печени после частичной гепатэктомии является хорошо разработанной моделью гп vivo для изучения пролиферации клеток, включая репликацию и последующие процессы вплоть до регенерации органа (Панин JI.E., Маянская Н.Н., 1987; Michalopoulos G.K. and DeFrances М.С., 1997; W. de Graaf et al., 2008). В настоящее время внимание подавляющего большинства исследователей обращено на механизмы регуляции транскрипции, обусловленные статусом метилирования генома, а его влияние на репликацию ДНК остается в тени.

В Институте биохимии СО РАМН ранее было открыто явление стимуляции резидентными макрофагами биосинтеза белка в паренхимных клетках органов и тканей в процессе регенерации, в котором принципиальную роль играли стероидные гормоны и липопротеины высокой плотности 3 подкласса (Л1ШП3) (Панин JI.E., Усынин И.Ф., Поляков JI.M., Харьковский А.В., 1994; 1999). Показано, что функцию» переносчика стероидных гормонов в ядра клеток в данном механизме выполняет аполипопротеин A-I (АпоА-I) (Панин JI.E. и др., 1992). Образование биологически активного комплекса стероидный гормон-АпоА-I протекает в резидентных макрофагах. Затем осуществляется перенос данного комплекса в ядра соматических клеток, где он взаимодействует с ДНК с последующим усилением экспрессии генов и/или репликации ДНК. Молекулярные механизмы данных явлений во многом еще не раскрыты. К ним следует отнести механизмы регуляции копирования ДНК и роль метилирования азотистых оснований в расписании репликации с участием комплексов стероидный гормон-АпоА-1. Особенности гормональной индукции процессов репликации, пролиферации важны для понимания физиологической регенерации тканей и особенно актуальны для понимания возможности ингибирования роста опухолей.

В связи с этим в данной работе мы исследовали влияние комплексов стероидный гормон-аполипопротеин A-I на процесс копирования ДНК крысы и человека и особенности копирования ДНК в регенерирующей печени крыс Вистар в разные интервалы времени после частичной гепатэктомии.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Базалук, Виталина Витальевна

выводы

1. Копирование ДНК in vitro с измененной под влиянием комплекса АпоА-1-стероид (тетрагидрокортизол, андростерон) вторичной структурой катализируется и фрагментом Кленова, и ДНК-полимеразами из белкового экстракта ядер клеток крысы. При мольном- соотношении ДНК/комплекс аполипопротеин A-I-стероид (тетрагидрокортизол, андростерон), равном 1:50, синтезируется! на 22-27 % больше копий ДНК, чем в отсутствие комплекса. 100-кратный; мольный избыток комплекса АпоА-1-стероид подавляет копирование ДНК.

2. Показана способность in vitro комплексов АпоА-1-стероид (тетрагидрокортизол, андростерон) выполнять . роль, подобную роли факторов, изменяющих структуру ДНК в процессах активации репликации:

3. Олигонуклеотидный дуплекс Г1АЗ-Г2ТЗ (5'-Л3СС(ОСС)з*5л-GG(CGG)3T3) длиной 14 пар нуклеотидов с двумя сайтами рестрикции для рестриктазы Fsp4HI имеет критическую длину для действия этого- фермента и ДЬЖ-метилтрансферазы M.Fsp4HT. .

4. Показано, что комплекс АпоА-I-TFK защищает олигонуклеотидный дуплекс Г1АЗ*Г2ТЗ независимо от степени; метилирования от действия ДНКазы I и рестриктазы Fsp4HI, способствуя в то же время «расплетению» неметилированного дуплекса,в отсутствие этих ферментов.

5. ДНК из печени через 1,5 суток после гепатэктомии копируется подобно контрольной ДНК (до частичной резекции печени), т.е. происходит активация копирования тетрагидрокортизолом в комплексе с АпоА-Г и не происходит с кортизолом. 11а ДНК через 3 суток после гепатэктомии ингибируется копирование как в присутствии комплексов TFK (кортизол)-АпоА-I, так и в их отсутствие. Деметилированная ДНК менее способна к репликации в клетках регенерирующей печени крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучен молекулярный механизм действия комплексов стероидный гормон (тетрагидрокортизол, кортизол, андростерон)-аполипопротеин А-1 на процесс копирования ДНК крысы и человека. Он заключается в активации реакции копирования в сайтах локального плавления ДНК, стимулированного комплексами ТГК(АС)-АпоА-1, но не кортизол-АпоА-1. В зависимости от концентрации комплексов ТГК(АС)-АпоА-1 происходит регуляция реакции копирования, катализируемая как фрагментом Кленова, так и эукариотическими ДНК-полимеразами из белкового экстракта ядер клеток печени крыс. Максимум продуктов копирования обнаруживается при соотношении 1 комплекс на 1 т.п.н. ДНК, при избытке выше 2 комплексов на 1 т.п.н. наступает ингибирование копирования до полного ее подавления при 5-кратном избытке. Копирование изолированной ДНК крысы активируется комплексами ТГК(АС)-АпоА-1 в большей степени, чем в составе хроматина.

Обнаружено влияние статуса метилирования ДНК на ее копирование. Изолированная ДНК, дополнительно метилированная ДНК-метилтрансферазой, в меньшей степени копируется, чем исходная. В то же время ДНК через 1,5 суток частичной гепатэктомии копируется подобно контрольной ДНК (до резекции печени), т.е. происходит активация копирования комплексом ТГК-АпоА-1 и не происходит с кортизолом. На ДНК через 3 суток регенерации печени ингибируется копирование и в присутствии комплексов ТГК (кортизол)-АпоА-1, и в их отсутствие. По-видимому, через 1,5 суток после гепатэктомии есть структуры ДНК, обеспечивающие репликацию, а через 3 суток они отсутствуют. В нашей лаборатории было показано, что на 3-й сутки происходит более полное

131 деметилирование оснований, чем через 1,5 суток после резекции печени." Можно думать, это деметилирование оснований обеспечивает активацию процессов транскрипции, но не копирования ДНК.

Возможно, метилирование ДНК в области промоторов не только выключает экспрессию генов, но и деметилирование оснований на этих же участках ингибирует репликацию in vivo. Следует отметить, что дополнительное метилирование ДНК по другим участкам генома также способно ингибировать реакцию копирования, по крайней мере, in vitro.

Так как показано связывание с комплексами стероидный гормон (тетрагидрокортизол, андростерон)-аполипопротеин A-I и высокомолекулярной ДНК, и олигонуклеотидных дуплексов (моделей сайтов связывания с указанными комплексами), метилированных с помощью ДНК-метилтрансферазы, можно сделать вывод о способности этих комплексов в разной степени влиять на процесс репликации в зависимости от статуса метилирования ДНК. Гиперметилирование оснований, как и наиболее полное их деметилирование существенно уменьшает активность копирования ДНК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Базалук, Виталина Витальевна, 2010 год

1. . Альперович Б .И., Орлов А;В., Киселёва Ю.В. Криодеструкция как метод лечения цирроза печени // Анналы хир. гепатол. — 2005. Т. 10. - С. 26 -31. ': . ■ ; > ' • •., ?. •

2. ВанюшищБ.Ф;. Метилирование ДНК и эпигенетика-// Генетикам 2006.-Т.42.-С. 1186-1199.

3. Виленская E.F., Лапиков PI.А. Особенности регуляции экспрессии гена аполипопротеина A-I в онтогенезе! мыши // IV Междун. Конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». Москва. — 2007.

4. Воробьев Е.В., Перевозчиков А.П. Исследование экспрессии гена аполипопротеина A-I на ранних стадиях эмбриогенеза человека методом гибридизации in situ // Онтогенез. 1992. - Т. 23. - С. 469 - 479:

5. Гимаутдинова О.И., Номоконова Н.Ю., Макарова E.H. Взаимодействие4 аполипопротеина: A-L с эукариотическими и синтетическими ДРЖ. // Бюлл. СО РАМН. 1998.- № 3.- е. 30 - 32.

6. Гимаутдинова О.И., Панин Л.Е. Влияние аполипопротеина A-I в комплексе с тетрагидрокортизолом на вторичную структуру нативной ДНК. // Бюлл СО РАМН! Í998'.-;№;3v- С. 32 - 351

7. Гимаутдинова 0:И1, Панин Л:Е., Кузнецов П.А., Еттянова-Акимжанова М.В. Специфические изменения вторичной структуры, ДНК эукариот под влиянием комплекса тетрагидрокортизол-аполипопротеин A-I // Молек. биол. 2002. - Т. 36. - С. 103 - 105.

8. Голенченко BíA., Силаева CiA. Биосинтез нуклеиновых кислот и белков (матричные биосинтезы) / Основы молекулярной генетики.-М., 2006;

9. Кузнецов П.А., Гимаутдинова О.И., Акимжанова М.В. Изменения вторичной структуры ДНК эукариот вблизи сайтов связывания , комплекса.тетрагидрокортизол-аполипопротеин A-I // Бюлл. СО РАМН.- 2000.- №2.- С. 71-73.

10. Лихтенштейн A.B., Киселева Н.П. Метилирование ДНК и канцерогенез //Биохимия.-2001.-Т. 66.-С. 293-317.

11. Максимов В.Ф:, Коростышевская И.М. Изменение ультраструктуры ядер геиатоцитов при-перфузии печени,разными, классами липопротеинов в присутствии глюкокортикоидов // Бюл. СО РАМН.- 1998.- Т. 89.- С. 47-51.

12. Манукьян Г.В., Ерамишанцев А.К., Сухих Г.Т., Маркарян А.Ш. Внутриорганная аллотрансплантация стволовых и прогениторных клеток при лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией // Анналы хир. гепатол. —2007. Т. 12. — С. 31—38.

13. Могиленко Д.А. Регуляция экспрессии гена аполипопротеина A-I человека в клетках моноцитарно-макрофагального ряда при действии фактора некроза*опухоли альфа // Дисс. на соиск.уч.степени канд.биол.наук. СПб.- 2010.-105 с.

14. Оловников- А.М. Иммунный • ответ и процесс маргинотомии в лимфоидных клетках. //Вестник АМН СССР.- 1972.- Т. 12.- С. 85-87.

15. Панин Л.Е., Поляков Л.М., Усынин И.Ф., Суменкова Д.В., Князев P.A. Влияние кортикостероидов в комплексе с аполипопротеином A-I на биосинтез белка в культуре гепатоцитов // Проблемы эндокринологии.- 2009. -Т.З.-С. 45-47.

16. Панин Л.Е., Суменкова Д.В., Князев P.A., Поляков Л.М. Взаимодействие аполипопротеинов A-I и Е в регуляции биосинтеза ДНК, РНК и белка в культуре гепатоцитов крыс // Бюллетень эксп. биологии и медицины. 2007. - Т. 12. - С. 629 - 632.

17. Панин Л.Е., Тузиков Ф.В., Тузикова H.A., Гимаутдинова О.И., Поляков Л.М. Взаимодействие эукариотической ДНК с аполипопротеином A-I и его комплексами с глюкокортикоидами // Биофизика. 2000.- Т. 45. - С. 611 -619.

18. Панин Л.Е., Усынин И.Ф., Харьковский А.В., Трубицина О.М: Роль клеток Купфера в регуляции биосинтеза белка в гепатоцитах // Вопр. мед. хим.- 1994.-Т. 40:-G. 6-8. :

19. Перевозчиков А;П. Стеролы и их транспорт в развитии, животных // Онтогенез. — 2008. — Т. 39. — С. 165—189.

20. Пышкин С.А., Димов П.Г., Пирогова И.Ю., Батанов А.Н! Стимуляция регенерации в лечений хронических гепатитов й циррозов печени // Анналы хир. гепатол. 2004; - Т. 9.-С. 60-69.

21. Aissani В., Bernard! G. CpG islands: features and distribution in genomes of vertebrates //Gene. -1991.- V.106. -P. 173-183.

22. Antequera F., Bird A. Number of CpG islands and? genes in human and? mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993;-V. 90.-P. 11995-11999.

23. Asahina K., Teramoto K., Teraoka H. Embryonic stem cells: hepatic differentiation and regenerative medicine for the treatment of liver disease // Curr. Stem Сё11 Res. Ther. 2006: - V. 1. ~P: .1394 56i

24. Ashmore J., Morgan D. In: Adrenal cortex. / A.B. Eisensteiri, Ed. Boston.-. 1967.-p. 249.

25. Ashwell S. and Zabludoff S. Cell Cycle Checkpoints: Preventing an Identity Crisis // Clinical Cancer Research:-2008.-V. 14.-P. 4032-4035:

26. Barbour L., Ball Lindsay G., Zhang K. and Xiao W. DNA Damage Checkpoints Are Involved in Postreplication Repair // Genetics.-2006.-V. 174.-P. 1789-1800.

27. Been M.D. and Champoux J.J. DNA breakage and closure by rat liver type ltopoisomerase-.Separationofthehalf-reactionsbyusingasingle-strandedDNA substrate // Proc: Natl; Acadi Sci. USA 1981r V. 78 — P.,2883-2887.

28. Biälek G., Grosse F. An error-correcting : proofreading: exonuclease-polymerase that copurifies with DNA-polymerase-a-primase //J: Biol: Chem. 1993:- V. 268.- P. 6024-6033.

29. Bjorkchem I., Meaney S. Brain Cholesterol: long secret life behind a barrier // Arterioscler. Thromb: Vase: Biol:-— 20041— V. 24.— P: 806-815. .

30. Bockhorn M., Goralski M., Prokofiev D. et all VEGF is important for early liver regeneration after partial hepatectomy // J; Surg: .Res; 2007. - V. 138! — P. 291-299. ■ . ' v •.■■.'•'.- .

31. Boyes J., Bird A. Repression of genes by DNA methylation depends upon CpG density and promoter strength: evidance for involvement of a methyl-CpG binding protein.//EMBO J.- 1992.- V. 11.-P. 327-333.

32. Burgers P, Koonin E, Bruford E et al. Eukaryotic DNA polymerases: proposal for a revised nomenclature // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - P. 43487 -43490.

33. Chen S., de Vries M.A., and Bell S.P. Orc6 is required4for dynamic recruitment of Cdtl during repeated Mcm2-7 loading // Genes Dev.-2007.-V. 21.-P. 2897-2907.

34. Choudhuri T., Subhash C. Verma, Ke Lan, Murakami M., and Erie S. Robertson: The ATM/ATR Signaling Effector Chk2 Is Targeted by Epstein-Barr Virus Nuclear Antigen 3C To Release the G2/M Cell Cycle Block // J. of Virology.-2007.-V. 81.-P. 6718-6730.

35. Chuang R.Y., Chretien L., Dai J., Kelly T.J. Purification and characterization of the Schizosaccharomyces pombe origin recognition complex: interaction with origin DNA and Cdcl8 protein // J. Biol. Chem.-2002.-V. 277.-P. 16920-16927.

36. Columbano A., Simbula M., Pibiri M. et al. Triiodothyronine stimulates hepatocyte proliferation in two models of impaired liver regeneration // Cell Prolif. 2008. - V. 41. - P. 521-531.

37. Conchillo M., Prieto J., Quiroga J. Insulin-like growth factor I (IGF-I) and liver cirrhosis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2007. - V. 99. - P. 156-164.

38. Dulic V., Lees E., Reed S.I. Association of humane cyclin E with a periodic Gl-S phase protein kinase. // Science.-1992.- V. 257--P. 1958-1961.

39. Dunham I. Genomics the new rock.ahd roll? // Trends Genet:-2000.-V. l 6.-p. 456-461. . . ;

40. Elpek G.O., Gokhan G.A., Bozova S. Thrombospondin-1 expression correlates, with angiogenesis in experimental« cirrhosis 7/ World J. Gastroenterol. — 2008. V. 14. - P. 2213-2217.

41. FaustoN., Campbell J.S., Riehle K.J. Liver regenerationV/Hepatology. — 2006.-V. 43.-P. 45-53. •

42. FederleyRlG.y,Romano L J. DNApolymerase:stracturalhomology,. conformational dynamics, and the effects of carcinogenic DNAadducts H.h Nucleic Acids (on line).-2010.- pii: 457176. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/208479477dopt

43. Feng W, Collingwood D, Boeck ME, Fox LA, Alvino GM, Fangman WL, Raghuraman MR, . et al: Genomic mapping of single-stranded DNA in hydroxyurea-challenged yeasts identifies origins of replication // Nat Cell Biol.-2006.-V. 8.-P.148-155.

44. Friedberg E.G., Walker G.C., Siede W., Wood. R.D., Sehultz R.A., and; Ellenberger T. DNA Repair and Mutagenesis / Washington, D.C.: ASM Press.-2006.- 1118 pp.

45. Friess E., von Bardeleben U., Wiedemann K., Lauer C. and Holsboer F. Effects of pulsatile Cortisol infusion on sleep-EEG and nocturnal growth hormone release in healthy men//J. Sleep Res.- 1994.-V. 3.-P. 73-79:

46. Friess E., Wiedemann K.,, Steiger A., Holsboer F. The hypotHalamic-pituitary-adrenocortical system and sleep in man // Adv. Neuroimmunol- 1995. -V.5.-P. 111-125.

47. Fuller P.J., Chu S., Fikret S., and Burger. H.G. Molecular pathogenesis of granulosa cellitumours.// Mol; Cell.Endocrinol. 2002. - V. 191. - P. 89-96. '

48. Furnus C.C., Inda A.M., Andrini L.B. et al. Chronobiology of the proliferative events related to angiogenesis in mice liver regeneration after partial hepatectomy // Cell Biol. Int. 2003. - V. 27. - P. 383-386.

49. Furushima D. K., Bradlow H. L. Hellman L., Zumoff B., Gallagher T. F. Metabolic transformation of hydrocortisone-4-C in normal man // J. Biol. Chem. -I960.- V. 255.- P. 2246-2252.

50. Gardiner-Garden M., Frommer M. CpG islands in vertebrate genomes. // J. Mol. Biol.- 1987.- V. 196.- P.261-282.

51. Gnainsky Y., Spira G., Paizi M. et al. Involvement of the tyrosine phosphatase early gene of liver regeneration (PRL-1) in cell cycle and in liver regeneration and fibrosis effect of halofuginone // Cell Tissue Res. 2006. - V. 324.-P. 385-394.

52. Greenblatt M.S., Bennett W.P., Hollstein M., Harris C.C. Mutations In The P53 Tumor Suppressor Gene: Clues To Cancer Etiology And Molecular Pathogenesis. // Cancer Res., 1994 - V. 54. - P. 4855-4878.

53. Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J. An Oncogene-Induced DNA Damage Model for Cancer Development // Science.-2008.-V. 319.-P. 1352 1355.

54. Halligan B. D., Davis J. L., Edwards K. A., and Liu L. F. Intra-and intermolecular strand transfer by HeLa DNA topoisomerase I. // J. Biol. Chem. — 1982 V. 257. - P. 3995—4000.

55. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.-2000.-V. 100.-P. 57-70.

56. Heo J., Factor V.M., Uren T. et al. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver // Hepatology. -2006. V. 44. - P. 1478-1486.

57. Herman J.G. and Baylin S.B. DNA hypermethylation in tumorigenesis: epigenetics joins genetics // Trends Genet. 2000. - V. 16. - P. 168-174.

58. Holliday R. and Ho T. Gene silencing'in mammalian cells by uptake of 5-methyl deoxycytidine-5'~triphosphate-// Somat. Cell Mol. Genet.-199l.-V. 17.-P. 537-542.

59. Hortelano S., Zeini M., Casado M., et al. Animal models for the-study of liver regeneration: role of nitric oxide and prostaglandins // Front. Biosci. 2007. -V. 1.-P. 13-21.

60. Hotchkiss R.D. The quantitative separation of purines, pyrimidines, and nucleosides by paper chromatography J.Biol.Chem. 1948. - V. 175: - P. 315 -322.

61. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how. the genome-integrates intrinsic and environmental signals //Nat. Genet. 2003.-V. 80. Suppl.-P: 245-254.

62. Jeltsch A. Beyond Watson and Crick: DNA methylation and. molecular enzymology of DNA methyltransferases // Chembiochem. 2002. - V. 3.- P. 274293.

63. Jeon S.H., Chae B.C., Kim H.A. et al. Mechanisms underlying TGF-betal-induced expression of VEGF and Flk-1 in mouse macrophages and their implications for angiogenesis // J. Leukoc. Biol. 2007. — V. 81. - P. 557-566.

64. Kaufman M.H. and Richardson L. 3D reconstruction of the vessels that.enter the right atrium of the mouse heart at Theiler Stage 20 // Clin. Anat.- 2005.-V. 18.-P. 27-38.

65. King S. R., Manna P. R. An essential component in steroid synthesis, the steroidogenic,acute regulatory protein, is expressed.in discrete regions of the brain // J. Neurosci. — 2002. — V. 2T. — P. 10613—10620.

66. Koff A., Gross F., Fisher A., Schumacher J., Phillipe M., Roberts J.M. Gyclin E, a new class of human cyclin that can activate the cdc2/CDC28 kinase. // Cell, 1991 -V. 66; - P. 1217-1228. •

67. Krings G., BastiaD. Molecular architecture of a eukaryoticDNAreplication terminus-terminator; protein complex // Mol. Gell; Biol.-2006.-V. 26.-P. 8061,8074; ■■'•'■■.•.■'. •• v .

68. Kumar M., Sarin S.K. Is cirrhosis of the liver reversible? // Indian J. Pediatr. 2007. - V. 74. - P. 393- 399.

69. Kunkel T.A., Soni A. Mutagenesis by transient misalignment // J. Biol. Chem.-1988.-V. 263 .-P. 14784-14789.

70. Lander E.Si, Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature.- 2001.-V. 409.-P. 860-921. .

71. Langer H., May A.B., Daub K. et al. Adherent platelets recruit and induce differentation of murine embryonic endothelial progenitor cells to mature endothelial cells in vitro // Circ. Res. 2006. - V. 98. - P. e2-el0.

72. Lautt W.W., Macedo M.P. Nitric oxide and the hepatic circulation // Nitric oxide and the regulation of the peripheral circulation / Eds. P.J. Kadowitz, D.B: McNamara. Boston: Birkhauser.v 2000. —P; 243-258;

73. Lee IT., Cusick R.A., Browne F. et al. Local delivery of basic fibroblast growth factor increases both angiogenesis and engraftmeht of hepatocytes in tissue-engineered polymer devices // Transplantation. 2002. - V. 73. - P. 15891593! ■ .

74. Lei H. Oh S.P., Okano Ml, Juttermann R., Goss K.A., Jaenisch R., and Li E. De novo DNA cytosine methyltransferase activities in mouse embryonic stem cells //Development.- 1996.-V. 122.-P. 3195-3205.

75. Li E., Beard C., Forster A.C., Bestor T.H., Jaenisch R. DNA methylation, . genomic imprinting, and mammalian development// Cold Spring Harbor Sympos.

76. Quant. Biol.-1993.-V.58.- P: 297-305.

77. Liu Y., Zhang H., Veeraraghavan J. et al. Saccharomyces cerevisiae flap eudonuclease 1 uses flap equilibration to maintain triplet repeat slability // Mol. Celh Biol.-2004.-V. 24.-P. 4049-4064.

78. Luedde T., Trautwein C. Intracellular survival pathways in the liver // Liver Int. 2006. - V. 26; - P: 1163-1174.

79. Lysy P.A., Gampard D., Smets F. et al. Stems cells for liver tissue repair: current knowledge and perspectives // World J. Gastroenterol. 2008. - V. 14. — P. 864-875.

80. Makhlouf M.M., Awad A., Zakhari A.A. et al. Vascular endothelial growth factor level in chronic liver diseases // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2002. - V. 32. -P. 907-921.

81. Michalopoulos G.K. and DeFrances M.C. Liver Regeneration // Science.-1997.-V. 276.- P. 60-66.

82. Mizuno Si, Nakamura T. Hepatocyte growth factor: a regenerative drug for acute hepatitis and liver cirrhosis // Regen. Med. 2007. - V. 2. - P. 161-170.

83. Mizzen, C.A., and Allis, C.D. Linking histone acetylation to transcriptional regulation // Cell. Mol. Life Sei. 1998. - V. 54. - P. 6-20.

84. Moore K. A. and Lemischka I.R. Stem Cells and Their Niches // Science.-2006.- V. 311.-P. 1880-1885.

85. Norio P. DNA replication: the unbearable lightness of origins // EMBO reports.-2006.-V. 7.-P. 779-781.

86. Novo E., Cannito S., Zamara E. et al. Proangiogenic cytokines as hypoxia-dependent factors stimulating migration of human hepatic stellate cells // Am. J. Pathol.-2007.-V. 170.-P. 1942-1953.

87. Nussey S., Whitehead S. Is the defect in pro-hormone processing in Type 2 diabetes mellitus restricted to the beta cell? // Endocrinology, BIOS Scientific Publishers Ltd.- 2001.-V. 18.-P. 17-21.

88. Oertel M., Shafritz D:A. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation // Biochim. Biophys. Acta. 2008. - V. 1782. - P. 61-74.

89. Okano Mf, Bell D.W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for, de novo'methylation and mammalian development // Cell.-1999i-V. 99:- P. 247-257.

90. Okano M., Xie S., Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian-DNA (cytosine-5) methyltransferases // Nature Genet.-1998.-V. 19:-P.219-220.

91. Panin L.E., Kunitsyn V.G., and Poliakov L.M. Mechanisms of interaction DNA regulatory cis-elements of CC(GCC)5 type//Biofizika.-2008.-V.53.-P. 42-47.

92. Panin L.E., Tuzikov F.V., Gimautdinova O.I. Tetrahydrocortisol-apolipoprotein A-I complex specifically interacts with eukaryotic DNA- andv GCC elements of genes // J. Steroid Biochemt and Mol. Biol.- 2003.- V. 87.- P. 309^318.

93. Pascher E., Chari S., Sturm G. Expression of mRNA for ovarian^ steroid-stimulating factor (apolipoprotein A-I and- apolipoprotein A-I-like protein)1 in human granulose cells // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. — 1997. — V. 105. — PI 122—124.

94. Pena L.R., Hill D.B., McClain C.J. Treatment with glutathione precursor decreases cytokine activity // JPEN. J. Parenter. Enteral Nutr. 1999. - V. 23. — P. 1-6.

95. Petrov V.M. and Karam J.D. Diversity of Structure and Function of DNA Polymerase (gp43) of T4-Related Bacteriophages // Biochemistry (Moscow).-2004.-V. 69.-P. 1213-1489.

96. Plump A. S., Erickson S. K., Wei Weng. Apolipoprotein A-L is required for cholesteryl ester accumulation in steroidogenic cellsand for normal adrenal steroid production // J. Glim Invest. — 1996. — V. 97. - P. 2660-2671. :

97. Pogribny ItP^ Basnakian A.G;, MillenBlL, Lopatina^N;G:, Poirier L.A., and; James S.J. Breaks in Genomic DNA and within the p53 Gene Are Associated with Hypomethylation in Livers of Folate/methyl-deficient Rats// Cancer Res.-1995.-V. 55.-P. 1894- 1901.

98. Raghuraman M.K., Winzeler E.A., Collingwood D:, Hunt S., Wodicka L., Conway A., Lockhart D.J:,, et al. Replication' dynamics of the yeast genome // Science.-2001.-V. 294.-P. 115-121. , :

99. Ross M.A., Sander C.M., Kleeb T.B. et al. Spatiotemporal' expression on angiogenesis growth factor receptors during the revascularization' of regenerating rat liver // Hepatology. 2001; - V: 34. - P. 1135-1148.

100. Rougier N., Bourc'his D., Gomes D.M., Niveleau A., Plachot M., Paldi A., and Viegas-Pequignot E. Chromosome methylation^ patterns during mammalian: preimplantation development // Genes & Dev.-1998.rV. 12.-P: 2108-2113.•s