Влияние инсулина и контринсулиновых гормонов на состояние инсулиновых рецепторов плазматических мембран жировой ткани (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат биологических наук Евдокимова, Наталья Юрьевна

• Евдокимова, Наталья Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Евдокимова, Наталья Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВВДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Характеристика свойств инсулиновых рецепторов

2. Факторы регуляции состояния инсулиновых рецепторов

3. Состояние вопроса о влиянии изменения уровня инсулина и контринсулиновых гормонов на инсулинсвязывающую активность рецепто

ГЛАВА П.- МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Характеристика экспериментальных животных и обследованных больных

2. Экспериментальные модели

3. Использованные реактивы и аппаратура.

4. Аналитические методы исследования.

5. Метод проведения реакции инсулин-рецептор-ного взаимодействия в плазматических мембранах жировой ткани и способы оценки параметров состояния инсулиновых рецепторов

6. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА Ш. РАЗРАБОТКА МЕТОДА ВВДЕЛЕНИЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ МЕМБРАН ЖИРОВОЙ ТКАНИ БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ КОЛ-ЛАГЕНАЗЫ И ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.

I. Разработка метода выделения плазматических мембран жировой ткани без применения колла-геназы.

2. Характеристика инсулинсвязывающей способности плазматических мембран жировой ткани,выделенных без применения коллагеназы.

3. Влияние замораживания жировой ткани на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия в выделяемых из нее плазматических мембранах.

4. Сравнительные исследования состояния инсули-новых рецепторов плазматических мембран жировой ткани различной локализации

ГЛАВА IУ• ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ПРИ ИЗМЕНЕНИИ УРОВНЯ ИНСУЛИНА (в эксперименте)

I. Инсулинсвязывающая активность плазматических мембран жировой ткани крыс при экспериментальной гиперинсулинемии, аллоксановом диабете и голодании

ГЛАВА У. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КОНТРИНСУЛИНОВЫХ ГОРМОНОВ НА СОСТОЯНИЕ ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ (в эксперименте) . III

1. Инсулинсвязывавдая активность плазматических мембран жировой ткани крыс при гидрокортизо-новом гиперкортицизме, адреналэктомии и заместительной терапии гидрокортизоном. III

2. Инсулинсвязывающая активность плазматических мембран жировой ткани крыс при экспериментальной гиперадреналинемии

ГЛАВА У1.ИЗУЧЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ИНСУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В КЛИНИКЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С ИНСЖШОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ГИПЕРПРОДУКЦИЕЙ КОНТРИНСУЛИНОВЫХ ГОРМОНОВ

I. Инсулинсвязывавдая активность плазматических мембран жировой ткани больных инсулинозави-симым сахарным диабетом (впервые диагностированном) .1.

2. Сравнительное изучение инсулинсвязывающей активности плазматических мембран жировой ткани у больных с гиперпродукцией контрин-сулиновых гормонов (глюкокортикоидов, сома-то тро пина и катехоламинов), осложненной и неосложненной развитием вторичного сахарного диабета

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние инсулина и контринсулиновых гормонов на состояние инсулиновых рецепторов плазматических мембран жировой ткани (клинико-экспериментальное исследование)»

Обнаружение около 10 лет назад ( Cuatrecasas, 1971а; Ereychet et al.,I97I) на поверхности клетки инсулиновых рецепторов - специальных структур, осуществляющих специфическое связывание инсулина и медиацию его внутриклеточных эффектов,-открыло новую страницу исследований в областях науки, заинтересованных в раскрытии механизмов действия инсулина, и, в первую очередь, в диабетологии. Были начаты работы по изучению молекулярных механизмов действия инсулина, первым этапом которого является связывание гормона с рецептором, приводящее к образованию второго посредника, природа которого в последние годы начинает выясняться( Jarett et al.,I983; Larner , 1983). С другой стороны, было показано, что инсулиновые рецепторы являются не простыми передатчиками регулярного сигнала инсулина внутрь клетки, а его модуляторами, так как инсу-линсвязывающая активность рецепторов (определяемая их количеством и сродством) подвергается изменениям при многих физиологических и патологических состояниях (см.обзорные работы Мертвецов А.П., Гордиенко О.Е., 1976; Стар осельцева Л.К., 1976; Балаболкин М.И., Недосугова Н.И., 1980; Бездробный Ю.В., 1981; Германюк Я.Л., 1982;Kahn,1976j Muggeo et аГ.,1978; Bar, Roth,1980; Euggere,PoBner,1982).

Впервые снижение количества инсулиновых рецепторов было обнаружено при заболеваниях, связанных с гиперинсулинемией, и дальнейшие исследования in vitro подтвердили понижение количества рецепторов в ответ на увеличение уровня инсулина. Однако, инсулин не является единственным фактором, оказывающим воздействие на инсулинсвязывающуто активность рецепторов, так как изменение состояния инсулиновых рецепторов наблюдается и при отсутствии изменений инсулинемии. Уменьшение количества рецепторов (при котором происходит сдвиг кривой доза - ответ вправо при отсутствии изменений величины максимального биологического ответа на гормон) является одной из возможных причин нарушения чувствительности к инсулину. Это говорит о важности изучения состояния инсулиновых рецепторов при различных ситуациях, связанных с нарушением углеводного обмена и чувствительности к инсулину. Во Втором докладе Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету изучение рецепторов к инсулину отнесено к важным и актуальным фундаментальным исследованиям в диабе-тологии (Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1981).

Среди конкретных направлений и исследований в этой области следует отметить целесообразность изучения влияния контр-инсулиновых гормонов на состояние инсулиновых рецепторов, так как, с одной стороны, это расширяет знания о механизмах контр-регулирующего по отношению к инсулину действия этих гормонов, а, с другой, - конкретизирует список рецепторотропных гормональных факторов.

Более всего проведено исследований по изучению воздействия глюкокортикоидных гормонов на инсулиновые рецепторы у животных ( Goldfine et al,,I973; Olefsky et al.,I975;Kalm et al., %

1978) и человека ( Cigolini,Smith, 1979; Beck-Nielsen et al,, 1980; de Pirro et al.,1980a; Fantus et al.,I98Ib ) . Однако, результаты этих исследований противоречивы и, кроме того, плохо изучено влияние на инсулиновые рецепторы основного глюко-кортикоида человека - гидрокортизона. Не проведено также изучение состояния инсулиновых рецепторов у человека при гиперкорт ицизме .

Значительно меньше работ посвящено изучению влияния на рецепторы к инсулину соматотропина - они касаются рецепторов гепатоцитов у животных ( Kahn et ar.>I978;Fo-ucherea-u-Peron et al.,I980) и моноцитов у человека ( Archer et al., 1973; Muggeo et al.,1979).

Воздействие катехоламинов на состояние инсулиновых рецепторов и у животных и у человека in vivo u in vitro вплоть до последнего времени не было изучено.

Исследование инсулинсвязывающей активности рецепторов при гиперпродукции указанных контринсулиновых гормонов существенно в связи с частым развитием вторичного сахарного диабета при гиперкортицизме, акромегалии и феохромоцитоме,одной из характерных черт которого является нарушение чувствительности к инсулину.

Анализ изменений состояния инсулиновых рецепторов при гиперпродукции контринсулиновых гормонов, осложненной развити ем вторичного сахарного диабета, требует информации относительно состояния инсулиновых рецепторов при идиопатическом сахарном диабете. Что касается инсулинонезависимого сахарного диабета, то для него в настоящее время достаточно убедительно показано уменьшение количества инсулинсвязывающих мест при увеличении уровня ИРИ ( Olefsky,Heaven, 1976а,Ъ; Bar et al.,

1976; Okamoto et al., 1981 ) , в то время, как инсулиноза-висимый диабет в этом плане изучен недостаточно(Pedersen et al, 1978).

Следует подчеркнуть, что оценка изменений инсулинсвязывающей активности рецепторов у человека под влиянием глюкокор-тикоидных гормонов и соматотропина, а также при инсулинозависимом сахарном диабете, была проведена с использованием в качестве источника инсулиновых рецепторов исключительно клеток крови (моноцитов и эритроцитов), которые не являются типичными клетками-мишенями для инсулина, а инсулиновые рецепторы которых, в ряде случаев, реагируют отличным от рецепторов других клеток образом (Pantus et al.,1982; Benson et al.,1982). Поэтому представляется необходимым изучение состояния инсулиновых рецепторов у человека в типичных клетках-мишенях.

Особый интерес представляют клетки жировой ткани, одной из основных тканей, принимающих участие в поддержании глюкоз-ного гомеостаза и реагирующих изменением метаболизма на инсулин. В практическом отношении для исследования рецепторов жировая ткань удобна в том плане, что пробы ее легко получить при любой операции и легче, чем пробы многих других тканей, -путем биопсии.

В качестве препаратов для исследования инсулиновых рецепторов в жировой ткани обычно используют целые клетки или их плазматические мембраны. Выделение и тех, и других проводится в настоящее время с использованием предварительной инкубации жировой ткани с коллагеназой ( Eodbell,i964 ). Препараты кол-лагеназы содержат примеси различных протеаз, которые могут нарушать структуру рецепторов и искажать исследуемый процесс взаимодействия с ними инсулина (Kahn,I976- Cresto et al.,1981).

Использование суспензии целых жировых клеток неудобно также в связи с тем, что их нельзя подвергать замораживанию и это делает невозможным длительное хранение препаратов рецепторов, осложняя тем самым, проведение широких клинических исследований. Плазматические мембраны, не теряющие инсулинсвязывающей активности при замораживании и оттаивании, гораздо более удобны для исследований такого рода.

Учитывая отмеченную выше актуальность изучения инсулинрецепторного взаимодействия в жировой ткани при избытке контр-инсулиновых гормонов (глюкокортикоидов, соматотропина и кате-холаминов) и при инсулинозависимом диабете в настоящей работе была поставлена следующая цель:

Оценить возможность вклада нарушений в системе инсулино-вых рецепторов в патогенез сопутствующего гиперпродукции контр-инсулиновых гормонов (глюкокортикоидов, соматотропина и катехо-ламинов) вторичного сахарного диабета путем сравнения состояния инсулиновых рецепторов жировой ткани у больных гиперкортициз-мом, аир омега лией и феохромоцитомой с вторичным сахарным диабетом и без него и при инсулинозависимом сахарном диабете. Для этого разработать метод выделения плазматических мембран непосредственно из жировой ткани, не используя ее предварительную дезагрегацию коллагеназой, который можно применять и в экспериментальных, и в клинических исследованиях.

Указанная цель достигалась решением следующих конкретных задач:

- разработать адекватный метод выделения плазматических мембран жировой ткани животных и человека;

- определить влияние замораживания и локализации в организме жировой ткани на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия в выделяемых из нее плазматических мембранах;

- определить параметры инсулин-рецепторного взаимодействия в выделенных разработанным методом мембранах при экспериментальной гиперинсулинемии, аллоксановом диабете и голодании;

- изучить состояние инсулиновых рецепторов в плазматических мембранах жировой ткани у больных впервые диагностированным ИЗСД;

- изучить влияние гиперпродукции глюкокортикоидных гормонов, соматотропина и катехоламинов на параметры инсулин-ре-цепторного взаимодействия в жировых плазматических мемЗ ранах.

Научная новизна работы заключается в том, что в процессе ее выполнения было впервые:

- разработан метод получения плазматических меибран жировой ткани без применения коллагеназы, удобный для изучения состояния рецепторов к инсулину у животных и человека;

- проведено сравнение активности инсулиновых рецепторов в подкожной (абдоминальной), паранефральной и брыжеечной жировой ткани;

- изучено влияние замораживания жировой ткани на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия в выделенных из нее плазматических мембранах;

- изучено влияние гидрокортизона на инсулиновые рецепторы жировой ткани крыс;

- показано угнетающее действие повышенного уровня катехоламинов на состояние инсулиновых рецепторов плазматических мембран жировой ткани крыс и человека;

- проведено исследование состояния инсулиновых рецепторов плазматических мембран жировой ткани больных инсулинозависимым сахарным диабетом (группа лиц с впервые диагностированным заболеванием);

- сопоставлено состояние инсулиновых рецепторов в плазматических мембранах жировой ткани у больных гиперкортицизмом, акромегалией и феохромоцитомой, отрадающих и не страдающих вторичным сахарным диабетом;

Практическая значимость работы заключается в том, что разработанный метод выделения плазматических мембран жировой ткани дает возможность проводить оценку состояния рецепторной системы к инсулину в клинических исследованиях. Для практического здравоохранения такая оценка представляет интерес в плане участия периферических нарушений действия инсулина в патогенезе сахарного диабета, его дифференциальной диагностики и рациональности применения тех или иных терапевтических воздействий. Показанная в работе возможность использования жировой ткани, получаемой и при операциях, и путем биопсии, простого способа хранения ткани до исследования, экономичность метода (отказ от применения дорогостоящей и дефицитной коллагеназы) делает метод, а, следовательно, и оценку состояния рецепторной системы к инсулину, доступными для многих лабораторий, в том числе и учреждений практического здравоохранения. Метод выделения плазматических мембран жировой ткани зарегистрирован в качестве рационализаторского предложения ($ 154 от 23.2.1978) и внедрен в лаборатории патофизиологии Харьковского научно-исследовательского института эндокринологии и химии гормонов.

На защиту выносятся следующие положения:

I. Препарат плазматических мембран, выделенных из жировой ткани без применения коллагеназы, содержит интактные рецепторы к инсулину и удобен для изучения состояния инсулиновых рецепторов у людей и животных.

П. Состояние инсулиновых рецепторов в жировой ткани у больных инсулинозависимым сахарным диабетом (впервые диагностированном) характеризуется разнонаправленными изменениями их инсулинсвязывающей активности.

Ш. Гиперпродукция контринсулиновых гормонов при гиперкорти-цизме, акромегалии и феохромоцитоме угнетает инсулинсвязывающуго активность рецепторов, независимо от сопутствующего вторичного сахарного диабета.

14

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Евдокимова, Наталья Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод выделения плазматических мембран из свежей или предварительно замороженной жировой ткани экспериментальных животных и человека без применения коллагеназы, позволяющий получать препараты мембран с высоким выходом и степенью чистоты, содержащие нативные рецепторы к инсулину.

2. Параметры инсулин-рецепторного взаимодействия в плазматических мембранах подкожной (абдоминальной области) жировой ткани человека не отличаются от таковых в паранефральной и брыжеечной жировой ткани.

3. Изменение концентрации инсулина в крови приводит к изменению количества инсулинсвязывающих мест в плазматических мембранах жировой ткани крыс: экспериментальная гиперинсули-немия уменьшает, а аллоксановый диабет увеличивает емкость связывания инсулина без изменения сродства рецепторов к нему.

4. Голодание на протяжении 2-х суток повышает инсулин-связывающую активность плазматических мембран жировой ткани крыс за счет увеличения сродства инсулиновых рецепторов без изменения их количества.

5. Адреналэктомия приводит к увеличению инсулинсвязыва-ющей активности рецепторов плазматических мембран жировой ткани крыс за счет увеличения количества рецепторов. Введение гидрокортизона в малых дозах адреналэктомированным крысам (заместительная терапия) и в больших - интактным животным (гидрокортизоновый гиперкортицизм) вызывает снижение специфического связывания инсулина плазматическими мембранами жировой ткани за счет уменьшения количества и сродства инсулиновых рецепторов.

6. Экспериментальная гиперадреналинемия приводит к снижению специфического связывания инсулина в плазматических мембранах жировой ткани крыс за счет уменьшения сродства и количества инсулиновых рецепторов.

7. У больных инсулинозависимым сахарным диабетом (впервые диагностированным) в сравнении со здоровыми людьми обнаруживается разнонаправленные изменения инсулинсвязывающей активности рецепторов плазматических мембран жировой ткани: уменьшение специфического связывания инсулина за счет уменьшения количества рецепторов без изменения их сродства к гормону и увеличение специфического связывания за счет увеличения сродства инсулиновых рецепторов без изменения их количества.

8. Состояние инсулиновых рецепторов плазматических мембран жировой ткани при гиперкортицизме, акромегалии и феохромоцитоме характеризуется угнетением их способности связывать инсулин и не зависит от развития сопутствующего вторичного сахарного диабета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖОМЕВДАЦИИ И ВЩДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В ПРАКТИКУ

Практическая значимость проведенной работы определяется тем, что в ней осуществлен поиск менее дорогостоящего и более эффективного метода выделения плазматических мембран из жировой ткани человека и лабораторных животных, которые можно использовать для изучения состояния рецепторной системы к инсулину в этой ткани. Кроме того, изучено влияние хранения жировой ткани в замороженном состоянии на активность инсулиновых рецепторов в выделенных из нее плазматических мембранах и сравнены показатели инсулин-рецепторного взаимодействия в плазматических мембранах из жировой ткани различной локализации, удобной для взятия проб при полостных операциях и при биопсии. Результаты проведенных в указанных направлениях исследований позволили рекомендовать методику забора и хранения проб жировой ткани у человека и вцделения из нее плазматических мембран с целью определения активности инсулиновых рецепторов. Отказ от применения дорогостоящей коллагеназы для выделения мембран сделал предложенный метод значительно менее дорогим и более доступным для многих лабораторий, включая лаборатории учреждений практического здравоохранения.Разработанный в ходе выполнения работы метод выделения плазматических мембран жировой ткани зарегистрирован в качестве рационализаторского предложения 154 от 23.2.1978) и внедрен в лаборатории патофизиологии Харьковского научно-исследовательского института эндокринологии и химии гормонов МЗ УССР.

Результаты, полученные в диссертационной работе при изучении состояния инсулиновых рецепторов жировой ткани у больных гиперкортицизмом (болезнь и синдром Иценко-Кушинга), акромегалией и феохромоцитомой с сопутствующим вторичным сахарным диабетом и без него и у больных впервые выявленным инсулинозависимым диабетом представляют интерес для практического здравоохранения в том отношении, что показывают участие инсулиновых рецепторов в патогенезе вторичного и ин-сулинозависимого сахарного диабета, т.е. говорят о нарушении регуляторной функции инсулина при этих заболеваниях на периферии. Такие данные позволяют рекомендовать при лечении указанных заболеваний применение воздействий, коррегирующих не только инсулинпродуцирующую функцию, но и действие инсулина на периферии. В связи с этим становится ясным необходимость поисков терапевтических воздействий, затрагивающих функцию инсулиновых рецепторов.

Данные, показывающие гетерогенность инсулинозависимого диабета в отношении нарушения активности инсулиновых рецепторов жировой ткани, позволяют рекомендовать использовать показатели инсулин-рецепторного взаимодействия как новый диагностический тест. Использование его будет способствовать (при одновременном использовании других тестов) характериза-ции и, в дальнейшем, идентификации подформ инсулино зависимого типа сахарного диабета.

Таким образом, полученные при выполнении диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать разработанный метод выделения плазматических мембран жировой ткани с целью оценки состояния инсулиновых рецепторов у больных инсулиноза-висимым сахарным диабетом в качестве дополнительного диагностического теста и при лечении этих больных и больных вторичным сахарным диабетом учитывать нарушение активности инсулиновых рецепторов жировой ткани - типичной ткани-мишени для инсулина.

182

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние 10-12 лет молекулярные механизмы действия инсулина явились предметом самого интенсивного изучения. Только за период с 1971 по 1974 г. было опубликовано более 300 работ по этому вопросу, а в последующие годы их количество возрастало экспоненциально. Было показано, что первым этапом действия инсулина является связывание с рецепторами, а состояние инсулиновых рецепторов не является постоянной величиной, но способно к изменениям. Через механизм самопонижающей регуляции сам инсулин может модулировать активность рецепторной системы. Помимо инсулина на состояние рецепторов оказывает влияние целый ряд других факторов, воздействие которых происходит без изменения уровня ИРИ крови. Изменения в параметрах инсулин-рецепторного взаимодействия показаны под влиянием лактации, в течение менструального цикла, физической нагрузки, использова^ нии оральных гипогликемических средств, хронической гипергравитации и т.д., а также под влиянием изменений внутриклеточного метаболизма (см.гл.1.2).

Особый интерес в этом плане представляет вопрос о влиянии контринсулиновых гормонов на инсулинсвязывающую активность рецепторов, так как приблизительно в 50 % случаев их гиперпродукция ведет к развитию вторичного сахарного диабета ( Volk, wellmann , 1977b), одной из характерных черт которого является нарушение чувствительности к инсулину (Галиуллин Ф.Л. 1971; Галиуллин Ф.Л. с соавт., 1972; Eraser et al., 1962; Per-ley, Kippins, 1966; Spregel et al., 1968) , что по современным представлениям, помимо иных причин, может определяться нарушением системы рецепторов к инсулину.

Результаты изучения и оценка влияния глюкокортикоидов и соматотропина на состояние инсулиновых рецепторов в высшей степени противоречивы, а влияние катехоламинов до последнего времени не было изучено вообще, поэтому вопрос о модулировании инсулинсвязывающей активности рецепторов этими гормонами остается открытым.

По нашему мнению, решение вопроса о влиянии контринсулиновых гормонов на инсулиновые рецепторы, т.е. вопроса о существовании механизма регуляции активности рецепторов к инсулину другими гормонами, а не только самим инсулином, могло быть достигнуто сопоставлением изменений параметров инсулин-рецепторного взаимодействия, обусловленных инсулином с теми изменениями, которые происходят под влиянием собственно контринсулиновых гормонов (глюкокортикоидов, соматотропина, катехоламинов) и у человека, и у животных.

Для исключения возможной тканевой специфичности исследования и у человека, и у животных необходимо было проводить с использованием единой ткани, а метод выделения препаратов, служащих источником рецепторов, должен был быть одинаково пригодным для клинических и экспериментальных исследований и содержать минимальное количество операций, повреждающих структуру рецептора и искажающих, таким образом, картину инсулинрецепторного взаимодействия.

Подавляющее большинство исследований инсулин-рецептор-ного взаимодействия у человека проведено с использованием клеток крови, которые не являются типичными клетками-мишенями для инсулина. Идентичность их рецепторной системы к инсулину рецепторной системе типичных клеток-мишеней не только не доказана, но рядом авторов подвергается сомнению ( Eng et al.,

1980; Dons et al., 1981; Benson et al., 1982).

Поэтому мы сочли целесообразным проводить исследования состояния инсулиновых рецепторов с использованием жировой ткани, которая является типичной тканью-мцшенью для инсулина, в значительной степени определяет углеводный обмен организма в целом и более доступна при клинических исследованиях, чем другие ткани-мишени для инсулина.

В обзоре литературы указывалось, что все известные методы получения суспензии жировых клеток и жировых плазматических мембран включают в себя инкубацию ткани с коллагеназой, препараты которой всегда содержат примеси других протеаз, способных повреждать инсулиновые рецепторы. Этим обстоятельством вызвана необходимость разработки метода выделения жировых плазматических мембран, в котором не используется дезагрегация жировой ткани коллагеназой.

Сведения относительно состояния рецепторной системы к инсулину у больных ИЗСД носили крайне ограниченный характер. По сути дела, они определялись единственной работой Pedersen et al. (1978), выполненной с использованием моноцитов.

Существовала также определенная противоречивость в причинах изменений активности инсулиновых рецепторов при моделировании диабета у животных (количество или сродство рецепторов или одновременно оба фактора), что затрудняло анализ изменений инсулиновых рецепторов при сахарном диабете у людей. Поэтому мы сочли существенным исследование активности инсулиновых рецепторов не только у больных ИЗСД, но и у животных при изменении уровня инсулина крови.

Таким образом, исследования, проведенные в предлагаемой работе могут быть разделены на три части: I) разработка и апробация метода выделения плазматических мембран из жировой ткани животных и человека; 2) исследование состояния инсулиновых рецепторов в жировой ткани при изменении уровня циркулирующего инсулина у животных и человека; 3) исследование влияния контринсулиновых гормонов (глюкокортикоидов, соматотропина и катехоламинов) на инсулинсвязывающую активность плазматических мембран жировой ткани животных и человека.

Разработанный нами метод выделения плазматических мембран жировой ткани основан на многократной гомогенизации предварительно измельченной ткани, на выделении препарата "грубых" плазматических мембран путем дифференциального центрифугирования и его очистке ущьтрацентрифугированием в ступенчатом градиенте плотности сахарозы. Судя по активности ферментов-маркеров плазматических мембран К+-АТФазы,

5' -нуклеотидазы), фермента-маркера митохондрий (сукцинат-цитохром С-редуктазы), содержанию нуклеиновых кислот в препаратах "грубых" плазматических мембран и во фракциях, выделяемых при очистке в градиенте плотности сахарозы, и по сравнению этих величин с данными других авторов ( Kodbell, 1967; McKeel,Jarett, 1970; Avruch, wallach, 1971 ) мы получаем препарат плазматических мембран с высокой степенью частоты. Выход составляет 200-250 мкг белка мембран из I г жировой ткани и не уступает в этом отношении результатам применения методов с использованием предварительной инкубации жировой ткани с коллагеназой.

Полученные разработанным методом плазматические мембраны способны специфически связывать инсулин, и параметры связывания сравнимы с данными других авторов ( Cuatrecasas, I97I,a,C, ; Kono, Barham, 197Ij Gammeltoft, Gliemann, 1973; Kahn et al., 1974).

Специфика клинических исследований потребовала изучения влияния замораживания жировой ткани на инсулинсвязывающую активность выделяемых из нее плазматических мембран и сравнения состояния рецепторной системы к инсулину в жировой ткани, локализованной в разных областях организма человека» Было показано, что замораживание жировой ткани не изменяет соотношения в активности рецепторов в пробах жировой ткани от разных особей и пациентов, что говорит о возможности крио-консервирования ткани. Отсутствие различия в параметрах связывания инсулина плазматическими мембранами подкожной (абдоминальной области) и паранефральной и брыжеечной жировой ткани позволяет использовать в исследованиях как операционный материал, так и материал, полученный путем биопсии из подкожной жировой клетчатки, что сделало возможным проводить широкие исследования состояния инсулиновых рецепторов у больных ИЗСД и акромегалией с использованием жировой ткани.

Исследование состояния рецепторной системы у животных при изменении уровня ИРИ крови показало, что экспериментальная гиперинсулинемия приводит к уменьшению специфического связывания инсулина жировыми плазматическими мембранами, а аллоксановый диабет длительностью 7 суток - к увеличению. В обоих случаях изменение активности рецепторов определялось только изменением их количества при остающихся в норме сродстве к инсулину и степени отрицательного кооперативного взаимодействия. Таким образом, полученные нами данные подтверждают результаты других исследователей (Моренкова С.А., Карелин А.А., 1979, Любарская С.Г. с соавт., 1980; Kasuga et al., 1978; Davidson, Kaplan, 1977; Okamoto et al., 1982) 0 TOM, что моделирование у экспериментальных животных изменений уровня ИРИ крови приводит к обратным изменениям количества инсулиновых рецепторов в разных тканях, т.е. наблюдаемые изменения являются проявлением регуляции инсулином количества своих связывающих мест. Этот регуляторный механизм показан для целого ряда других гормонов (см.обзор литературы) и, вероятно, представляет собой одно из наиболее общих свойств гормональной регуляции метаболизма.

При изучении состояния инсулиновых рецепторов жировых плазматичеоких мембран под влиянием аллоксанового диабета мы не наблюдали изменений в сродстве инсулиновых рецепторов, что противоречит результатам определенных исследований ( Shoenle et al., 1977; V/ieringa, Krans, 1978) . В плане анализа этого противоречия очень существенным является факт совпадения наших результатов относительно увеличения только сродства инсулиновых рецепторов жировой ткани 1фыс при голодании на протяжении 2-х суток с результатами работы Olefsky, Kobayasiii (1978), которые также отмечают увеличение связывания инсулина при голодании на протяжении 2-х суток ади-поцитами крыс исключительно за счет увеличения сродства рецепторов. Эта работа является наиболее тщательным и подробным изучением состояния инсулиновых рецепторов при голодании из всех существующих исследований и ее авторы одними из первых приходят к представлению о принципиально различных механизмах изменения сродства и количества инсулиновых рецепторов. Изменения в сродстве инсулиновых рецепторов без изменения их количества были также показаны в других доследованиях под влиянием разных воздействий (Muggeo et al., 1977; Kolterman et а1.,1979Ъ; 1пве1 et al.,1980; Kobayashi et al.,

1980; Koivisto et al., 1980; Iwasaki et al.,1982a) И возможно, являются результатом метаболических изменений, как на уровне целого организма, так и на внутриклеточном уровне ( Draznin et al., 1980,1981; Steinfelder, Joost, 1982; Ginsberg et al., 1982; Williams et al., 1984) . В более поздних исследованиях состояния инсулиновых рецепторов при моделировании диабета у животных было показано, что изменения в сродстве рецепторов наступает при более поздних сроках развития диабета, чем изменения в их количестве ( Olson, Smith, 1981; Okamoto et al. , 1982) или с увеличением тяжести метаболических нарушений (при применении более высоких доз стрептозотоцина (Kobayashi, Olefsky, 1979 )), что также подтверждает мнение о более вероятном механизме регуляции сродства инсулиновых рецепторов метаболическими изменениями, чем изменениями иноулинемии и не соответствует гипотезе Krans (1980) о том, что изменения сродства рецепторов являются более быстрой их реакцией на рецепторотропные воздействия, чем изменения количества, и предшествуют последним. Все вышесказанное в какой-то степени дает возможность объяснить, почему результаты различных исследований по влиянию экспериментального диабета и голодания (классических приеч мов воздействия на состояние инсулиновых рецепторов) различаются не только по степени увеличения связывания инсулина, но и по причинам, которые вызывают это увеличение (количество и/или) сродство рецепторов Вероятно, различные юдели экспериментального диабета и голодание различной длительности различных по своему исходному метаболическому статусу особей и пациентов (например, с ожирением и без него) приводит к различным метаболическим изменениям в разных тканях, при которых могут наблюдаться изменения сродства рецепторов в различной степени или не наблюдаться вообще. В частности, таким образом можно объяснить преимущественное увеличение количества инсулиновых рецепторов при голодании ожиревших животных ( Soil et al., 1974; Ereychet, 1976; Kasuga et al;, 1977 ), и людей ( Archer et al., 1975;Bar et al,I976; De ft?onzo et al.,1978) и - сродства при голодании нормальных ( Kasuga et al., 1977; Olefsky, 1976a; ¥7ieringa, Krans, 1978; Olefsky ,Kobayashi, 1978).

Анализ состояния системы инсулиновых рецепторов у больных ИЗСД показал, что связывание инсулина жировыми плазматическими мембранами у пациентов с впервые диагностированным заболеванием различно. У части больных наблюдалось уменьшение связывания инсулина в сравнении с нормой, которое определялось только уменьшением количества рецепторов (1-я группа), у части - увеличение, и в данном случае изменение связывания было обусловлено только увеличением сродства рецепторов (2-я группа). Мы не обнаружили корреляции между уровнем ИРИ крови больных и активностью инсулиновых рецепторов. Подробное обсуждение полученных нами результатов с данными исследования состояния инсулиновых рецепторов при ИЗСД, проведенных другими авторами .приведено в соответствующем разделе (гл.УЫ), здесь следует отметить два важных резюмирующих наблюдения: а) ни в одной из указанных работ не отмечено увеличения количества рецепторов при ИЗСД (как у впервые диагностированных больных, так и у больных, принимавших инсулин) и б) не обнаружено корреляции между уровнем циркулирующего инсулина и величиной специфического связывания (исключением является работа Pedersen et al. (1982), где показано, что уменьшение специфического связывания инсулина моноцитами больных наблюдается при увеличении уровня ИРИ). Не отмечено также корреляции между суточной потребностью в инсулине и уровнем специфического связывания (Бездробный Ю.В. с соавт., 1983а) .Нормализация связывания, которая происходит при лечении инсулином и достижении компенсации (больные с первоначально уменьшенным количеством инсулиновых рецепторов ее не демонстрируют) ( Pedersen et al. ,1978.Pantus et al,I98Ia)» всеми, без исключения, авторами расценивается не как результат изменения инсулин емш, а как результат влияния метаболических изменений или соотношения между инсулинемией и степенью изменений метаболизма. При этом, не отдается предпочтения какому бы то ни было показателю, характеризующему метаболические нарушения при сахарном диабете.

Таким образом, возможно, что при ИЗСД инсулиновые рецепторы теряют способность адекватным образом реагировать на изменения уровня циркулирующего инсулина, т.е. не подчиняются механизму понижающей регуляции инсулином количества своих рецепторов, в отличие от инсулиновых рецепторов при экспериментальном диабете у животных. Это явление может быть отнесено и за счет воздействия метаболических изменений при ИЗСД (по аналогии с продемонстрированным Filetti et al. (1981) свойством никотинамида подавлять понижающую регуляцию инсулином количества своих рецепторов), и за счет идиопатических нарушений системы инсулиновых рецепторов при ИЗСД, по меньшей мере, для больных с пониженной емкостью связывания инсулина. Вероятно, у таких больных происходит сочетание абсолютной инсулиновой недостаточности с относительной, являющейся результатом поражения систем, реагирующих на инсулин на периферии.

Специфичность состояния инсулиновых рецепторов при ИЗСД отчетливо проявляется при сравнении с ИНЗСД. Показано, что ИНЗСД характеризуется четкой зависимостью количества инсулиновых рецепторов от уровня ИРИ крови, что наблюдается даже у пациентов с нормальной и пониженной концентрацией инсулина ( Okamoto et al., 1981). Кроме того, физическая нагрузка у больных ИЗСД ведет к увеличению сродства инсулиновых рецепторов (или к увеличению количества рецепторов с высоким сродством при использовании другой модели оценки параметров инсулин-рецепторного взаимодействия) ( Pedersen et al., 1980) и не наблюдается корреляция с уровнем ИРИ крови, а при физической нагрузке у больных ИНЗСД сродство рецепторов уменьшается при неизменном уровне ИРИ ( Iwasaki et al., 1982b). Таким образом, если понижение количества инсулиновых рецепторов у больных ИНЗСД определяется их реакцией на увеличение ИРИ,и в патогенезе этой формы сахарного диабета, по современным представлениям, превалирующую роль играют постре-цепторные нарушения ( Olefsky, 1981; Okamoto et al., 1961;

Ruggere, Posner, 1982 - Kahn, 1983 ) , TO ИЗСД в ЭТОМ плане характеризуется независимостью количества инсулиновых рецепторов от уровня циркулирующего инсулина, и, возможно, у части больных определенное значение в патогенезе и течении заболевания играют нарушения системы рецепторов к инсулину.

Состояние инсулиновых рецепторов в жировой ткани при изменении уровня контринсулиновых гормонов было изучено у животных при использовании экспериментальных моделей (глюкокор-тикоиды, катехоламины) и у людей при клинических исследованиях (глюкокортикоиды, соматотропин, катехоламины). Было показано, что адреналэктомия у крыс (модель гипокортицизма) приводит к увеличению активности инсулиновых рецепторов жировой ткани только за счет увеличения их количества. Так как основным глюкокортикоидом крысы является кортикостерон, то эти результаты можно интерпретировать как уменьшение количества связывающих инсулин мест в жировой ткани крыс под влиянием кортикостерона. Введение гидрокортизона (в малых дозах адре-налэктомированным животным - для заместительной терапии и в больших дозах нормальным - для создания гиперкортицизма) угнетало инсулинсвязывающую активность плазматических мембран жировой ткани уменьшением количества и сродства инсулиновых рецепторов. Избыток глюкокортикоидных гормонов при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, в первую очередь, избыток гидрокортизона (основного глюкокортикоида человека) приводил к уменьшению количества рецепторов в жировой ткани без изменения остальных параметров инсулин-рецепторного взаимодействия. Следовательно, из результатов наших исследований относительно влияния гидрокортизона на состояние инсулиновых рецепторов в жировой ткани можно сделать вывод о том, что гидрокортизон уменьшает количество инсулин-связывающих мест в жировой ткани человека и животных (крыс). Анализ данных литературы по влиянию глюкокортикоидов на рецепторную систему к инсулину (подробно - см.обзор литературы и гл. У.1 и гл.У1.2) совместно с результатами наших исследований приводит к выводу об угнетающем действии глюкокортикоидных гормонов на активность инсулиновых рецепторов в жировой ткани, которое не опосредовано через изменения инсулинемии, и, следовательно, представляет собой самостоятельный, отличный от понижающего действия инсулина на количество своих рецепторов, механизм регуляции их активности. Однако, различные изменения уровня инсулина крови, различные метаболические изменения в разных тканях у разных видов под влиянием разных глюкокортикоидных гормонов могут приводить к различным изменениям в параметрах инсулин-рецепторного взаимодействия, отражением которых является разноречивость данных по эрому вопросу.

Из приведенных в гл.У.2 и гл.У1.2 данных видно, что создание экспериментальной г ип ера др е на лине мии у крыс приводит к подавлению инсулин-связывающей активности плазматических мембран жировой ткани за счет уменьшения количества и сродства рецепторов. Состояние инсулиновых рецепторов в жировой ткани больных феохромоцитомой также характеризуется уменьшением количества инсулинсвязывающих мест, которое у больных без сопутствующего вторичного сахарного диабета происходит на фоне увеличения сродства рецепторов к инсулину. Эти изменения не могут быть отнесены за счет изменения уровня ИРИ крови, так как у животных при экзогенной гиперадреналинемии количество инсулина в крови снижено, а у больных феохромоцитомой - не отличается от нормы, что, согласно механизму регуляции количества рецепторов инсулином, в первом случае должно было бы приводить к увеличению количества инсулинсвязывающих мест, а во втором - к отсутствию изменений в емкости связывания. Как и при исследовании влияния глюкокортикоидов на состояние рецепторной системы к инсулину в жировой ткани, мы видим, что величиной, которая уменьшается под влиянием избытка катехоламинов и в экспериментальных исследованиях у животных, и в клинических - у людей, является количество инсулинсвязывающих мест. Сродство же уменьшается при экспериментальной гиперадреналинемии, увеличивается у больных феохромоцитомой без сопутствующего вторичного сахарного диабета и не изменяется у больных феохромоцитомой с вторичным диабетом. Изучение влияния in vitro катехоламинов на инсулиновые рецепторы жировых клеток также показывает уменьшение количества инсулинсвязывающих мест ( Pessin et al., 1983; Kirsch et al., 1983). Учитывая, что метаболический статус животных с экспериментальной гиперадреналинемией и больных феохромоцитомой с диабетом и без него несомненно различен, изменения сродства, вероятно, и в этом случае скорее могут быть отнесены за счет влияния на рецепторы к инсулину метаболических изменений, чем изменений адреналинемии.

Исследование влияния гормона роста на активность инсулиновых рецепторов в жировой ткани мы имели возможность проводить только при клинических исследованиях у больных акромегалией. Однако, анализ результатов облегчался несравнимо большей однородностью данных других авторов, по этому вопросу, чем по вопросу влияния глюкокортикоидных гормонов на инсулиновые рецепторы, не говоря уже о трудности оценки влияния катехоламинов, где мы вынуждены были ориентироваться только на собственные результаты, так как даже к моменту завершения наших исследований в доступной литературе не было никаких сведений о состоянии инсулиновых рецепторов при изменении уровня катехоламинов.

По нашим данным у больных акромегалией (независимо от того, сопровождается или не сопровождается основное заболевание развитием вторичного сахарного диабета) происходит уменьшение количества рецепторов в жировой ткани. Изменения других параметров инсулин-рецепторного взаимодействия и корреляции между уровнем ИРИ крови и активностью инсулиновых рецепторов мы не наблюдали. Из данных литературы (подробно они обсуждаются в обзорной части работы и гл.У1.2) следует, что стойкие изменения в уровне соматотропина приводят к изменению количества инсулиновых рецепторов. В печени карликовых мышей ( Foucherau-Peron et al., 1980,1981), в эритроцитах и моноцитах больных гипофизарным нанизмом ( Soman et al., 1978; Lippe et al.,I98I) происходит увеличение количества инсулинсвязывающих мест. Акромегалия (Archer et al,I973; Muggeo et al., 1979,1981; Shernthander et al., 1982) лечение больных гипофизарным нанизмом ( Soman et al., 1978; Lippe et al.,I98I) уменьшает количество рецепторов в клетках крови (моноцитах и эритроцитах), а введение гипофизэкто-мированным и нормальным крысам гормона роста уменьшает количество рецепторов в печени (Kahn et al.,1978). Изменения в сродстве инсулиновых рецепторов при изменении уровня соматотропина происходят не всегда. Что касается акромегалии, то по данным Muggeo et al. (1981) увеличение сродства инсулиновых рецепторов наблюдаются у тех больных, у которых основное заболевание не отягощено развитием вторичного сахарного диабета. Если же при акромегалии развивается вторичный диабет, то состояние инсулиновых рецепторов моноцитов характеризуется только уменьшением их количества. Изменения сродства инсулиновых рецепторов наблюдаются и в тех случаях, когда происходит физиологический подъем уровня гормона роста (голодании, оральном и внутривенном введении глюкозы, физической нагрузке). При этом увеличение уровня соматотропина может приводить к противоположным изменениям сродства ( Muggeo et al., 1977; Ins el et al., Koivisto et al., Pedersen et al. 9

1980; Iv/asaki et al., 1982b ) или противоположные изменения в количестве соматотропина к однонаправленным изменениям сродства рецепторов С Insel et al., 1980). Также показано отсутствие корреляции между уровнем соматотропина и активностью инсулиновых рецепторов, изменение которой определяется (в данном случае) только изменением сродства рецепторов ( iwa-saki et al.,I982). Вероятно, и в этом случае изменения сродства рецепторов происходят под влиянием метаболических изменений, а соматотропин воздействует на количество инсулин-связывающих мест, возможно, опосредованно через стимуляцию синтеза и секреции соматомединов, так как в работах по исследованию влияния соматотропина in vitro было показано отсутствие его влияния на активность инсулиновых рецепторов (Olefsky.Kobayashi, 1978; Muggeo et al., 1979; Maloff et al. , 1980). Полученные недавно данные об увеличении количества инсулиновых рецепторов в печени крыс через 15 мин (Armstrong et al., 1983) и 30 мин ( % et al,i983) после введения и после преинкубации гепатоцитов на протяжении 30 мин (Ng et al. ,1983) с синтетическим К - терминальным (7-13) фрагментом гормона роста отражает, по мнению авторов, только быстрые (инсулиноподобные) эффекты соматотропина.

Сравнительный анализ данных состояния инсулиновых рецепторов в жировой ткани у больных с гиперпродукцией контринсулиновых гормонов (глюкокортикоидов, соматотропина, катехолами-нов), которая сопровождается и не сопровождается развитием вторичного сахарного диабета, показывает, что в обоих случаях гиперпродзукция указанных гормонов приводит к одинаковым изменениям в связывании инсулина жировыми плазматическими мембранами, обусловленными уменьшением количества рецепторов, которое не опосредовано через уровень ИРИ крови. Следовательно, диабетогенное действие глюкокортикоидов, соматотропина и катехоламинов, наряду с их противоположным по отношению к инсулину влиянием на обмен веществ,может быть обусловлено и угнетением рецепторной системы, т.е. затруднением действия инсулина на периферии.

При сравнении состояния инсулиновых рецепторов у больных ИНЗСД и вторичным сахарным диабетом (вызванном гиперпродукцией глюкокортикоидов, соматотропина и катехоламинов) видно, что уменьшение количества инсулиновых рецепторов при этих патологиях определяется влиянием различных причин - проявлением понижающего действия инсулина на количество рецепторов в первом случае и действием указанных контринсулиновых гормонов - во втором, Снижение уровня циркулирующего инсулина, например, диетотерапией, при ИНЗСД увеличивает количество инсулиновых рецепторов ( Savage et al.,1979; ваг, Both, 1980) и улучшает чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и течение заболевания ( Kalkhoff et al., 1971; Olefsky et al., 1974; Ефимов A.C., 1983). Устранение основного заболевания при вторичном диабете, которое почти всегда приводит к нормализации углеводного обмена (Васюко-ва Е.А. с соавт., 1976, voik,wellmanii , 19776), также может до некоторой степени определяться устранением угнетающего влияния контринсулиновых гормонов на активность системы инсулиновых рецепторов. Инсулинотерапия и достижение компенсации у больных ИЗСД не приводит к изменению количества инсулиновых рецепторов, а нормализация связывания инсулина (наблюдающаяся не у всех больных) определяется уменьшением сродства рецепторов, что свидетельствует о специфическом состоянии рецепторной системы к инсулину при этой форме сахарного диабета.

Механизмы, посредством которых контринсулиновые гормоны осуществляют свое влияние на состояние инсулиновых рецепторов, безусловно различаются для глюкокортикоидов, соматотропина и катехоламинов. Они могут проявлять свое действие на разных этапах процессинга комплекса инсулин-рецептор, могут оказывать влияние на синтез инсулиновых рецепторов, как это было предложено Fantus et al. (1982) для глюкокортикоидных гормонов. Соматотропин, путем индукции синтеза и секреции соматомединов, для которых было показано сходство их структуры со структурой проинсулина и сходство (для соматомедина С) структуры рецептора с рецептором инсулина, может таким образом оказывать влияние на количество инсулиновых рецепторов, способных связываться с инсулином. Возможно такке влияние на структуру плазматических мембран, изменение липидно-го состава которых приводит к изменению количества и сродства инсулиновых рецепторов (Ginsberg et al., 1982).

И каким бы ни был механизм, по которому контринсулиновые гормоны (глюкокортикоиды, соматотропин и катехоламины) реализуют свое действие на активность системы инсулиновых рецепторов, результат этого действия, по крайней мере, в жировой ткани, приводит к угнетению связывающей инсулин активности рецепторов за счет уменьшения количества инсулинсвязывающих мест, в первую очередь.

Результаты наших исследований вместе с данными литературы свидетельствуют о том, что изменение состояния инсулиновых рецепторов модулируется помимо самого инсулина целым рядом других факторов - глюкокортикоидами, соматотропином и катехоламинами, в частности. Система инсулиновых рецепторов регулирует функцию инсулина, соотносясь не только с количеством самого инсулина, но и с уровнем других факторов, а нарушения в ней вносят определенный вклад в патогенез и течение заболеваний, связанных с углеводным обменом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Евдокимова, Наталья Юрьевна, 1984 год

1. Балаболкин М.И. Акромегалия. - М. : Медицина, 1974. -124 с.

2. Балаболкин М.И. Актуальные вопросы диабетологии. Сов.мед. 1981, № II, с.74-79.

3. Балаболкин М.И., Недосугова Л.В. Рецепторы к инсулину и значение их исследований в диагностике нарушений углеводного обмена. Лаб.дело, 1980, № 7, с.404-409.

4. Баранов В.Г., Стройкова А.С. Сахарный диабет у детей. -Л. : Медицина, 1980, 158 с.

5. Безверхая Т.П., Ефимов А.С., Поволоцкая Г.М. Глюкокорти-коидная активность коры надпочечников у больных сахарным диабетом в возрастном аспекте. Пробл.эндокринол.,1973, т.19, 6, с.3-8.

6. Бездробный Ю.В. Свойства и организация инсулиновых рецепторов периферических тканей. Усп.совр.биол.,1980, т.90, вып.1/4/,с.80ь96.

7. Бездробный Ю.В. Регуляция экспрессии инсулиновых рецепторов и их место в механизме действия инсулина.- Усп.совр. биол., 1981, т.92, вып.1/4/, с.35-48.

8. Бездробный Ю.В., Германюк Я.Л. Применение орциновой реакции для одновременного определения содержания РНК и ДНК в тканях. Укр.б10х1м.журн., 1976, т.48, А 2, с.239-243.

9. Бездробный Ю.В., Ефимов А.С., Евдокимова Н.Д., Демченко В.П., Боровик З.А. Инсулиновые рецепторы плазматических мембран жировых клеток у больных сахарным диабетом с различной потребностью в инсулине. Пробл.эндокринол., 1983, т.29, & 4, с.5-8.

10. Бездробный Ю.В. Адреналэктомия и гидрокортизоновый ги-перкортицизм не влияют на специфическое связывание инсулина с оболочками ядер печени. Докл. АН СССР,1983, т.268, А 3, с.743-746.

11. Белоус A.M., Бондаренко Т.П., Бондаренко В.А. Молекулярные механизмы криоповреждения мембранных структур. -Криобиология и криомедицина, 1979, вып.5, с.3-13.

12. Богацкая Л.Н., Кульчицкий O.K., Литошенко А.Я. Влияние инсулина на некоторые стороны обмена веществ при старении. Тезисы докл. 2-го съезда эндокринологов УССР, Киев, 1977, с.II—12.

13. Васюкова Е.А., Зефирова Г.С. Современные вопросы диабето-логии Клинич.медицина, 1980, т.58, № 8, с.43-45.

14. Васюкова Е.А., Грановская Цветкова A.M., Рыжиков В.Д. Сравнительная характеристика различных видов терапии больных болезнью Иценко-Кушинга. - Тр. Центр, ин-та усовершенствования врачей, 1976, т.204, с.26-32.

15. Галиуллин Ф.Л. Толерантность к глюкозе и явный сахарный диабет у больных с синдромом Иценко-Кушинга. Пробл. эндокринол., 1971, т. 17, 3, с.23-27.

16. Галиуллин Ф.Л., Оркодашвили Л.Ш., Алексеева Г.Г. К патогенезу сахарного диабета при синдроме Иценко-Кушинга. -Пробл.эндокринол., 1972, т. 18, $2, с.3-7.

17. Генес С.Г. Современные данные о влиянии различных гормонов на секрецию инсулина. Успехи физиол.наук, 1975,1. В 2, с.92-110.

18. Германюк Я.Л. Рецепторы инсулина и сахарный диабет. -Врач дело, 1982, № 6, с.9-19.

19. Гулый М.Ф. Реакции трикарбонового цикла и фиксация С0£ при сахарном диабете. В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. Киев, Наук.думка, 1977, с.260-274.

20. Ефимов А.С. Гормональные, метаболические и иммунологические механизмы развития диабетических ангиопатий, В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. Киев, Наук.думка, 1977, с.287-296.

21. Ефимов А.С. Состояние и перспективы развития клинической диабетологии. Сов.мед., 1983, № II, с.54-62.

22. Ефимов А.С., Славнов В.Н., Безверхая Т.П. Ожирение как предиабет. Клинич.мед., 1975, т.53, № I, с.35-40.

23. Ефимов А.С., Германюк Я.Л., Генес С.Г. Сахарный диабет, Киев, Здоров"я, 1983ат 224 с.

24. Ефимов А.С., Безверхая Т.П., Бездробный Ю.В., Боровик З.А. Лиманская Г.Ф., Скробонская Н.А. К патогенезу инсулинорезистентности при сахарном диабете. Пробл.эндокринол. 19836, т.29, № I, с.7—1I•

25. Комиссаренко В.П. Некоторые вопросы патогенеза сахарного диабета и его осложнений. В кн.: Эндокринология сегодня. Киев, Наук.думка, 1983, с.3-13.

26. Комиссаренко В.П., Местечкина А.Я., Ефимова Е.К. Изменение биоэлектрической активности некоторых отделов головного мозга и содержание в них реактивных групп белков при введении кроликам гидрокортизона. Пробл.эндокринол., 1971, т.17, J* 6, с.66-68.

27. Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету. Второй доклад. Всемирная организация здравоохранения. Серия технических докладов № 646, Женева, 1981. 100 с.

28. Крехова М.А. Метод приготовления препарата -глюкуро-нидазы и его применение для определения 17-оксикортико-стероидов мочи. Пробл.эндокринол.и гормонотерапии, I960, т.6, 2, с.55-63.

29. Лейбуш Б.Н. Взаимодействие инсулина и его рецепторамитокв мышцах: специфическое связывание 4-инсулина изолированной диафрагмой крысы. Докл.АН СССР, 1976, т.226, № 4, с.964-967.

30. Лейбуш Б.Н., Бондарева В.М. Анализ инсулин-рецепторных взаимодействий в плазматической мембране печени крыс с использованием антител к инсулину. Биохимия, 1982, т.47, вып.10, с.1687-1694.

31. Лейтес С.М. Проблема регуляции обмена веществ в норме и патологии., М., Медицина, 1978,-223 с.

32. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., Медицина, 1967. -424 с.

33. Матлина Э.Ш., Кисилева З.М., Софиева И.Э. Метод определения адреналина, дофамина и ДОФА в одной порции мочи.

34. В кн.: Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов, М., 1-й Моск.мед.ин-т, 1974, ч.2, с.27-29.

35. Мертвецов А.П., Гордиенко О.Е. Молекулярные аспекты действия инсулина. Вопрс.мед.химии, 1976, I, с.3-8.

36. Моренкова С.А., Карелин А.А. Метаболизм инсулина и взаимодействие его со специфическими рецепторами цитоплаз-матических мембран печени при аллоксановом диабете у крыс. Вопр. мед. химии, 1979, № 5, с.604-607.

37. Панов А.Н., Шаляпина В.Г. Динамика содержания П-гид-роксикортикостероидов в периферической крови крыс после введения разных доз гидрокортизона и кортикостер она. -Пробл.эндокринол., 1968, т. 14, №2, с.75-77.

38. Панков Ю.А. Гормоны гипофиза. В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., Наука, 1976, с.44-93.

39. Петах Н.Н., Ефимов А.А. Роль соматотропного гормона в патогенезе сахарного диабета и диабетических ангиопа-тий Эндокринология, 1976, вып.6, с.34-40.

40. Протасова Т.Н. Гормональная регуляция активности ферментов. М., Медицина, 1975. 240 с.

41. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика, Минск, Вышей-шая школа, 1973. 320 с.

42. Саксонов Н.П., Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Султанов И.А. Влияние стероидных гормонов на включение меченых предшественников в РНК и белки микросомальной фракции печени. Фармакол. и токсикол., 1976, № 5,с.572-575.

43. Славнов В.Н. Инсулярная функция поджелудочной железыи сахарный диабет (радиоиммунологические исследования). В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. Киев, Наук.думка, 1977, с.287-296.

44. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология (проблемы фармакотерапии) . М., Медицина, 1983. 307 с.

45. Старосельцева Л.К. Гормоны подаелудочной железы. В кн.: Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., Наука, с.93-126.

46. Старосельцева JI.K., Лобанова A.M., Косилова Е.С., Пере-лыгина А.А. Содержание инсулина и глюкагона при различных формах сахарного диабета. Тер.архив., 1980, т.55, № 8, с.59-61.

47. Сухорская И.Е., Сологуб Л.И., Пашковская И.С., Сень-кунь Я.Т. Инсулин и 17-оксикортикостероиды в неопло-дотворенных яйцеклетках и зародышах вьюна. Укр.биохим. журнал, 1983, т.55, № I, с.29-32.

48. Урбах В.Ю. Статистический анализ и биологических и медицинских исследованиях. М. : Медицина, 1975. -295 с.

49. Фролькис В.В., Богацкая Л.Н., Коркушко О.В. Инсулиновая обеспеченность организма в старости, К., Наук.думка, 1977. 34 с.

50. Юдаев Н.А., Афиногенова С.А., Морозова М.С., Разина Л.Г. Биосинтез кортикостероидов в норме и при болезни Иценко-Кушинга. В кн.: Современные вопросы эндокринологии. Болезнь и синдром Иценко-Кушинга. М., Медицина, 1975, вып.5, с.9-28.

51. Юдаев Н.А. Биохимические основы патогенеза сахарного диабета. Тер.архив, 1977, т.49, с.6-11.

52. Albertson-Wikland К., Isaksson 0. Time-course of the effect of growth hormone in vitro on amino acid and monosaccharide transport and on protein synthesis in diaphragm of young normal rat. Endocrinology, 1978, v.102, N 4, p.1445-1452.

53. Alp H., Recant Z. Effect of insulin inhibitory albumin fraction from normal and diabetic subjects on adipose tissue. Metabolism, 1964, v.13, N 7, p.609-617,

54. Andersen 0., Iliemann J., Gammeltoft S. Receptor binding ond biological effect of insulin in human adipocytes. -Diabetologia, 1977, v.13, N 6, p.589-593.

55. Antoniades H. Studies on the state of insulin in blood: properties of circulating "tree" and bound insulin. -Endocrinology, 1965, v.76, N 4, p.709-721.

56. Antoniades H. In vivo effects of an adipose tissue extracts (ATE) on the blood glucose concentration at the intact spontaneously diabetic mice of the KK strain and adrenal-ectomized rats. Endocrinology, 1969, v.84, N 5, p.1268-1273.

57. Archer J,A., Gorden P., Gavin J.R., Lesniak M.A., Roth J. Insulin receptors in human circulating lymphocytes: application to the study of the insulin resistancein man, J.Clin.Endocrinol. and Metabol., 1973, v.36, N 4, p.627-633.

58. Archer J.A., Gorden P., Roth J, Defect in insulin binding to receptors in obese man: amelioration with caloric restriction. J.Clin.Invest., 1975, v.55, N 2, p.166-174.

59. Armstrong J., Bornstein J., Bromley J.O., Ng F.M. Parallel insulin-like actions of human growth hormone and its part sequence h GH 7-13. Acta Eidocrinol., 1983, v.102,p.492-498.

60. Arner P., Engfeldt P., Lithell H. Site differences of subcutaneous fat in obese women. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 198I, v.53, N 6, p.948-959.

61. Arner P., Bolinder J., Ostman J. Marked increase in insulin sensitivity of human fat cells I hour after glucose ingestion. J.Clin.Invest., 1983, v.71, N 3, p.709-714.

62. Avruch J., Wallach D.F.H. Preparation and properties of plasma membrane and endoplasmic reticulum fragments from isolated rat fat cells. Biochim. et biophys.acta, 197I, v.233, N 2, p.334-347.

63. Baldwin D., Pringe K., Marshall В., Danes P., Olefsky J.M. Regulation of insulin receptors: evidence for involvement of an endocytic pathway. Proc,Nat.Acad.Sci.U.S.A., 1980, v.77, N 10, p.5975-5978.

64. Bar R.S., Roth J. Altered insulin receptors and diabetes mellitus.In: "Secondary diabetes. The spectrum of the diabetic syndroms", New York, Raven Press, 1980, p.307-317.

65. Bar R.S., Gorden P., Roth J., Siebert S.W. Insulin receptors in patients with insulinomas t changes in receptor affinity and concentrations. J.Clin.Endocrinol, and Meta-bol., 1977, v.44, N 6, p.I2I0-I2I3.

66. Bar R.S., Hoak J.C., Peacock M.L. Insulin receptors in human endothelial cells: identification and characterization.- J.din.Endocrinol. and Metabol., 1978, v.47, N 3, p.699-702.

67. Beck P., Schalch D.S., Parker M.L., Kipnis D.M., Daughaday Iff.H. J.Lab.Clin.Med., 1965, v.66, N 3, p.366-379.

68. Beck-Nielsen H. fI!he pathogenic role of an insulin-receptor defect in diabetes mellitus of the obese. Diabetes,1978, v.27, N II, p.1175-1181.

69. Beck-Nielsen H., Pedersen 0. Diurnal variation in insulin binding to human monocytes. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1978, v.47, N 2, p.385-390.

70. Beck-Nielsen H., Pedersen 0., Sgfrensen N.S. Effects of diet on the cellular insulin binding and insulin sensitivity in young healthy subjects. Diabetologia, 1978, v.15,1. N 4, p.289-296.

71. Beck-Nielsen H., Pedersen 0., Lindskov H.O. Increased insulin sensitivity and cellular binding in obese diabeticsfollowing treatment with glibenclamide. Acta Endocrinol., 1979, v.90, N 3, p.451-462.

72. Beck-Nielsen H., de Pirro E., Pedersen 0. Prednisone increases the number of insulin receptors on monocytes from normal subjects. J.Clin.Endocrinol. andMetabol., 1980, v.50, N I, p.1-8.

73. Bennet G.V., Cuatrecasas P. Insulin receptors of fat cells in insulin-resistant metabolic states. Science, 1972, v.176, N 4036, p.805-886.

74. Benson E.A., Hlodway L.Mi Insulin receptors in human cancer. Br.J.Cancer, 1981, N 44, p.917-920.

75. Benson E.A., Gales-Benson P., Elliot E.B., Holdway L.M. Evidence for independent regulation of human erythrocyte and adipocyte insulin receptors. Clin.Endocrinol.,1982, v.I7, N I, p.61-69.

76. Berhanu P., Olefsky J.M. Ehotoaffinity labeling of insulin receptors in viable cultured human lymphocytes s demonstration of receptor shedding and degradation. Diabetes, 1982, v.3I, N 6, p.410-417.

77. Beynen A.C., Vaarties W.J«, Geelen M.J.H. Opposite effects in acute hormonal control of hepatic lipogenesis. Diabetes 1979, v.28, N 9, p.828-835.

78. Bihr X., Thun C., Pfeiffer E.F. Nucleated blood cells bothbind and internalize insulin. Diabetologia, 1983, v.24, N I, p.69-70.

79. Birnbaumer L. Hormone-sensitive adenyl-cyclase useful models for studing hormone receptor functions in cell-free system. Biochim. et biophys.acta, 1973, v.300, N I,p.129-133.

80. Birnbaumer L., Pohl S.L. Relation of glucagon-specific binding sites to glucagon-dependent stimulation of adenyl cyclase activity in plasma membranes of rat liver. J. Biol.Chem., 1973, v.248, N 6, p.2056-2061.

81. Birnbaumer L., Goodman H.M. Comparison on several insulinlike effects of growth hormone. Horm.Metab.Kes., 1979, v.II, N 2, p.136-142.

82. Blackard W., Guzelin A.S., Small M.E. Down-regulation of insulin receptors in primary cultures of adult rat hepato-cytes in monolayer. Endocrinology, 1978, v.103, N 2,1. P.548-553.

83. Blei А.Т., Bobbins D.C,, Drobny C. , Baumann G., Rubenstein A.H. Insulin resistance and insulin receptors in hepatic cirrhosis. Gastroenterology, 1982, v.83, N 5, p.1191-1199.

84. Bolinder J., Eager L., Ostman J., Arner P. Differences at the receptor and postreceptor levels between human omental and subcutaneous adipose tissue in the action of insulin on lipolysis. Diabetes, I983g,v.32, N 2; p.II7-I23.

85. Bolinder J., Engfeldt P., Ostman J., Arner P. Site differences in insulin receptor binding and insulin action in subcutaneous fat of obese female. J.Clin.Endocrinol.and Metabol., 1983b , v.57, N 3, p.455-461.

86. Van Den Braude J.L., Van Buul S. The nature of somatomedins and related peptides. Ann.Biol.Anim.Bioch.Biophys., 1978, v.I8, N I, p.II-19.

87. Calle C., Major P., Simon M.A., Tamarit J. Binding of glu-cagone and insulin to adipocytes of adrenalectromized rats. Diabetologia, 1980, v.19, N 3, p.262-263.

88. Canivet В., Poustis-Delpont C., Mariani R., Iteychet P. Prednisone increases the number of insulin receptors in erythrocytes from children. Pediatr.Res., 1983, v.17, U 3, p.672-675.

89. Caro J.?., Amatruda J.M. Insulin receptors in hepatocytes: postreceptor events mediate down regulation. Science, 1980, v.210, N 4473, p.I029-I03I.

90. Caro J.?., Muller G., Glennon J.A, Insulin processing by the liver. J.Biol.Chem., 1982, v.257, N 14, p.8459-8466.

91. Carpentieri U., Balch M.T. Hyperglycemia associated with the therapeutic use of L-asparaginase possible role of insulin receptor. J.Pediatr., 1978, v.93, N 5, p.775-778.

92. Catt K.J., Dufau M.L. Spare gonadotropin receptors in rat testis. Rat.New Biol., 1973, v.244, N 137, p.2I9-22I.

93. Cech J.M., Amatruda J.M. The effect of triiodthyronine on insulin binding and action in rat adipocytes. Horm. Metabol.Res., 1983, v.15, N 3, p.530-532.

94. Chandromouli V., Milligan M., Carter I.E. Insulin stimulation of glucose transport in adipose cells. An energy dependent process. - Biochemistry, 1977, v.16, IT 6, p.II5I-И57.

95. Chang Т.Н., Pokakis E.S. Differentiation of 3T3-L fibroblasts to adipocytes. Effect of insulin and indometacin on the levels of insulin receptors. J.Biol.Chem., 1978,v.253, IT 13, p.4693-4707.

96. Chernausek S.D., Jacobs S., Van Wyk J.J. Structural similarities between receptors of somatomedin С and insulins analysis by affinity labeling. Biochemistry, 1981, v.20, IT 3, p.734-745.

97. Cigolini M., Smith U. Human adipose tissue in culture. VIII Studies on the insulin-antagonistic effect of glucocorticoids. Metabolism, 1979, v.28, IT 4, p.502-507.

98. Claus Т.Н., El-Maghrabi M.E., Pilhis S.J. Modulation of phosphorylation state of rat liver pyruvate kinase by allo-steric effectors and insulin. J.Biol.Chem., 1979, v.254, N 16, p.7855-7864.

99. Conn J., Fajan S. Influence of adrenal cortical steroids on carbohydrate metabolism in man. Metabolism, 1956, v.5, IT I, p.114-127.

100. Corin E.E., Donner D.B. Insulin binding to liver plasma membranes from rats rendered diabetic by alloxan. A kinetic demonstration of two classes of binding sites in equilibrium with each other. Biochem.J., 1982, v.202, N I, p.259-262.

101. Cresto J.E., Udrisar D.P., Camberos M.C., Basabe J.C. Insulin binding in mouse liver cells isolated with ciielatic agents. Acta physiol,latinoam,, 1981, v.31, N I, p.229-233.

102. Crettaz M., Jeanrenaud Б. Postreceptor alterations in the state of insulin resistance. Metabolism, 1980, v.29, N 4, P.467-471.

103. Crofford О.Б. The uptake and inactivation of native insulin by isolated fat cells. J.Biol.Chem., 1968, v.243, N I,p.362-369.

104. Cuatrecasas P. Interaction of insulin with the cell membrane. The primary action of insulin. Proc.Nat.Acad,Sci. U.S.A., 1969, v.63, N 2, p.450-453.

105. Cuatrecasas P. Insulin receptor interactions in adiposal tissue cells: direct measurement and properties. Proc. Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1971 a, v.68, N 6, p.I264-I268.

106. Cuatrecasas P. Unmasking of insulin receptors in fat cells and fat cell membranes: peturbation of membrane lipids.- J.Biol.Chem., I97I.h,v,246, N 21, p,6532-6542.

107. Cuatrecases P. Properties of the insulin receptor of isolated fat cell membranes. J.Biol.Chem., 1971 с , v.246, N 23, p.7265-7274.

108. Cuatrecasas P., Holleriberg M.D. Binding of insulin and other hormones to non-receptor materials: saturability, specificity and apparent negative cooperativity. Biochem. and Biophys.Res.Communs., 1975» v,62, N I, p.31-41.

109. Cuatrecasas P., Holleriberg M.D., Chang K.I., Bennet J. Hormone receptor complexes and their modulation of membrane function. Recent.Prog.Horm.Res., 1975, v.31, N I, p.37-84.

110. Czech M.P. Insulin action. Am.J.Med., 1981, v.70, N I, p.142-150.

111. Czech M.P., Massague J., Pilch P.P. CChe insulin receptors: structural features !Erends.Biochem.Sci., 1981, v.6, N 8, p.222-225.

112. Czech M.P., Massague J. Subunit structure and dynamics of the insulin receptor. Fed.Proc., 1982, v.41, N II, p.2719-2723.

113. Daughaday W.H., Kipins D.M. The growth promoting and anti-insulin action of somatotropin. Rec.Prog.Horm.Rec.,1966, v.22, N I, p.49-93.

114. Davidson M., Goodner C. Failure of sinalbumin to exibit insulin antagonism in vivo. Diabetes, 1967, v.16, N 6, p.386-394.

115. Davidson M.B., Kaplan S.A. Increased insulin binding by hepatic plasma membranes from diabetic rats: normalization by insulin therapy. J.Clin.Invest., 1977, v.59, N I,p.22-30.

116. Davidson М.Б., Melmed S. Hepatocyte insulin binding and action in rats with somatomammotropic tumors, Diabeto-logia, 1983, v.25, N I, p.60-65.

117. Desai K.S., ZinmanB., Steiner G., Holleriberg C.H. Effect125of calcium on I-insulin binding to rat adipocytes. -Canad.J.Biochem., 1978, v.56, N 9, p.843-848.

118. Dial L.K., Miyamoto S., Arquilla E.R. Modulation of I25I-insulin degradation by receptors in liver plasma membranes. Biochem. and Biophys.Res.Communs., 1977, v.74, N 2, p.545-552.

119. Dolais-Kitabgi J., Alengrin F., Freychet P. Sulphonylureas in vitro do not alter insulin binding or transport effect on amino acid transport in rat hepatocytes. Diabetologia, 1983, v.24, N 6, p.441-444.

120. Doniach J., Morgan A.G. Islets of Langerhans in juvenile diabetes mellitus. CIin.Endocrinol., 1973, v.2, N 3, p.233-248.

121. Donner D.B. Regulation of insulin binding to isolated hepa-tocytes correction for bound hormone fragments linearizes Scatchard plots. - Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1980, v.77, N 6, p.3176-3180.

122. Donner D.B., Corin R.E. Formation of a receptor state from which insulin dissociates slowly in hepatic cells and plasma membranes. J.Biol.Chem., 1980, v.255, N 19, p.9005-9008.

123. Dons F.B., Ryan J., Gorden P., Wachclight-Rodbard H. Erythrocyte and monocyte insulin binding in man. A comparative analysis in normal and disease states. Diabetes, 1981a, v.30, N II,

124. Dons R.F., Corash L.M., Gorden P. The insulin receptor is an age-dependent integral component of the human erythrocyfce membrane. J.Biol.Chem., 1981 , v.256, N 6, p.2982-2987.

125. Draznin В., Solomons G.C., Emler C.A., Schlach D.S., Sussman K.E. Decreased insulin binding and degradation associated with depressed intracellular ATP content. Diabetes, 1980, v.29, N 3, p.221-226.

126. Draznin В., Solomons C.C., Toothaker D., Sussman K.E. Energy-dependent steps in insulin-hepatocyte interaction. Endocrinology, 1981, v.108, N I, p.8-17.

127. Duckworth W.C., Gifford D., Kitabchi A.E., Runyan K., Solomon S.S. Insulin binding and degradation by muscles from streptozotocin-diabetic rats. Diabetes, 1979, v.28, N 8, p.746-748.

128. Eaton R.P., Allen R.C., Schade D.S., Standefer J.(J. "Normal" insulin secretions the goal of artificial insulin delivery systems? Diabetes Care, 1980, v.2, N 3, p.270-273.

129. Eckel I., Reinauer H. Characteristics of insulin receptors in the heart muscle. Binding of insulin to isolated muscle cells from adult rat heart. Biochim. et biophys.acta, 1980, v.629, N 3, p.510-521.

130. Emmelot P., Bos C.J. Mg+2 ATP - ase (Na+, K+, Mg+2-ATP-ase) and 5'-nucleotidase activity of plasma membrane isolated from rat liver. - Biochim. et biophys.acta, 1966, v.120,1. N 3, p.369-382.

131. Eng J., Lee L., Yalow R.S. Influence of the age of erythrocytes on their insulin receptors, Diabetes, 1980, v.29,1. N 2, p.164-166.

132. Exton J.H., Miller T.B., Hapren S.C., Park C.R. Carbohydrate metabolism in perfused livers of adrenalectomized andsteroid replaced rats. Am. J.Physiol., 1976, v.230, N I, P.EI63-EI70.

133. Fagin K.D., Lackey S.L., Reagan C.R., Di Girolamo M. Specific binding of growth hormone by rat adipocytes. Endocrinology, 1980, v.107, N 2, p.608-615.

134. Fain J.N., Rosenberg K. Antilipolytic action of insulin on fat cells. Diabetes, 1972, v.21, N 3, p.414-421.

135. Fanci A.C., Dale D.C. The effect of in vivo hydrocortisone on subpopulations of human lymphocytes. J.din. Invest., 1974, v.53, N I, p.240-246.

136. Fantus G., Ryan J., Gorden P. The insulin receptor in insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism, 1981a, v.30, N 5, p.5Ю-517.

137. Fantus G., Ryan J., Hizuka N., Gorden P. The effect of glucocorticoids on the insulin receptors: an in vivo and in vitro study. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1981 ъ, v.52, N 5, p.953-960.

138. Fantus G., Saviolakis G., Hedo J.A., Gorden P. Mechanisms of glucocorticoid-induced increase in insulin receptors of cultured human lymphocytes. J.Biol.Chem., 1982, v.257,1. N 14, p.8277-8283.

139. Fehlmann M., Le Marchand-Brustel J., Van Obberghen E., Freychet P. Photoaffinity labelling of the insulin receptor in intact rat hepatocytes, mouse soleus muscle and cultured human lymphocytes. Diabetologia, 1982, v.23, N 5,p.440-444.

140. Felig P., Marliss E.B., Cahill G.F. Metabolic response to human growth hormone during prolonged starvation.

141. J.Clin.Invest., 197I, v.50, N 2, p.4II-42I.

142. Filetti S., Takai N.A., Rapoport B. Insulin-receptor down-regulation: prevention at a post-receptor site. Endocrinology, 1981, v.108, N 6, p.2409-2411.

143. Fineberg G.E., Merimee T.J., Rabinowitz D., Edgar P.J. Insulin secretion in acromegaly. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1970, v.33, N 3, p.288-292.

144. Fix J.A., Moore W.V. Growth hormone stimulation of glucose transport in isolated rat hepatocyte suspension and primary cultures. Endocrinology, 1981, v.108, N I,p.239-245.

145. Forgue-Lafitte M.E., Marescot M.R., Chamblier M.C., Rosselin G. Evidence for the presence of insulin binding sites in isolated rat intenstinal epithelial cells. Diabetologia, 1980, v.19, N 4, p.373-378.

146. Fouchereau-Peron M., Broer Y., Rosselin G. Growth hormone and insulin binding to isolated hepatocytes in the genetically dwarf mouse. Biochim. et biophys.acta, 1980, v.631, N 3, p.451-462.

147. Freychet P. Interaction of polypeptide hormones with cell membrane specific receptors s studies with insulin and glucagon. Diabetologia, 1976, v.12, N I, p.83-100.

148. Freychet P., Eoth J., Neville J. Insulin receptors in the125liver: specific binding of ^I-insulin to the plasma membrane and its relation to insulin bioactivity. Proc.Nat. Acad.Sci. U.S.A., 1971, v.68, N 8, p.I833-I837.

149. Freychet P., Laudat M.H., Laudat P., Kahn C.E., Gorden P., Eoth J. Impairment of insulin binding to the fat cell plasma membrane in the obese hyperglycemic mouse. Fed.Bur. Biochem.Soc.Lett., 1972, v.25, N 2, p.339-342.

150. Freychet P., Eosselin G., Eancon F., Fouchercau M., Broer Y. Interaction of insulin and glucagon with isolated rat liver cells. I.Binding of the hormones to specific receptors. -Horm.Metab.Ees., 1974, v.5(suppl.), N I, p.72-78.

151. Fricke E., Clark C.M. Augmentation of glucose and amino acid uptake by insulin in the developing rat diaphragm. Am.J.Physiol., 1973, v.224, N I, p.II7-I24.

152. Frienkel N. Of pregnancy and progeny. Diabetes, 1980, v.29, H 9, p.1023-1032.

153. Frohman L.A., McGillivray M.H., Aceto T. Acute effects of human growth hormone on insulin secretion and glucose utilization. J.CIin.Endocrinol, and Metabol., 1967, v.27,1. N 4, p.561-567.

154. De Fronzo E.A., Soman V., Sherwin R.S., Hendler E. ,Felig F. Insulin binding to monocytes and insulin action in human obesity, starvation and refeeding. J.Clin.Invest.,1978, v.62, N I, p.204-213.

155. De Fronzo E.A., Ferrannini E., Koivisto V. New concepts in the pathogenesis and treatment of moninsulin-dependent diabetes mellitus, Am.J.Med., 1983, v.74, N IA, p.52-81.

156. Fuss ganger R.D., Kahn C.R., Roth J., de Meyts P. Binding and degradation of insulin by human peripheral granulocytes. Demonstration of specific receptors with high affinity. -J.Biol.Chem., 1976, v.251, N 9, p.2761-2769.

157. Gambhir K.K., Archer J.A., Bradley C.J, Characteristics of human erythrocyte insulin receptors. Diabetes, 1978, v.27, N 8, p.701-708.125

158. Gammeltoft S., Gliemann J. Binding and degradation of •""'I-labelled insulin by isolated rat fat cells. Biochim. et biophys.acta, 1973, v.320, N I, p.16-32.

159. Gammeltoft S., Knistinsen L.D., Sestoft L. Insulin receptors in isolated rat hepatocytes Reassessment of binding properties and observation on the inactivation of insulin at 37°C. J# Biol.Chem., 1978, v.253, N 23, p.8406-84I3.

160. Gavin J.R.,111, Roth J., Jen P., Freychet P. Insulin receptors in human circulating cells and fibroblasts. Proc. Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1972, v.69, N 3, p.747-75I.

161. Gavin J.R., III, Roth J., Neville D.M., de Meyts P., Buell D.N, Insulin-dependent regulation of insulin receptor concentrations a direct demonstration in cell culture. -Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1974, v.71, N I, p.84-88.

162. Gill R.D., Hart I.C. Changes in the binding of insulin and glucagon to hepatocyte receptors in lactating and non-lac-tating ewes. J.Endocrinol., 1979, v.81, N I, p.120-128.

163. Ginsberg H.N. Investigation of insulin sensitivity in treated sufcg ects with ketosishrone diabetes mellitus. -Diabetes, 1977, v.26, N 4, p.278-287.

164. Ginsberg B.H., Brown T.J., Simon I., Spector A.A. Effect of the membrane lipid environment of the properties of insulin receptors. Diabetes, 1981, v.30, N 9, p.773-780.

165. Ginsberg B.H., Jabour J., Spector A.A. Effect of alterations in membrane lipid unsaturation on the properties of the insulin receptor of Erlich ascites cells. Biochim. et biophys.acta, 1982, v.690, N 2, p.157-164.

166. Gliemann J., Gammeltoft S. The biological activity and the binding affinity of modified insulin determined on isolated rat fat cells. Diabatologia, 1974, v.10, N 2, p.I05-II3.

167. Gliemann J., Sonne 0. Binding and receptor-mediated degradation of insulin in adipocytes. J.Biol.Chem., 1978,v.253, N 21, p.7857-7863.

168. Gliemann J., Gammeltoft S., Vinten J. Time course of insulin-receptor binding and insulin-induced lipogenesis in isolated rat fat cells. J.Biol.Chem., 1975, v.250, N 9, p.3368-3374.

169. Goldfine I.D., Smith G.I. Binding of insulin to isolated nuclei. Eroc.Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1976, v.73, N 4, p.1427-1431.

170. Goldfine I.D., Gardner J.D., Neville D.M. Insulin action125in isolated rat thymocytes. I.Binding of ^I-insulin and stimulation of -aminoisobutyric acid transport. J. Biol.Chem., 1972, v.247, N 21, p.6919-6926.

171. Goldfine I.D., Kahn C.R., Neville D.M., Roth J., Garrison M.M., Bates R.N. Decreased binding of insulin to its receptors in rats with hormone-induced insulin resistance. Biochem. and Biophys.Res.Communs, 1973, v.53,1. N 3, p.852-867.

172. Goldfine I.D., Jones A.L., Hradek G.T., Wong K.Y., Mooney J.S. Entry of insulin into human cultured lymphocytes electron microscope autoradiographic analysis. -Science, 1978, v.202, N 4369, p.760-763.

173. Goldfine I.D., Purrello E., Clawson G.A., Vigneri R. Insulin binding sites on the nuclear envelope: potential relationship to m RNA metabolism. J.Cell Biochem.,1982, v.20, N I, p.29-30.

174. Goodfriend Т., Lin S.-Y. Angiotensin receptors. Clin. Res., 1969, v.I7, N 2, p.243(Abstr.).

175. Goodman H.M., Coiro V. Induction of sensitivity to the insulin-like action of growth hormone in normal rat adipose tissue. Endocrinology, 1981, v. 108, IT I, p.II3-II9.

176. Gorden P., Carpentier J.L., Freychet P., Le Cam A.,

177. Orci L. Intracellular translocation of iodine-I25-labelled insulin. Direct demonstration in isdlated hepatocytes. -Science, 1978, v.200, N 4343, p.782-785.

178. Gould R.J., Ginsberg B.H., Spector A.A. Reconstitution of the solubilized insulin receptor in phospholipid vesicles, Endocrine Res.Commun., 1979, v.6, IT 3, p.279-290.

179. Greco A.V., Bertoli H., Ghirlanda G., Manna R., Altmonte L., Rebuzzi A.G. Insulin resistance in liver cirrhosis: decreased insulin binding to circulating monocytes. Horm.Metab. Res., 1980, v.12, N 10, p.577-581.

180. Green D.E., Mil S., Kohout P.M. Studies on the terminal electron transport system. J.Biol.Chem., 1955, v.217, N 2, p.551-587.

181. Greenberg R., Bryant P., Howell W., Berman I.W. Development of down-regulation of hepatic insulin receptors. -Pediatr.Res., 1980, v.14, N 3, p.455-459.

182. Greenwood P.O., Hunter W.M., Glover J.C. The preparation131of I-labelled human growth hormone of high specific radioactivity. Biochem.J., 1963, v.89, N I, p.II4-I29.

183. Grunfeld C., Baird K., van Obberghen E., Kahn C.R. Gluco-corticoid-induced insulin resistance in vitro: evidence for both receptor and postreceptor defects. Endocrinology, 1981, v.109, N 5, p.1723-1730.

184. Hammond J.M., Jarett L., Mariz I.K., Daughaday W.H. Heterogeneity of insulin receptors on fat cell membranes. Biochem. and Biophys,Res.Coiamuns., 1972, v.49, N 4, p.II22-1128.

185. Haring H., Calle C., Bug A., Benner В., Hepp K.D., Kemmler W, Insulin binding and insulin action in rat fat cells after adrenalectomy. Diabetologia, 1980, v.19, N 3, p.374-381.

186. Harmon J.Т., Kempner E.G., Kahn C.R. Demonstration by radiation inactivation that alters the structure of the insulin receptor in rat livers membranes. J.Biol.Chem., 1981, v.256, N 19 , p.7719-7722.

187. Harrison L.C., Martin F. I., Melich R. Insulin receptor binding in isolated fat cells and insulin sensitivityin obesity. J.Clin.Invest., 1976, v.58, N 6, p.I435-I44I.

188. Harrison L.C., Billington Т., Clark S., Nichols R., East I., Martin F.L.R. Decreased binding of insulin by receptors on placental membranes from diabetic mothers. J.Clin. Endocrinol. and Metabol., 1977, v.44, N 2, p.206-209.

189. Heize E., Joost H.G., Hasselblatt A. Insulin binding and response to insulin of adipocytes from thyroxine-treated rats. Endocrinology, 1982, v.110, N 3, p.955-959.

190. Helderman J.H., Strom T.B. Emergence of insulin receptors upon alioimmune T cells in the rat. J.Clin.Invest.,1977, v.59, N 2, p.338-344.

191. Helderman J.H., Reynolds T.C., Strom T.B. The insulin receptor as a universal marker of activated lymphocytes. -Eur.J.Immunol., 1978, v.8, N 7, p.589-595.

192. Hepp K.D. Studies on the mechanism of insulin action: basic cohcepts and clinical implications. Diabetologia, 1977, v.I3, N 3, p.177-186.

193. Hepp K.D., Langley J., von Funcke H.I., Renner R., Kemmler W. Increased insulin binding capacity of liver membranes from diabetic Chinese hamsters. Nature, 1975» v.258, N 5531, p.154-157.

194. Hill A.V. The combination of haemoglobin with oxygen and with carbon monoxire. Biochem.J., 1913, v.7, Np.471-478.

195. Hill E.H., Herzberg 7.L., Boughter M., Sziszak Т., Carlisle S. The nature of the insulin receptor: implications for diabetes mellitus. In: "Etiology and pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus", New York, Raven Press, 1981, p.87-98.

196. Himms-Hagen J. Sympathetic regulation of metabolism. -Pharmacol.Rev., 1967, v.19, N 2, p.367-400.

197. Himsworth H.P., Kerr R.B. Insulin-sensitive and insulininsensitive types of diabetes mellitus. Clin.Sci,,1939, v.4, N 2, p.119-126,

198. Hinkle P.M., Tashgan A.H. Thyrotropin-releasing hormone regulates the number of its own receptors in the GH3 strain of pituitary cells in culture. Biochemistry, 1975, v.14, N 16, p. 3845-3851.

199. Hjalmarson A. Sensitivity of the rat diaphragm to growth hormone. Biphasic action of growth hormone in vitro on amino acid uptake and pentose uptake. Acta Endocrinol., suppl.57, 1968, v.I26, N I, p.1-9.

200. Hollenberg M.D., Cuatrecasas P. Insulin and epidermal growth factor. Human fibroblasts receptors related to deoxyribonucleic acid synthesis and amino acid uptake. J. Biol.Chem., 1975, v.250, N 10, p.3845-3853.

201. Honeyman T.W., Goodman H.M. Effects of growth hormone on glycogen metabolism in adipose tissue of hypophysectomised rats. Am.J.Physiol., 1980, v.228, N I, p.E389-E394.

202. Horwitz D.L. Insulin responses to mixed meals: comparison of an artificial beta cell and normal beta cell. Horm. Metab.Res.(suppl.series), 1979, v.8, К 2, p.68-71.

203. Hsueh J.W., Dufau M.L., Catt K.J. Gonadotropin-induced regulation of luteinizing hormone receptors and desensitiza-tion of testicular 3'-5'-АМР and testosterone response. -Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 1977, v.74, N 3, p.592-595.

204. Hyvarinen A., Nikkila E.A. Specific determination of blood glucose with O-toluidine. Clin.Chim. acta, 1962, v.7,1. N I, p.140-143.

205. Illiano G., Tell G.P.E., Siegel M.I., Cuatrecasas P.

206. Guanosine 3':5'-cyclic monophosphate and the action of insulin. Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A., 1973, v.70, IT 8, p.2443-2447.

207. Insel J.R., Kolterman O.G., Saekow M., Olefsky J.M. Short-term regulation of insulin receptor affinity in man. -Diabetes, 1980, v.29, N 2, p.132-139.

208. Iwasaki M., Kobayashi M., Ohgaku S., Maegawa H.,Shigeta X. Effect of L-DOPA administration on insulin binding: possible role of growth hormone in regulation of insulin receptor affinity. Horm.Metab.Res., 1982a, v.14, N 7, p.342-345.

209. Iwasaki M., Kobayashi M., Ohgaku S., Maegawa H.,Shigeta Y. Effect of acute exercise on insulin binding to erythrocytes in type II diabetes. Endocrinol.Japan, 1982ъ , v.29, N 5, p.561-566.

210. Jacobs S., Ouatrecasas P. The mobile receptor hypothesis and "cooperativity" of hormone binding. Application to insulin. Biochim. et biophys.acta, 1976, v.433, N 3, p.482-495.

211. Jacobs S., Ouatrecasas P. Disulfide reduction converts the insulin receptor of human placenta to a low affinity form. J.Clin.Invest., 1980, v.66, N 6, p.I424-I427.

212. Jacobs S., Hazum E., Shecter Y., Ouatrecasas P. Insulin receptors covalent labelling and identification of subunits.- Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A., 1979, v.76, N 10, p.49I8-492I.

213. Jacobs S., Hazurn E., Cuatrecasas P. The sub-unit structure of rat liver insulin receptor: antibodies directed against the insulin binding subunit. J.Biol.Chem., 1980, v.255, N 14, P.6937-6940.

214. Jarett L., Smith B.M. Electrone microscopic demonstration of insulin receptors on adipocyte plasma membranes utilizing a ferritin-insulin conjugate. J.Biol.Chem., 1974, v.249, N 20, p.7024-7031.

215. Jarett L., Seals J.B. Pyruvate dehydrogenase activation in adipocyte mitochondria by an insulin-generated mediator from muscle. Science, 1979, v.206, N 4425, p.1407-1408.

216. Jarett L., Steiner A.I. , Smith R.M. The involvement of cyclic AMP in the hormonal regulation of protein synthesis in rat adipocytes. Endocrinology, 1972, v.90, N 5, p.1277-1284.

217. Jarett L., Kiechle F.L., Parker J.C., Macaulay S.L. The chemical mediators of insulin action: possible targets for postreceptor defects. M.J.Med., 1983, v.74, N la, p.31-37.

218. Junglas B.L. Hormonal regulation of pyruvate dehydrogenase.- Metabolism, 1971. v.20, N I, p.43-47.

219. Kaduce T.L., Awad A.B., Eontenelle J., Spector A.A. Effect of fatty acid saturation on -aminoisobutyric acid transport in Erlich ascites cells. J.Biol.Chem., 1977, v.252, N 19, p.6624-6630.

220. Kahn C.B. Membrane receptors for hormones and neurotransmitters. J.Cell.Biol.,1976, v.70, К 2, p.261-476.

221. Kahn C.R, Role of insulin receptors in, insulin-resistance states. Metabolism, 1980, v.29, H 5» P.455-458.229# Kahn C.R. Ehe insulin receptor and insulin* the lock and key to diabetes. — 01 in.Res. , 1983, v. 31, N 3, p.326-338.

222. Kahn C.R., Baird K. The fate of insulin bound to adipocytes. Evidence for compartmentalization and processing. -J.Biol.Chem., 1978, v.2f>3, N 14» p.4900-4906.

223. Kahn C.R., Neville D.M., Roth J. Insulin-receptor interaction in the obese hyperglycemic mouse. A model of insulin resistance, J.Biol.Chem., 1973a, v.248, IT I, p.244-251.

224. Kahn C.R., Goldfine G.D., Neville D.M., Roth J., Bates R.B., Garrison M.M. Insulin receptor defect: a major factor in the insulin resistance at glucocorticoid excess. Endocrinology, 1973 , v.93, Suppl.A, p.168,

225. Kahn C.R., Ereychet P., Roth J., Neville D.M. Quantitative aspects of the insulin-receptor interaction in liver plasma membranes. J.Biol.Chem., 1974, v.249, N 7» p.2249-2257*

226. Kahn C.R., Goldfine I.D., Neville D.M., de Meyts P. Alterations in insulin binding induced by changes in vivo in the levels of glucocorticoids and growth hormone. Endocrinology, 1978, v.108, N 4» p.1054-1066»

227. Kalkhoff R.K. Metabolic effects of weight loss in obese subjects. Diabetes, 1971» v.20* N I, p.83-9I»

228. Kappy M.S., ELotnick L.P.» Findlay J.C., Kayne R.B. Ecyth-rocyte insulin binding in insulin-dependent diabetes mellitus : lack of relationship to duration and control of diabetes in children and adolescents. Pediatrics, 1980, v.66,1. N 3, p.385-390.

229. Kasuga M., Akanuma Y., Iwamoto Y., Kosaka K. Effects of fasting and refeeding on insulin receptors and glucose metabolism in rat adipocytes. Endocrinology, 1977, v.100, N 5, p.1384-1390.

230. Kasuga M., Akanuma Y., Iwamoto Y., Kosaka K, Insulin binding and glucose metabolism in adipocytes of streptozotocin-diabetic rats. Am.J.Physiol., 1978, v.235, N 2, p.EI75-EI82.239.. Kasuga M., Sasaki N., Kahn R., Nissley P., Rechler M.M.

231. Antireceptors antibodies as probes of insulin-like growth factor receptor structure. J.Clin.Invest., 1983, v.72, N 4, p.1459-1469.

232. Kemmler W., Renner R., Zynamon A., Hepp K.D. Interaction between insulins and liver membrane receptors of Guinea pig, calf and chicken. Exclusion of a species-specific insulin receptors. Biochim. et biophys.acta, 1978, v.543, N 3,1. P.349-356.

233. Kiechle F.L., Jarett L., Popp D.A., Kotagal N. Isolation from rat adipocytes of a chemical mediator for insulin activation of pyruvate dehydrogenase. Diabetes, 1980, v.29, N 10, p.852-855.

234. King G.L., Buzney S.M., Kahn C.R., Buchwaleol S., Macdonald S.G., Rand L.J. Differential responsiveness to insulin of endotherial and support cells from micro- and macrovessels. J.Clin.Invest., 1983, v.71, N 4, p.974-979.

235. Miami, EL., 1978, p.331 (Abstr.5I2).

236. Kobayashi M., Olefsky J.M. Effect of experimental hyper-insulinemia on insulin binding and glucose transport in isolated rat adipocytes. Am.J.Physiol., 1978, v.235, N I, P.E53-E62.

237. Kobayashi M., Olefsky J.M. Effects of streptozotocin-in-duced diabetes on insulin binding, glucose transport and intracellular glucose metabolism in isolated rat adipocytes. Diabetes, 1979, v.28, N 2, p.87-95.

238. Kobayashi M., Monden C.E., Oyama J. Insulin binding and glucose uptake of adipocytes of rats adapted to hypergra-vitational force. Am.J.Physiol., 1980, v.238, N 2, p. P.E330-E335.

239. Koivisto V.A., Soman V.R., Felig P. Effects of acute exercise on insulin binding to monocytes in obesity. Metabolism, 1980, v.29, N 2, p.168-172.

240. Kolanovski J., Crabbe J. Response conticotropin of normal and hyperplastic human adrenal cortex studied in vivo and in vitro. Ann.Endocr., 1979, v.40, N 5, p.517-518.

241. Kolterman O.G., Saekow M., Olefsky J.M. The effects of acute and chronic starvation on insulin binding to isolated human adipocytes. J.CIin.Endocrinol, and Metabol.,1979a, v.48, N 5, p.836-842.

242. Kolterman O.G., Greenfield M., Reaven G.M,, Saekow M., Olefsky J.M. Effect of a high, carbohydrate diet on insulin binding to adipocytes and on insulin action in vivo in man. Diabetes, 1979 b, v.28, IT 9, p.731-736.

243. Kolterman O.G., Insel J., Saekow M., Olefsky J.M. Mechanisms of insulin resistance in human obesity evidence for receptor and post-receptor defects. - J.Clin.Invest., 1980, v.65, N 4, p.1273-1284.

244. Kono T., Barham F.W.T. Hie relationship between the insulin-binding capacity of fat cells and the cellular response to insulin. J.Biol.Chem., 1971, v.246, N 20, p.62I0-62I6.

245. Kono Т., Robinson E.W., Sarver J.A., Vega P.V., Pointer R.H. Action of insulin in fat cells. Effects of low temperature, uncouplers of oxidative phosphorilation, and respiratory inhibitors. J.Biol.Chem., 1977, v.252, N 7, p.2226-2233.

246. Kostyo J.L., Wilhelmi A.E. Conference on the structure-function relationships of pituitary growth hormone: a report. Metabolism, 1976, v.25, N I, p.105-124.

247. Krans H.M.J. Cellular action of insulin and diabetes mellitus. Diabetologia croatica, 1980, v.9, N 3, p.253-283.

248. Krotkiewski M., Bjorntrop S., Sjostrom L., Smith U. Impact of obesity on metabolism in men and women. Importance ofregional adipose tissue distribution. J.Clin.Invest., 1983, v.72, N 3, p.II50-II62.

249. Landau B.R., Takaoka Y., Abrams M.A., Genufch S.M., van Hanten M., Posner B.I., White R.J., Ohgaku S., Horvat A., Hemmelgran E. Binding of insulin by monkey and pig hypothalamus. -. Diabetes, 1983, v.32, N 3, p.284-2,92.

250. Larner J. Insulin and glycogen synthase. Diabetes, 1971, v.21, N 5, p.428-435.

251. Larner J. Mediators of postreceptor action of insulin. -Am.J.Med., 1983, v.74, N IA, p.38-51.

252. Larner J., Galasko G., Cheng K., de Paoli-Roach A., Huang L., Daggy P., Kellogg J. Generation by insulin of a chemical mediator that controls protein phosphorylation and de-phosphorylation. Science, 1979, v.206, N 4425, p.1408- -14 Ю.

253. Lee A.G., Birdsall J.M., Metealfe J.E., loon P.A., Warren G.B. Clusters in lipid bilayers and the interpretation of thermal effects in biological membranes. Biochemistry, 1974, v.I3, N 2, p.369-375.

254. Lesniak M., Roth J. Regulation of receptor concentrationby homologous hormone: effect of human growth hormone onits receptor in IM-9 lymphocytes. -J.Biol.Chem.,1976,v.251, N 12, p.3720-3729.267". bippe B.M., Kaplan S.A., Golden M.В., Hendricks S.A.,

255. Scott M.L. Carbohydrate tolerance and insulin receptor binding in children with hypopituitarism: response after acute and chronic human growth hormone administration. J.Clin. Endocrinol, and Metabol., 1981, v.53, N 3, p.507-513.

256. Livingston J.N., Moxley R. Glucose ingestion mediates a rapid increase in the insulin responsiveness of rat adipocytes.- Endocrinology, 1982, v.Ill, N 5, p.I749-I75I.

257. Lockwood D.H., Hamilton C.L., Livingston J.N. The influence of obesity and diabetes in the monkey on insulin and gluco-gon binding to liver membranes. — Endocrinology, 1979, v.104, N I, p.78-81.

258. Lonnroth P., Di Girolamo Ы., Smith U. Influence of ambient glucose and insulin concentration on adipocyte insulin binding. Metabolism, 1983a, v.32, N 6, p.609-614.

259. Lonnroth P., Di Girolamo M., Krotkiewski M., Smith U. Insulin binding and responsiveness in fat cells from patients with reduced glucose tolerance and Type II diabetes.- Diabetes, 1983 b, v.32, N 8, p.748-754.

260. Lord J.M., Atkins T.W., Bailey C.J. Metformin and gliben-clamide effects on hepatocyte insulin receptor binding in normal and streptozotocin diabetic mice. Diabetologia, 1981, v.2I, N 7, p.511-514.

261. Lord J.M., White S.I., Bailey C.J., Atkins T.W., Fletcher R.F., Taylor K.G. Effect of metformin on insulin receptor binding and glycaemic control in type II diabetes. Brit. Med.Journ., 1983, v.286, N 9, p.830-834.

262. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J.Proteinmeasurement with the Folin phenol reagent. J.Biol.Chem., 1951, v.193, N I, p.265-277.

263. Luft R., Guillemin R. Growth hormone and diabetes in man. Diabetes, 1974, v.23, N 9, p.783-788.

264. Luly P., Shinitzky M. Gross structural changes in isolated liver cell plasma membranes upon binding of insulin. -Biochemistry, 1979, v.18, N 3, p.445-451.

265. Lundbask K., Jensen V.A., Olsen T.S., 0rskov H., Christen-sen N.J., Johansen K., Hansen A.P., 0sterby R. Diabetes, diabetic angiopathy and growth hormone. Lancet, 1970,v.2, N 7664, p.131-133.

266. Lundbadc K., Hansen A.P. Growth hormone: a causal factor in the development of diabetic angiopathy. In: "Secondary diabetes. The spectrum of the diabetic syndromes", 1980, New York, Raven Press, p.373-387.

267. Malchoff D.M., Livingston J.N., Lockwood D.H. Dexamethasone effects in the insulin action of rat adipose tissue in organ culture. In: "Proceedings of the 60-th annual meeting of the Endocrine Society", Miami, EL., 1978, p.330 (Abstr. 511).

268. Maloff B.L., Levine J.H., Lockwood D.H. Direct effects ofgrowth hormone on insulin action in rat adipose tissuemaintained in vitro. Endocrinology, 1980, v.107, N 2, p.538-545.

269. Manger W.M., Gifford R.W. "Pheochromocyboma", New York etc., Springer-Verlag, 1977, 497p.

270. Marshall S., Olefsky J.M. Effects of lysosomotropic agents on insulin interaction with adipocytes: evidence for a lysosomal pathway for insulin processing and degradation. -J.Biol.Chem., 1979, v.254, N 20, p.I0I53-I0I60.

271. Martin J.M,, Gagliardino J.J. Effect of growth hormone on the isolated pancreatic islets of rat in vitro. Nature, 1967, v,213, N 5076, p.630-631.

272. Massague J., Blinderman L., Czech M.P. The high affinity insulin receptor mediates growth stimulation in rat hepatoma cells. J.Biol.Chem., 1982, v.23, p.13958-13963.

273. McCaleb M.L., Dormer D.B. Affinity change of the adipocyte receptor fails to alter insulin-sti.mmulated glucose transport. Biochem.J., 1982, v.202, N I, p.263-265.

274. McKeel D.W., Jarett L. Preparation and characterization of a plasma membrane fraction from isolated fat cells. J. Cell.Biol., 1970, v.44, N I, p.417-432.

275. Merimee T.J. The diabetic syndrome in the growth hormone-deficient dwarf. In: "Secondary diabetes. The spectrum of the diabetic syndromes", 1980, New York, Raven Press, p.353-362.

276. Merimee T.J., Siperstein M.D., Hall J.D., Pineberg S.E. Capillary basement membrane structure: a comparative study of diabetics and sexual ateliotic dwarfs. J.Clin.Invest., 1970, v.49, N 12, p.2I6I-2I64.

277. Merimee T.J., Pulkinen A.J., Lofton S. Increased insulin binding by lymphocyte receptors induced by -OH-butyrate.- J.CIin.Endocrinol. andMetabol., 1976, v.43, N II, P.II90-II92.

278. Merimee T.J., Zapf J., Itoesch E.E. Insulin-like growth factors. Studies in diabetics with and without retinopathy.- N.Engl.J.Bed., 1983, v.309, N 9, p.527-530.

279. De Meyts P. Cooperative properties of hormone receptors in cell membranes. J.Supramol.Struct., 1976, v.4, N 2, p.241-258.

280. De Meyts P., Roth J. Cooperativity in ligand binding: a new graphic analysis. Biochem. and Biophys.Res.Commun., 1975, v.66, N 4, p.III8-II26.

281. De Meyts P., van Obberghen E., Roth J., Brandenburg D. Mapping of residues responsible for the negative cooperativity of the receptor binding region of insulin. Nature, 1978, v.273, N 5663, p.504-509.

282. Misbin R.I., Pulkkinen A.J., Lofton S.A. Ketoacids and the insulin receptor. Diabetes, 1978, v.27, N 6, p.539-542.

283. Morishige W.K., Uetahe C.A., Greenwood F.C., Akaka J. Pulmonary insulin responsitivity: in vivo effects of insulin on the diabetic rat lung and specific insulin binding to lung receptors in normal rats. Endocrinology, 1977, v.100, N 6, p.1710-1722.

284. Muggeo M., Bar R.S., Roth J. Change in affinity of insulin receptors following oral glucose in normal adults. J. Clin.Endocrinol, and Metabol., 1977, v.44, N 6, p.I206-I209.

285. Muggeo M., Bar R.S., Roth J., Kahn C.R., Gorden P. The insulin-resistance of acromegaly: evidence for two alterations in the insulin receptor on circulating monocytes. J.Clin. Endocrinol, and Metabol., 1979, v.48, N I, p.17-25.

286. Muklerjee C., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Regulation of adenylate cyclase coupled -adrenergic receptors by -adrenergic catecholamines. Endocrinology, 1976, v.99, N I,p.347-357.

287. P.M., Bornstein J., Pullin C.O., Bromley J.O., Macaulay S.L. The minimal amino acid sequence of the insulin-potentiating fragments of human growth hormone. Its mechanism of action. Diabetes, 1980, v.29, N 8, p.782-787.

288. Ng P.M., Hendersen Т., Bromley J., Bronstein J. Modulationof hepatic insulin receptors by a human growth hormone fragment (hG 6-13). Mol. and Cell.Endocrinol., 1983, v.30, N I, p.63-71.

289. Neville D.M. Isolation of cell surface membrane fractions from mammalian cells and organs. In: "Methods in membrane biology", v.3, p.1-50, 1975, New York-London, Plenum Pruss.

290. Neufeld D.D., Kaplan S.A., Lippe B.M., Scott M. Increased125monocyte receptor binding of I-insulin in infants of gestational diabetic mothers. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1978, v.47, N 3, p.590-595.

291. Nosadini R., Muggeo M., Opocher G., Mantero F., Duner E., Marescott C., Mollo F., Belloni F. Insulin resistance in Cushing's syndrome. J.Clin.Endocrinol, and Metabol.,1983, v.57, N 3, p.529-536.

292. Okamoto M., Kuzuya H., Scino Y., Ikeda M., Imura H. Insulin binding to erythrocytes in diabetic patients. Endocrinol. Japan, 1981, v.28, N 2, p.169-173.

293. Okamoto M., Kuzuya H., Kuy P., Imura H. Insulin receptors on erythrocytes and hepatocytes from streptozotocin induced diabetes rats. Endocrinol.Japan., 1982, v.29, N 5, p.623-630.

294. O'Keef E., Ouatrecasas P. Insulin receptors in murine mammary cells: comparison in pregnant and nonpregnant animals. Biochem. et biophys.acta, 1974, v.343, N I, p.64-77.

295. Olson N.E., Smith P.B. Characterization of insulin binding to skeletal muscle sarcolemma during the development of diabetes. Exp.Neurol., 1981, v.74, N 9, p.800-813.

296. Olefsky J.M. Effect of dexamethasone on insulin binding,glucose transport and glucose oxidation of isolated rat adipocytes. J.Clin.Invest., 1975, v.56, N 6, p.1499-1508.

297. Olefsky J.M, Decreased insulin binding to adipocytes and circulating monocytes from obese subjects. J,Clin.Invest., 1976, v.57, N 5, Р.И65-И72.

298. Olefsky J.M. Insulin resistance and insulin action an in vitro an in vivo perspective. Diabetes, 1981, v.30, N 2, p.148-162.

299. Olefsky J.M,, Chang H. Further evidence for functional he-terogenity of adipocyte insulin receptors. Endocrinology, 1979, v.I04, N 2, p.462-466.

300. Olefsky J.M., Kobayashi M. Mechanisms of the fasting-induced increase in insulin binding to rat adipocytes. J. Clin.Invest,, 1978, v.6I, N 2, p.329-338.

301. Olefsky J.M., Heaven G-.M. Insulin binding to monocytes and total mononuclear leukocytes from normal and diabetic patients. J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1976a, v.43,1. N I, p.232-234.

302. Olefsky J.M., Reaven G-.M. Effects of sulfonulurea therapy on insulin binding to mononuclear leukocytes of diabetic patients. Am.J.Med., 1976 ъ» v.60, N I, p.89-95.

303. Olefsky J.M., Reaven G-.M. Insulin binding in diabetes. Relationship with plasma insulin levels and insulin sensitivity. Diabetes, 1977, v.26, N 8, p.680-688.

304. Olefsky J., Reaven G-.M., Farquhar J.W. Effects of weight reduction on obesity. Studies of lipid and carbohydrate metabolism in normal and hyperlipoproteinemia subjects.

305. J.Clin.Invest., 1979, v.53, N I,p.64-76.

306. Olefsky J.M., Johnson I., Liu F., Jen P., Heaven G.M.

307. The effects of acute and chronic dexamethasone administration on insulin binding to isolated rat hepatocytes and adipocytes. Metabolism, 1975, v.24, N 4, p.517-527.

308. Pagano G., Cassader M., Lenti G. Insulin receptors in adipocytes of non-diasetic and diabetic subjects. Acta diabet.lat., 1977, v.14, N I, p.164-169.

309. Pagano G., Cassader M., Bozzo C., Lenti G. Study of the relationship between insulin receptors and human adipocytes : an approach to the diabetic problem. Ins "Diabetes obesity and hyperlipidemias", London etc., Academic Press., 1978, p.215-221.

310. Pagano G., Cavallo-Perin P., Cassader M., Bruno A., Ozzello A., Masciola P., Dall'omo A.M., Imbimbo B. An in vivo and in vitro study of the mechanism of prednisone-induced resistance in healthy subjects. J.Clin.Invest., 1983, v.72, N II, p.I8I4-I820.

311. Papachristodoulou D.K., Bass P.S., Davey P., Thomas J.H. Insulin binding and degradation by kidney cell membranes of streptozotocin-diabetic rats. Horm.Metab.Res., 1982, v.14, N I, p.345-350.

312. Pastan I., Roth J., Macchia V. Binding of hormone to tissue. The first step in polypeptide hormone action. Proc.Nat. Acad.Sci. U.S.A., 1966, v.56, N 6, p.1802-1809.

313. Payne S.G., Kostyo J.L. Inhibition by theophylline of the stimulating effects of growth hormone on amino acid transport and protein synthesis in muscle. Endocrinology, 1970, v.87, N 10, P.II86-II9I.

314. Pedersen 0., Hj^llund E, Insulin-receptor binding to fat and blood cells and insulin action in fat cells from insulin-dependent diabetes. Diabetes, 1982, v.31, N 8(p.l), p.706-715.

315. Pedersen 0., Beck-Nielsen В., Heding L. Insulin receptors on monocytes from patients with, ketotic-prone diabetes mellitus. Diabetes, 1978, v.27, N II, p.I098-II05.

316. Pedersen 0., Beck-Nielsen H., Heding L. Increased insulin receptors after exercise in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N.Engl.J.Med., 1980, v.302, N 18,p.886-892.

317. Pedersen D., Beck-Nielsen H., S^rensen N., Svejgaard A. Heterogeneity of insulin receptors in patients with untreated insulin-dependent diabetes mellitus. J.Clin.Endocrinol. and Metabol., 1982, v.55, N I, p.30-39.

318. Perley N., Kipins D.M. Effect of glucocorticoids on plasma insulin. N.Engl.J.Med., 1966, v.274, N 22, p.1237-1240.

319. Pessin J.E., Gitomer W., Oka Y., Calherine L., Oppenheimer A., Czech M.P. ^-adrenergic regulation of insulin and epidermal growth factor receptors in rat adipocytes. -J.Biol.Chem., 1983, v.258, N 12, p.7386-7394.

320. Pilch P.P., Czech M.P. The subunit structure of the high-affinity insulin receptor. Evidence of disulfide linked receptor complex in fat cell and liver plasma membranes. J.Biol.Chem., 1980a, v.255, N 4, p.1722-1731.

321. Pilch P.P., Czech M.P. Hormone binding alters the conformation of the insulin receptor. Science, 1980, v.210,1. N 4474, p.1152-1153.

322. Pilch P.P., Axelrod J.D., Colello J., Czech M.P. Unimpaired signal transduction by the adipocyte insulin receptor following its partial proteolytic fragmentation. J.Biol. Chem., 1981, v.256, N 3, p.1570-1575.

323. De Pirro R., Pusco A., Bertoli A., Greco A.V. Insulin receptors during the menstrual cycle in normal women. J. CIin.Endocrinol, and Metabol., 1978, v.47, N 12, p.1387-1389.

324. De Pirro R., Bertoli A., Pusco A., Testa I., Greco A.V., Lauro L. Effect of dexamethasone and cortisole on insulin receptors in normal human male. J.Clin.Endocrinol. and Metabol., 1980a, v.51, N 3, p.503-507.

325. De Pirro R., Pusco A., Lauro R., Testa I., Ferreti P.,de Martinis C. Erythrocyte insulin receptors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes, 1980 b,v.29, N 2, p.96-99.

326. De Pirro R., Green A., Yuns-Chin Mao M., Olefsky J.M. Effects of prednisolone and dexamethasone in vivo and in vitro. Diabetologia, 1981a, v.21, N 2, p.145-153.

327. De Pirro R., Bertoli A., Greco A.V., Lauro L. Transient effect of glucocorticoids on red blood cell insulin receptors. Horm.Metab.Res., 1981b, v.13, N 9, p.483-486.

328. Plas C., Nuner J, Glycogenolytic response to glucagon of cultured fetal hepatocytes. J.Biol.Chem., 1975, v.250, N 14, p.5304-5311.

329. Podskalny J.M., Kahn C.R. Insulin binding and activation of glycogen synthase in fubroblasts from Type I diabetic patients. Diabetologia, 1982, v.23, N 2, p.431-435.

330. Pollet E.J., Standaer M.L., Haase B.A. Hormone-receptor interactions are noncooperative: application to the adrenergic receptor. Proc.Natl.Acad.Sci, U.S.A., 1980, v.77, N 7, p.4340-4344.

331. Porte D.L. A receptor mechanism for inhibition of insulin release. J.Clin.Invest., 1966, v.46, N I, p.86-97.

332. Posner B.I. Insulin receptors in human and animal placental tissue. Diabetes, 1974, v.23, N 2, p.209-217.

333. Posner B.I., Kelly P.A., Eriesen H.G. Prolactin receptors in rat liver. Science, 1975, v.188, N 4183, p.57-59.

334. Pottick L.A., Moxley E.T., Livingston J.N. Tissue differences in insulin receptors. Diabetes, 1981, v.30, N 3, p.196-202.

335. Prager E., Schernthaner G. Insulin binding of human and porcine mono component insulin to monocytes in Type I diabetic patients and control subjects. Diabetologia, 1983, v.25, N 3, p.235-237.

336. Ruggere M.D., Posner B.I. Polypeptide hormone receptors: their role in the pathogenesis of human disease. Clin. Invest.Med., 1982, v.5, N I, p.66-89.

337. Rechler M.M., Nissley S.P., Podskalny J.M., Moses A.C., Eryklund L. Identification of a receptor for somatomedin-like polypeptides in human fibroblasts. J.CIin.Endocrinol. andMetabol., 1977, v.44, N 5, p.820-831.

338. Robinson T.J., Archer J.A., Gambhir K.K., Bradley C, Erythrocytes: a new cell type for the evaluation of insulin receptor defects in diabetic humans. Science, 1979, v.205, N 4402, p.200-202.

339. Rodbard D. Mathematics and hormone-receptor interaction. I.Basic principles. In: "Receptor for reproductive hormones", New York, Plenum.Publ.Corpor., 1973, p.289-326.

340. Rodbell M. Metabolism of isolated fat cells. Effect of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J.Biol, Chem., 1964, v.235, N 2, p.375-384.

341. Rodbell M. Metabolism of isolated fat cells. V.Preparation of "ghosts" and their properties; adenyl cyclase and other enzymes. J.Biol.Chem., 1967, v.242, N 24, p.5744-5750.

342. Roith D., Lesniak M.A., Roth J. Insulin in insects and annelids. Diabetes, 1981a, v.30, N I, p.70-76.

343. Le Roith D., Shiloach J., Roth J., Lesniak M. Insulin or a closely related molecule is native to Escherichia coli.- J.Biol.Chem., 1981 , v.256, N 13, p.6533-6535.

344. Rosenzweig J.L., Havrankowa J., Lesniak M., Brownstein M., Roth J. Insulin is uribiquitous in extrapancreatic tissues of rats and humans. Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A., Biol.Sci., 1980, v.77, N I, p.572-576.

345. Rubin C., Hirsch A., Fung C., Rosen 0. Development of hormone receptors and hormonal responsiveness in vitro* -J.Biol.Chem., 1978, v.253, N 20, p.7570-7578.

346. Scatchard G. The attraction of properties for small molecules and ions. Ann.N.Y.Acad.Sci., 1949, v.51, N 2,p.660-672.

347. Schalch D.S., Heinrich V.E., Johnson C.J., Miller L.L. Role of the liver in regulating somatomedin activity.- Endocrinology, 1979, v. 104, IT 4, p.1143-1151.

348. Schernthander G., Erager R., Weissel M., Kovarik L. Insulin receptors in endocrinopathies with hyperinsulinemia and glucose intolerances thyrotoxicosis, hyperprolactine-mia and acromegaly. Acta endocrinol., 1982, v.99,suppl.1. N 246, p.40-41.

349. Schimke E.N*. The inheritance of diabetes mellitus. In: "Secondary diabetes. The spectrum of the diabetes syndromes", New York, Eaven Press, 1980, p.59-66.

350. Schoenle E., Zapf J., Etoesch E.E. Effects of insulin and NSILA on adipocytes of normal and diabetic rats: receptor binding glucose transport and glucose metabolism. Diabe-tologia, 1977, v. 13, N 3, p.243-249.

351. Seals J.E., McDonald J.M., Jarett L. Direct effect on insulin on the labelling of isolated plasma membranes by32 pj ATP. Biochem. and Biophys.Ees.Commun. ,1978, v.83, N 4, p.1365-1372.

352. Seals J.E., McDonald J.M., Jarett L. Characterization of insulin-sensitive phosphoproteins and conditions for observation of the insulin effect. J.Biol.Chem., 1979, v.2§4, N 15, p.6997-7001.

353. Seals J.E., Czech M.P. Evidence that insulin activatesan intrinsic plasma membrane protease in generating a secondary chemical mediator. J.Biol.Chem., 1980, v.255, N 14, p.6529-6531.

354. Shamoon H., Soman V., Shervin E.S. Influence of acute physiological increments of Cortisol on fuel metabolism and insulin binding to monocytes in normal humans.

355. J.Clin.Endocrinol. andMetabol., 1980, v.50, N 3, p.496-501.

356. Shimizu P., Kahn C.E., Garzelli C., Notkins A.L. The binding of insulin to mouse leucocytes during viral infections. Diabetologia, 1983, v.25, N 6, p.521-524.

357. Sims P., Ng P.M., Bornstein J, Modulation of adipocyte insulin receptors Ъу a human growth hormone fragment. -Biochem.Internat., 1980, v.I, N 2, p.120-151.

358. Singer S;J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes, Science, 1972, v,I75,1. N 4023, p.720-731.

359. SOderling T.R., Corbin J.C., Park C.R. Regulation of ade-nosin 3'-5'-monophosphate-dependent protein kinase. J. Biol.Chem., 1973, v.248, N 5, p.1822-1829.

360. Soil A.H., Goldfine I.D., Roth J., Kahn C.R., Neville D.M. Thymic lymphocytes in obese (ob/ob) mice. A mirror of the insulin receptor defect in liver and fat. J.Biol.Chem,, 1974, v.249, N 13, p.4127-4131.

361. Soman V., Tamborlane W., de Fronzo R., Genel M., Felig P. Fluctuation of insulin binding in isolated growth hormone deficiency: mechanisms of altered insulin activity. -Clin.Res., 1978, v.26, N I, p.205, Abstr.3I2.

362. Spregel G., Bleicher S.J., Ertel N.H. Carbohydrate and fat metabolism in patients with pheochromocytoma. N. Engl.J.Med., 1968, v.278, N 15, p.803-809.

363. Steinfelder H.J., Joost H.G. In vitro effects of theophylline on insulin receptors in adipocytes: correlation with the lipolytic action of the agent. Biochem. and Biophys. Res.Communs., 1982, v.104, N I, p.45-51.

364. Strittmatter W.J., Davis J.N., Lefkowitz R.J. -adrenergic receptors in rat parotid cells. II. Desensitization of receptor binding sites and pottassium release. J. Biol.Chem., 1977, v.252, N 15, p.5478-5482.

365. Sutherland E.W., Rail T.W. The relation of adenosine 3'5'-phosphate and phosphorylase to the action of catecholamines and other hormones. Pharmacol.Rev., I960, v.12, N 2, p.265-299.

366. Suzuki К., Kono T. Internalization and degradation of fat-cell-bound insulin. Separation find partial characterization of subcelular vesicles associated with iodo insulin. -J.Biol.Chem., 1979, v.254, N 19, p.9786-9794.

367. Tai T.Y., Рек S. Direct stimulation by growth hormone of glucagon and insulin release from isolated rat pancreas. Endocrinology, 1976, v.99, N 3, p.669-675.

368. Terris S., Hoffbian C., Steiner D.F. Mode of uptake and12е)degradation of ^I-labelled insulin by isolated hepato-cytes and H4 hepatoma cells. Can.J.Biochem., 1979,v.57, N 3, p.459-468.

369. Thomopoulos P., Berthellier M., Laudat M. Loss of insulin receptors on maturation of reticulocytes. Biochem. and Biophys.Res.Commun., 1978, v.85, N 4, p.1460-1465.

370. Tsuruhara Т., Dufau M.L., Catt K.J. Hormonal regulation of testicular LH receptors. J.Biol.Chem., 1977, v.252, И 24, p.9002-9009.

371. Uchinmra I., W.akabayashi Т., Maezawa H. Characteristics of human platelet insulin receptors. Proc.Japan.Acad., 1978, v.54, Ser.B, N 8, p.490-495.

372. Unger B.H. Alpha and beta, cell interrelationships in health and disease. Metabolism, 1974, v.23, N 4, p.581-593.

373. Vigneri R., Goldfine I.D., Wong K.Y., Pezzino V. The nuclear envelope. Hie major site of insulin binding in rat liver nuclei. J.Biol.Chem., 1978, v.253, N 7, p.2098-2103.

374. Vigneri R., Pezzino V., Wong K.Y., Goldfine I.D. Comparison of the in vitro effect of biguanides and sulfonylureas on insulin binding to its receptors in target cells.- J.CIin.Endocrinol. andMetabol., 1982, v.54, N I, p.95-100.

375. Vinicor P., Kiedrowski L. Characterization of the hepatic receptor for insulin in the perinatal rat. Endocrinology, 1982, v. 110, N 3, p.782-790.

376. Volk B.W., Wellmann K.K. Idiopathic diabetes in "The diabetic pancreas", New York, Plenum Press, 1977a, ch.9,p.231-269.

377. Volk B.W., Wellmann K.K. Hormonal diabetes. In: "The diabetic pancreas", New York, Plenum Press, 1977 b, ch.II,p. 271-290.

378. Walaas 0., Walaas E., Gr^nner^d 0, Hormonal regulation of cyclic-AMP-dependent protein kinase of rat diaphragm by epinephrine and insulin. Ear.J.Biochem., 1973, v.40, N 2, p.465-477.

379. Wetters L.A., Moriarty D., Martin D.B. Regulation of hepatic acetyl coenzyme A carboxylase by insulin and glucagon. J.Biol.Chem., 1979, v.254, N 15, p.6644-6649.

380. Wheeler P.В., Santora A.C., Elsas L.J. Evidence supporting a two-receptor model of insulin binding by cultured embryonic heart cells. Endocrinology, 1980, v.107, N I, p.195-207.

381. Wieringa Т., Krans H.M.J. Reduced glucose transport and increased binding of insulin in adipocytes from diabetic and fasted rats. Biochem.Biophys.Acta, 1978, v.538,N 3, P.563-570.

382. Williams P.P., Caterson I.D., Turtle J.R. Control of insu2lin receptor affinity by a Ca -sensitive binding site, -Biochem.Biophys.Acta, 1984, v.797, N I, p.27-33.

383. Witte A,, Henderson В., Zakarija M., McKenzie J.M. Thyro-tropine binding to rat thyroid membranes. Endocrinology, 1980, v.106, N 6, p.1489-1497.

384. Yasuda K,, Kitabchi A.E, Decreased insulin binding of human erythrocytes after dexamethasone or prednisone ingestion.- Diabetes, 1980, v.29, N 9, p.811-814.

385. Yasuda K., Kitabchi A.E. Increased insulin binding to erythrocytes in diabetes ketoacidosis normalization with insulin therapy. - J.Clin.Endocrinol, and Metabol., 1982, v.55, N 3, p,408-412,

386. Yip C.C., Yeung C.W.T., Moule M.L. Photaffinity labelling of insulin receptor proteins of liver plasma membrane preparations. Biochemistry, 1980, v.19, N I, p.70-76.

387. Yip С. C., Moule M.L. Structure of the insulin receptor of rat adipocytes. The three interconvertible redox forms. -Diabetes, 1983, v.32, N 8, p.760-767.

388. Метод выделения плазматических мемтио, форма организационно.}! работы н др.) .:.—ран адипоцитов без обработки жировой ткани коллагеназой*.

389. Кем и когда предложен. Киевский НИИ эндокринологии и обмена веществ, „наименование учреждения, автор.дробны-:; Ю.В., Евдокимова H.D.; рацпредложение JЬ 154 от 23.2.1970.авторского свидетельства и .V? рацпредложения

390. И0Л0ГИИ И ХИМИИ гормонов, октябрь IS8I г.дата начала внедрения

391. Общее количество наблюдений . j 44.:.

392. Результаты применения метода за период' с-ЮКТябрЯ 1981. г. по —ИЮЛЬ IS83.г. положительные (количество наблюдений). .:.неопределенные (количество наблюдений) .—.-.отрицательные (количество наблюдений).—.