Влияние флавоноидов на механизмы развития окислительного стресса при токсических поражениях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Сергеева, Елена Олеговна

• Сергеева, Елена Олеговна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сергеева, Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы развития окислительного стресса и его роль в патогенезе токсических поражений печени

1.2 Механизм действия флавоноидов и их применение при токсических поражениях печени

ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Лабораторные животные и экспериментальные модели

2.3 Постановка опытов и основные экспериментальные серии

2.3.1 Изучение влияния флавоноидов на интенсивность перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантную систему печени в условиях острого ССЬ|-гепатоза

2.3.2 Изучение влияния флавоноидов на продукцию N

2.3.3 Изучение влияния флавоноидов на интенсивность перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантную систему печени при курсовой алкоголизации

2.3.4 Изучение влияния курсового введения флавоноидов на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему печени у здоровых животных

2.3.5 Изучение влияния флавоноидов на ферменты микросомальной системы, состояние митохондриальных процессов и энергообмена в печени при остром ССЦ-гепатозе

2.3.6 Изучение влияния флавоноидов на ферменты микросомальной системы, состояние митохондриальных процессов и энергообмена в печени при курсовой алко-голизаии

2.3.7 Изучение влияния курсового введения флавоноидов на ферменты микросомальной системы, состояние митохондриальных процессов и энергообмена в печени у здоровых животных

2.3.8 Определение острой токсичности

2.3.9 Обоснование выбора доз исследуемых веществ

2.4 Методы исследования 47 2.4.1 Оценка поражения печени по биохимическим показателям

2.4.1.1 Определение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови

2.4.1.2 Определение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови

2.4.1.3 Определение содержания общего билирубина в сыворотке крови

2.4.1.4 Определение содержания триглицеридов в сыворотке крови и печени

2.4.1.5 Определение содержания фосфолипидов в печени

2.4.1.6 Определение содержания гликогена в печени

2.4.1.7 Определение содержания глюкозы в сыворотке крови

2.4.2. Оценка интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ)

2.4.2.1 Определение содержания ТБК-активных продуктов в сыворотке крови

2.4.2.2 Определение содержания ТБК-активных продуктов в гомогенате печени

2.4.2.3 Определение содержания диеновых конъюгатов в гомогенате печени

2.4.2.4 Определение интенсивности спонтанного и индуцированного ПОЛ

2.4.3. Оценка состояния эндогенной антиоксидантной системы

2.4.3.1 Определение активности супероксиддисмутазы

2.4.3.2 Определение активности каталазы

2.4.3.3 Определение содержания восстановленного глутатиона в печени

2.4.3.4 Определение активности глутатионпероксидазы в печени

2.4.3.5 Определение активности глутатион-Б-трансферазы в печени

2.4.3.6 Определение НАДФ+-редуктазной активности печени

2.4.3.7 Определение активности глутатионредуктазы в печени

2.4.3.8 Определение общей антиокислительной активности сыворотки крови

2.4.4 Оценка резистентности биомембран и окислительно-восстановительного баланса тиолов

2.4.4.1 Определение активности кислой фосфатазы в сыворотке крови

2.4.4.2 Определение интенсивности спонтанного и перекисного гемолиза эритроцитов

2.4.4.3 Определение активности 5'-пуклеотидазы в постъядерной фракции печени

2.4.4.4 Определение активности фосфолипазы Аг в сыворотке крови

2.4.4.5 Определение содержания общих, белковых и небелковых сульфгидрильных (БН-) групп в гомогенате печени

2.4.5 Оценка активности ферментов микросомальной системы печени

2.4.5.1 Определение N—деметилазной активности

2.4.5.2 Определение п-гидроксилазной активности

2.4.5.3 Изучение активности оксидоредуктаз с добавлением акцепторов электронов: феррицианида калия, неотетразолия синего

2.4.5.4 Определение активности гтокозо - 6 - фосфатазы

2.4.6 Оценка интенсивности митохондриальных процессов в печени

2.4.6.1 Определение активности сукцинатдегидрогеназы

2.4.6.2 Определение активности цитохром-с-оксидазы

2.4.6.3 Определение

§2+-АТФазной активности

2.4.7 Оценка показателей энергетического обмена в печени

2.4.7.1 Определение содержания глюкозы в печени

2.4.7.2 Определение содержания пировиноградной кислоты в печени

2.4.7.3 Определение содержания молочной кислоты в печени 58 2.4.7.4. Определение активности лактатдегидрогеназы в печени

2.4.7.5 Определение содержания АТФ в печени

2.4.8 Определение содержания МО-радикалов методом ЭПР

2.4.9 Выделение постъядерной, микросомальной и митохондриальной фракций печени

2.4.10 Определение антиоксидантной активности индивидуальных флавоноидов в модельной системе

2.5 Статистическая обработка результатов эксперимента

2.6 Используемые реактивы 61 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ НА РАЗВИТИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В УСЛОВИЯХ ОСТРОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ТЕТРАХЛОРМЕТАНОМ

3.1 Влияние флавоноидов на интенсивность перекисного окисления липидов и анти-оксидантную систему при остром ССЦ - гепатозе у крыс

3.2 Влияние флавоноидов на митохондриальные процессы, микросомальную систему и эпергообмен в печени при остром ССЦ - гепатозе у крыс

3.3 Сравнительная оценка гепатозащитной активности флавоноидов при остром СС

- гепатозе

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ НА РАЗВИТИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО

СТРЕССА ПРИ КУРСОВОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ У КРЫС

4.1 Влияние флавоиоидов на биохимические показатели состояния печени, интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему при курсовой алкоголизации у крыс

4.2 Влияние флавоноидов на митохондриальные процессы, микросомальную систему и энергообмен в печени при курсовой алкоголизации у крыс

4.3 Сравнительная оценка гепатозащитной активности флавоноидов при курсовой алкоголизации у крыс 109 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 5 ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ НА МЕХАНИЗМЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ

В РАЗВИТИИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ

ЗДОРОВЫМ ЖИВОТНЫМ

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ АНТИОКСИДАНТНОГО И АНТИРАДИКАЛЬНОГО

ДЕЙСТВИЯ ГЕСПЕРИДИНА, ДИОСМИНА, ФЛАВИЦИНА И КВЕРЦЕТИНА

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние флавоноидов на механизмы развития окислительного стресса при токсических поражениях печени»

Актуальность работы. Окислительный стресс, как возникающий дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты», является важным патогенетическим фактором развития многих заболеваний, в т.ч. токсических поражений печени, рост которых отмечается в последние годы [68].

Для терапии различных заболеваний печени используется довольно разнообразный арсенал лекарственных препаратов, среди которых выделяют сравнительно небольшую группу гепатопротекторов (легалон, силибор, катерген, эссенциале) [10], но эффективность их действия не всегда оказывается достаточной [6,87,145]. Большинство из них относится к зарубежным лекарственным препаратам, а на долю отечественных гепатопротекторов приходится всего 23% [159].

В то же время, опубликованы многочисленные данные по гепатозащитному действию флавоноидов, благодаря проявлению ими антиоксидантных и антирадикальных свойств, а также способности усиливать систему эндогенной антиоксидантной защиты (АОЗ) [47,113, 203, 235].

Однако проблема применения антиоксидантов для коррекции свободно-радикальных патологий далека от разрешения. Это связано с тем, что активные формы кислорода (АФК) являются важными внутри- и межклеточными регуляторами. Кроме того, показано существование в организме механизмов саморегуляции редокс-баланса, изменения которого влияют на метаболическую активность, дифференциацию и пролиферацию клеток [110]. В связи с этим возникает необходимость изучения возможности воздействия на процессы избыточной липопероксидации не только путём ингибирования свободно-радикального окисления, но и индукции других сопряжённых компонентов клеточной защиты (энергообмена, систем де-токсикации).

Поэтому весьма актуальным является комплексное изучение влияния флавоноидов на механизмы развития окислительного стресса при заболеваниях печени для патогенетического обоснования их применения в качестве гепатозащитных средств.

Цели и задачи исследования. Целью исследования является комплексное изучение влияния флавоноидов растительного происхождения на механизмы, принимающие участие в развитии окислительного стресса при токсических поражениях печени.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

- провести сравнительное изучение антиоксидантного действия гесперидина, диосми-на, флавицина и кверцетина на модельной системе in vitro;

- изучить влияние гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина на процессы пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ), систему АОЗ организма при остром ССЬггепатозе и алкогольном поражении печени;

- изучить влияние гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина на показатели энергетического обмена и митохондриальное окисление при остром ССЦ-гепатозе и алкогольном поражении печени;

- изучить влияние гесперидина, диосмииа, флавицина и кверцетина на ферменты метаболизма ксенобиотиков при остром СС^-гепатозе и алкогольном поражении печени;

- изучить влияние гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина на механизмы адаптации к окислительному стрессу у здоровых животных;

- изучить влияние гесперидина, диосмииа, флавицина и кверцетина на продукцию N0 в норме и при индукции окислительного стресса ССЦ;

- провести сравнительное изучение гепатозащитного действия гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина при остром ССЦ-гепатозе и алкогольном поражении печени.

Научная новизна. Проведено сравнительное изучение гепатозащитной активности и влияния гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина на развитие окислительного стресса при токсических поражениях печени. Показано, что исследуемые флавоноиды обладают гепатопротекторными свойствами. Установлено, что флавицин оказывает более выраженное гепатозащитное действие, чем кверцетин, являющийся одним из самых сильных антиокси-дантов прямого действия.

Впервые показано, что флавицин обеспечивает наиболее эффективную защиту от окислительного стресса при действии ССЦ и алкоголя путём поддержания активности естественной антиоксидантной системы (АОС) организма, корригирующего действия на дыхательную цепь митохондрий, энергетический обмен, а также обеспечения сбалансированной и согласованной работы систем детоксикации как в условиях ингибирования (под действием СС1,}), так и в условиях индукции (под действием этанола) микросомальной монооксигеназ-ной системы.

Установлено, что в опытах на животных гесперидин, диосмин, флавицин и кверцетин уменьшают ССЦ-индуцированную продукцию N0, а введение гесперидина повышает его содержание в норме. Выявлено, что курсовое введение исследуемых флавоноидов оказывает стимулирующее влияние на глутатионовую систему на уровне ферментов, принимающих участие в генерации восстановленного глутатиона (ГР, НАДФ+-редуктаза) и выполнения им защитных функций (Г-Б-Т). Их применение повышает содержание белковых 8Н-групп в печени, участвующих в механизмах неспецифической резистентности и адаптации организма к экстремальным факторам среды.

Практическая значимость работы. На основании экспериментальных исследований доказано, что флавицин из Vicia truncatula при остром поражении печени СС](1 и этанолом обладает наиболее выраженной гепатозащитной активностью, что обосновывает перспективность дальнейшего более расширенного его изучения с целью создания нового лекарственного средства для профилактики и терапии заболеваний печени.

Уровень внедрения полученных результатов. По данным, полученным автором, подготовлены информационные письма, материалы которых включены в план НИР кафедр технологии лекарств (акт внедрения от 03.09.2007 г.), органической химии (акт внедрения от 07.09.2007 г.) и фармакологии (акт внедрения от 29.08.2007 г.) Пятигорской ГФА Росздрава.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава». Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (номер государственной регистрации 01.2001.17645).

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследований по изучению антиоксидантной активности гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина в системе in vitro и влиянию на продукцию NO в норме и при СС14-гепатозе.

2. Данные по влиянию гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина на про-/антиоксидантное равновесие, энергетический обмен и детоксикационную функцию печени при остром ССЦ -гепатозе, алкогольной интоксикации и у здоровых животных.

3. Обоснование эффективности гепатозащитного действия гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина при остром ССЦ-гепатозе и алкогольной интоксикации.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы изложены на 59-й, 60-й и 61-й научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2004, 2005, 2006 гг.), на десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005 г) и на международной научной конференции «Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем» (Минск, 2006 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 12 в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 160 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения (4 главы), общих выводов, списка литературы, приложений А и Б (37 страниц). Работа иллюстрирована 24 таблицами и 56 рисунками. Библиографический список включает 270 источников, из которых 99 публикации иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сергеева, Елена Олеговна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что введение гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина животным в дозах 100 мг/кг устраняет те сдвиги, которые развиваются в ходе окислительного стресса. По эффективности действия при ССЦ-гепатозе флавоноиды располагаются следующим образом: флавицин (94%) > диосмин (81%) > кверцетин (74%)>гесперидин (54%), а при курсовой алкоголизации: флавицин (89%)>диосмин (68%)>кверцетин (54%)>гесперидин (42%).

2. Показано, что при остром СО4- гепатозе и алкогольном поражении печени у животных применение гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина в дозах 100 мг/кг оказывает гепатозащитное действие. По эффективности они располагаются в следующем порядке: флавицин > диосмин > кверцетин >гесперидин. При этом эффективность гепатозащитного действия диосмина, кверцетина и гесперидина при алкогольном поражении печени ниже, чем при ССЦ-гепатозе.

3. Выявлено, что курсовое введение гесперидина, диосмина, флавицина и кверцетина в дозе 100 мг/кг здоровым животным приводит к активации систем, поставляющих восстановительные эквиваленты для функционирования ГП и в некоторых,случаях Г-Б-Т, накоплению восстановленной формы глутатиона и увеличению содержания БН-групп в печени.

4. Показано, что гесперидин, диосмин, флавицин и кверцетин обладают прямым антиок-сидантным действием, ингибируют Ре2+-индуцированное перекисное окисление в модельной системе липосом и по эффективности антиоксидантного действия располагаются в следующем порядке: г ? ? 7 кверцетин(6,3-10 М)>флавицин(4,9-10~ М)>диосмин(4,9-10 "М)>гесперидин(7,0-10' М).

5. Установлено, что гесперидин, диосмин, флавицин и кверцетин влияют на продукцию N0 в организме животных, снижая её в условиях окислительного стресса, индуцированного СС14, и увеличивая в условиях нормы.

6. Экспериментально доказано, что в механизме гепатопротекторного действия флаво-ноидов и преодоления окислительного стресса при действии токсических соединений главную роль играет способность флавоноидов опосредованно повышать активность естественных защитных систем и обеспечивать оптимальное функционирование систем детоксикации ксенобиотиков и АОС и в меньшей степени их прямое антиокси-дантное действие.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сергеева, Елена Олеговна, 2007 год

1. Активность NO-синтетазы и содержание конечных метаболитов оксида азота в десне при экспериментальной патологии/ В.Л. Попков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2005.- Т.140, №10.-С.384-386.

2. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс / Ю.О. Теселкин и др. //Вопр. биологич., мед. и фармац. химии 1999. - №3. - С. 44 - 47.

3. Антиоксидантные свойства простагландина Ег при алкогольном стеатозе печени / А.Н. Мальцев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2001. - Т.64, № 3. - С. 61 — 63.

4. Бабак, О.Я. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция- ключевые звенья патогенеза сердечно-сосудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек /О.Я. Бабак, И.И. Топчий //Укр. терапевт, журн.- 2004.-№4.- С.10-17.

5. Балаковский, С.Д. Методы химического анализа крови / С.Д. Балаковский,'И.С. Балаков-СКИЙ.-М., 1953.-С. 295.

6. Батаков, Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом / Е.А. Батаков // Эксперим. и клинич. фармакология,- 2001. Т.64, № 4. - С. 53- 55. '

7. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.П. Беленький. 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1963. - 149 с.

8. Буеверов, А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №4. - С. 21 — 25.

9. И.Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов Электронный ресурс.: лекция 5 / Ю.А. Владимиров. Электрон, дан. (1 файл). -М., 2006.- Режим доступа: http://biophysics.hotmail.ru/lect/d05.htm. - Загл. с экрана.

10. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков М.: Наука, 1972. - 252 с.

11. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. Рос. акад. мед. наук.-М.: Медицина, 1998. Вып. 7. - С. 43 - 51.

12. Влияние биофлавоноидов на микросомальное и митохондриальное окисление при СО4 -гепатозе / Е.Г.Доркина и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 13 Рос. нац. конгр. 3-7 апр. 2006 г.- М., 2006. С. 520-521.

13. Влияние биофлавоноидов на про-/антиоксидантное равновесие при остром алкогольном отравлении / Е.Г.Доркина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. 2006. - (Прилож. №27). - Т. 16, №1. - С.68.

14. Влияние водных извлечений из некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления /М.А. Рыжикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, № 2. - С. 36-38.

15. Влияние лекарственного растительного сбора «диг-да-ши-тан» на течение тетрациклино-вого гепатита у белых крыс / Ж.Б. Дашинамжилов и др. // Раст. ресурсы. 2000. - Т. 36, № 3.-С. 78-83.

16. Влияние некоторых флавонов на энергетический метаболизм митохондрий (сообщение 2) / Р.П. Рустамова и др. // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. 2006. - №2. - С. 16 -20.

17. Влияние никотинамида, метионина и а-токоферола на активность коньюгирующей и мо-нооксигеназной систем печени и перекисное окисление липидов при гепатозогепатите у крыс / Легонькова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997.- Т.60, №2. - С. 68-71.

18. Влияние перфотрана на течение экспериментального гепатита / АЛО. Ковеленов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64, № 3. - С. 41 - 44.

19. Влияние убихинона Ою и витаминов антиоксидантов на свободнорадикальное окисление фосфолипидов биомембран печени крыс / А.К. Тихазе и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, № 1. - С. 146 - 149.

20. Влияние фосфатидилхолинхолестериновых липосом на рост некоторых бактериальных культур / Л.П. Мельянцева и др. // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1994. - №2.-С. 14-17.

21. Влияние энтеросорбции на ферментный спектр печени при экспериментальном токсическом гепатите / И.В.Косникова и др.// Пат. физиология и эксперим. терапия. 1997. - № 4. - С. 20 - 22.

22. Влияние эссенциале и рибоксина на иммуномоделирующие свойства эритроцитов при токсическом поражении печени / Б.С. Утешев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология — 1997.-Т.60,№4.-С. 53-56.

23. Выделение гесперидина и суммарной флавоноидной фракции из отходов цитрусовых и экспериментальное изучение их использования в качестве гапатозащитных средств / Е.Г. Доркина и,др., Пятигорск, 2002, - 31 с. - Деп. В ВНИИТИРАН 11.07.2002. № 1308-В2002.

24. Выделение диосмина из растений рода вика и иссопа лекарственного и его влияние на свертывание крови / М.Н. Ивашев и др. // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 9. - С. 39-41.

25. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. -1983. № 3. -С. 33 - 35.

26. Гемореологические свойства экстрактов из некоторых растений, содержащих флавонои-ды / М.Б. Плотников и др. // Раст. ресурсы. 1998. - Вып. 1. - С.48-52.

27. Гепатозащитное действие ангиопротекторов флавоноидной природы / Е.Г.Доркина и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005 . - (Прилож. №24). -Т.15, №1. - С.100.

28. Гепатозащитное действие гранул сухого экстракта горечавника бородатого / С.М. Николаев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64, № 1. — С. 49- 52.

29. Гепатозащитное действие фитосредства норбу-дун-тан при экспериментальном алкогольном гепатите / Ж.Б. Дашинамжилов и др. // Практическая фитотерапия 2004.- №2.-С.8-11.

30. Гепатозащитное действие флавоноидов вики изменчивой и вики обрубленной /Э.Т. Оганесян и др. // Фармация. 2004. - № 4. - С. 41 - 42.

31. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / A.C. Саратиков и др. // Хим.-фармац. журн. 1990. - Т. 24, № 6. - С. 38 - 42.

32. Гепатозащитные свойства экстракта из надземной части SALSOLA COLLINA PALL./ А.И. Венгеровский и др. // Раст. ресурсы 1989,- Т. 25, №4. - С. 575-580.

33. Гепатопротекторное действие наркофита при алкогольном гепатите / Ж.Б. Дашинамжилов и др. // Фармация. 2004. - №6. - С. 36 - 38.

34. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения / О.Ю. Катикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 1. - С. 41 - 43.

35. Гепатопротекторное и иммуномодулирующие действие филлохинона при токсическом поражение печени / E.H. Конопля и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. -Т.60, № 3. - С. 75- 77.

36. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом гепатите / М.А. Колпаков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. -Т.131, № 5. - С. 554- 556.

37. Гепатопротекторные свойства иридоидных гликозидов при остром токсическом поражении печени гелиотрином у мышей / В.Н. Сыров и др. // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т.ЗЗ, №8.-С. 10-11.

38. Гепатопротекторные свойства липроксола / A.C. Саратиков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 2. - С. 31- 33.

39. Гепатопротекторные свойства полифенольных комплексов из древесины и клеточной культуры маакии амурской / A.C. Саратиков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2005. Т.68, №2. - С. 51 - 54.

40. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при CCLj-гепатите / A.B. Ратькин и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - Т. 68, №2. - С. 47 - 50.

41. Гипотензивная активность флавоноидов вики Баланзы и люпина многолетнего / O.A. Андреева и др. // Хим.- фармац. журн. 1992. - Т. 126, № 7-8. - С. 62 - 64.

42. Глебов, А.Н. Прооксидантно-антиоксидантное состояние организма при окислительном стрессе в условиях коррекции L-аргинин -NO-системы /А.Н. Глебов, В.В. Зинчук // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 4. - С. 368 - 370.

43. Голиков, С.Н.Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. Л.: Медицина, 1986.-280с.

44. Гордиенко, А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов/ А. Д. Гордиенко //Фармация. 1990. -Т.40, № 3. - С. 75-78.

45. Гордиенко, А.Д. Фармокинетика липофена нового комбинированного фосфолипидного гепатопротектора природного происхождения / А.Д. Гордиенко, А.И. Божков // Эксперим. и клинич. фармакология - 2001. - Т.64, № 1. - С. 66- 67.

46. Губский, Ю.И. АТР-азная активность митохондрий печени крыс при остром отравлении тетрахлорметаном / Ю.И. Губский//Укр. биохим. журн.- 1982.- Т. 54, №1,- С. 46-50.

47. Диквертин эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы /

48. A.A. Кубатиев и др. // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. -1999. № 3. - С. 47-51.

49. Дмитриев, Л.Ф. Радикальные состояния и циклические превращения липидов в биологических мембранах: автореф. дис.д-ра биол. наук: 03.00.02./Дмитриев Леонид Федорович,-М., 1997.-72 с.

50. Долматова, Л.С. Особенности изменения активности антиоксидантных ферментов в различных типах лейкоцитов крови у больных хроническим алкоголизмом / Л.С. Долматова,

51. B.В. Ромашина // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2003. - №2. -С. 17-19.

52. Доркина, Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений / Е.Г. Доркина // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. - Т.67, №6. - С. 41 — 44.

53. Доркина, Е.Г. Перекисное окисление липидов печени крыс разного возраста при тетра-циклиновом поражении печени и его коррекции силибором: автореф. дис.канд. биол. наук: 03.00.04 / Доркина Елена Григорьевна. Харьков, 1990. - 16 с.

54. Желчегонные и гепатопротекторные свойства густого экстракта из плодов Rosa Laxa (Ro-saceae) / З.К. Шаушеков и др. // Раст. ресурсы- 2005.- №3.-С. 117-125.

55. Зарубина, И.В. Влияние бемитила на глутатионовую ситсему в печени крыс при острой гипоксии/ И.В. Зарубина, О.П. Миронова // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2002. -Т.65,№3.-С. 28-30.

56. Зезеров, Е.Г. Биохимические механизмы острого и хронического действия этанола на организм человека / Е.Г. Зезеров // Вопр. биол., мед. и фармац. химии. -1998. № 2. -С. 47- 55.

57. Зиновьева, В.Н. Коррекция мутагенного действия кверцетина природными и синтетическими фенолсодержащими антиоксидантами / В.Н. Зиновьева, A.A. Спасов// Вопросы биол., мед. и фармац. химии. 2005. — № 1. - С. 45 - 47.

58. Измеров, Н.Ф.Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник/Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К. Сидоров-М.: Медицина, 1977. -196 с.

59. Ильченко, Л.Ю. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах, их коррекция / Л.Ю. Ильченко, Виницкая Е.В. //Южно-рос. мед. журн. -2002.-№2.-С. 31-33.

60. Ильченко, Л.Ю. Принципы лечения неалкогольного и алкогольного стеатогепатита /Л.Ю. Ильченко // Фарматека 2005.-№14.- С. 21-24.

61. Использование растительных экстрактов для устранения синдрома холестаза при экспериментальном поражении печени / Е.Г.Доркина и др.//Изв. высш. учеб. заведений. Сев.-кавказский регион: Гастроэнтерология Юга России. 2005. - (Спецвып.). - С. 86 - 87.

62. Калинин, A.B. Алкогольная болезнь печени / A.B. . Калинин// Фарматека.-2005.- №1.-С.48-54.

63. Калянова, H.A. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами / H.A. Калянова // Токсикол. вестн. 2002.- №6. - С. 18-22.

64. Катикова, О.Ю. Влияние мекеидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление ли-пидов при интоксикации парацетамолом / О.Ю. Катикова // Эксперим. и клинич. фармакология,- 2002. Т.65, №6. - С. 53- 56.

65. Катикова, О.Ю. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин // Эксперим. и клинич. фармакология. -2002. Т.65, № 2. - С. 64 - 66.

66. Кверцетин и гесперидин подавляют образование радикалов оксида азота в печени и сердце крыс в условиях острого гепатоза / A.A. Тимошин и др. // Биофизика. 2005. — Т. 50, №6.-С. 1145-1149.

67. Кверцетин и гесперидин подавляют продукцию NO-радикалов в условиях строго ССЦ-гепатоза / Е.Г.Доркина и др. // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сб. науч. тр: Смоленск, 2005.- С.172-174.

68. Кислородотранспортная функция крови и прооксидантно-антиоксидантное состояние при реперфузии печени / В.В Зинчук и др. // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2002. -№4. -С. 8- 13.

69. Климнюк, Е.В. Функциональное состояние печени и перекисное окисление-липидов при поражении ее индометацином / Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, №2.-С. 81-82.

70. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников.— Минск : Беларусь, 1982. — 336 с.

71. Комплексное исследование токсического действия циклоплатама на почки и печень / Н.В. Любимова и др. // Вопр. мед., биол. и фармац. химии. 2000. - № 3. - С. 38-44.

72. Конечные продукты перекисного окисления липидов при различных формах поражения печени алкогольной этиологии /A.C. Логинов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986.-№ 1.-С. 26-28.

73. Коррекция ацетилцистеином нарушений окислительных процессов при токсическом поражении печени / Я.И. Гонский и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т. 58, № 6. - С. 64 - 66.

74. Коррекция гепатопротекторами структурно-метаболических нарушений в печени при интоксикации D-галактозамином / A.C. Саратиков и др. //Фармакология и токсикология. -1990.-Т.53, №2. С. 38-40.

75. Коррелятивные связи между активностью супероксиддисмутазы, каталазы и глутатион-пероксидазы / Х.К. Мурадян и др. // Укр. биохим. журн. 2003.-Т.75, №1-С.ЗЗ- 37.

76. Кугач, В.В. Лекарственные формы флавоноидов (обзор) / В.В Кугач, Н.И. Никульшина, В.И. Ищенко // Хим.-фармац. журн. 1988. - Т.6, № 8. - С. 1018 - 1025.

77. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств (обзор) /В.А. Куркин // Хим. - фармац. журн. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 27 - 41.

78. Лемешко, В.В. Ферменты антиоксидантной системы печени крыс при старении /В.В. Ле-мешко, Ю.В. Никитченко, П.А. Калиман // Укр. биохим. журн.- 1982.- Т. 55, № 5. С. 523528.

79. Лильин, Е.Т. Роль гипоксии как пускового механизма апоптоза при некоторых неврологических заболевания у детей/ Е.Т. Лильин, И.Н.Иваницкая // Вопр. совр. педиатрии.- 2003,-Т.2, №5.- С.74-79.

80. Манойлов, С.Е. К вопросу о механизме окисления сукцината в печени белых крыс / С.Е. Манойлов, Н.В. Седых // Бюл. эксперим. биологогии и медицины. 1996. -Т. 121, № 5. - С. 524-525.

81. Марков, Х.М. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Пат. физи-ол. и эксперим. терапия. 2005. - №4. - С. 5 - 9.

82. Меж- и внутривидовые различия в интенсивности перекисного окисления липидов, состояния про- и антиоксидантных систем у лабораторных млекопитающих / Н.Й. Алимов и др. // Токсикол. вестн. 2005.- №5. - С. 13-23.

83. Мембраностабилизирующее действие биофлавоноидов при остром алкогольном отравлении у крыс / Е.О. Сергеева и др.//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. ПятГФА. Пятигорск, 2006. - Вып. 61. - С. 382 — 383.

84. Метод определения активности каталазы /М.А. Королюк и др. // Лаб. дело. — 1988. № 1.-С. 16-19.

85. Метод определения субклеточной генерации супероксиданиона у здоровых животных при токсическом повреждении печени / Г.Н. Близнецова и др. // Вестн. ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация.- 2004.- №2.- С. 108-111.

86. Методы биохимических исследований / под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во Ленинград. ун-та, 1982. - 272 с.

87. Методы исследований в профпатологии (биохимические) / под ред. О.Г. Архиповой. -М.: Медицина, 1988.-208 с.

88. Механизмы гепатотоксического действия противоопухолевого препарата вепезида /Т.В. Ветошкина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. -Т. 61, № 1. -С. 54- 56.

89. Моисеев, C.B. Лекарственная гепатотоксичность / C.B. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия -2005.-Вып. 14, №1. -С.10- 14.

90. Моргунова, Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Т.В. Моргунова, Д.Н. Лазарева // Эксперим. и клинич. фармакология,- 2000.- Т.63, №1.-С. 71-75.

91. Новиков, К.Н. Роль активных форм кислорода в биологических системах при воздействии факторов окружающей среды: автореф. дис.д-ра биол. наук:03.00.16;03.00.02./ Новиков Кирилл Николаевич,- М., 2004.- 45 с.

92. О биологически активных веществах некоторых представителей рода Vicia / Э.Т. Оганесян и др. //Современные наукоёмкие технологии: сб. науч. тр. М., 2004.- №6.-С.108-109.

93. О возможности повышения устойчивости организма к тетрахлорметану под влиянием нейтрального анолита / А.Р. Гутникова и др. // Токсикол. вестн. 2005.- №1. - С. 32-35.

94. Окислительный стресс у больных первичной лёгочной гипертензией / Н. Л. Иродова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002.- Т. 133, №6.-С. 668-671.

95. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова и др..-М.: Слово, 2006.- 556 с.

96. Оковитый, С.В Клиническая фармакология антиоксидантов /Оковитый С.В// ФАР-Миндекс-Практик.-2003.-№5.-С. 85-111.

97. Оковитый, C.B Клиническая фармакология гепатопротекторов Электронный ресурс.: статья в журнале /Оковитый C.B. Электрон, дан.-М.: ФАРМиндекс-Практик.-Вып.З, 2007,1 электрон, опт. диск (CD-ROM).- Загл. с экрана.

98. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина / JI.B. Кравченко и др. // Токсикол. вестн. 2005.- №1. — С. 14-20.

99. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных ли-попротеидов / Г.И. Клебанов и др. // Лаб. дело. 1988. - № 5. - С. 59 - 62.

100. Подымова, С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их коррекция эссен-циальными фосфолипидами / С.Д. Подымова // Фарматека- 2005.-№14,- С. 25-31.

101. Подымова, С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени / С.Д. Подымова // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - Т. 5, № 1. - С. 40 - 43.

102. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства /В.И. Покровский, H.A. Виноградов //Терапевт, арх.- 2005.- №1.-С.82-87.

103. Полонский, В.М. Применение препарата ЛИВ.52 при токсических, алкогольных и лекарственных поражениях печени / В.М. Полонский // Фарматека. -2005.- №7.- С.23-29.

104. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени / Т.Е. Полунина // Леч. врач. — 2005. №3. - С. 69-72.

105. Посохова, Е.А. Микросомальная ферментная система печени и патология печени / Е.А. Посохова// Эксперим. и клинич. фармакология.-1996.-Т.59,№4.-С.73-76.

106. Рогожин, В.В. Практикум по биологической химии: учеб.-методич. пособие / В.В. Рогожин.- СПб.: Лань, 2006.- 256 с.

107. Роль альфа-липоевой кислоты (тиоктацида) в терапии метаболических заболеваний печени / Э.П. Яковенко и др. // Фарматека 2005.-ЖЗ.- С. 42-46.

108. Роль антиоксидантной системы печени в предрасположенности крыс к гепатотоксиче-скому действию этанола / М.И. Бушма и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. -Т.66, № 1.-С. 60-63.

109. Роль ингибиторов фосфодиэстеразы цАМФ в фармакотерапии гипоксического синдрома / В.Д. Лукьянчук и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т. 61, № 6. -С. 36-38.

110. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению /И.В.Сорокина и др. // Аналитический обзор. Новосибирск, 1997. - Вып. 46. - 67 с.

111. Сайдахмедова, З.Т. Возможность восстановления детоксикационной функции печени при интоксикации выбросами нефтеперерабатывающего производства / З.Т. Сайдахмедова // Токсикол. вестн. 2005.- №2. - С. 29-31.

112. Саратиков, A.C. Новые гепатопротекторы природного происхождения / A.C. Сарати-ков, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т.58, №1. - С. 8 - 11.

113. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при токсическом поражении печени D-галактозамином / A.C. Саратиков, Т.П. Новожеева // Вопр. мед., биологич. и фармац. химии. 2003. — № 1. — С. 26-28.

114. Саратиков, A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / A.C. Саратиков, Т.П. Новоженов, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, № 4. - С. 47- 49.

115. Сейфула, Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р.Д. Сейфула, И.Г. Борисова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, №6. - С. 3 - 10.

116. Сентебова, H.A. Предложения по унификации методов определения триглицеридов в сыворотке крови / H.A. Сентебова, Н.В. Салицкая // Унификация лабораторных методов исследований. М.: 1978. - Вып.8.- С. 67 - 75.

117. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Технология новых промышленных химических веществ М.: Медицина, 1973.-Вып. 13.-С. 47-51.

118. Силкина, Н.И. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антирадикальной системы тканей рыб при воздействии фенола и нафталина / Н.И. Силкина, В.Р. Микря-ков // Токсикол. вестн. 2006.- №3. - С. 19-23.

119. Система антиоксидантной защиты организма и старение /A.A. Подколзин и др. // Профилактика старения.- 2000.- № 3.- С. 15-22.

120. Системы ПОЛ и биотрансформации этанола в печени как маркеры предрасположенности к гепатотоксичности этанола / М.И. Бушма и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 12.-С. 693-696.

121. Скакун, Н.П. Использование антиоксидантов для лечения больных туберкулезом / Н.П. Скакун // Фармакология и токсикология.- 1991. Т.54, № 1. - С. 80- 84.

122. Скакун, Н.П. Экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных и'н-дометацином / Н.П. Скакун, Е.В. Климнюк // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №6.-С. 52-53.

123. Скворцов, B.B. Пероксидация липидов и антиоксидантная система в гепатологии / В.В. Скворцов//Гепатология.-2003. № 3. - С. 7-13.

124. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. -392 с.

125. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофлаво-ноидов и дубильных веществ / J1.B. Яковлева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2001. Т.64, №> 2. - С. 55- 59.

126. Состояние глутатион-зависимой антирадикальной системы и процессов перекисного окисления липидов в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях тиопенталом натрия /С.И. Глушков и др. // Токсикол. вестн,- 2002.-№1.- С.11-16.

127. Состояние системы глутатиона и активность некоторых NADPH-генерирующих ферментов в печени крыс при действии мелатонина в норме и при токсическом гепатите/ А.Н. Пашков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139, № 5. - С. 520 - 524.

128. CCI4 как индуктор L-аргининзависимого синтеза NO / O.A. Коваленко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 4. - С. 414 - 416 .

129. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии / Е.А. Строев, В.Г. Макарова.- М: Высш. шк., 1986.-231 с.

130. Сумма гликозидов диосметина вики обрубленной: выделение и изучение биологической активности /O.A. Андреева и др. // Хим.-фармац. журн. 1998.-Т.132, 3 11.-С. 28- 30.

131. Триниус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Триниус, H.A. Мохорт, Б.М. Клебанов Киев : Здоров'я, 1975. - 240 с.

132. Тужилин, С.А. Метод определения фосфолипазы А в сыворотке крови /С. А. Тужилин, А.И. Салуэнья // Лаб. дело. 1975. - № 6. - С. 334 - 335.

133. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждения печени / Т.А. Девяткина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т.66, №3. - С. 56 - 58.

134. Фармакологическая регуляция антиоксидантами цитолиза гепатоцитов при острой интоксикации D-галактозамина хлоридом / Л.Ф. Виноградова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 1998. Т.25, № 4. - С. 417- 419.

135. Фармакотерапевтическая эффективность сухого экстракта из комплексного растительного средства тибетской медицины «Норбу-дун-тан» при повреждении печени этанолом / З.Г. Самбуева и др. // Раст. ресурсы. 2001. - Вып. 2 - С. 75-79.

136. Фенольные биоантиоксиданты /Н.К. Зенков и др.. Новосибирск: СО РАМН, 2003. -328 с.

137. Хазанов, В.А. Митохондриальные эффекты в механизме антигипоксического действия экстракта шлемника байкальского/ В.А. Хазанов, Р.Р Сайфутдинов //Бюл. эксперим. биоло-гогии и медицины. 1999. - Т. 128, № 9. - С. 327 - 329.

138. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России / В.А. Егоров и др. // Фармация. 1999. - № 6. - С. 23-25.

139. Хронический гепатит и современные методы его лечения / И.В. Маев и др. // Фарма-тека. 2005.-№7.- С. 15-22.

140. Чумаков, В.Н. Количественный метод определения активности цинк-, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале/ В.Н.Чумаков, Л.Ф. Осинская // Вопр. мед. химии. 1977. - № 5. С. 712 - 716.

141. Чучалин, B.C. Фармакологические и токсикологические аспекты разработки новых гепатотропных препаратов природного происхождения: автореферат дис. д-ра фармац. наук.: (14.00.25) (15.00.01)/B.C. Чучалин. Пятигорск, 2003. - 43 с.

142. Шакиров, Д.Ф. Состояние системы перекисного окисления липидов в организме экспериментальных животных после воздействия циклических углеводородов /Д.Ф. Шакиров, Д.А. Еникеев // Пат. физиология и эксперим. терапия. 2003. - № 1. - С. 26 - 28.

143. Шаповал, Г.С. Механизмы антиоксидантной защиты организма при действии активных форм кислорода /Г.С. Шаповал, В.Ф. Громовая //Укр. биохим. журн.-2003. -Т.75, №2.-С.5-11.

144. Шарипов, К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите / К.О. Шарипов // Вопр. мед., биол. и фармац. химии 2002. — № 3. - С. 40-44.

145. Шилина, Н.М. Роль пищевых веществ в функционировании системы антиоксидантной защиты организма/ Н.М. Шилина, И.Я. Конь// Вопросы детской диетологии.-2003.-Т.1,№3.-С.53-57.

146. Эммануэль, Н. М. Ингибиторы свободно-радикальных реакций и перспективы их применения в экспериментальной онкологии / Н. М. Эммануэль // Пути синтеза и изыскания противоопухолевых препаратов. М., 1962. - С. 22-37.

147. Эндогенные факторы, ответственные за чувствительность крыс к гепатотоксичности этанола / М.И. Бушма и др. // Токсикол. вестн. 2002. - № 5. - С. 23 - 27.

148. Этиловый спирт как индуктор и ингибитор гепатотоксичности ксенобиотиков / Н.П. Скакун и др. // Фармакология и токсикология. 1988. - № 2. - С. 107 - 111.

149. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени /Л.В. Яковлева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1998. Т. 61, № 6. - С. 48 - 50.

150. A blend of phenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase / Th.Wallerath et al.// Nitric Oxide. 2005. - N. 12. - P. 97 - 104.

151. A flavonoid-rich diet increases nitric oxide production in rat aorta / S. Benito et al. // Br. J. Pharmacol.-2002.-Vol. 135, N4.-P. 910-916.

152. A inhibition of lipopolysaccharide-induced iNOS and COX-2 gene expression of nuclear factor-kappa В activation /Y. Chen et al. // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol. 59, N. 11. - P. 1445-1457.

153. Activity of monomelic, dimeric, and trimeric flavonoids on NO production, TNF-a secretion, and NF-KB-dependents gene expretion in RAW 264.7 macrophages / Y. Ch. Park et al.l. // FEBS Letters. 2000. - Vol. 465, N 2-3. - P. 93 - 97.

154. Anthocyanins an adjunct to cardiovascular therapy? / E. Kowalczyk et al. // Kardiol. Pol.- 2002. Vol.57, N.10. - P. 332-336.

155. Antioxidant activity of flavonoids: Effienciecy oxygen (1 Ag) quenching / C. Tournare et al. //J. Photochem. Photobiol.B.- 1993.-Vol.13 P. 205-215.

156. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups / Z.Y. Chen et al. // Chemistry and Physics of Lipids. 1996. - N79. - P. 157-163.

157. Antioxidant and hepatoprotectiv effect of Bauhinia racemosa agains paracetamol and carbon tetrachloraide indused liver damage in rats / M. Gupta et al. // Iranian journal of pharmacology and therapeutics 2004. - Vol. 3, № 1. - P. 12 - 20.

158. Antioxidant status and mineral contents in tissues of rutin and baicalin fed rats / Z. Gao et al. // Life Sci. 2003. - Vol.73, N.12. - P. 1599-1607.

159. Baicalein and baicalin are potent inhibitors of angiogenesis: Inhibition of endothelial cell proliferation, migration and differentiation / J.J. Liu et al. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 106, N.4. - P. 559-565.

160. Beretz, A. Inhibithion of aggregation and secretion of human platelets by quercetin and other flavonoids structure-activity relationships/ A. Beretz, J. P Cazenave, R.Anton // Agents and Actions. 1982. - Vol. 12. N. 3. - P. 382-387.

161. Bioavailability of dietary doses of 3H-labelled tea antioxidants (+)-catechin and (-)-epicatechin in rat / F.Catterall et al. // Xenobiotica. 2003. - Vol.33, N.7. - P. 743-753.

162. Boveris, A. Inhibition by wine polyphenols of peroxynitrite-initiated chemiluminescence and NADH oxidation / A. Boveris, L. Valdes, S. Alvarez // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - Vol.957, N.6 . - P. 90-102.

163. Bragdon, J.H. Method for extraction of serum lipids / J.H. Bragdon, P.W. Sunderman // Lipids and the steroid hormones in clinical medicine. Philodelphia, Monreal, 1960. - P. 278.

164. Breinholt, V. Differential effects of dietary flavonoids on drug metabolizing and antioxidant enzymes in female rat / V. Breinholt, S.T. Lauridsen, L.O. Dragsted // Xenobiotica. 1999. -Vol.29, N.12.-P. 1227-1240.

165. Buxton, N.D.Vascular actions of the polyphenolic catechin gallate EGCG: endothelium-dependent contraction and relaxation / N.D. Buxton, R.A.Kaiser, I.L. Buxton // Proc. West. Pharmacol. Soc. 2003. - Vol.46, N.3 . - P. 37-38.

166. Cao, G. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: Structure-activity relationships / G. Cao, E. Sofic, RX.Prior // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 22, N 5. - P. 749-760.

167. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity / C. Garcia-Monzon et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, N.5. - P. 716 - 724.

168. Chen, Y. Oroxylin A inhibition of lipopolysaccharide-induced iNOS and COX-2 gene expression of nuclear factor-kappa B activation / Y. Chen, L.Yang, T. J. Lee // Biochem. Pharmacol. -2000.- Vol. 59, N. 11.-P. 1445-1457.

169. Cherubini, A. Black tea increases the resistance of human plasma to lipid peroxidation in vitro, but not ex vivo /A. Cherubini, M.F. Beal, B. Frei // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27, N3/4.-P. 381-387.

170. Degradation of flavonoid aglycones by rabbit, rat and human fecal flora / Y.T. Lin et al. // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26, N.5. - P. 747 - 751.

171. Detection of serum nitrite and nitrate in primary biliary cirrhosis: possible role of nitric oxide in bile duct injury / A. Hokari et al. // J. Gastroenterol Hepatol. -2002. Vol. 17, N. 3. - P. 308-315.

172. Dietary flavanols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) inhibit platelet function /K.J. Murphy et al. // Am. J .Clin. Nutr. 2003. - Vol. 77, N.6. - P. 1466 - 1473.

173. Dietary flavonoids modulate PCB-induced oxidative stress, CYP1A1 induction, and AhRDNA binding activity in vascular endothelial cells / P. Ramadass et al. // Toxicol. Sei. 2003. -Vol.76,N.l. -P. 212-219.

174. Distinct roles of tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide in acute liver injury induced by carbontetrachlorideinmice / L.A.Morio et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol.-2001. Vol. 172, N. 1 .-P. 44-51.

175. Distribution of nitric syntase in normal and cirrhotic human liver / L. Me Naughton et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2002. - Vol. 99, N. 26. - P. 17161-17166.

176. Dragsted, L.O. Antioxidant actions of polyphenols in humans/ L.O. Dragsted // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2003. - Vol. 73, N.2. - P. 112 - 119.

177. Duration of the hemodynamic effects of NG-Nitro-L-arginine methyl ester-in vivo / E. M. Conner et al. // Nitric Oxide: Biology and Chemestry. -2000. Vol. 4 N.2. - P. 85 - 93.

178. Effect of naturally occurring flavonoids on lipids peroxidation and membrane permeability transion of mitochondria / A. C. Santos et al. // Free Radie. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, N9,-P. 1455- 1461.

179. Effect of Quercetin on lipid peroxidation and changes in lung morphology in experimental influenza virus infection / P. Kumar et al. // Int. J. Exp. Pathol. 2003. - Vol.84, N.3. - P. 127133.

180. Effects of prenylated flavonoids and bioflavonoids on lipopolysaccharide-induced nitric oxide production from the mouse macrophage cell line RAW 264.7 / B.S. Cheon et al. // Planta Med. 2000. - Vol. 66, N. 7. - P. 596-600.

181. Evaluation of nitric oxide (NO) levels in hepatitis C (HCV) infection: relationship to schistosomiasis and liver cirrhosis among Egyptian patients / M.I. Hassan et al. // Dis Markers. 2002. - Vol. 18, N. 3. — P. 137-142.

182. Flavonoids as peroxynitrite scavengers: the role of the hydroxyl groups /C.G. Heijnen et al. //Toxicol. In Vitro. 2001. - Vol. 15. - P. 3-6.

183. Flavonoids as scavengers of nitric oxide radical / S. A. B. E. van Acker et al. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 214, N. 3. - P. 755 - 759.

184. Frei, B. Antioxidant activity of tea polyphenols in vivo: evidence from animal studies/ B. Frei, J.V. Higdon // J Nutr. 2003. - Vol.133, N.10. - P. 3275-3284.

185. French, S.W. Biochemistry of alcoholic liver disease / S.W. French // Crit.Rev.Clin.Lab. Sci.-1992.-Vol. 29,N.2.-P. 83-115.

186. Glycosylation of resveratrol protects it from enzymic oxidation / G. Regev-Shoshani et al. // Biochem. J. 2003. - Vol. 374, N.l. - P. 157 - 163.

187. Green tea epigallocatechin-3-gallate is an inhibitor of mammalian histidine decarboxylase / C. Rodríguez-Caso et al. // Cell Mol. Life Sci. 2003. - Vol.60, N.8. - P. 1760-1763.

188. Green tea modulation of the biochemical and electric properties of rat liver cells that were affected by ethanol and aging / I. Dobrzynska et al. // Cellular and molecular biology letters -2004.-Vol. 9.-P. 709-721.

189. Grover, P.L. Glutatione-S-transferases in detoxication ./ P.L. Grover //Biochim. Soc. Trans. 1982. - Vol.10, №5. - P. 80 - 82.

190. Haenen, G.R. Nitric oxide radical scavenging of flavonoids / G.R. Haenen, A. Bast // Methods Enzymol. 1999. - Vol. 301. - P. 490-503.

191. Hepatoprotective effect of Epaltes divaricata extract on carbon tetrachloride induced hepato-toxici in mice / R.P. Hewawaasam et al. // Indian J Med Res 2004. - Vol. 120 - P. 30 - 34.

192. Hon, W.M. Nitric oxide in liver diseases: friend, foi or just passerby?/ W.M. Hon, K.H. Lee, H.E. Khoo // Ann. N Y Acad. Sci.- 2002. Vol. 962. - P. 275-295.

193. Inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression by flavonoids in macrophage J774A.1 / G.M. Raso et al. // Life Sci. -2001. Vol. 68, N. 8. - P. 921-931.

194. Inhibition of inducible nitric-oxide synthase expression by silymarin in lipopolysaccharide-stimulated macrophages / J.S. Kang et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 302. - P. 138-144.

195. Inhibition of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production by flavonoids in RAW264.7 macrophages involves heme oxygenase-1 / H.Y. Lin et al. // Biochem. Pharmacol. -2003. Vol.66, N.9. - P. 1821-1832.

196. Inhibition of myeloperoxidase-catalyzed tyrosylation by phenolic antioxidants in vitro/Y. Kato et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003. - Vol. 67, N.5. - P. 1136 - 1139.

197. Inhibition of nitric oxide production increases dimethylnitrosamine-induced liver injury in rats / S. Nagase et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 23, N.5. - P. 601 - 604.

198. Inhibition of nitric oxide synthesis enhances the expression of inducible nitric oxide synthase mRNA and protein in a model of chronic liver inflammation / H. Luss et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 204, N.2. - P. 635 - 640.

199. Inhibition of nitric oxide/cyclic GMP-mediated relaxation by purified flavonoids, baicalin and baicalein, in rat aortic rings / Y. Huang et al. // Biochem. Pharmacol. 2004. - Vol.67, N.4. -P. 787-794.

200. Involvement of nuclear factor-kappaB in the inhibition of interleukin-12 production from mouse macrophages by baicalein, a flavonoid in Scutellaria baicalensis / B.Y. Kang et al. // Planta Med. 2003. - Vol.69, N.8. - P. 687-691.

201. Kandemir, O. Inducible nitric oxide syntase expression in chronic viral hepatitis and its relation with histological severity of disease / O. Kandemir, A. Polat, A. Kaya // J. Viral Hepat. 2002. -Vol.9, N. 6.-P. 419-423.

202. Komarov, A.M. In vivo detection of nitric oxide distribution in mice /A.M. Komarov // Mol. Cell. Biochem.- 2002.-Vol. 234-235-P. 387-392.

203. Leaf mitochondria modulate whole cell redox homeostasis, set antioxidant capacity, and determine stress resistans through altered dignaling and diurnal regulation/ C. Dutilleul et al.// Plant Cell.-2003.- N.15 (5).-P. 1212-1226.

204. Lotito, S. B. Relevance of apple polyphenols as antioxidants in human plasma: contrasting in vitro and in vivo effects/ S. B. Lotito, B. Frei // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol.36, N.2. - P. 201-211.

205. Maccaglia, A. Differential effects of quercetin and resveratrol on Band 3 tyrosine phosphorylation signalling of red blood cells /A. Maccaglia, C. Mallozzi, M. Minetti // Biochem. Bio-phys.Res.Commun.-2003.-Vol.305,N.3.-P.541-547.

206. Middleton, E. Jr. Biological properties of plant flavonoids: an overview/ E. Jr. Middleton // Int. J. Pharmacognosy. 1996. - Vol. 34, N 5. - P. 344 - 348.

207. Miller, G.L. Protein determination for barge numbers of samples / G.L. Miller // Anal. Chem. 1959. - Vol. 35, №5. P. 964-966.

208. Montgomery, R. Determination of glycogen / R. Montgomery // Arch. Biochem. Biophys. -1957.-Vol. 67, №2.-P. 378.

209. Murota, K. Antioxidative flavonoid quercetin: implication of its intestinal absorption and metabolism/ K. Murota, J. Terao // Arch. Biochem. Biophys. -2003. Vol.417, N.l. - P. 12-17.

210. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thyobarbituric acid reaction / H. Ohkawa, N. Ochihi, K. Vagi // Anal. Biochem.- 1979. Vol.95, № 2. - P. 351-358.

211. Okamoto, T. Expression of the inducible form of the nitric oxide synthase gene in the livers of mice with chronic hepatitis/ T. Okamoto, K.Yamamura, O. Hino // Int. J. Mol. Med. 2000. -Vol. 6,N.3.-P. 315-317.

212. Peng, I.W. Flavonoid structure affects the inhibition of lipid peroxidation in Caco-2 intestinal cells at physiological concentrations / I.W. Peng, S.M. Kuo // J. Nutr. 2003. - Vol. 133, № 7. -P. 2184-2187.

213. Pierce, S. Glutathione peroxidase activities from rat liver / S. Pierce, A.L. Tappel // Bio-chim. et biophys. Acta. 1978. - Vol. 523, № 1. - P. 27 - 36.

214. Potapovich, A.I. Comparative study of antioxidant properties and cytoprotective activity of flavonoids / A.I. Potapovich, V.A. Kostyuk // Biochemistry (Mosc). 2003. - Vol.68, № 5. -P. 514-519.

215. Prenylated flavonoids from the roots of Sophora flavescens with tyrosinase inhibitory activity /J.K. Son et al . // Planta Med. 2003. - Vol.69, N.6. - P. 559 - 561.

216. Prior, R.L. Fruits and vegetables in the prevention of cellular oxidative damage/ R.L. Prior // Am. J. Clin. Nutr. 2003. - Vol.78, N 3. - P.570-578.

217. Protection against acetaminophen-induced liver injury and lethality by interleukin 10: role of inducible nitric oxide syntase /M. Bourdi et al. // Hepatology. 2002.-Vol. 35, N. 2. - P. 289-298.

218. Protective effects of cyanidin-3-O-glucoside from blackberry extract against peroxynitrite-induced endothelial dysfunction and vascular failure/ I. Serraino et al. // Anticancer Res. 2003. - Vol. 73, N.9. - P. 1097 - 1144.

219. Protective effects of flavonoids contained in the red vine leaf on venular endothelium against the attack of activated blood components in vitro / S. Nees et al.// Arzneimittelforschung. -2003.-Vol.73, N. 12.-P. 1599- 1607.

220. Quercetin inhibits collagen-stimulated platelet activation through inhibition of multiple components of the glycoprotein VI signaling pathway / G.P. Hubbard et al. // J. Thromb. Hae-most. -2003. Vol.1, N.5. - P. 1079-1088.

221. Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties / C. Manach et al. // FEBS Lett. 1998. - Vol. 426. - P. 331-336.

222. Quercetin, a flavonoid antioxidant, prevents and protects against ethanol-induced oxidative stress in mouse liver / M.F. Molina et al. // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol.26, N.10. - P. 13981402.

223. Red wine polyphenols enhance endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide release from endothelial cells / J.F. Leikert et al.// Circulation. 2002. - N.106. - P. 1614-1617.

224. Sahu, S.C. Lipid peroxidation and DNA damage induced by morin and naringenin in isolated rat liver nuclei / S.C. Sahu, G.C. Gray // Food Chem. Toxicol.- 1997.-Vol. 35,- P. 443-447.

225. Sahu, S.C. Pro-oxidant activity of flavonoids: effects on glutathione and glutathione S-transferase in isolated rat liver nuclei / S.C. Sahu, Gray G.C. // Cancer Lett.- 1996.- Vol. 104- P. 193-196.

226. Sedlak, J. Estimation of total, protein-bound, and non-protein sulfhydryl groups in a tissue with Ellman's reagent / J Sedlak, R.H. Lindsay // Anal. Biochem.-1968. -Vol.84, №25.-P. 192-205.

227. Select flavonoids and whole juice from purple grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release / J. E. Freedman et al. // Circulation. 2002. - Vol. 103, N. 23. - P. 27922798.

228. Spencer, J.P. Metabolism of tea flavonoids in the gastrointestinal tract /J.P. Spencer // J. Nutr. -2003. Vol.133, N.10. - P. 3255-3261.

229. Structure-activity relationship of novel inhibitor of glyceraldehydes-3-phosphate dehydro-genese / A. Leitao et al. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14, N 9. - P. 2199 - 21204.

230. Supression of inducible cyclooxygenase and nitric oxide synthase through activation of per-oxicome proliferator-activated receptor-gamma by flavonoids in mouse macrophages /Y. C. Liang et al.//FEBS Lett. -2001,- Vol. 496, N. 1.-P. 12-18.

231. The phytoestrogen equol increases nitric oxide availability by inhibiting superoxide production: an antioxidant mechanism for cell-mediated LDL modification / J.Hwang et al. // Biol. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 26,N.5. - P. 747 -751.

232. The plant flavonoid wogonin suppresses death of activated C6 rat glial cells by inhibiting nitric oxide production / H. Kim et al. // Neurosci. Lett. 2001. - Vol. 309, N. 1. - P. 67-71.

233. Tsai, S.H. Suppression of nitric oxide synthase and the down-regulation of the activation of Nfkappa B in macrophages by resveratrol / S.H. Tsai, S.Y. Lin-Shiau, J.K. Lin //Br. J. Pharmacol. -1999. Vol. 126, N. 3. - P. 673-680.

234. Uchiyama, M. Determination of Malonaldehyde Precursor in Tissues by Thiobarbituric Acid Test / M. Uchiyama, M. Mihara // Anal. Biochem. 1978. - Vol.94, № 86. - P. 271 - 278.

235. Uses and properties of Citrus flavonoids / O. Benavente-Garcia et all. // J. Agr. and Food Chem. 1997.- Vol.45, №12.- P. 4506-4514.

236. Wei, F. Studies on the chemical constitutens of Vicia amoena Fisch / F. Wei, W.M. Yan // Yao Xue Xue Bao. 1997. - Vol.32, N.10. - P. 765-768.

237. Yen, G.C. Inhibition of reactive nitrogen species effects in vitro and in vivo by isoflavones and soy-based food extracts / G.C. Yen, H.H. Lai // J. Agric. Food Chem. 2003. - Vol.51, N.27. -P. 7892-7900.

238. Younes, M. Glutatione-S-transferase activities in rat liver: effect of some factors influencing the metabolism of xenobioticy / M. Younes, R. Schlichting, C.P. Siegers // Pharmacol. Res. Communs. 1980. - Vol.12, № 2. - P. 115 - 128.

239. Zakowski, I.I. Purification and properties of rat liver mitochondrial glutathione peroxidase / I.I. Zakowski, A.L. Tappel //Biochim. et biophys. Acta. 1978. - Vol.526, №1. - P. 65 - 76.