Влияние андрогенного дефицита и его коррекции на поражение почек у мужчин с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Новикова, Мария Сергеевна

• Новикова, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние андрогенного дефицита и его коррекции на поражение почек у мужчин с метаболическим синдромом»

Цель исследования.6

Задачи исследования.7

Глава 1. Обзор литературы.9

Глава 2. Материалы и методы.31

2.1. Клиническая характеристика больных.31

2.2. Методы исследования.33

2.2.1. Соматическое обследование

2.2.2. Антропометрическое обследование 2.2.3 Биохимическое обследование

2.2.4. Гормональное обследование

2.2.5. Иммунологическое обследование

2.2.6. Исследование мочи на микроалъбуминурию

2.2.7. УЗИ предстательной железы

2.3. Расчетные методы исследования.35

2.3.1. Определение скорости клубочковой фильтрации

2.3.2. Определение инсулинорезистентности по индексу НОМА

2.4. Статистические методы анализа данных.37

Глава 3. Результаты клинического и лабораторного обследования мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом.38

3.1. Распространенность признаков поражения почек (гиперфильтрации, альбуминурии) и компонентов метаболического синдрома.38

3.2. Связь уровня тестостерона со СКФ и факторами риска развития нефропатии.45

3.3. Влияние коррекции андрогеииого дефицита на признаки поражения почек и факторы риска развития нефропатии.53

3.4. Контроль за безопасностью проводимой коррекции андрогенного дефицита.61

Глава 4. Обсуждение результатов и заключение.65

Выводы.89

Практические рекомендации.90

Список литературы.91

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление AT II - ангиотензин II АУ - альбуминурия

БРА - блокатор рецепторов ангиотензина

ГСПС — глобулин связывающий половые гормоны

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАП - ингибитор активатора плазминогена и-АПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛГ — лютеинизирующий гормон

Jin - лептин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ОБ — окружность бедер ОТ - окружность талии

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Тс - тестостерон

ТПН - терминальная почечная недостаточность

СКФк-г - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта

СКФст - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная на стандартную поверхность тела ТГ - триглицериды ХБП - хроническая болезнь почек ХПН - хроническая почечная недостаточность Нв - гемоглобин, НСТ- гематокрит

Введение

В настоящее время распространенность заболеваний, при которых развивается патология почек, существенно увеличивается. Прежде всего это касается болезней метаболизма - сахарного диабета 2 типа (СД2) и ожирения, которые признаны неинфекционными эпидемиями из-за их широкой распространенности среди населения [37, 38].

Внимание медицинской общественности и науки (ВОЗ, Adalt Treatment Panel (ATP) Ш of the National Choleserol Education Program, Международной Федерации Диабета-IDF) сосредоточено также на метаболическом синдроме (МС), объединяющем оба эти заболевания. Существует тесная патогенетическая связь между развитием хронической болезни почек (ХБП) и МС, который является независимым предиктором ее развития. J.Chen et al., M.Kurella et al. показали прямую корреляцию между распространенностью ХБП и количеством диагностических критериев МС [39, 40]. Важность проблемы ХБП обусловлена не только развитием хронической почечной недостаточности, определяющей прогноз пациента, но в первую очередь ростом неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых осложнений при вовлечении почек в патологический процесс и развитии кардиоренального взаимодействия [1,2].

В последнее время появились новые данные о связи МС со снижением секреции тестостерона [41, 42], которое, согласно данным Массачусетского исследования пожилых мужчин - MMAS (Massachusetts Male Aging Study), происходит у каждого мужчины после 30 лет со скоростью на 1,6% в год [43]. Снижение тестостерона ниже 12 нмоль/л - определяется, как возрастной андрогенный дефицит. Было показано, что низкий уровень общего тестостерона связан с повышенным риском развития МС у мужчин среднего возраста, индекс массы тела (ИМТ) у которых меньше 25. Т.е. дефицит тестостерона предшествует развитию МС и не является только его последствием.

Проведенные исследования показали, что дефицит тестостерона связан с такими важными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний как висцеральное ожирение, инсулинорезистентность [44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52], дислипидемия [53, 54, 55], воспаление и толщиной интима медиа (ТИМ), являющейся суррогатным маркером атеросклероза (атеромы) [56, 57, 58, 59, 60, 61] и с ростом смертности [62, 63]. По данным MMAS у мужчин с уровнем общего тестостерона меньше 200нг\дл (7 нмоль\л) риск был в два раза выше для общей смертности -1,93 (р=0,03); в три раза выше для смертности от рака предстательной железы — 3,3 (р=0,03); в два раза выше для смертности от ССЗ - 1,93 (р=0,28) [62]. EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation Into Cancer in Norfolk) популяционное исследование, проведенное среди 11606 мужчин в возрасте 49-70 лет с 1993 по 1997 и завершенное к 2003г выявило обратную связь между концентрацией эндогенного тестостерона и общей смертностью, а так же смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и рака предстательной железы. OR (95% доверительный интервал) было для общей смертности 0,75 (0,55 - 1,00); для смертности от ССЗ 0,62 (0,45 - 0,84) и для смертности от рака 0,59 (0,42 - 0,85), Р < 0,001 [63].

В связи с наличием отрицательной взаимосвязи между секрецией тестостерона и смертностью от ССЗ, необходимо проводить изучение секреции тестостерона и у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), для разработки новых подходов к лечению ХБП, учитывая общность патогенетических механизмов в развитии ССЗ и ХБП.

В связи с этим целью данного исследования было: Изучить влияние андрогенного дефицита и его коррекции на развитие поражения почек у мужчин с метаболическим синдромом.

Задачи работы

1. Определить распространенность признаков поражения почек (нарушение скорости клубочковой фильтрации, альбуминурию) у мужчин с андрогенным дефицитом и МС.

2. Определить связь уровня тестостерона со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и факторами риска развития нефропатии (абдоминальным ожирением, гипергликемией, артериальной гипертензией, дислипидемией) у мужчин с андрогенным дефицитом и МС.

3. Оценить влияние коррекции андрогенного дефицита на признаки поражения почек (нарушение СКФ, альбуминурию).

4. Оценить влияние коррекции андрогенного дефицита на факторы риска развития нефропатии.

Научная новизна результатов

Впервые у мужчин с метаболическим синдромом проведено исследование по изучению влияния андрогенного дефицита и его коррекции препаратом тестостерона (Небидо) на функцию почек и течение нефропатии, а так же факторы риска развития и прогрессирования поражения почек.

Практическая значимость

Результаты работы служат основой для разработки дополнительных диагностических алгоритмов с включением гормонального обследования, а так же расширения подходов к терапии ХБП у мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Поражение почек (проявляющееся альбуминурией и снижением СКФ менее 90 мл/мин/1,73м2) выявляется приблизительно у 1/3 мужчин с МС и в своем развитии проходит ряд последовательных стадий: гиперфильтрации, нормофильтрации и ХПН, с параллельным нарастанием альбуминурии. Гиперфильтрация - самый ранний признак поражения почек у мужчин с МС, фактор риска развития ХПН.

2. Гиперфильтрация связана с основными компонентами МС (абдоминальным ожирением, АГ, дислипидемией) и его центральным механизмом - инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией, является фактором риска развития альбуминурии.

3. Низкий уровень тестостерона ассоциирован с комплексом гормональных и метаболических нарушений, характерных для МС, и в свою очередь связанных с гипер фильтрацией.

4. Коррекция андрогенного дефицита препаратом тестостерона уменьшает выраженность проявлений МС (абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, АГ, уровней ТГ, лептина, сниженных ЛПВП), что приводит к снижению гиперфильтрации — начальной стадии развития ХБП и альбуминурии.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний МПФ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова, отделения андрологии и урологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, отдела нефрологии НИЦ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова (протокол № 7 от

24.09.2009г). Материалы диссертации доложены на Российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы современной нефрологии» (Москва, 2007г.), Ш Национальном конгрессе терапевтов

Москва, 2008г), IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 8

2008г), Международной научно-практической конференции

Фундаментальные проблемы современной нефроурологии» (Саратов, 2009 г).

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Новикова, Мария Сергеевна

выводы

1) Распространенность гиперфильтрации - ГФ (СКФ>110мл/мин/1,73м2) - раннего маркера поражения почек у мужчин с андрогенным дефицитом и метаболическим синдромом (МС) составляет: 61 % в возрастной группе 3050 лет, 16% в группе 50-60 лет и 10% в группе 60-70 лет. Развитие ГФ связано с абдоминальным ожирением (г=0,58, р<0,01), индексом инсулинорезистентности (г=0,26, р<0,01), уровнями инсулина (г=0,33, р<0,01), ЛПВП(г=0,21, р<0,01), САД (г=0,22, р<0,05).

2) Распространенность альбуминурии (АУ) у мужчин с андрогенным дефицитом и МС, независимо от возраста, нарастает параллельно со снижением СКФ и составляет 3% в группе СКФ >110мл/мин/1,73м2, 21% - в группе СКФ 110-90мл/мин/1,73м2, 14% - в группе СКФ 90-60мл/мин/1,73м2 и 80% - в группе СКФ < 60мл/мин/1,73м2.

3) У мужчин с андрогенным дефицитом низкий уровень тестостерона коррелирует с комплексом гормональных и метаболических нарушений, характерных для МС (индексом инсулинорезистентности HOMA-IR (г= -0,47, р<0,01), уровнями инсулина (г= - 0,13, р<0,01), лептина (г= - 0,34, р<0,01), абдоминальным (г= - 0,55, р<0,01) и общим (г= - 0,23, р<0,01) ожирением, гипертриглицеридемией (г= - 0,23, р<0,05)), в свою очередь связанных с ГФ.

4) Терапия тестостероном в течение 6 месяцев устранила ГФ у 26%, АУ у 15% мужчин наряду с уменьшением выраженности проявлений МС: ОТ на 3% (р<0,05), индекса инсулинорезистентности на 28% (р<0,05), САД на 4,5% (р=0,09), ДАД на 6% (р<0,05), триглицеридов на 22% (р=0,06), сниженного ЛПВП на 20% (р<0,05), лептина на 39% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) ГФ следует рассматривать самым ранним признаком поражения почек у мужчин с МС и которую можно выявить с помощью пробы Реберга-Тареева или расчетных методов СКФ.

2) Для выявления инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, связанных с развитием гиперфильтрации и прогрессированием ХБП, необходимо определять уровень инсулина крови с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (НОМА).

3) Андрогенный дефицит, как фактор риска развития и прогрессирования МС, необходимо подтверждать у мужчин, страдающих ожирением, определением уровня тестостерона крови.

4) Коррекцию андрогенного дефицита можно считать важным компонентом комплексной терапии МС и связанных с ним осложнений (в т.ч. и ХБП) у мужчин с МС и дефицитом тестостерона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новикова, Мария Сергеевна, 2010 год

1. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев С. В., Фомин В. В. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив,2004;6:39-47.

2. Мухин Н.А., Моисеев B.C. Кардиоренальные отношения и риск сердечнососудистых осложнений. Вестник РАМН 2003; 11: 50-55.

3. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. В кн. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практическая медицина, Москва 2006:23-30.

4. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. В кн. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практическая медицина, Москва 2006: 31-34.

5. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. В кн. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практическая медицина, Москва 2006:19-27, 56.

6. Вильям М. Кеттайл, Рональд А. Арки. Патофизиология эндокринной системы. Перевод с английского Н.А.Смирнова. Издательство БИНОМ, ^ Москва 2007:243-245.

7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ, Т. XII. «Литература», Москва 2006.

8. Фомин В.В. Хроническая болезнь почек. В кн.: Нефрология: Учебное пособие для послевузовского образования. Под ред. Шилова Е.М. ГЭОТАР-Медиа, Москва 2007;29: 599-601.

9. Мухин Н. А., Козловская JI. В., Кутырина И. М. и соавт. Ишемическая болезнь почек. Тер. Архив 2003;6:5-11.

10. Шестакова М.В., Дедов И.И., Неверов Н.И. и соавт. Гиперлипидемия как фактор прогрессирования диабетической нефропатиии. Пробл. Эндокринологии 1993;5:7-11.

11. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В., и соавт. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека. Тер. Архив 2004;9: 5-11.

12. Кутырина И.М., Михайлов А.А. Почки и артериальная гипертензия. В кн.: Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. Тареевой И.Е. «Медицина», Москва 2000:164-180.

13. Кутырина И.М. Диабетическая нефропатия. В кн.: Нефрология: Учебное пособие для послевузовского образования. Под ред. Е.М.Шилова. «ГЭОТАР-Медиа», Москва 2007: 426-441.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Схемы лечения. Эндокринология. «Литерра», Москва 2007:191-193.

15. Калинченко С.Ю. Роль андрогенов в лечении ожирения и метаболического синдрома у мужчин. Врач 2006; 11:15-18.

16. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998 2005 гг. Нефрология и диализ 2007;7(1): 23-35.

17. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Калинченко С.Ю., Тодуа Т.Н., Малышева Н.Н. Метаболизм андрогенов у мужчин, больных сахарным диабетом 1 типа. Врач 2005;10:17-22.

18. Хальфин Р.А. с соавт. «Проблемы стандартизации в здравоохранении» 2004; 9: 10-17.

19. Российские рекомендации ВНОК. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Москва 2008:13.

20. Сагинова Е.А., Галлямов М. Определение скорости клубочковой фильтрации — необходимый скрининговый метод обследования терапевтических больных. Врач 2007; 6: 35-37.

21. Дедов И.И., Мельниченко Г. А. В кн. Ожирение. Медицинское информационное агенство, Москва 2006: 71.

22. Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н. Коррекция инсулинорезистентности обеспечивает многофакторную стратегию управления сахарного диабета 2 типа. Русский медицинский журнал 2007; т.15, №11(292): 897-904.

23. Князев Ю.А. В научно-методическом пособии для педиатров и эндокринологов «Возрастные гормонально-метаболические нормативы». Москва 1998: 160-161.

24. Мухин Н.А., Арутюнов Г.П., Фомин В.В. Альбуминурия маркер поражения почек и риска сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая нефрология 2009; 1: 5-10.

25. Кутырина И.М., Рогов В.А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек. Тер.архив 1992; 6: 10-15.

26. Сагинова Е.А. «Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамки в формировании поражения почек у больных ожирением». Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2005: 22-28.

27. Аляев Ю., Чалый М., Пронин В. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Врач, 2006; 6:12-15.

28. Федорова Е.Ю. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2006: 62-75.

29. Кутырина И.М. Функции почки, методы оценки, клиническое значение. В кн.: Нефрология: Учебное пособие для послевузовского образования. Под ред. Шилова Е.М. «ГЭОТАР-Медиа», Москва 2007: 56-70.

30. Кутырина И.М. Методы исследования функционального состояния почек. В кн.: Нефрология. Под ред. Тареевой И.Е. Москва 2000; 5: 90-92.

31. Дедов И.И, А.А.Александров. Сахарный диабет и антогонисты ATI-рецепторов: в поисках «золотого ключика» РМЖ 2005; т. 13, №11: 726-731.

32. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. МИА, Москва 2009:72-73.

33. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. В кн. Ожирение. МИА, Москва 2006: 198. 34) Дедов И.И., Калинчеко С.Ю. В кн. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. Практическая Медицина, Москва 2006: 71-73.

34. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. В кн. Ожирение. МИА, Москва 2006:106107.

35. Н.А.Беляков, Г.Б.Сеидова, С.Ю.Чубриева, Н.В.Глухов. В кн. Метаболический синдром у женщин. Санкт-Петербург 2005: 64-65.

36. Wahba I.M, Мак R.H. Obesity and Obesity-Initiated Metabolic Syndrome: Mechanistic Links to Chronic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 550562.

37. Labib M. The investigation and management of obesity. Journal of Clinical Pathology. 2003;56:17-25.

38. Chen J., Muntner P., Hamm L.L et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004; 140: 167-174.

39. Kurella M, Lo JC, Chetrow GM. Metabolic syndrome and Risk for Chronic Kidney Disease among Nondiabetic Adults. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 21342140.

40. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population based study. Eur J Endocrinol 2003;149:601-8.

41. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618-23.

42. Feldman HA. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 589-598.

43. Haffner SM, Shaten J, Stern MP, et al., Low levels of sex hormone binding globulin and testosterone predict the development of non insulin dependent diabetes mellitus in men. Am J Epidemiol 1996;143:889-97.

44. Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O, et al. Testosterone, sex hormone binding globulin and the development of Type 2 diabetes in middle aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Diabetes Care 2000;23:490-94.

45. Kupelian V, Page ST, Araujo AB, et al. Low sex hormonebinding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:843-50.

46. Selvin E, Feinleib M, Zhang L, et al., Androgens and diabetes in men. Results from the Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III). Diabetes Care 2007;30;234-238.

47. Kapoor D, Malkin CJ, Channer KS, et al., Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:239-50.

48. Simon D, Preziosi P, Barrett-Connor E, et al. Interrelation between plasma testosterone and plasma insulin in healthy adult men: The Telecom Study. Diabetologia, 1992;35:173-177.

49. Kapoor D, Goodwin E, Channer KS, Jones TH, et al., Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolemia in hypogonadal men with Type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154:899-906.

50. Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male 2003;6:1-7.

51. Svartberg J. Waist Circumference and Testosterone levels. The Tromso Study. Europ J Epidemiol 2004; 19: 657-663.4>

52. Jones H, Nettleship JE, Kapoor D, et al. Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications, Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 141-54.

53. Van Pottelbergh I, Braeckman L, De Bacquer D, et al. Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein profile in healthy middle-aged men. Atherosclerosis 2003;166:95-102.

54. Stanworth RD, Kapoor D, Channer KS, et al. Testosterone levels correlate positively with HDL cholesterol levels in men with type 2 diabetes. Endocrine Abstracts 2007;14:628-628.

55. Van Den Beld AW, Bots ML, et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol 2003;157:25-31.

56. Fukui M, Kitagawa Y, Nakamura N, et al. Association between serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis in men with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1869-73.

57. Svartberg J, Von Muhlen D, Mathiesen E, et al. Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men. J Intern Med 2006;259:576-82.

58. Hak AE, Witteman JCM, De Jong FH, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3632-9.

59. Alexandersen P, Haarbo J, Byrjalsen I, et al. Natural androgens inhibit male atherosclerosis. CircRes 1999;84:813-19.

60. Araujio AB. Total Testosteron as predictor of Mortality in men. The Endocrine Society 2005 Annual Meeting, San Diego, OA, June 4-7.

61. Jones T H. Testosterone Clinical Associations with the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes Mellitus. European Endocrine Disease 2007 - Issue I - June 2007 .

62. Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, Lamberts SW, van der Schouw YT. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2618-23.

63. Gooren L: Androgen deficiency in the aging male: benefits and risks of androgen supplementation. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;85:349-355.

64. Malkin CJ, Pugh PJ, Kapoor D, et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3313-18.

65. Morley J, Kaiser F, Perry H, Patrick P, Morley P, Stauber P, Vellas B, Baumgartner R, Garry P: Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46: 410-^413.

66. Morley J.E.,Charlton E.,Patrick P.,et al.// Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism 2000;49:1239-1242.

67. Palmer B: Sexual dysfunction in uremia. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1381— 1388.

68. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome among US adults: finding from the third National Health and Nutrition Examenation Survey. JAMA. 2002; 287:356-9.

69. K-DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis. 2002;39:1-266.

70. Lesley AS, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006; 354: 2473-83.

71. Tomaszewski M, Charchar FJ, Marie C, McClure J, Crawford L, Grzeszczak W, Sattar N. Glomerular hyperfiltration: A new marker of metabolic risk. Kidney International 2007; 71: 816-821.

72. Chagnac A., Weinstein Т., Herman M. et al. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1480-1486.

73. Chen J, Muntner P, Hamm LL et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J. Am. Soc. Nephrol, 2003; 14: 469-477.

74. Kopple JD, Greene T, Chumlea WC, Hollinger D et al. Relatioship between nutritional status and the glomerular filtration rate: results from the MDRD study. Kidney Int. 2000; 57: 1688-703.

75. Bagby S. P. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A recipe for chronic kidney disease? J. Am. Soc. Nephrol 2004; 11: 2775 -2791.

76. Wolf G. After all those fat years: renal consequences of obesity. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2471 -2474.

77. Rodriguez-Porcel M., Krier J. D., Lerman A. et al. Combination of hypercholesterolemia and hypertension augments renal function abnormalities. Hypertension 2001;37:774.

78. Chagnac A., Weinstein Т., Korzets A. et al. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am physio 2000; 5: 817-822.

79. Saxena A.K., Chopra R. Renal risk of an emerging «Epidemic» of obesity: the role of adipocyte-derived factors. Dialysis and Transplantation 2004; 33:11-20.

80. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 6: 2548-2556.

81. Gunter W., Sheldon C, Han D.C. et al. Leptin and renal disease. Am J Kidney Dis 2002; 39:1-11.

82. Meuleman E. Androgen replacement therapy. RisksYBenefits. 24-th Annual EAU Congress, Stockholm 17-21, 2009: 22-25.

83. American Diabetes Association. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care 2002; 25: 28-32.

84. Diamjnd J.R., Karnovsky M.J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis. Kidney Int 1988; 33: 917-924.

85. Moorchead J.F., Brunton C, Fernando R.L, et al. Do glomerular atherosclerosis and lipid mediated tubulo-interstitial disease cause progressive renal failure in man? Blood Purif 1996;14: 58-66.

86. Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM, et al. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis, Am J Med 2001 ;111:261-9.

87. Wu S, Weng X. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chin Med J 1993;106:415-418.

88. Wu F, Eckardstein AV: Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev 2003; 24:183-217.

89. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure. Circulation 2003;107:223-225.

90. Webb C, McNeill J, Hay ward C, Zeigler D, Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 100:1690-1696, 1999.

91. Wheatley T, Clark PMS, Clark JDA, et al. Pulsatility of luteinizing hormone in men with chronic renal failure: abnormal rather than absent. Br Med J. 1987; 294:482-483.

92. Ammus SS. The role of androgens in the treatment of hematologic disorders. Adv Intern Med 1989;34:191-208.

93. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

94. Bhasin S, Singh A, Mac R, Carter B, Lee M, Cunningham G: Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl 2003; 24:299-311.

95. Gradaus F, Ivens K, Peters AJ, Heering P, Schoebel FC, Grabensee B, Strauer BE. Angiographic progression of coronary artery disease in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16(6): 1198-202.

96. Pach B. G., Singh А. В., Woodhouse L. J., Dose-Dependent Effects of Testosterone on Sexual Function, Mood, and Visuospatial Cognition in Older Men J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 3838 3846.

97. American Association for Clinical Endocrinologists: AACE guidelines for evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients—2002 update. EndocrPract 2002;8:439-456.

98. Odone P., Boccalatte G., Ortensia A. et al. Sexual function with and without erythropoietin therapy. Int. J. Artif. Organs.1992; 15: 440-441.

99. Teruel JL, Aguilera A, Marcen R, Navarro J, Garcia G, Ortuno J. Androgen therapy for anemia of chronic renal failure. Indications in the erythropoietin era. Scand J Urol Nephrol 1996; 30: 403-408.

100. Webb C, Adamson D, Zeigler D, Collins P: Effect of acute testosterone on myocardial ischemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83:437-439.

101. Poggio ED, Wang X, Greene T et al. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 459-466.

102. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 763-773.

103. Delanaye P., Radermecker R. P., Rorive M., Depas G., Krzesinski J.M. Indexing glomerular filtration rate for body surface area in obese patients is misleading: concept and example. Nephrology Dialysis Transplantation 2005; 20(10): 2024-2028.

104. Stevens LA, Levey AS. Frequently asked questions about GFR estimates. New York: National Kidney Foundation, 2004. (http://www.kidney.org/professionals/kls/pdf/faq gfr.pdf)

105. Ferder L. The Kidney in Aging. February 2007; 2(7):43.

106. Fliser D., Franek E., Joest M., Block S., Mutschler E., and Ritz E. Renal function in the elderly: Impact of hypertension and cardiac function. Kidney-International 1997; 51: 1196—1204.

107. Wetzels J.F., Kiemeney L.A., Swinkels D.W., Willems H.L. et al. Age- and gender-specific reference values of estimated GFR in Caucasians: The Nijmegen Biomedical Study. Kidney International advance online publication 2007.

108. Chagnac A., Weinstein Т., Korzets A. et al. Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol 2000; 278: F817-F822.

109. Farbom P., Wahlstrand В., Almgren P. et al. Interaction between renal funcrion and microalbuminuria for cardiovascular risk in hypertension: the Nordic diltiazem study. Hypertension 2008; 52(1): 115-22.

110. Tantravahi J.R., Srinivas T. R., Johnson R. J. Hyperfiltration: a sign of poor things to come in individuals with metabolic syndrome Nature Clinical Practice Nephrology 2007; 3: 474-475.

111. Wesson L. Physiology of the human kidney. New York: Grune & Stratton, 1969:112.

112. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999; 130: 461- 470.

113. Levey AS, Greene T, Kusek J, Beck G. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000; 11:155A-155A.

114. Myers GL, Miller WG, Coresh J, et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program. Clin Chem 2006; 52: 5-18.

115. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Expressing the MDRD study equation for estimating GFR with IDMS traceable (gold standard) serum creatinine values. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 69A-69A.

116. Cockcrofit DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31-41.

117. Gault MH, Longerich LL, Harnett JD et al. Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine. Nephron 1992; 62: 249 56.

118. Sawyer WT, Canaday BR, Рое ТЕ et al. A multicenter evaluation of variables affecting the predictability of creatinine clearance. Am J Clin Pathol 1982; 78:832-38.

119. Hallynck T, Soep HH, Thomis J et al. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine concentration based on lean body mass. Clin Pharmacol Ther 1981;30:414-21.

120. Stevens LA, Levey AS. Frequently asked questions about GFR estimates. New York: National Kidney Foundation, 2004. (http://www.kidney.org/professionals/kls/pdf/faqgfr.pdf)

121. Zuo L, Ma YC, Zhou YH, Wang M, Xu GB, Wang HY: Application of GFR-estimating equations in Chinese patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 2005;45: 463-472 .

122. Lin J, Knight EL, Hogan ML et al. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease. J Am SocNephrol 2003; 14: 2573-80.

123. Rule AD, Gussak HM, Pond GR et al. Measured and estimated GFR in healthy potential kidney donors. Am J Kidney Dis 2004; 43:112-119.

124. Coresh J, Astor ВС, Greene T et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41: 1—12.

125. Verhave JC, Fesler P, Ribstein J, du Cailar G, Mimran A. Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 2005; 46: 233-241.

126. N Kasitanon, DM Fine, M Haas, LS Magder, M Petri 1 Estimating renal function in lupus nephritis: comparison of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations. Lupus 2007; 16: 887-895.

127. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—2007 (Position Statement). Diabetes Care 2007;30 (1):S4-S41.

128. Chudleigh RA, Dunseath G, Evans W, Harvey JN, Evans P, Ollerton R, Owens DR: How reliable is estimation of glomerular filtration rate at diagnosis of type 2 diabetes? Diabetes Care 2007; 30:300-305.

129. Pi-Sunyer FX: Weight loss and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1451-1452.

130. Rodrigo P, Andres M: Cockcroft-Gault or abbreviated-MDRD equations; which 'weighs1 more in cardiovascular risk? Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2342-2343.

131. Chudleigh RA, Dunseath G, Rajesh P, Harvey JN, Ollerton RL, Luzio S, and Owens DR. Influence of Body Weight on the Performance of Glomerular Filtration Rate Estimators in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2008; 31:47-49.

132. Gibson S, Numa A. The importance of metabolic rate and the folly of body surface area calculations. Anaesthesia 2003; 58: 50-55.

133. Schmieder RE, Beil AH, Weihprecht H, Messerli FH. How should renal hemodynamic data be indexed in obesity? J Am Soc Nephrol 1995; 5: 1709-1713.

134. Anastasio P, Spitali L, Frangiosa A et al. Glomerular filtration rate in severely overweight normotensive humans. Am J Kidney Dis 2000; 35: 1144—1148.

135. Chagnac A, Herman M, Zingerman B, Erman A. Obesity-induced glomerular hyperfiltration: its involvement in the pathogenesis of tubular sodium reabsorption. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 3946-3952.

136. Palatini P, Mormino P, Dorigatti F. Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: The HARVEST. Kidney International 2006; 70: 578-584.

137. Silveiro SP, Friedman R, de Azevedo MJ. Five-year prospective study of glomerular filtration rate and albumin excretion rate in normofiltering and hyperfiltering normoalbuminuric NIDDM patients. Diabetes Care 1996; 19 (2): 171-174.

138. Yip JW, Jones SL, Wiseman MJ, Hill C. Glomerular hyperfiltration in the prediction of nephropathy in IDDM: a 10-year follow-up study Diabetes. Diabetes Care 1996;45(12): 1729-33.

139. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T,Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE: Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 51: 1908-1919.

140. Muntner P, Coresh J, Smith JC, Eckfeldt J, Klag MJ: Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: The atherosclerosis risk in communities study. Kidney Int 2000; 58: 293-301.

141. Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16: 952-958.

142. Bodkin NL, Hannah JS, Ortmeyer HK, Hansen ВС: Central obesity in rhesus monkeys: Association with hyperinsulinemia, insulin resistance and hypertriglyceridemia? Int J Obes RelatMetab Disord 1993; 17: 53-61.

143. BAGBY SP. Obesity-Initiated Metabolic Syndrome and the Kidney:A Recipe for Chronic Kidney Disease? J Am Soc Nephrol 2004;15: 2775-2791.

144. Verani RR. Obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis:Pathological features of the lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am J Kidney Dis 1992; 20: 629-634.

145. Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE. Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1211-1217.

146. Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen ВС, Iotti R, Owens J,Klotman PE, Kopp JB. Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kidney Dis 2002; 40: 1075-1085.

147. Morales E, Vlaero A, Leon M, Hernandez E, Praga M. Benefical effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003;41:319-327.

148. Adelman RD, Restaino IG, Alon US, Blowey DL. Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents.J Pediatr 2001; 138: 481-485.

149. Praga M, Hernandez E, Herrero JC, Morales E, Revilla Y, Diaz-Gonzalez D, Rodicio JL. Influence of obesity on the appearanceof proteinuria and renal insufficiency after unilateral nephrectomy. Kidney Int 2000;58: 2111-2118.

150. Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, Egan BM, Barker DJ:Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med 2000;160:1472-1476.

151. Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri AM, Imbriano LJ, AlvisR, D'Agati VD. Secondary focal segmental glomerulosclerosisin non-obese patients with increased muscle mass. Clin Nephrol 2003 ;60: 233-241.

152. Hall JE, Henegar JR, Dwyer TM, Liu J, da Silva AA, Kuo JJ, Tallam L. Is obesity a major cause of chronic kidney disease? Adv Ren Replace Ther 2004; 11: 41-54.

153. Thomson SC, Vallon V, Blantz RC. Kidney function in early diabetes: the tubular hypothesis of glomerular filtration. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F8-F15.

154. Abrass CK, Raugi GJ, Gabourel LS, Lovett DH. Insulin and insulin-like growth factor I binding to cultured rat glomerular mesangial cells. Endocrinology 1988;123:2432-2439.

155. Pete G, Walsh M, Hu Y, Sowers J, Dunbar JC. Insulin-like growth factor-I decreases mean blood pressure and selectively increases regional blood flow in normal rats. Proc Soc Exp BiolMed 1996; 213: 187-192.

156. Hirschberg R, Adler S. Insulin-like growth factor system and thekidney: Physiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1998;31:901-919.

157. Kreisberg JI. Insulin requirement for contraction of cultured rat glomerular mesangial cells in response to angiotensin II: Possible role for insulin in modulating glomerular hemodynamics. ProcNatl Acad Sci USA 1982; 79: 41904192.

158. Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ. Insulin induces a change in extracellular matrix glycoproteins synthesized by rat mesangial cells in culture. Kidney Int 1994;46: 613-620.

159. Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ. Induction of nodular sclerosis by insulin in rat mesangial cells in vitro: Studies of collagen.Kidney Int 1995; 47: 25-37.

160. Huang Z, Bodkin NL, Ortmeyer HK, Hansen ВС, Shuldiner AR. Hyperinsulinemia is associated with altered insulin receptor mRNA splicing in muscle of the spontaneously obese diabetic rhesus monkey. J Clin Invest 1994;94: 1289-1296.

161. Thorburn AW, Baldwin ME, Rosella G, Zajac JD, Fabris S, SongS, Proietto J. Features of syndrome X develop in transgenic rats expressing a non-insulin responsive phosphoenolpyruvate carboxykinasegene. Diabetologia 1999; 42: 419— 426.

162. Scott CL. Diagnosis, prevention, and intervention for the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003; 92: 35i- 42i.

163. Unger RH. Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 398-403.

164. Schaffer JE. Lipotoxicity: When tissues overeat. Curr OpinLipidol 2003; 14: 281-287.

165. Unger RH, Orci L. Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases.Biochim Biophys Acta 2002;1585: 202-212.

166. Porrini, Esteban; Bayes, Beatriz; Diaz, Juan M.; Ibernon, Meritxell; Benitez, Rocio; et al. Hyperinsulinemia and Hyperfiltration in Renal Transplantation. Transplantation 2009;87; 2: 274-279.

167. Unger RH. Minireview: Weapons of lean body mass destruction: The role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 2003; 144: 5159-5165.

168. Thomas ME, Schreiner GF: Contribution of proteinuria to progressive renal injury: Consequences of tubular uptake of fatty acid bearing albumin. Am J Nephrol 1993;13:385-398.

169. Kamijo A, Kimura K, Sugaya T, et al. Urinary free fatty acids bound to albumin aggravate tubulointerstitial damage. Kidney Int 2002; 62: 1628-1637.

170. Traish AM, Saad F, Feeley RJ, Guay A. The dark side of testosterone deficiency: III. Cardiovascular disease. J.Androl. 2009; 30(5):477-94.

171. Sumbul Beg, Lara Al-Khoury and Glenn R Cunningham. Testosterone replacement in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008;15(4):364-70.

172. YusufS, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study); case-control study. Lancet. 2004:364:937-952.

173. HaffnerSM, ValdezRA, Stern MP, et al. Obesity, body fat distribution and sex hormones in men. Int J Obes. 1993;17:643-649.

174. Couillard C, GagnonJ, Bergeron J, et al. Contribution of body fatness and adipose distribution to the age variation in plasma steroid hormone concentrationsin men: the HERITAGE Family Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1026-1031.

175. Harman SM, MetterEJ, TobinJD, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-731.

176. Rosiglitazone increases testosterone in hypogonadal type 2 diabetic men. Jones H. and Kapoor D Diab Vase Dis Res. 2009; 6: 52.

177. Strain GW, ZumoffB, Miller LK, et al. Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:1019-1023.

178. La Vignera S, Calogero AE, D'Agata R, Di Mauro M. Testosterone therapy improves the clinical response to conventional treatment for male patients with metabolic syndrome associated to late onset hypogonadism. Minerva Endocrinol. 2008; 33(3): 159-67.

179. Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL, Kivlahan DR. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006; 166:16601665.

180. Kaartinen K, Syrjanen J, Porsti ilkka et al. Insulin resistance and progression oflgA glomerulonephritis. Nephrology Dialysis Transplantion 2006;10: 1-6.

181. Rustard P, Felding P, Franzsen L et al. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 271-84.

182. Couillard С, Gagnon J, Bergeron J, et al. Contribution of body fatness and adipose distribution to the age variation in plasma steroid hormone concentrations in men: the HERITAGE Family Study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1026-1031.

183. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-731.

184. Rosiglitazone increases testosterone in hypogonadal type 2 diabetic men. Jones H. and Kapoor D Diab Vase Dis Res. 2009; 6: 52.

185. Strain GW, ZumoffB, Miller LK, etal. Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:1019-1023.

186. La Vignera S, Calogero AE, D'Agata R, Di Mauro M. Testosterone therapy improves the clinical response to conventional treatment for male patients with metabolic syndrome associated to late onset hypogonadism. Minerva Endocrinol. 2008; 33(3): 159-67.

187. Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL, Kivlahan DR. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006; 166:16601665.

188. Kaartinen K, Syrjanen J, Porsti ilkka et al. Insulin resistance and progression of IgA glomerulonephritis. Nephrology Dialysis Transplantion 2006; 10: 1-6.

189. Rustard P, Felding P, Franzsen L et al. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 271-84.