Влияние аминазина на адаптивные механизмы крыс в условиях острой высотной гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, Муханкин, Алексей Иванович

• Муханкин, Алексей Иванович
• 1984

Оглавление диссертации Муханкин, Алексей Иванович

Введение

Список сокращений.

1. Обзор литературы.II

1.1. Адаптация человека и животных к гипоксической гипоксии.II

1.2. Фармакологическая защита от гипоксической гипоксии.

1.3. Роль аденилатциклазной системы в адаптации к гипоксии.

1.3.1. Аденилатциклаза.

1.3.2. Фосфодиэстераза

1.3.3. цАМФ-зависимые протеинкиназы

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общие сведения.

2.2. Определение антигипоксического эффекта аминазина

2.2.1. Скорость декомпрессии.

2,2,2» Дозировка аминазина.

2.2.3. Время действия аминазина.

2.3. Экстракция цАМФ из головного мозга крыс.

2.4. Определение содержания цАМФ.

2.4.1. Реактивы.

2.4.2. Этапы определения цАМФ.

2.4.3. Подготовка раствора бежа, связывающего цАМФ

2.4.4. Выбор оптимальной концентрации суспензии активированного угля.

2.4.5. Выбор оптимального времени инкубации

2.5. Определение активности ферментов циклазной системы

2.5.1. Определение свободной активности аденилатциклазы

2.5.2. Определение активности фосфодиэстеразы

2.6. Определение концентрации белка

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

3. Результаты исследований.

3.1. Содержание цАМФ в головном мозге крыс в зависимости от времени действия аминазина

3.2. Влияние аминазина на активность ферментов адени-латциклазной системы в разных отделах головного мозга крыс

3.3. Влияние острой высотной гипоксии на уровень цАМФ в головном мозге крыс

3.4. Влияние аминазина на длительность жизни крыс при острой высотной гипоксии

3.5. Влияние аминазина и гипоксической гипоксии на содержание цАМФ в головном мозге крыс

4. Обсуждение результатов.

Выводы .НО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аминазина на адаптивные механизмы крыс в условиях острой высотной гипоксии»

Проблема гипоксических состояний занимает одно из важных мест в ряду проблем современной медицинской науки. Бытовая, производственная и хирургическая травма, сердечно-сосудистая патология, интоксикация, условия высокогорья, аварии подводных и летательных аппаратов - вот те причины, которые могут вызвать гипоксическое состояние у человека. Кислородная недостаточность человеческого организма как основное патогенетическое звено указанных видов патологии требует применения интенсивных средств защиты, активно воздействующих на механизмы адаптации к гипоксии. Поиск совершенных методов по предупреждению и лечению гипоксиче-ских состояний различной этиологии продолжается до сих пор. К настоящему времени найдено большое число веществ естественного и искусственного происхождения, обладающих антигипоксическими свойствами ( Emerson J.А. et al., 1943; Li öhoh Hao, Herring U.V., 1945; Thorn G.W. et al., 1945; Генкин A.M., Удинцев H.A.,

1958; Гурвич Г.И., Шадурский К.С., 1963; Жеребченко П.Г., 1965; Пастушенков Л.В., Виноградов В.М., 1966; Каплан Е.Я., Оглезнев В.В., 1968; Porwand J. et al., 1968; Чаплыгина 3.A., Баско-вич Г.А., 1973; Michenfelder J.D., Theye R.A., 1973; Матова E.M., Мартынов H.B., 1977; Баканская B.B., 1981; Островская Р.У., 1982 и др.). Некоторые из апробированных в лабораторных условиях соединений нашли применение в клинике (Филатов А.Н., Чаплыгина З.А., 1975; Островский В.Ю. с соавт., 1974).

Обширный экспериментальный материал, представленный в основном отечественными исследователями, позволил выявить целые группы антигипоксических препаратов. Обращает на себя внимание тот факт, что многие из них обладают известной тропностью к центральной нервной системе: транквилизаторы, нейролептики, психостимуляторы, антидепрессанты и другие.

Все же следует признать, что в большинстве своем сведения о препаратах, у которых были найдены антигипоксические свойства, противоречивы, поэтому область их использования не выходит за пределы лабораторных исследований. Рассматриваемый в настоящей работе нейролептик аминазин в зависимости от условий эксперимента способен как ослаблять, так и усиливать действие гипоксии на организм (Dawson J.P., Hiestand W.A., 1955; Tabusse L.,Madame de Montrichard, 1956 ; Гурвич Г.И. ,1960; Лукиенко П.И. ,1968;

Малкин В.Б., Логинова Е.В., 1968; Закусов В.В., Островская Р.У., 1971; Костюченков В.Н., Фаращук Н.Ф., 1982 и др.). Эти и подобные им результаты не могут служить основой для практических рекомендаций по использованию аминазина и его аналогов в качестве защитных средств. Неоднозначность экспериментальных данных, по-видимому, кроется в отсутствии общего представления о реакции животных и человека на гипоксию при обеспеченной фармакологической защите. Свидетельство тому - несколько видов классификации для существующих антигипоксических препаратов (Арбузов С.Я., Пастушенков Л.В., 1969; Васильев П.В. с соавт.,1971; Виноградов В.М. с соавт., 1973; Кораблев М.В., Лукиенко П.И., 1976; Шашков B.C. с соавт., 1977). Соответственно и выбор условий эксперимента при оценке эффективности антигипоксических средств остается в значительной степени произвольным.

Тем не менее детальное изучение особенностей механизма индивидуальной устойчивости организма к гипоксии, как мы считаем, может открыть новые перспективы в использовании уже известных лекарственных препаратов. Известно, что ответная реакция на гипоксию часто определяется факторами внешней среды,которые формируют в организме рад изменений непосредственно к началу гяпок-сического воздействия. Так, у животных выявлена суточная и температурная зависимость потребления кислорода и чувствительности к его недостатку (Сергиенко A.B., 1967; Агаджанян H.A. с соавт., 1975; Ходжамбердиев И.Б. с соавт., 1981). Здесь же следует отметить, что экспериментаторы отдают предпочтение профилактическому способу введения антигипоксических средств, который по сути является стрессовым фактором, способным резко менять реактивность организма (Балаховский И.С., Длусская И.Г., 1963; Баруткина Т.С. с соавт., 1966). С ним необходимо считаться, прогнозируя последствия лекарственной терапии при таких формах кислородного голодания, которые возникают в условиях стресса (массивные кровопо-тери, вызванные травматическими повреждениями, воздушная декомпрессия или снижение парциального давления кислорода, обусловленные аварийными ситуациями в отсеках летательных аппаратов и подеодной техники, сердечно-сосудистая недостаточность на фоне болевого синдрома, интоксикации и т.д.). Вопрос о выборе препарата и тактике его применения приобретает особо важное значение при остром кислородном голодании, когда наиболее уязвимой становится центральная нервная система (Сергиенко A.B., 1969).

В сочетании с физиологическим подходом необходимым и закономерным направлением в изучении индивидуальной устойчивости животных и человека к гипоксии является поиск особенностей метаболизма высоко- и низкоустойчивых особей (Березовский В.А., 1978). И обосновывая защитное действие фармакологических средств с антигипоксическими свойствами, исследователи опираются прежде всего на результаты биохимического анализа. Кислородная недостаточность органов и тканей на биохимическом уровне организации описываются характерными отклонениями в процессах энергообеспечения клеток (Altiand P.D. et al., 1964; Барбашова З.И., 1970; Хватова Е.М. с соавт., I973;smialek М., 1974; Сиешё В.К., Регн-круна С., 1980). Поэтому измерение степени отклонения биохимических показателей от нормы позволяет в какой-то мере оценить эффективность методов лекарственной терапии при гипоксических состояниях (Громова К.Г. с соавт., 1952; Островская Р.У. с соавт.,1969; Виноградов В.М. с соавт., 1973; Кузьменко И.В. с соавт., 1982). Сравнительно недавно исследователи, специализирующиеся в биохимии гипоксических состояний, обратили внимание на особенности обмена циклического з'-б' аденозинмонофосфата (цАМФ) (villa R.F.,1975? Watanabe н., ishii s., 1976 j Кожемякин Л.А. с соавт., 1977; Krause E.-G., Wollenberger A.,1980). Интерес к цАМФ обусловлен его универсальной способностью влиять на скорость практически всех клеточных обменных процессов (теория вторичного мессенджера) (Sutherland E.W., 1957-1968). Согласно теории Сазерленда аде-нилатциклазная система (АЦ, ФЭ, цАМФ) выполняет роль связующего звена между внеклеточной и внутриклеточной средами. Обширный экспериментальный материал свидетельствует о том, что биологически активные вещества, вырабатываемые в многоклеточном организме, регулируют функциональную активность клеток-мишеней через аденилатциклазную систему. Все это послужило стимулом для определения концентрации цАМФ в тканях и органах как объективного количественного показателя, характеризующего их функциональное состояние при различного рода воздействиях на организм. Логическим продолжением этих исследований может быть изучение аденилат-циклазной системы в тканях и органах животных при гипоксических состояниях, тяжесть которых снимается профилактическим введением антигипоксическйх средств.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является выяснение возможности использования нейролептика аминазина в качестве антигипоксического препарата при острой гипоксической гипоксии.

Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать изменения удельного содержания цАМФ головного мозга крыс в зависимости а) от времени действия различных доз аминазина в норме, б) от режима гипоксического воздействия.

2. Исследовать изменения свободной активности ферментов обмена цАМФ: аденилатциклазы и фосфодиэстеразы разных отделов головного мозга крыс в зависимости от времени действия аминазина в нормальных условиях.

3. Определить условия, в которых аминазин проявляет свои антигипоксические свойства, для чего исследовать влияние дозы нейролептика и времени его действия при различных режимах гипоксии на продолжительность жизни подопытных животных - крыс.

4. Сопоставить показатели продолжительности жизни крыс с показателями удельного содержания цАМФ головного мозга, определяемых в терминальной стадии их жизни.

Научная новизна работы. Полученные в настоящей работе результаты объясняют причину двойственного эффекта аминазина при его использовании в качестве антигипоксического средства.

Изучена зависимость длительности жизни крыс при острой гипоксической гипоксии от времени действия вводимого животным аминазина. Обнаружено, что введение физиологического раствора крысам также влияет на длительность жизни животных при острой высотной гипоксии.

Обнаружена зависимость между продолжительностью жизни крыс при гипоксии и удельным содержанием цАМФ головного мозга, определяемым в терминальной стадии жизни.

При исследований свободной активности АЦ и Ф Э показана неспецифичность реакции отделов головного мозга крыс в ответ на введение животным физиологического раствора и аминазина.

На основании собственных данных и данных литературы предложена к обсуждению последовательность изменений в адаптивной реакции крыс на острую гипоксическую гипоксию, которая проявляется в результате введения аминазина.

Практическая значимость результатов исследования. В работе применена новая комплексная методика по определению эффективности действия антигипоксических препаратов фенотиазинового ряда. При проведении подобного рода исследований помимо дозы и времени действия фармакологического препарата необходимо учитывать также скорость развития гипоксической гипоксии, которая при оценке антигипоксических свойств аминазина является определяющей.

Список сокращений

АЦ - аденилатциклаза (КФ 4.6,1.1.)

ФЭ - фосфодиэстераза (КФ 3.I.4.I7.) цМФ — циклический З1-б' аденозинмонофосфат цЕМФ - циклический 3*-б'гуанозинмонофосфат

АТФ - адено зинтрифосфат

АДФ - аденозиндифосфат

ФФК - фосфофруктокиназа

НАД — никотиншиддинуклеотид

ГАМЕС - ^-аминомасляная кислота

ГОЖ - % -оксимасляная кислота

БФГАМК - /Ь-фенил- (р -аминомасляная кислота

АКТГ - адренокортикотропный гордон

ЦНС — центральная нервная система

БСА — бычий сывороточный альбумин

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭГТА - этиленгликольтетраацетат

РРО — 2,5-дифенилоксазол

РОРОР - I,4-бис/3-(5~феннл)оксазолил/бензен

SDS - sodium dodecylsulfate м - среднее значение м - стандартное отклонение среднего значения

Р - вероятность

БП - большие полушария м - мозжечок пм - продолговатый мозг сш - средний + промежуточный мозг

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ I.I. Адаптация человека и животных к гипоксической гипоксии

Симптоматика гипоксичеоких состояний у млекопитающих, развившихся в результате снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, описана очень подробно и совпадает по большинству исследованных физиологических параметров у разных видов животных (Ван Лир Э., Стикней К., 1967). Первые признаки кислородного голодания у человека отмечаются на высоте 20003000 метров над уровнем моря (560-600 мм рт.ст.) (Петров И.Р., 1967).

В исследованиях, посвященных проблеме переносимости кислородной недостаточности, отмечаются резкие изменения функций всех органов и систем. Наибольшее значение придается отклонениям, которые затрагивают функционирование сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной систем. Общими для всех случаев кислородной недостаточности являются приспособительные реакции, обеспечивающие ускоренную доставку кислорода к органам и тканям: усиление кровотока за счет увеличения частоты и силы сокращения сердца, увеличение вентиляции легких за счет учащения и углубления дыхательных движений, перераспределение крови в организме с повышением кровоснабжения мозга и сердечной мышцы, сокращение селезенки и выброс депонированных эритроцитов в кровяное русло, усиление эритропоэза (Барбашова З.И., i960, Коржуев П.А., 1964; oiander: O.P., 1972; Войткевич В.И., 1973). Увеличение количества кислорода, диффундируемого в ткани, достигается также усилением синтеза гемоглобина в эритроцитах, новообразованием капилляров и расширением их общей поверхности. Все это в'совокупности позволяет говорить о том, что адаптация к низкому содержанию кислорода в окружающей среде прежде всего связана с адаптацией транспортных систем (Дедухова В.И., с соавт., 1972; Wood S.O., Johansen К., 1973).

Даже небольшое снижение напряжения кислорода в крови с 96 % (норма) до 90 % приводит к развитию указанных изменений. Падение парциального давления кислорода крови регистрируется хеморецеп-торами сосудистой системы, расположенными в синокаротидной зоне, дуге аорты, сосудах малого круга кровообращения. Их раздражение стимулирует электрическую активность синусного нерва, что ведет к возбуждению нервных центров, ответственных за работу сердечной мышцы, легких, за состояние периферических кровеносных сосудов (Коваленко Е.А., Черняков И.Н., 1972).

Первичная рефлекторная реакция на гипоксию, обеспечивая сохранение постоянства внутренней среды организма, направлена на установление нового равновесного состояния с внешней средой за счет ускоренного дыхания и кровообращения. Как было отмечено исследователями, дополнительная нагрузка на органы и системы, в результате которой осуществляется первичный этап адаптации к кислородной недостаточности, ведет к избыточным (относительно нормы) затратам энергии (Барбашова З.И., 1970; Войткевич В.И., 1973; Хватова Е.М., Мартынов Н.В., 1977; Зима А.Г. с соавт., 1981). Если учесть аэробный характер восстановления энергоресурсов у млекопитающих, то становится ясным, почему в условиям дефицита кислорода потребление его тканями может значительно возрастать. Известно, что мышечная ткань при интенсивной работе увеличивает потребление кислорода более чем в 20 раз; при гипоксии миокард и дыхательная мускулатура сокращается с большей частотой и силой (Коваленко Е.А., Черняков И.Н., 1972).

Интенсивность окислительных процессов в нервной клетке также зависит от ее функциональной активности ( Мс IIwain, н., 1951). И наоборот, условия кислородного режима могут непосредственно или опосредованно влиять на возбуждение и торможение специфических функций нервной клетки (Шапот B.C., Громова К.Г., 1954; Малкин В.Б., 1963). В норме потребность мозга человека в кислороде составляет в среднем 3,5 см3Д00 г*мин. Эта величина под влиянием различных факторов меняется мало, поскольку в отличие от других тканей ткань головного мозга обладает равномерным и постоянным притоком кислорода ( Lambertsen C.J., 1962).

Как указывают исследователи, занимающиеся проблемой гипоксии, основным патогенетическим звеном в развитии гипоксического состояния выступает поражение центральной нервной системы. Гибель организма при недостатке кислорода наступает в результате прекращения жизненно важных функций, находящихся под постоянным контролем нервных центров головного мозга (Гурвич A.M., Астапенко И.И., 1975). Высокая скорость обменных процессов в мозге обеспечивается только при сохранении непрерывного поступления субстрата окисления - глюкозы и собственно окислителя - кислорода. Приблизительно 20 % потребляемого организмом человека кислорода утилизируется головным мозгом, практически весь он расходуется на окисление поступающей в мозг глюкозы, которая составляет 10-20 % от общего количества, находящегося в крови ( Siesjö В.К., Plum P., 1971; Кричевская A.A., 1977).

В работе Е.А.Коваленко (1967) на собаках показано, что создаваемое в барокамере разрежение воздуха, при котором адаптационные изменения в организме не обеспечивают головной мозг кислородом в достаточном количестве, соответствует высоте 7000-8000 метров над уровнем моря. Начиная с этой высоты, степень насыщения артериальной крови кислородом становится ниже, чем в венозной. Предельной критической границей для человека, является разрежение, определяющее давление в 1/3 атмосферного (7000-8000 метров над уровнем моря) (Коваленко Е.А., Черняков И.Н., 1972).

Из практики реанимационных и хирургических отделений известно, что остановка дыхания, сердечных сокращений или массивная кровопотеря, лишающая головной мозг человека необходимого количества кислорода на срок больший 5-6 минут, необратимо нарушает функции коры больших полушарий. Дальнейшая дезоксигенация приводит к поэтапной гибели нижележащих отделов: подкорковой, стволовой части, спинного мозга. Малые пирамидные клетки головного мозга животных при остановке кровообращения сохраняют жизнеспособность в течение 8 минут, клетки Пуркинье в мозжечке - 13 минут, центры продолговатого мозга - 20-30 минут, спинной мозг и симпатические ганглии- около 60 минут, интрамуральные нервные сплетения - до трех часов. При рассмотрении устойчивости отдельных центров головного мозга к полному прекращению кровообращения наибольшая продолжительность функционирования - в течение 15-20 минут - отмечена у сердечного, сосудодвигательного и дыхательного центров (Брюхоненко С.С., 1964; Ван Лир Э., Стикней К., 1967; Гурвич A.M., Астапенко И.И., 1975).

Различная устойчивость отделов центральной нервной системы к аноксическим условиям объясняется неодинаковой потребностью в кислороде. Дыхательная активность и скорость обменных процессов увеличивается по направлению от нижележащих отделов к вышележащим, начиная со спинного мозга и кончая корой больших полушарий. Потребление кислорода серым веществом мозга в норме проюходит в 5-6 раз интенсивнее, чем белым (Прохорова М.И., i960).

Учитывая результаты исследований разных авторов по гипоксиче-зкой гипоксии, развитие гипоксического состояния в организме человека и животного можно условно разделить на 3 этапа (Петров И.Р., С967; Колчинская А.З., 1981). Первый - снижение парциального давления кислорода во внешней среде без видалых изменений со стороны органов и систем. Благодаря физико-химическим свойствам гемоглобина связывание кислорода в крови при небольшом уменыпе-ти атмосферного давления )до 600 мм рт.ст.) остается на преж-1ем уровне (Коржуев П.А., 1964)♦ В результате этого процесс достав-ш кислорода к тканям не нарушается. Ситуация меняется, когда знижение напряжения кислорода в крови может быть зарегистрировано хеморецепторами кровеносного русла (высота над уровнем лоря больше 2000-3000 метров) (Агаджанян H.A. с соавт., [980). Возбуждение центральной нервной системы способствует активации основных систем организма, в результате чего происходит усиление транспорта кислорода к тканям ("борьба за шслород") (Барбашова З.И., 1970). В том случае, если происходит дальнейшее падение атмосферного давления (высота свыше /000-8000 метров над уровнем моря), наступает третий этап гипо-юического состояния. Фаза резкого возбуждения центральной нервной зистемы сменяется ее торможением. Нарушается сила и ритм дыха-гельных движений и сердечных сокращений, снижается подвижность, реряется сознание, наступает гибель. Таким образом, совершенно отчетливо прослеживается однозначность реакций живого организма, находящихся в прямой зависимости от степени падения напряжения кислорода в крови; компенсация и, после известного предела, декомпенсация адаптационных механизмов с поэтапной гибелью клеток центральной нервной системы. Несоответствие или извращение указанных реакций наблвдается в случае высокой скорости развития гипоксии. Активный перенос кислорода в составе оксигемоглобина возрастает в результате повышения работоспособности сердца и легких, однако непосредственное поступление кислорода из капилляра в клетку и от клеточной мембраны к клеточным органоидам осуществляется пассивно - путем диффузии ( Thews G., i960). Это накладывает определенные ограничения на возможности организма в потреблении кислорода. Когда скорость нарастания гипоксии находится в пределах от 75 до 500 м/сек (в пересчете на скорость подъема на высоту), гибели животных предшествуют клони-ческие и тонические судороги, которые имеют центральное происхождение (Сергиенко А.В., 1967, 1969),

Согласно современны« представлениям, кислород необходим для окисления в митохондриях клетки низкомолекулярных продуктов обмена, в результате которого происходит синтез молекул АТФ, участвущих во всех проявлениях клеточной жизнедеятельности. Дефицит кислорода сопровождается угнетением клеточного дыхания (Прохорова М.И. с соавт., 1973; Хватова Е.М. с соавт., 1973; Ещенко Н.Д. с соавт., 1975) и активацией гликолиза (Путилина Ф.Е., 1966; Bachelard H.S. , 1974; Шуматова Е.И. с соавт., 1975 и др.). Поэтому усилия исследователей-биохимиков были нацелены в основном на изучение гликолитического процесса, ускорение которого в какой-то степени компенсирует недостаточность клеточного дыхания и восстанавливает внутриклеточное содержание макроэргов.

Быстрое изменение скорости гликолитических реакций может осуществляться за счет местной ауторегуляции - снятие тормозного эффекта АТФ и глюкозо-6-фосфата, оказывающих влияние на фосфорилазу (Ленинджер А., 1974). Ключевое значение в активации гликолиза имеет фермент фосфофрушокиназа. Б обычных условиях значительная доля активности фермента угнетена, при гипоксии он расторможен. В качестве ингибиторов фосфофруктокиназы выступают АТФ, цитрат и другие субстраты цикла Кребса, в свою очередь, избыток АДФ, АМф и неорганический фосфат активируют фосфофруктокиназу (Henderson А.К., 1969).

Поддержание реакций гликолиза при острой гипоксической гипоксии в определенном режиме зависит от количественного соотношения окисленной и восстановленной форм НАД в клетках, выступающего в качестве обязательного кофактора при окислении глицераль-дегидфосфата. В условиях аноксии, когда регенерация цитоплазма-тического НАД невозможна, окисление восстановленной формы НАД происходит в ходе образования конечного продукта гликолиза - лак-тата и Л- глицерофосфата (Williamson J.R., 1965). При накоплений лактата свыше критической концентрации (1,12 г/кг; 1,5 г/л крови; 150 мг %) последняя стадия анаэробного гликолиза в клетках угнетается, параллельно происходит торможение процесса окисления НАД с последующей остановкой всего гликолиза (Виноградов В.М., 1973). Закисление внутриклеточной среды также угнетает активность фосфофруктокиназы.

Итог необратимого гипоксического состояния - гибель организма - сопровождается глубокими нарушениями обмена глюкозы и макроэргических соединений в тканях, особенно в головном мозге. Общность картины адаптационных изменений у различных животных в условиях острого дефицита кислорода тем не менее предполагают значительные вариации длительности жизни отдельных особей даже одного вида. Результаты, полученные в работе Г.И.Гурвича и

К.С.Шадурского, свидетельствуют, что время остановки дыхания у белых мышей одного возраста в барокамере (11000 метров над уровнем моря) колеблется от 3 до 28 минут (1963). В тех же условиях продолжительность жизни у белых крыс меняется в пределах от 0,2 до 1,2 минут.

Методами электрофизиологии было установлено, что повышенная устойчивость целостного организма складывается из высокой резистентности отдельно взятых органов, тканей и систем. В опытах у крыс, отличающихся повышенной жизнеспособностью в атмосфере разреженного воздуха, соответственно более высокой оказалась устойчивость ткани головного мозга, в частности, клеток дыхательного и сосудодвигательного центров. В опытах была установлена высокая резистентность миокарда и скелетных мышц. Одновременно при исследовании биохимических процессов у перечисленных тканей была выявлена способность к более активной утилизации кислорода из среды им обедненной. Повышенная активность анаэробного гликолиза в тканях устойчивых к гипоксии животных отмечена только в отдельных его звеньях (Барбашова З.И., 1966; Коваленко Е.А., Гринберг Л.Н., 1972; Березовский В.А., 1978).

Более 200 лет известен факт различной устойчивости к асфиксии разновозрастных групп кошек (Ван Лир Э., Стикнеи К., 1967). Впоследствие было установлено, что организм новорожденных отличается высокой устойчивостью к недостатку кислорода. Длительность жизни крысят, находившихся на высоте 20-30 км (41-8,5 мм рт.ст.) или в атмосфере чистого азота составляла 45 минут (Лауэр Н.В., Колчинская А.З., 1963). Взрослые особи в тех же условиях живут не более 5-10 минут. Животные, находящиеся у другого конца возрастной шкалы, наоборот, особенно чувствительны к гипоксии. У старых крыс отмечают снижение высотного потолка, меньшую степень приспособляемости за счет внешнего дыхания, быстро проявляющуюся недостаточность сердечно-сосудистой системы. У них наблвдается и более поздняя нормализация дыхания и восстановление ректальной температуры после возвращения в условия нормального барометрического давления, что указывает на уменьшение подвижности нервных центров (Середенко М.М.,

1963). Наблюдения за возрастными особенностями реакции организма собак на гипоксию позволили выделить периоды высотной устойчивости в онтогенезе (Лауэр Н.В., 1963; Катаева Л.Н., 1982). Данные свидетельствуют о резком замедлении обменных процессов в организме новорожденных щенков в условиях пониженного атмосферного давления. Даже при малых степенях гипоксии потребление кислорода у них падает, сердечная деятельность замедляется. При одних и тех же гипоксических условиях нервные центры новорожденных функционируют в 10-14 раз дольше, чем у взрослых животных.

Особенностью обмена головного мозга новорожденных по сравнению со старшими возрастами является высокая лабильность. В частности, для гликолитических процессов мозговой ткани крысят характерно использование в качестве субстрата и гликогена и глюкозы. Последняя становится основным субстратом гликолиза только в период созревания головного мозга ( Jilek L. et ai.,

1964). Возможность использования различных субстратов окисления предполагает вариабельность скорости обменных процессов, и, как следствие, различный уровень потребления кислорода.

Исследованиями разных лет (Thorn G.W. et al., 1945; Антонов В.Б., Пухов В.А., 1962; Рощина Н.А., 1968; Тагдиси Д.Г. с соавт., 1981) было показано, что существенная роль в адаптации взрослого организма к гипоксии и гиперкапнии принадлежит гипоталамо-гипофйзарно-надпочечниковой системе. В раннем периоде постнатального развития животных отсутствуют какие-либо сдвиги функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы при воздействии сниженного атмосферного давления. Реактивность этих центров формируется в процессе онтогенеза (Држевецкая И.А., Серебрякова A.A., 1974), когда по мере диф-ференцировки и потери относительной автономии со стороны органов и тканей возникает необходимость унификации в реакции организма на внешние воздействия.

Отмечены суточные колебания устойчивости животных к гипок-сической гипоксии (Рафиков A.M., Агаджанян П.А., 1971; Агад-жанян H.A. с соавт., 1975). В исследованиях этих авторов было установлено, что динамика устойчивости крыс к высотной гипоксии связана с ритмической деятельностью коры надпочечников. Переносимость гипоксии (высота - 12000 метров над уровнем моря, скорость подъема - 2 м/сек)увеличивалась в часы усиления корти-костероидной секреций - 9-12 часов дня. Ночью, когда содержание кортикостероидов в крови снижается ( Critchlow V. et al.,1963), устойчивость крыс к гипоксии становится низкой (0-6 часов утра). Сходная картина наблвдалась и при более высокой скорости подъема - 25 метров в секунду.

Половые различия животных, по-видимому, также оказывают влияние на выживаемость в условиях пониженного барометрического давления. В литературе имеются сведения о том, что некоторые крысы-самки, помещенные в условия практически бескислородной среды (40000 футов над уровнем моря = 12 192 м) продолжали совершать дыхательные движения в течение 120 минут. Максимальная длительность жизни крыс-самцов была значительно ниже (Purshottam Т., Ghosh N.G., 1972).

Активная реакция организма на гипоксическую гипоксию всесторонне изучается: не исключено, что полное понимание закономерностей развития гипоксических состояний позволит разработать физиологические формы защиты от недостатка кислорода. Пока единственно реальным способом повышения индивидуальной устойчивости к сниженному содержанию кислорода во вдыхаемом воздухе с учетом естественных возможностей организма, является тренировка. Существует множество работ и рекомендаций, касающихся этого аспекта цроблемы гипоксии (Барбашова З.И., i960; Меерсон Ф.З., 1973; Загороднева А.Г., Березовский В.А., 1977; Катков А.Ю. с соавт., 1981). Действительно, выдерживание подопытных животных в условиях высокогорья или барокамеры ; даже в течение непродолжительного времени приводит к повышению работоспособности систем дыхания и кровообращения, увеличению продолжительности жизни при повторном гипоксическом воздействии. В работе Г.И.Гурвича (i960) крысы, предварительно адаптированные к разреженной атмосфере на высоте 5000 метров (405 мм рт.ст), жили в 2,5 раза дольше по сравнению с контрольной группой -426 и 156 секунд соответственно - в практически бескислородной среде (II ООО метров над уровнем моря). Существуют методы тренировки человека с использованием умеренных степеней гипоксиче-ского воздействия (Зима А.Г. с соавт., 1981; Катков А.Ю. с соавт., 1981).

Изучение динамики биохимических процессов у животных, находящихся длительное время в условиях высокогорья или барокамеры, выявило следующие особенности. Активация ферментов гликолиза в процессе адаптации к гипоксии признается большинством исследователей ( Altland P.D. et al., 1964; Симаяовский Л.Н., Чотоев S.A., 1971; Волкова З.А., Баев В.И., 1973 и др.). В процессе адаптации к гипоксии происходит усиление ферментативных реакций гликолитического пути расщепления глюкозы. Так, 20-, 30- и 40-дневная тренировка крыс в условиях высокогорья (2500-7600 метров над уровнем моря) приводит к активации гликолиза в головном мозгу животных (Барбашова З.И., 1970). Отмечено также повышение скорости гликолиза в миокарде и скелетных мышцах, т.е. преимущественно в тех органах, от которых зависит ускоренная доставка кислорода к тканям. В основе стимуляции гликолиза лежит повышение активности ферментов: гексокиназы, фосфорилазы, лактатдегидрогеназы, альдолазы и др. При длительном действии гипоксии было обнаружено изменение изоэнзимного спектра ДЦГ в тканях мозга, почек, печени и селезенки, показано возрастание доли ЛДГ^ (Маркелов И.М., Симановский Л.И., 1968). Последний факт свидетельствует в пользу того, что в ткани головного мозга, для которого характерно преобладание малоактивных фракций ДДГ-j- и JmTg, начинает более полно удаляться молочная кислота.

Что касается собственно окислительных процессов, то их активация окончательно не доказана, так как имеющиеся на этот счет данные противоречивы. В большинстве случаев исследователи наблюдали активацию дыхания в органах и тканях, которая находится в прямой связи с повышением резистентности этих тканей к гипоксическому повреждению, с возрастанием количества митохонд-риального белка, приходящегося на единицу веса сердечной мышцы, и с повышением скорости фосфорилирования в сердечных митохондриях ( Reynafarje В., 1962; Хавкина И.В., 1968; Барбашова З.И., 1970; Хватова E.H., 1980).

Согласно другим работам отмечается либо снижение потребления кислорода и активности дыхательных ферментов в адаптированных к гипоксии тканях (Duffy Т.Е. et al., 1972; Березовский Б.А., Федуров В.В., 1973), либо отсутствие изменений ( strikland Е.н. et al., 1961).

Подводя итоги обсуждения материалов этого раздела, можно утверждать, что реакция человека и животных на гипоксическое воздействие имеет общие признаки, связанные с общностью их мор-фофункционаяьн ой организации. Возможности отдельно взятого организма при рассмотрении его индивидуальной устойчивости к гипок-сической гипоксии определены особенностями строения и метаболизма составляющих е:го органов и систем, среди которых решающее значение принадлежит центральной нервной системе. Экспериментальным путем было показано, что длительное воздействие разреженной атмосферы способно соответствующим образом изменять структуру и метаболизм тканей, главным образом в отношении гликолиза, повышая тем самым устойчивость всего организма в целом. В начальных стадиях приспособительной реакции преобладают функциональные изменения, инициирующие развитие механизмов адаптации. Функциональная перестройка обменных процессов и связанная с ней активация систем дыхания и кровообращения, направленная на улучшение транспорта кислорода к органам и тканям, требуют дополнительных (относительно нормы) энергозатрат. Последние будут обеспечены только при бесперебойном поступлении кислорода. То есть, активация дыхания и кровообращения при разрежении воздуха большем 280 мм рт. ст. (7000-8000 метров над уровнем моря - критическая высота) для организма млекопитающих энергетически невыгодна. Трудности с кислородным обеспечением человека аналогичные указанным условиям могут иметь место при хирургических операциях на сердце, магистральных сосудах, легких, при травматических повреждениях, сопровождающихся массивными кровопотерями, при авариях самолетов, космических летательных аппаратов, подводной техники и др. Все перечисленные случаи требуют искусственного вмешательства для защиты от повреждающего действия гипоксии. Многочисленные факторы внутренней и внешней среды (возраст, половые различия, сезонность, время суток, температура воздуха и др.) предопределяют широкий размах чувствительности животных и человека к гипоксическому воздействию. Применение антигипоксических средств будет оправданным уже в том случае, если для каждой гипоксической ситуации с заданными условиями будет выявлена максимальная жизнеспособность организма. Поиск лекарственных средств защиты при гипоксии, вследствие этого, должен учитывать их способность корректировать в организме естественные механизмы адаптации.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Муханкин, Алексей Иванович

выводы

1. Аминазин в дозе I и 10 мг/кг веса вызывает снижение уровня цАМФ в головном мозге крыс в течение первых двух часов после введения.

2. Из трех биохимических показателей (удельное содержание цАМФ, активность АЦ, активность ФЭ), использованных для оценки функционального состояния ЦНС крыс, наиболее адекватным показателем является уровень цАМФ в ткани головного мозга.

3. Удельное содержание цАМФ, определенное при гипоксичес-кой гипоксии в головном мозге крыс с введенным аминазином, связано обратной зависимостью с продолжительностью жизни жиботных.

4. Введение крысам физиологического раствора сопровождается развитием у животных стрессовой реакции, которая влияет на длительность их жизни при острой гипоксической гипоксии. На фоне введенного физиологического раствора длительность жизни крыс при медленно развивающейся гипоксии увеличивается, при быстро развивающейся гипоксии - уменьшается.

5. При выборе антигипоксических препаратов из ряда фенотиа-зиновых производных помимо дозировки и времени действия фармакологических средств необходимо учитывать скорость развития гипоксии.

6. Проведенные исследования показали, что аминазин может быть использован в качестве профилактического антигипоксического средства у крыс, подвергнутых в состоянии стресса воздействию острой высотной гипоксии, которая развивается со скоростью,превышающей адаптационные возможности животных.

Список литературы диссертационного исследования Муханкин, Алексей Иванович, 1984 год

1. Антипов B.B», Васин M.B. Изучение реактивности организма в ранние сроки лучевой болезни в условиях острой гипоксической гипоксии и применения противолучевых препаратов. Радиобиология, 1972, 12(4):628

2. Антонов В.Б., Пухов В.А. О роли ЦНС и надпочечников в приспособительных реакциях при кислородном голодании. Пат.физиол. и экспер. терапия, 1962, 6(4): 25-28

3. Аратский В.П., Беляков В.А., Бояринов Г.А. Корригирующая роль ГОЖ при экспериментальной циркуляторной гипоксии. Мат.конф. "Клеточное дыхание в норме и в условиях гипоксии". Горький, 1973, II0-II2

4. Арбузов С.Я., Пастушенков Л.В. Фармакологические средства, повышающие устойчивость к гипоксии. Фармак. и токсикология, 1969, 32(1): II5-I20

5. Бабский Е.Б., Зубков A.A. и др. Физиология человека. М., "Медицина", 1972

6. Баканская В.В. Значение некоторых витаминов в адаптационных реакциях организма к острой гипоксии. Тез.докл. "Адаптация человека в различных климатогеографических и производственных условиях". Новосибирск, 1981, I, 238-239

7. Балаховский И.О., Длусская И.Г. Динамика выброски кортикосте-роидов при различных воздействиях. Мат. конф. "Авиационная и космическая медицина". М., 1963 , 54-56

8. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы. М.-ЛЦ, АН СССР, i960

9. Баруткина Т.О., Зарубайло Т.Т. и др. Кора надпочечников и реакция нервной системы на стрессорные воздействия. Мат. конф. "Проблемы космической медицины". М., 1966, 56-57

10. Батрак Г.Е., Дубич С .Я. Влияние фенамина на устойчивость к гипоксии собак в онтогенезе. Тез. докл. "Нейрогуморальная регуляция в норме и патологии". Ужгород, 1965, 181-182

11. Бейли Дж» Методы химии белков. М., "Мир", 1965, 266

12. Березовский В .А. , Федуров Б.В. Некоторые характеристики окислительных процессов в митохондриях белых крыс после пребывания в условиях высокогорья. Мат. конш. "Клеточное дыхание в норме и в условиях гипоксии". Горький, 1973, 150-151

13. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. и др. Влияние гутимина и некоторых его солей на работоспособность. В сб.: Фармакология амидиновых, соединений. Кишинев, 1972, 126-132

14. Браун А.Д., Стабровская В.И. Аденилатциклазная система клеток. Цитология, 1974, 16(12): 1447-1458

15. Брюхоненко С.С. Искусственное кровообращение. М., "Наука", 1964

16. Быков Holl., Стрелков Р.Б., Чижов А .Я. Изучение антиишоксичес-ких свойств и токсичности мексамина (5-метокситриптамина). -Фармак. и токсикология, 1976, 39(4): 451-455

17. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. М., "Медицина", 1967

18. Васильев П.В., Белай В.Е. и др. Проблемы космической биологии. М., "Наука", 1971, 17, 35-43

19. Васильев В.Ю., Гуляев H.H., Северин Е.С. Циклический адено-зинмонофосфат биологическая роль и механизм действия.-Еурн. Всесоюзн.хнм. об-ва им. Д.И.Менделеева, 1975, 20(3): 306-322

20. Васин М.В., Антипов В.В. и др. Влияние мексамина на устойчивость собак в острой гипоксической гипоксии. Фармак. и токсикология, 1975, 38(50): 615-618

21. Виноградов В.М. Поддержание жизни в экстремальных условиях. -В кн.: Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям. Кишинев, 1973, "Штиинца", 105-127

22. Виноградов В.М., Александрова А.Е., Пастушенков Л.В. Биохимические предпосылки к использованию лекарственных средств, повышающих устойчивость организма к гипоксии. В сб.: Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии. Минск, 1973, 33-49

23. Виноградов В.М., Пастушенков A.B., Пастушенков Л .В. Использование цротивогипоксических средств для поддержания работоспособности организма в условиях кислородного голодания. Мат. симп. "Фармакология двигательной деятельности" М., 1969, 37-43

24. Войткевич В.И. Хроническая гипоксия. Приспособительные реакции организма. Л., "Наука", 1973

25. Высоцкая Н.Б., Закусов В .В. и др. Влияние оксибутирата на окислительные процессы мозговой ткани при гипоксии. Бюлл. экспер.биол. и медицины, 1970, 69(4): 70-72

26. Высоцкая Н.Б., Порфирьева Р.П., Воробьева В.М. Влияние триф-тазина и аминазина на содержание норадреналина и АТФ в гранулярной и надосадочной фракциях ствола мозга. Фармак. и токсикология, 1971, 34(4): 401-404

27. Высоцкая Н.Б., Шаров П.А., Щугина Т.М. Значение норадреналина в механизме действия психотропных средств. Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1968, 67(10): 54-57

28. Высоцкая Н.Б., Шугина Т.М. Содержание катехоламинов в стволемозга белых крыс и седативный эффект некоторых транквилизаторов. Фармак. и токсикология, 1967, 30(5): 553-555

29. Генералов В.И. Влияние цистамина и некоторых его производных на животных в условиях острой гипоксии и перегрузок. Фармак. и токсикология, 1968, 31(1): 103-107

30. Громова К.Г., Кудрицкая Т.Е. и др. Обмен лабильных фосфорных соединений в головном мозге при его анемии в условиях охранительного торможения. Биохимия, 1952, 17(1): 13-24

31. Гурвич Г.Н., Шадурский К.С. Повышение устойчивости организма к недостатку кислорода с помощью фармакологических средств.-Мат. конф. "Авиационная и космическая медицина". М., 1963, 143-146

32. Дедухова В.й., Логинова Е.В. и др. О механизме адаптации к гипоксической гипоксии. Косм.биол. и медицина, 1972, 6(4): 9-14

33. Доведова Е.Л. Дыхание и окислительное фосфорилирование в двигательном анализаторе мозга кошки под действием аминазина. -Укр.биохим.журн., 1967, 39(4): 352-356

34. Дорофеев Г.И., Кожемякин Л.А., Ивашкин В.Т. Циклические нук-леотиды и адаптация организма. Л., "Наука", 1978

35. Држевецкая И.А., Серебрякова A.A. Гипоталамическая регуляция гипофизарнонадпочечниковой системы в условиях пониженного атмосферного давления. Тез.докл. "Гиперкапния, гиперок-сия, гипоксия". Куйбышев, 1974, 100-101

36. Думлер И.Л., Этингоф Р.Н. Аденилдаклаза и фосфодиэстераза аденозин 3»-5'-монофосфата: природа, свойства и регуляция. -Вопр.мед.химии. 1976, 22(2): I5I-I6I

37. Ещенко Н.Д., Голубев А.Г. и др. Изменение активности НАД- и НАДф-специфичных малатдегидолгеназ при кислородной недостаточности в различных тканях. Вопр.мед. химии. 1975 , 21(1): 73-77

38. Ееребченко П.Г. Влияние индолилалкиламинов и некоторых других веществ на выносливость мышей к пониженному барометрическому давлению. Радиобиология, 1965, 5(2): 285-286

39. Загороднева А.Г., Березовский В.А. Изменение гемоглобинов при адаптации к условиям высокогорья. Физиол.журн., 1977, 23(3): 395-399

40. Закусов В.В. Физиология центральных синапсов. М., "Медицина", 1973

41. Закусов В.В., Островская Р.У. Повышение устойчивости мышей к гипоксии под влиянием транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Бюлл. экспер.биол.мед., 1971, 71(2): 45-47

42. Захаревский A.C., Смелянская Г.Н. и др. К биологическим механизмам антигипоксического действия амихлофена (диэтилами-ноэтиламида парахлорфеноксиуксусной кислоты). Фармак. и токсикология. 1976, 39(1): I08-114

43. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. К., "Вшца Школа", 1974

44. Илинич М.И., Сарычева Н.В. и др. Влияние глюкозы на дыхание асцитных раковых клеток в присутствии флориддина и суабаина.-В кн.: Химия и биохимия углеводов. М., "Наука", 1969, 286-288

45. Календо Г,С. О возможности адаптационного синдрома стресса на клеточном уровне и его роли в реакции клетки на облучение. -Усп.совр.биол., 1972, 73(1): 59-80

46. Каплан Е.Я., Оглезнев В.В. Влияние антиоксидантов на резистентность организма и некоторые функции при гипоксии. В кн.: Проблемы космической биологии» М., "Наука", 1968, 8: 235-243

47. Карелин A.A. Циклический аденозин 3»-5* монофосфат: регуляция активности и биосинтеза ферментов. Усп.совр.биол., 1976, 81(3): 397-414

48. Катаева Л.Н. Возрастные особенности адаптации собак к кислородному голоданию. Тез. докл. "Адаптация организмов к природным условиям". Сыктывкар, 1982, 137

49. Катков А.Ю., Коваленко Е.А. и др. Антигипоксическая эффективность "импульсного" режима барокамерной тренировки человека. -Косм.биол. и авиакосм, медицина, 1981, 15(5): 56-58

50. Керкис Ю.Я. Современное состояние проблемы радиочувствительности и некоторые направления исследований в этой области. -Радиобиология, 1967, 7(2): 251-257

51. Клегг П., Клегг А. Гормоны, клетки, организм. М., "Мир", 1971

52. Коваленко Е.А. О дезоксигенации организма при подъеме на высоту. Косм.биол. и мед., 1967, 1(4): 53-61

53. Коваленко Е.А., Гринберг Л.Н. О критических концентрациях кислорода и тканевой адаптации к гипоксии. Пат.физиол. и экспер. терапия, 1972, 16(5): 12-18

54. Коваленко E.A., Черняков И.Н. Проблемы космической биологии. М., "Наука", 1972, 21

55. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. Минск, "Беларусь", 1976

56. Коржуев П.А. Гемоглобин. Сравнительная физиология и биохимия. М., "Наука". 1964

57. Костюченков В.Н., Фаращук Н.Ф. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии. Фармак. и токсикология. 1982, 45(1): 76-7981. под редак. Кричевской A.A. Нейрохимия. Ростов, из-во Ростовского у-та, 1977

58. Кулагин В., Насонкин О.С. и др. Течение шока и кровопотери на фоне профилактического введения левомепромазина. В кн.: Повдаение резистентности организма к экстремальным воздействиям. Кишинев, "Штиинца", 1973, 190-198

59. Кулинский В.И. Роль циклических нуклеотидов в регуляции оксидоредуктаз и дыхания митохондрий. II Всесоюзный симпозиум: Циклазная система и ее роль в регуляции клеточного обмена. Ташкент. 1978, 20-22

60. Лабори Г. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии. М., "Мир", 1974

61. Лауэр Н.В. 0 роли возрастного фактора в реакции организмана гипоксию. В кн.: Кислородная недостаточность. К., АН УССР, 1963, 34-41

62. Лауэр Н.В., Колчинская А.З. О значении сонного торможенияв изменении устойчивости к гипоксии и дыхания у крыс в зависимости от возраста. В кн.: Головной мозг и регуляция функций. К., АН УССР, 1963, 259-262

63. Ленинджер А, Биохимия. М., "Мир", 1974

64. Ломагин А.Г., Антропова Т.А., Илмете А. Влияние тепловой закалки на устойчивость растительных клеток к различным повреждающим агентам. В сб.: Клетка и температура среды. М., "Наука", 1961, 126-128

65. Лукиенко П.И. Влияние некоторых нейроплегических, ганглиоли-тических и адренолитических средств на устойчивость животных к острой гипоксии. Фармак. и токсикология, 1968, 31(1): 100-103

66. Лукиенко П.И. Влияние АФ&, АДФ, АШ, аденозина и аденина на устойчивость животных к острой гипоксии. Фармак. и токсикология, 1973, 36(5): 618-620

67. Лукиенко П.И., Кораблев М.В., Спас В.В. Об эффективности наркотических анальгетиков при острой гипоксической гипоксии и ишемии головного мозга. -Фармак. и токсикология, 1971, 34(6): 671-674

68. Лунец Е.Ф., Титовец Э.П., Ковган Т.А. Отношение некоторых бензохинонов к митохондриальной системе переноса электронов и энергии. В сб.: Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии. Минск, 1970, (3): 36-43

69. Мак-Ильвейн Г. Биохимия и центральная нервная система. М. , "Иностранная литература", 1962

70. Маликова Т.М. 0 влиянии функционального состояния гипофизаи коры надпочечников на устойчивость животных к анемии головного мозга. Пат.физиол.экспер.терапия, 1962, 6(6):17-22

71. Малкин В .Б. Электроэнцефалограмма при острой гипоксической гипоксии. В кн.: Авиационная и космическая медицина. М.; "Наука"', 1963, 348-352

72. Малкин В.Б. О значении некоторых управляющих систем в развитии адаптации -к гипоксии. В кн.: Проблемы космической биологии. М., "Наука", 1968, 8: 137-143

73. Малкин В.Б., Логинова Е.В. Влияние аминазина на устойчивость животных к острому кислородному голоданию; В кн.: Проблемы космической биологии. М., "Наука", 1968, 8: I47-I5I

74. Малкин В.Б., Логинова Е.В. Роль надпочечников в механизме экспресс адаптации к гипоксии. Тез.докл. "Проблема адаптации в космической биологии и медицине". Калуга, 1980, 72-76

75. Маркелов И.М., Симановский Л.И. Изменение активности ЛДГ, ее изоферментов в крови и тканях 1фыс в результате тренировки к гипоксии. ДАН СССР, 1968, 182(4): 982-984

76. Маркелова Е.А. Значение надпочечников в изменениях напряжения кислорода в тканях при гипоксии. Пробл. эндокринологии, 1970, 16(5): 72-75

77. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1972.

78. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М., "Медицина", 1973.

79. Меркурьева А.Г. Влияние аминазина на содержание пировиноград-ной, молочной и лимонной кислот в отделах головного мозга кошки. Фармак. и токсикология, 1971, 34(5): 575-578

80. Мильман Л.С., Юровицкий Ю.Г. Механизмы энзиматической регуляции углеводного обмена в раннем эмбриогенезе. М., "Наука", 1973.

81. Нестерова M.B.-, Васильев В¿Ю., Северин К.С, Циклические нук-леотиды в системе регуляции клеточной пролиферации и диффе-ренцировки. Укр.биохим. журнал, 1981, 53(2): 52-62

82. Нефедов B.C., Тополянский А.Д., Абиндер A.A. 0 механизме влияния оксибутирата натрия на гемодинамику. Экспер,хирург, и анестезиология. 1974, 2(1): 78-81

83. Нешев Г. Влияние хлорпромазина и фенамина на основной обмен и условнорефлекторную деятельность крыс в условиях стресса. -Фармак. и токсикология, 1971, 34(6): 674-676

84. Нешев Г. Влияние аминазина и фенамина на стресс в эксперименте. Пат.физиол.экспер.терапия, 1970, 14(5): 42-46

85. Никольский H.H., Тропшн A.C. Транспорт Сахаров через клеточные мембраны. Л., "Наука", 1973

86. Осипова C.B., Ускова Н.В., Хаунина P.A. Влияние у -амино-масляной кислоты и ее производных на устойчивость животных к гипоксии. Бюлл. экспер.биол.г, 1968, 65(1): 72-76

87. Островская Р.У. К механизму антигипоксического эффекта де-пакина.- Бюлл.экспер.биол. и медицины, 1982, 93(2): 42-44

88. ИЗ. Островская Р.У., Островский В.Ю., Геселевич Е.Л. Влияние оксибутирата натрия на содержание молочной и пировиноград-ной кислот в условиях гипоксии. Бюлл. экспер.биол. и медицины, 1969, 67(1): 36-38

89. Островский В.Ю.> Зильберштейн М.С. Клинико-эксперименталь-ное изучение антигипоксического эффекта седуксена. Экспер. хирург, и анестезиология, 1974, (5): 60-63

90. Петров И.Р.: Проблема кислородной недостаточности в работах советских патофизиологов с 1917 по 1967 год. Пат.физиол. экспер.тералия, 1967, 11(3): 3-II

91. Порфирьева Р.П., Бойко С.С. Изучение влияния трифтазина на активность ферментов в ткани гипокампа. Бюлл.экспер.биол• и медицины, 1973 , 75(3): 70-72

92. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. Л., "Медицина", 1974

93. Прохорова М.И. Количественная характеристика энергетических затрат в головном мозгу при относительном покое. В кн.: Нервная система. Л., из-во Л. у-та, i960, I, 24-32

94. Прохорова М.И., Ещенко Н.Д. и др. Влияние гипоксии на пути превращения кетаглутаровой кислоты в головном мозге. Мат. конф. "Клеточное дыхание в норме и в условиях гипоксии". Горький, 1973, 135-136

95. Путилина &.Е. Превращение глюкозы и пирувата в молочную кислоту в мозге в норме и при гипоксии. В кн.: Нервная система. Л., из-во Л. у-та, 1966, 68-72

96. Путилина Ф.Е., Грачева Г.Ф., Ещенко Н.Д. Влияние инсулина на обмен пирувата в головном мозгу и других органах. В кн.: Нервная система. Л., из-во Л., у-та, 1974, II5-I2I

97. Пухов В.А. Влияние недостаточности и гиперфункции коры надпочечников на чувствительность крыс и мышей к отравлению угарным газом. Фармак. и токсикология. 1964, 27(3): 343-345

98. Раевский К. С. Фармакология нейролептиков, M«, "Медицина", ' 1976

99. Рафиков A.M., Агаджанян H.A. Суточные колебания устойчивости организма к стрессорным воздействиям. Пат.физиол. экспер.терапия, 1971, 15(1): 60-62

100. Рачинский Л.Ф., Пашковский Э.В. Применение антигипоксичес-ких препаратов в экспериментальной терапии острой кровопоте-ри. Тез.докл. "Гипоксия при патологических процессах, вызванных экстремальными воздействиями". Л., 1973, 78

101. Резенфельд Е.Л., Попова H.A., Орлова B.C. К вопросу о регуляции обмена гликогена. Биохимия. 1970, 35(2): 365-366

102. Рощина H.A. Роль надпочечников в развитии адаптации к гипоксии. -В кн.: Проблемы космической биологии. М., "Наука", 1968, 8: I5I-I57

103. Рубанова H.A., Риман P.C. Роль биогенных аминов мозга в срочной адаптации к гипоксии. В сб.: Дегидрогеназы в норме и патологии. Горький, 1980, 57-62

104. Саатов Т.С. Роль липидных компонентов биологических мембран в рецепции гормонов и функционирования аденилатциклазной системы. Укр.биох.журнал., 1981, 53(2): 44-51

105. Селье Г. На уровне целого организма. М., "Наука", 1972

106. Селье Г. Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 году. В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. К., "Наукова думка", 1977, 27-51

107. Середенко М.М. . 0 некоторых особенностях реакции старых крыс на острую кислородную недостаточность. В кн.: Головной мозг и регуляция функций. К., АН УССР, 1963 , 266-269

108. Сергиенко A.B. Зависимость изменения высотной устойчивости от скорости декомпенсации и температуры окружающей среды. Мат. 2-й научн.конф.молодых ученых. М., 1967, 176-178

109. Сергиенко A.B. Влияние различных скоростей декомпенсации на высотную устойчивость крыс. Косм.биол.мед., 1969 3(6): 36-40

110. Сиеше В.К., Регнкруна С. Механизмы повреждения клеток мозга при гипоксии и ишемии. Анест. и реаниматология, 1980, (6): 16-19

111. Симановский JI.H., Чотоев I.A. Изменение скорости гликолиза и гликогенолиза в миокарде и в разные сроки акклиматизации к высокогорью. Бюлл.экспер.биол. и мед., 1971, 71(5): 65-68

112. Степанский Г.А. Влияние снотворных веществ, применяемых в дозировках, не вызывающих сна, на устойчивость животных к патогенным воздействиям. Мат.конф., посвящ. 30-лет. со дня смерти Н.П.Кравкова, Рязань, 1954, 47-49

113. Супрун К.Е. Неспецифическая резистентность организма и методы ее регуляции. Тез.докл. "О повышении резистентности организма животных при адаптации к гипоксии". Гродно, 1981, 122-125

114. Тагдиси Д.Г., Мамедов Я.Д. и др., О проявлении общего адаптационного синдрома при гипоксии. Тез.докл. 3 Всесоюзн. симп. "Физиологические и клинические проблемы адаптации к гипоксии, гиподинамии и гипертермии". М., 1981, 2, II3-II4

115. Тилис А.Ю., Кадыралиев А.К. и др. Тренировка барокамерной гипоксией как метод, повышающий неспецифическую устойчивость организма. Здравоохранение Киргизии, 1980, (3): 27-31

116. Трауготт H.H., Багров Я.Ю. и др. Очерки психологии человека. 1., "Наука", 1968

117. Трумэн Д. Биохимия клеточной дифференцировки. М., "Мир", 1976

118. Улович А.И. Повшение чувствительности и снижение устойчивости организма к наркотическим, снотворным и анальгезирующим веществам при кислородном голодании. Архив патологии, 1962,24(3): 60-68

119. Урбах В,10. Биометрические методы. М., "Наука", 1964

120. Федоров H.A. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. М., "Медицина", 1979

121. Филатов А.Н., Чаплыгина З.А. Клинические основы применения препаратов парентерального питания. -Клин.мед., 1975, 53(1): 124-128

122. Хавкина И.В* Динамика изменений энергетического обмена сердечной ткани крыс в процессе адаптации животных к гипоксии. -Пятое научн.совещ. по эвол•физиологии., Л., "Наука", 1968, 264-265

123. Хазен И.М. Реактивность организма и пути повышения его устойчивости к некоторым факторам полета. В сб.: Авиационная и космическая медицина. М., 1963, 463-469

124. Хватова Е.М., Щуматова E.H. и др. Ранние адаптационные изменения в энергетическом обмене митохондрий в условиях дефицита кислорода. Мат.конф. "Клеточное дыхание в норме и в условиях гипоксии". Горький, 1973, 143-150

125. Ходжамбердиев И.Б., Ярцев Н.М. и др. Адаптация к горной гипоксии в условиях разных (предваряющей и сопровождающей) температур внешней среды. Изв. АН Кирг. ССР, 1981 (2): 55-56

126. Чаплыгина З.А., Баскович Г.А. Фосфорные эфиры простых Сахаров в комплексном лечении гипоксической циркуляторной гипоксии. -В сб.: Гипоксия при патологических процессах, вызванных экстремальными воздействиями. I., 1973, 151

127. Шапот B.C., Громова К.Г. Энергетический обмен головного мозга и проблема пшоксических состояний. В кн. : Биохимия нервной системы. К., из-во АН УССР, 1954, 139-150

128. Шашков B.C., Ратнер Г.С., Коваленко Е.А. Противогипоксические средства. Фармакол. и токсикология. 1977 , 40 (4): 504-509

129. Щуматова E.H., Миронова Г.В. и др. Тканевое дыхание и гликолиз при гипоксической гипоксии разной длительности. В сб.: Окси-биотические и алоксибиотические процессы при экспериментальной и клинической патологии. К., 1975 , 242-243

130. Юдаев H.A. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов. В кн.: Новое о гормонах и механизме их действия. К., "Наукова лумка", 1977, 51-65

131. Юшкевич Е.В., Захаревский A.C., Чумаков В.Н. Повышение устойчивости к гипоксии посредством комбинированного примененияантигипоксантов. Тез.докл. "Адаптационные механизмы и методы их регуляции". Гродно, 1980, 99-101

132. Altland P.D., Highman В., Garbus J. Exercise training altitude tolerance in rats: blood, tissue, enzyme, and isoenzyme changes. Aerospace Med., 1964, 35(11): 1034-1139

133. Bachelard H.S., Lewis L.D. et al. Mechanism activatingglycolisis in the brain in arterial hypoxia, J.lTeurochem., 1974, 22(3): 395-401169« Bar H,, HechterO, Adenyl cyclase assay in fat cell ghosts, Analyt,Biochem., 1969, 29(6): 476-489

134. Birnbaumer L,, Rodbell M. Adenyl Cyclase in fat cells. -J.Biol.Chem., 1969, 244(13): 3477-3482

135. Bradham L.S. Comparison of the effects of Ca2+ and Mg2+ on the adenyl cyclase of beef brain. Bioch.Biophys.Acta, 1972, 276(2): 434-443

136. Critchlow V., Liebelt R.A. et al. Sex difference in resting pituitary adrenal function in the rat. - Am.J.Physiol., 1963, 205(5): 807-815

137. Davies P.J.A., Chabay R. et al. Prostaglandin E^ binding and adenylate cyclase activation in normal and transformed fibroblasts. Biochim.biophys.acta, 1980, 629(2): 282-291

138. Davoren P.R., Sutherland E.W. The cellular location of adenyl cyclase in the pigeon erythrocyte. J.Biol.Chem., 1963, 238 (9): 3016-3023

139. Dawson J.F., Hiestand W.A. Influence of chlorpromazine (Thorazine) on body temperature control in small mammals and anoxic resistence. Fed. Proc., 1955, 14(1): 36

140. Gagliardino J.Y., Harrison D.E. et al. Evidence for the participation of calmodulin in stimulus -secretion coupling, in pancreatic p -cell. Biochem.J., 1980, 192(3):919-927

141. Gilman A.G. A protein binding assay for adenosine 3f»5'-cyc-lic monophosphate. Proc.Hat.Acad.Sci.USA, 1970, 67(1): 305-312

142. Hirata M., Hayaishi 0. Adenyl cyclase of Brevibacterium liquefaciens. Biochem.Biophys.Acta, 1967, 149(1):1—11

143. Honda P., Imamura H. Inhibition of cyclic 3*,5'-nucleotide phosphodiesterase by phenothiazine and reserpine derivatives. Biochim.Bioph.ys.Acta, 1968, 161(1): 267-269

144. Jilek L., Fischer J. et al. The reaction of the brain to stagnant hypoxia and anoxia during ontogeny. In: Prog. Brain Res., 1964-, 9, 113-131

145. Johnson E.M., Allfrey Y.G. Differential effects of cyclic adenosine 3f, 5'-monophosphate on phosphorylation of rat liver nuclear acidic proteins. Arch. Biochem.Biophys., 1972, 152(2): 786-794

146. Kakiuchi S., Yamazaki R. Calcium dependent phosphodiesterase activity and its activating factor (PAP) from brain.-Biochem.Biophys.Res.Com., 1970, 41(5): 1104-1110

147. Lambertsen C.J. Regulation of brain oxygen and acidbase enviroment. In: Man's dependence on the earthly atmosphere. N.Y., 1962, 234-240

148. Levey G.S. Restoration of glucagone responsiveness of solubilized myocardial adenyl cyclase by phosphatidylserine.-Biochem.Biophys.Res.Com., 1971, 43(1): 108-113

149. Marinetti G.V., Ray T.K., Tomasi V. Glucagon and epinephrine stimulation of adenyl cyclase in isolated rat liver plasma membranes. -Biochem.Biopliys.Res.com., 1969, 36(2): 185-193

150. Mcllwain H. Metabolic response in vitro to electrical stimulation of sections of mammalian brain. Biochem.J., 1951» 49(2): 382-393

151. McNeill J.H., ftuschek L.D. Inhibition of brain phosphodiesterase by tricyclic antidepressents. Clin.Res., 1970,18(3): 625

152. Olinescu R., Pascu IT. et al. On the action of chlorpromazine on the brain mitochondria and microsomes of rat. Rev. roum. biochim., 1981, 18(3): 209-216

153. Oye I., Sutherland E.W. The effect of epinephrine and other agents on adenyl cyclase in the cell membrane of avian erythrocytes. Biochim. Biophys.Acta, 1966, 127(2):347-354

154. Palmer G.C. Influence of tricyclic antidepressents on the adenylate cyclase phosphodiesterase system in the rat cortex. - Heuropharmac., 1976, 15(1):1-7

155. Strikland E.H., Ackerman B., Anthony A. Effect of hypoxia on heart and liver mitochondrial respiration and phosphorylation. Aeros pace Med., 1961, 32(7): 746-750

156. Tabusse 1., Madame de Montrichard. Modification de la tolerance du cobaye a l'anoxie sous l'influence de certaines drogues: chlorpromazine, acetylcholine, chlorhydrate de benzyl-imidazoline. Med.Aéronautique, 1956, 11(3): 306-313

157. Thews G. Ein Verfahren zur Bestimmung des O^-diffusionkoeffizienten, der O^-leifahigkeit und des O^-loslichkeits-koeffizienten in Gehirngewebe. Pflug.Arch.Physiol.,1960, 271(2): 227-244

158. Thorn G.W., Clinton M.H. et al. Effect of adrenal cortical hormone therapy on altitude tolerance. 1945, Endocrinology, 36(6): 381-390

159. Vaugham M., Murad P. Adenyl cyclase activity in particles from fat cells. Biochem., 1969, 8(7): 3092-3099

160. Villa R.F. Effect of hypoxia on the cerebral energy state.-Farmaco.Ed.Sci., 1975, 30(7): 561-567

161. Walsh D.A. Role of the cAMP-dependent protein Kinase as the transducer of cAMP action.-Biochem.Pharmacol., 1978, 27(14): 1801-1804

162. Wood S.C., Johansen K. Blood oxygen transport and acid-base balance in cells during hypoxia. Amer.J.Physiol., 1973, 225(4): 849-857

163. Yamahita K., Field J.B. The role of phospholipids in TSH stimulation of adenylate cyclase in thyroid plasma membranes.-Biochim. Biophys.Acta, 1973, 304(3): 686-692