Васкулогенная мимикрия при меланоме кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Григорьева, Ирина Николаевна

• Григорьева, Ирина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорьева, Ирина Николаевна

Список сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Раздел 1.1. Васкуляризация опухолей и васкулогенная мимикрия.

Раздел 1.2.Исследование васкулогенной мимикрии на срезах опухолей.:.

Раздел 1.3. Клиническое значение васкулогенной мимикрии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Васкулогенная мимикрия при меланоме кожи»

Актуальность темы

В последние десятилетия стремительно растет заболеваемость злокачественными новообразованиями. Смертность от онкологической патологии уступает лишь смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Меланома составляет не более 10% от всех форм новообразований кожи, но ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи [3], за счет высокого метастатического потенциала и быстрого прогрессирования [61].

Известно, что с ранних этапов развития новообразования необходим ангиогенез [50, 58, 134]. Однако, в ткани меланомы, наряду с ангиогенезом, запускаются альтернативные механизмы кровоснабжения, например, васкулогенная мимикрия (ВМ) [42].

Васкулогенная мимикрия - это способность опухолевых клеток формировать ограниченные базальной мембраной сосудистоподобные каналы без участия эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов. Полагают, что формирование опухолевыми клетками высокоструктурированных васкулярных каналов, ограниченных базальной мембраной, происходит при гипоксических условиях и недостатке питательных веществ [5].

Для изучения васкулогенной мимикрии in vitro используются эксперименты, результатом которых является создание сосудистоподобных и тубулярных структур при культивировании опухолевых клеток на внеклеточных матриксах [42]. Высокоагрессивные клетки меланомы при инкубации на Матригеле (компоненте базальных мембран) способны формировать сосудистоподобные (при культивировании опухолевых клеток в низкой плотности в течение 8-24 часов) и тубулярные структуры (при культивировании клеток в высокой плотности в течение 2-3 недель). Эти структуры сходны с опухолевыми каналами, которые находят при морфологическом исследовании образцов меланомы кожи человека. При окрашивании гистологических срезов опухолей человека и животных на ламинин с использованием метода иммуногистохимии или реактивом Шиффа (PAS-окрашивание) можно определить PAS-положительные и ламинин-положительные структуры, часть из которых представляет собой васкулогенную мимикрию. ВМ определена как компонент экстраваскулярной сети и представлена каналами между опухолевыми клетками, содержащими' эритроциты и плазму крови [112]. Каналы из опухолевых клеток не окрашиваются антителами к маркерам эндотелильных клеток CD31 и CD34 [42].

В исследованиях было показано, что компоненты ВМ находят в 70-80% случаев меланомы кожи и глаза, 10-20% случаев рака молочной железы, яичников и астроцитом [5, 125, 150]. Известно, что пациенты с меланомой, в опухолевой ткани которых есть структуры васкулогенной мимикрии, могут иметь худший прогноз заболевания [43, 26, 102, 138, 147, 161, 173]. Так, присутствие в ткани опухоли определенного типа PAS-положительных структур коррелирует с появлением отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли [42].

Способность к васкулогенной мимикрии может быть обусловлена особенностями фенотипа опухолевых клеток. Известно, что опухолевые клетки экспрессируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), гепатоцитарный фактор роста (HGF) и другие [30]. Отмечено, что клетки, способные к васкулогенной мимикрии in vitro, часто экспрессируют молекулярно-биологические маркеры, характерные для эндотелиальных клеток, такие как VE-кадхерин, EphA2, фактор Фон Виллебранда / VIII as.ag.

В настоящее время существуют трудности в исследовании ВМ, которые преимущественно связаны с методологическими проблемами. В мире есть только ограниченное количество охарактеризованных моделей для изучения ВМ.

В связи с вышеизложенным, разработка экспериментальной модели для изучения васкулогенной мимикрии при меланоме кожи является актуальной.

Не менее важна и своевременная клиническая оценка ВМ, поскольку предполагается ее участие в васкуляризации меланомы кожи человека.

Цель работы

Изучение феномена васкулогенной мимикрии при меланоме кожи.

Задачи исследования

1. Изучение способности клеточных линий метастатической меланомы кожи человека к васкулогенной мимикрии in vitro.

2. Изучение особенностей васкулогенной мимикрии in vivo.

3. Создание экспериментальной модели меланомы кожи человека для исследования васкулогенной мимикрии in vitro и in vivo.

4. Изучение васкулогенной мимикрии на гистологических срезах меланомы кожи человека.

5. Определение особенностей васкуляризации меланомы кожи человека с учетом васкулогенной мимикрии.

Научная новизна

Впервые в России разработаны методы изучения васкулогенной мимикрии in vitro и in vivo на примере клеточных линий метастатической меланомы кожи человека, которые охарактеризованы по их способности к ней. Впервые разработана экспериментальная модель васкулогенной мимикрии для изучения ее формирования in vivo и in vitro, а также разработаны экспериментальные подходы к изучению васкулогенной мимикрии на гистологических срезах меланомы кожи человека. Впервые изучено значение васкулогенной мимикрии для васкуляризации меланомы кожи человека.

Научно-практическая значимость

Разработаны подходы к изучению способности к васкулогенной мимикрии, создана модель васкулогенной мимикрии, которая используется в различных научно-исследовательских институтах при создании лекарственных препаратов, направленных на ингибирование ВМ. Разработанные критерии изучения васкулогенной мимикрии при меланоме кожи человека применяют для исследовании других злокачественных новообразований. Клиническое значение васкулогенной мимикрии при меланоме кожи человека может служить основой для создания нового направления диагностики и лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Григорьева, Ирина Николаевна

109 Выводы

1. Показано, что клеточные линии метастатической меланомы кожи обладают разной способностью к васкулогенной мимикрии и формированию СПС: 37,5% формируют стабильные СПС, 43,8 % формируют нестабильные СПС, 18,7% обладают низкой способностью к формированию СПС.

2. Создана экспериментальная модель для изучения васкулогенной мимикрии in vitro с использованием методов формирования сосудистоподобных структур в краткосрочных тестах и тубулярных структур в долгосрочных тестах.

3. Разработана модель для изучения васкулогенной мимикрии in vivo на бестимусных мышах.

4. Изучены особенности васкулогенной мимикрии при меланоме кожи человека. В ткани опухоли присутствуют 7 типов PAS-положительных структур: прямые каналы, параллельные каналы, параллельные с пересечением каналы, арки, арки с ветвлением, петли и сети.

5. Структуры васкулогенной мимикрии (CD31-/CD34-/PAS+-CTpyKTypbi) в ткани меланомы кожи присутствуют в 77% случаев.

6. Показано уменьшение плотности микрососудов (CD34+/CD31+/PAS+-структур) в зоне васкулогенной мимикрии (р < 0,05). Максимальная плотность микрососудов в ткани меланомы кожи составила 35+4 сосуда в поле зрения. Плотность микрососудов в зоне ВМ составила 10+2 сосуда в поле зрения.

Заключение

Клеточные линии метастатической меланомы кожи человека обладают способностью к формированию сосудистоподобных структур (СПС). Происходит формирование стабильных СПС (37,5%), нестабильных СПС (43,8%), 18,7% клеточных линий обладают низкой способностью к формированию СПС.

Экспрессия VEGFR-1 (Fltl) и VEGFR-2 (Flkl/KDR) характерна для 100 % исследуемых клеточных линий. 100% протестированных клеточных линий экспрессируют ламинин общий, 55,6% -5у2 цепь ламинина, 77,8% - коллаген IV типа. Экспрессия ламинина 5у2 характерна для всех клеточных линий, обладающих способностью формировать стабильные сосудистоподобные структуры. 100% протестированных клеточных линий экспрессируют комплекс фактор Фон Виллебранда/фактор VID.

Клеточная линия метастатической меланомы кожи mel Cher может быть использована в качестве модели для изучения механизмов ВМ и скрининга противоопухолевых препаратов, способных блокировать ВМ in vitro и in vivo. Проведенный иммуноцитохимический анализ экспрессии белков на клеточной линии mel Cher показал, что для данной клеточной линии метастатической меланомы кожи характерна экспрессия белков базальных мембран (ламинина общего, ламинина 5у2, коллагена IV типа), VEGF и его рецепторов (VEGFR-1, VEGFR-2), VE-кадхерина.

Способность клеточной линии метастатической меланомы кожи mel Cher к васкулогенной мимикрии подтверждена тестами на внеклеточных матриксах. Наряду с формированием тубулярных структур в долгосрочных экспериментах in vitro, клеточная линия mel Cher формирует стабильные СПС in vitro, что является преимуществом опухолевой модели васкулогенной мимикрии. Способность клеточной линии метастатической меланомы кожи mel Cher к васкулогенной мимикрии подтверждена экспериментами in vivo.

При подкожном введении опухолевых клеток бестимусным мышам происходит формирование структур васкулогенной мимикрии.

Полученные данные свидетельствуют о присутствии компонента васкулогенной мимикрии в опухолевой ткани больных меланомы кожи.

В ткани меланомы кожи определено 7 типов PAS- положительных структур: прямые каналы (58,3%), параллельные каналы (38,9%), параллельные с пересечением каналы (13,9%), арки (80,6%)), арки с ветвлением (72,2%), петли (55,6%), сети(25%). ВМ-структуры (CD31-/CD34-/PAS+) характерны для 77 % опухолей.

Максимальная плотность микрососудов (МПМ) составила 35+4 сосуда в поле зрения при увеличении х200 (этот показатель варьировался от 13 от 65). 50% были отнесены к опухолям с высокой МПМ (МПМ>30), а 50% - к опухолям с низкой МПМ (МПМ< 30).

Среднее значение плотности микрососудов в зоне ВМ составило 10+2 сосуда в поле зрения (от 0 до 27). При сравнении участков с ВМ и без нее каждой отдельной опухоли нами было выявлено уменьшение плотности ангиогенных сосудов в зоне васкулогенной мимикрии и отсутствие некрозов в этой области (р < 0,05), что может косвенно свидетельствовать об участии ВМ-структур в васкуляризации опухоли. Средний показатель уменьшения сосудистой плотности составил 23+14 сосуда (от 0 до 53).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорьева, Ирина Николаевна, 2011 год

1. Астахова, С.Е. Роль и специфические особенности ангиогенеза в патогенезе увеальной меланомы: Дис. кандидата медицинских наук: 14.00.08 / С.П. Астахова Москва. - 2004. - 126 с.

2. Демидов, JI.B. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Русский медицинский журнал. 2003. -Т. 11, №11.- С.658-665.

3. Степанова, Е. В. Васкулярная мимикрия при злокачественных образованиях / Е. В Степанова, А. А. Вартанян, М.Р. Личиницер // Молекулярная медицина. 2006. - Т.1.- С.23-30.

4. Abbott, D.E. The epigenetic influence of tumor and embryonic microenvironments: how different are they? / D.E. Abbott, C.M. Bailey, L.M. Postovit, E.A. Seftor, N. Margaryan, R.E. Seftor, M.J. Hendrix // Cancer Microenvironment. 2008. - V.l - P. 13-21.

5. Alitalo, K. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease / K. Alitalo, P. Carmeliet // Cancer Cell. 2002. - V.l - P.219-227.

6. Allenspach, E. J. Notch signaling in cancer / E.J. Allenspach, I. Maillard, J.C. Aster, W.S. Pear. // Cancer Biol. Ther. 2002. - V. 1. - P. 466^76.

7. Becker, MR COX-2 expression in malignant melanoma: a novel prognostic marker? / MR Becker, M.D. Siegelin, R. Rompel, A.H. Enk, T. Gaiser // Melanoma Res. 2009 - V. 19 (1) - P. 8-16.

8. Bissell, M J. Putting tumours in context / M. J. Bissell, D. Radisky // Nature Rev. Cancer. 2001. - V.l. - P.46-54.

9. Bissell, M.J. Tumor plasticity allows vasculogenic mimicry, a novel form of angiogenic switch: A rose by any other name? Commentary. / Am J Pathol -1999.-V.155.-P. 675-9.

10. Glatfelter, P. Polloc, J Carpten, E. Gillanders, D. Leja, K. Dietrich, C. Beaudry, M. Berens, D. Alberts, V. Sondak, N. Hayward, J. Trent // Nature. -2000. V. 406. - P.536-540.

11. Bouck, N. How tumors become angiogenic / N Bouck, V Stellmach, SC Hsu // Adv Cancer Res. 1996. - V.69. - P. 135-74/

12. Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P Carmeliet, RK. Jain // Nature. 2000. - V.407 - P. 249-57.

13. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. // Nat Med -V.2000. V.6. - P. 389-95

14. Carmeliet, P. Transgenic mouse models in angiogenesis and cardiovascular disease / P Carmeliet, D Collen // J Pathol. 2000. - V. 190. - P.387^105.

15. Carmeliet, P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. — 2005.-V. 438. P. 932-936.

16. Carnochan, P. The vascularity of cutaneous melanoma: a quantitative histological study of lesions 0.85-1.25 mm in thickness / P. Carnochan, JC Briggs, G Westbury, A.J.S. Davies // Br J Cancer. 1991. - V.64. - P. 102107.

17. Chang, Y.S. Mosaic blood vessels in tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood / Y.S Chang, E. DiTomaso, D.M. McDonald, R/ Jones, R.K. Jain, L.L. Munn // Proc Natl Acad Sci USA.- 2000. V.26. -P. 14608-13.

18. Chen, X. Uveal melanoma cells staining for CD34 and assessment of tumor vascularity / X. Chen, A.J. Maniotis, D. Majumdar, J. Pe'er, R. Folberg // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - V. 43. - P. 2533-2539.

19. Clarijs, R. Presence of a fluid-conducting meshwork in xenograft cutaneous and primary human uveal melanoma / R Clarijs, I Otte-Holler, DJ Ruiter, R.M.W. de Waal // Invest Ophtalmol Vis Sci. 2002. - V.43. - P:912-8.

20. Clarijs, R. Lack of lymphangiogenesis despite coexpression of VEGF-C and its receptor Flt-4 in uveal melanoma / R Clarijs, L Schalkwijk, DJ Ruiter,

21. RMW de Waal // Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - V. 42. - P. 14221428.

22. Colognato, H. Form and function: the laminin family of heterotrimers / H. Colognato, P.D. Yurchenco // Dev. Dynamics. 2000. - V.218. - P. 213-234.

23. Condorelli, G. Cardiomyocytes induce endothelial cells to transdifferentiate into cardiac muscle: implications for myocardium regeneration / G Condorelli, U Borello, L De Angelis // Proc. Natl Acad. Sci. USA 2001. -V.98. - P.10733-10738.

24. Crouch, S. HGF and ligation of alphavbeta5 integrin induce a novel, cancer cell-specific gene expression required for cell scattering / S.Crouch, C.S. Spidel, J.S. Lindsey // Exp Cell Res. 2004. - V.292. - P.274-287.

25. David, E. Elder Pathology of Melanoma / Clinical Cancer Research. 2006. - V.12.-P.2308-14.

26. DeMay, R.M. The art and science of cytopathology // Chicago, ASCP Press. -1996.-P. 463-492.

27. Depasquale, I. Micro vessel density for melanoma prognosis / I. Depasquale, W.D. Thompson // Histopathology. 2005. - V. 47(2) - P. 186-94.

28. Dome, B. Vascularization of cutaneous melanoma involves vessel co-option and has clinical significance / B. Dome, S. Paku, B. Somlai, J. Timar // J.Pathol. 2002. - V. 197. - P. 355-62.

29. Donald, MMcDonald Vasculogenic Mimicry: How Convincing, How Novel, and How Significant? / M.McDonald Donald, L. Munn, R.K. Jain // American Journal of Pathology. 2000. - Vol. 156, No. 2. - P. 383-388.

30. Donovan, D. Comparison of three in vivo human angiogenesis assays with capillaries formed in vivo / D. Donovan, N J. Brown, E.T. Bishop, C.E. Lewis // Angiogenesis. 2001. - V. 4. - P. 113-121.

31. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. / H.F.Dvorak, L.F.Brown, M. Detmar, A.M. Dvorak // Am J Pathol. 1995. - V.146. - P. 1029-1039.

32. Easty, DJ. Up-regulation of ephrin-Al during melanoma progression / D.J. Easty, S.P. Hill, M.Y. Hsu, M.E. Fallowfield, V.A. Florenes, M. Herlyn, D.C. Bennett // Int. J. Cancer. 1999. - V. 84. - P.494-501.

33. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr Rev. 1997. - V. 18 - P.4-25.

34. Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells / N. Ferrara, W.J. Henzel // Biochem Biophys Res.Commun. 1989. - V.161. - P.851-858.

35. Folberg, R. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis // R. Folberg, M.J.C. Hendrix, J. Maniotis // Am J Pathol. 2000. - V. 156. - P. 361-81.

36. Folberg, R. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma / R. Folberg, V. Rummelt, R. Parys-Van Ginderdeuren, T. Hwang, R.F. Woolsen, J. Pe'er, L.M. Gruman // Ophthalmology. 1993. - V.100. - P.1389-1398.

37. Folberg, R. Tumor progression in ocular melanomas / R.Folberg // J Invest Dermatol. 1993. - V. 100. - P. 326-331.

38. Folberg, R. Fineneedle aspirates of uveal melanomas and prognosis / R. Folberg, JJ. Augsburger, J.W. Gamel, J.A. Shields, W.R. Lang // Am J Ophthalmol. 1985. - V.100. - P. 654-657.

39. Folberg, R. The microcirculation of choroidal and ciliary body melanomas / R. Folberg, M. Mehaffey, L.M. Gardner, M. Meyer, V. Rummelt, J. Pe'er // Eye. 1997. - V.l 1. - P. 227-238.

40. Folberg, R. Discussion of paper by Foss et al / R.Folberg // Br J Ophthalmol. 1997. - V.81. - P. 247-248.

41. Folkman, J. Long-term culture of capillary endothelial cells / J. Folkman, C.C. Haudenschild, B.R. Zetter // Proc Natl Acad Sci USA. 1979. - V.76. -P.5217-5221.

42. Folkman, J. Angiogenesis in vitro / J. Folkman, C. Haudenschild // Nature. -1980.-V.288.-P.551 -6.

43. Foss, A.J.E. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma / A.J.E. Foss, R.A. Alexander, L.W. Jefferies, J.L. Hungerford, A.L. Harris, S. Lightman // Cancer Res 1996. - V. 56. - P. 2900-2903.

44. Foss, A.J.E. Re-assessment of the PAS patterns in uveal melanoma / A.J.E. Foss, R.A. Alexander, J.L. Hungerford, A.L.Harris, I.A. Cree, S. Lightman // Br J Ophthalmol. 1997. - V.81. - P. 240-246.

45. Foss, A.E. Reassessment of the PAS patterns in uveal melanoma — reply / A.E. Foss, I.A. Cree // Br J Ophthalmol. -1998. V.82. - P. 101-102.

46. Fukumura, D Tumor induction of VEGF promotor activity in stromal cells / D. Fukumura, R. Xavier, T. Sugiura, Y. Chen, E.C. Park, N.F. Lu, M. Selig, G. Nielsen, T. Taksir, R.K. Jain, B. Seed // Cell. 1998: - V. 94. - P. 715725.

47. Garber, K. Angiogenesis inhibitors suffer new setback / K. Garber // Nature Biotech. 2002. - V.20. - P. 1067-1068.

48. George, E. D. Biosynthesis, Remodeling, and Functions During Vascular Morphogenesis and Neovessel Stabilization. Endothelial Extracellular Matrix / George E. Davis, D.R. Senger // Circulation Research. 2005. - V.97. -1093-1107.

49. Giannelli, G. Induction of cell migration by matrix metalloprotease-2 cleavage of laminin-5 / G. Giannelli, J. Falk-Marzillier, O. Schiraldi, W.G. Stetler-Stevenson, V. Quaranta // Science. 1997. - V. 277. - P. 225-228.

50. Graham, C.H. Extent of vascularization as a prognostic indicator in thin (0.76 mm) malignant melanomas / C.H. Graham, J. Rivers, R.S. Kerbel, K.S. Stankiewicz, W.L. White // Am J Pathol. 1994. - V. 45. - P. 510-514.

51. Gridley, T. Notch signaling during vascular development / T. Gridley // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. - V.98. - P. 10733-10738.

52. Gross, JL. Increased capillary endothelial cell protease activity in response to angiogenic stimuli in vitro / J.L. Gross, D. Moscatelli, D.B. Rifkin // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. - V.80. - P. 2623-2627.

53. Gullino, PM. Angiogenesis and oncogenesis / P.M. Gullino II J Natl Cancer Inst. 1978. - V.61. - P.639-43.

54. Gumbiner, B. M. Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and morphogenesis / B.M. Gumbiner // Cell. 1996. - V.4. - P. 345-357.

55. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. -2000.-V.100.-P. 57-70

56. Hao, X. Microarray study of vasculogenic mimicry in bi-directional differentiation malignant tumor / X. Hao., B. Sun, S. Zhang, X. Zhao // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002. - V.82. - P.1298-1302.

57. Hashizume, H. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness / H. Hashizume, P. Baluk, S. Morikawa, J.W. McLean, G. Thurston, S. Roberge, R.K. Jain, D.M. McDonald // Am. J.Pathol. 2000. -V. 156. -P.1363-1380.

58. Hendrix, M.J.C. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: lessons from melanoma / M.J.C Hendrix, E.A Seftor, A.R Hess, R.E. Seftor // Nature Reviews Cancer. 2003. - V.3. - P. 411-421.

59. Hendrix, MJ.C. Molecular biology of breast cancer metastasis. Molecular expression of vascular markers by aggressive breast cancer cells / M.J.C. Hendrix, E.A. Seftor, D.A. Kirschmann, R.E.B. Seftor // Breast Cancer Res. -2000. V. 2. - P.417-422.

60. Hess, R. Deciphering the signaling events that promote melanoma tumor cell vasculogenic mimicry and their link to embryonic vasculogenesis: role of the

61. Eph receptors / R. Hess, N.V. Margaryan, E.A. Seftor, M.J. Hendrix // Dev.Dyn. 2007. - V.236. - P. 3283-3296.

62. Hoang, M. P. CD34 expression in desmoplastic melanoma / M.P. Hoang, M.A. Selim, R.C. Bentley, J.L. Burchette, C.R. Shea // J. Cutan. Pathol. -2001.-V. 28.-P. 508-512.

63. Holash, J. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF / J.Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton, P. Boland, C.R. Alexander, D. Zagzag, G.D. Yancopoulos, S.I. Wiegand // Science. 1999. - V.284. - P. 1994-1998.

64. Hood, J.D. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells / J.D Hood, C.J. Meininger, M. Ziche, H.J. Granger // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1998. - V.274. - P.H1054-H1058.

65. Hynes, R.O. Integrins in vascular development / R.O. Hynes, B.L. Bader, K. Hodivala-Diike // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. - V.32. - P. 501-510.

66. Hynes, R.O. Specificity of cell adhesion in development: the cadherin superfamily / R.O. Hynes // Curr. Opin. Genet. Dev. 1992. - V.2. - P.621-624.

67. Ilmonen, S. Prognostic value of tumour vascularity in primary melanoma / S. Ilmonen, A.L. Kariniemi, T. Vlaykova, T. Muhonen, S. Pyrhonen, S. Asko-Seljavaara // Melanoma Res. 1999. - V.9. - P.273-278.

68. Ivanova, N. B. A stem cell molecular signature / N.B. Ivanova, J.T. Dimos, C. C. Schaniel, J.A. Hackney, K.A. Moore, I.R. Lemischka // Science. 2002. -V.298.-P. 601-604.

69. Kemler, R. Classical Cadherins / R. Kemler // Semin. Cell Biol. 1992. - V.3. - P. 149-155.

70. Kerbel, R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future / R.S. Kebler // Carcinigenesis. 2000. - V.21. - P.505-15.

71. Kim, C. J. The promise of microarray technology in melanoma care / C.J. Kim, D.S. Reintgen, T.J. Yeatman // Cancer Control. 2002. - V.9 (1). -P.49-53.

72. Klausner, R.D. The fabric of cancer cell biology — weaving together the strands / R.D. Klausner // Cancer Cell. 2002. - V. 1. - P.3-10.

73. Kon, K. Transformation of fibroblasts into endothelial cells during angiogenesis / K. Kon, T. Fujiwara // Cell Tissue Res. 1994. - P.625-628.

74. Korpelainen, E.I. Signaling angiogenesis and lymphangiogenesis / E.I. Korpelainen, K. Alitalo // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. - V.10. - P. 159-164.

75. Koshikawa, N. Role of cell surface metalloprotease MT1-MMP in epithelial cell migration over laminin-5 / N. Koshikawa, G. Giannelli, V. Cirulli, K. Miyazaki, V. Quaranta // J. Cell Biol. 2000. - V.148. - P.615-624.

76. Ku, D.D. Vascular endothelial growth factor induces EDRF-dependent relaxation in coronary arteries / D.D. Ku, J.K. Zaleski, S. Liu, T.A. Brock // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1993. - V.265. - P.H586-H592.

77. Kumar, R. Angiogenesis molecules and cancer metastasis / R. Kumar, I.J. Fidler // In vivo. 1998. - V.12. - P. 27-34.

78. Laakkonen, P. A tumor-homing peptide with a targeting specificity related to lymphatic vessels / P. Laakkonen, K. Porkka, J.A. Hoffman, E. Ruoslahti // Nature Med. 2002. - V.8. - P.751-755.

79. LaBarge, M.A. Biological progression from adult bone marrow to mononucleate muscle stem cell to multinucleate muscle fiber in response to injury. / M.A. LaBarge, H.M. Blau // Cell. 2002. - V.lll. - P. 589-601.

80. Lampugnani, M.G. A novel endothelial-specific membrane protein is a marker of cell-cell contacts / M.G. Lampugnani // J. Cell Biol. 1992. - V.118. -P.1511—1522.

81. Levy, A. P. An endothelial cell growth factor from the mouse neuroblastoma cell line NB4 / A.P. Levy, R. Tamargo, H. Brem, D. Nathans // Growth Factors. 1989. - V.2. - P.9-19.

82. Makitie, T. Microvascular loops and networks as prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanomas / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen, T: Kivela //J. Natl Cancer Inst.- 1999. V.91. - P.359-367.

83. Malinda, K.M. The; laminins / K.M. Malinda, U.K. Kleinman // Int. J.Biochem. Cell Biol. 1996. - V.28. - P.957-959.

84. Maniotis, A.V.Control of melanoma morphogenesis, endothelial survival, and perfusion by extracellular matrix / A.J: Maniotis^ X. Chen, C. Garcia, P.J. DeChristopher, D. Wu, J. Pe'er, R. Folberg // Lab Invest . 2002. - V.82. -P.1031-43.

85. Maniotis, A:J. Distinguishing fibrovascular septa from vasculogenic mimicry patterns / A.J. Maniotis, A.Y. Lin, K. Valyi-Nagy, D: Majumdar, S. Setty, S. Kadkol, L. Leach, J. Pe'er, R. Folberg // Arch Pathol Lab Med. -2005. V. 129 (7). - P. 884-92.

86. Martin, T.A. Assessing microvessels and angiogenesis in human breast cancer, using VE-cadherin / T.A. Martin, G. Watkins, G. Lane, W.G. Jiang // Histopathology. 2005. - V.46. - P.422-430.

87. McLean, I.W.Uveal melanoma: comparison of the prognostic value of fibrovascular loops, mean of the ten largest nucleoli, cell type and tumor size / I.W. McLean, K.S. Keefe, M.N. Burnier // Ophthalmology. 1997. - V. 104. -P. 777-780/

88. McLean, I.W. The biology of haematogenous metastasis in human uveal malignant melanoma / I.W. McLean // Virchows Arch A Pathol Anat. 1993. - V.422. - P.433-437.

89. Mehaffe, M.G. Relative importance of quantifying area and vascular patterns in uveal melanoma / M.G. Mehaffey, R. Folberg, M. Meyer, S.E. Bentler, T. Hwang, R.F. Woolson, K.C. Moore // Am J Ophthalmol. 1997. - V.123. -P. 798-809.

90. Nickoloff, B.J. Etiology and pathogenesis of Kaposi's sarcoma / B.J. Nickoloff, K. E Foreman // Recent Results Cancer Res. 2002. - V.160. - P. 332-342.

91. Pasquale, E. B. The Eph family of receptors / E.B. Pasquale // Curr. Opin. Cell Biol. 1997. - V.9, 608-615.

92. Paulis, Y.W.J. Signalling pathways in vasculogenic mimicry / Y.W.J Paulis, P.M.M.B. Soetekouw B, H.M.W. Verheul, V.C.G. Tjan-Heijnen, A.W. Griffioen // Biochimica et Biophysica Acta Reviews on Cancer. - 2010. -V.1806 (1). -P.18-28.

93. Pett, A.P. Overexpression of carcinoma and embryonic cytotrophoblast cell specific Mig-7 induces invasion and vessel-like structure formation / A.P. Petty, K.L. Garman, V.D. Winn, C.M. Spidel, J.S. Lindsey // Am J Pathol. -2007. V.170. - P. 1763-1780.

94. Phillips, T.M. Carcinoma cell-specific Mig-7: a new potential marker for circulating and migrating cancer cells / T.M. Phillips, J.S. Lindsey // Oncol Rep. 2005. - V.13. - P.37^14

95. Postovit, L.M. Targeting Nodal in malignant melanoma cells / L.M. Postovit, E.A. Seftor, R.E. Seftor, M.J. Hendrix // Expert Opin. Ther. Targets. 2007. - V.l 1. - P.497-505.

96. Potter, C.J. Drosophila in cancer research: an expanding role / C.J. Potter, G. S. Turenchalk, T. Xu // Trends Genet. 2000. - V.16. - P.33-39.

97. Qin, J.Z. Interrupting activated Notch signaling triggers apoptosis in melanoma cells / J.Z. Qin, V. Chatirvedi, M.J.C. Hedrix // Proc. J. Invest. Dermatol. 2003. - V.78. - 185A.

98. Rahimi, N. Receptor chimeras indicate that the vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) modulates mitogenic activity of VEGFR-2 inendothelial cells / N. Rahimi, V. Dayanir, K. Lashkari // J Biol Chem. 2000. -V.275.-P. 16986-16992.

99. Rak, J. Treating cancer by inhibiting angiogenesis: new hopes and potential pitfalls / J. Rak, R.S. Kerbel // Cancer Metastasis Rev. 1996. - V.15. -P.231-6.

100. Reya, T. Stem cells, cancer, and cancer stem cells / T. Reya, S.J. Morrison, M.F. Clarke, I.L. Weissman // Natureio 2001. - V.414. - P.105-111.

101. Risau, W. Mechanisms of angiogenesis / W. Risau // Nature. 1997. -V.386.-P.671-674.

102. Robbins, J. Mouse mammary tumor gene Int-3: a member of the Notch gene family transforms mammary epithelial cells / J. Robbins, B.J. Blonel, D. Gallahan, R. Callahan // J: Virol. 1992. - V.66. - P.2594-2599.

103. Robertson, G.P. Mig-7 Linked to Vasculogenic Mimicry / G.P. Robertson // The American Journal of Pathology. 2007. - V.170 (5). - P. 1454 - 1457.

104. Rummelt, V. Reassessment of the PAS patterns in uveal melanoma — reply / V. Rummelt, G.H. Naumann, R. Folberg // Br J Ophthalmol. 1998. - V.82. -P. 102.

105. Sakamoto, T. Histologic findings and prognosis of uveal malignant melanoma in Japanese patients / T. Sakamoto, M. Sakamoto, H. Yoshikawa, Y. Hata, T. Ishibashi, Y. Ohnishi, H. Inomata // Am. J.Ophthalmol. 1996. -V.121. -P.276-283.

106. Seftor, E.A. Molecular determinants of human uveal melanoma invasion and metastasis / E.A. Seftor, P.S. Meltzer, D.A. Kirschmann, J. Pe'er, A.J. Maniotis, J.M. Trent, R. Folberg, M.J.C. Hendrix // Clin. Exp. Metastasis. -2002. V.l9. - P.233-246.

107. Seregard, S. Prognostic accuracy of the mean of the largest nucleoli, vascular patterns, and PC-10 in posterior uveal melanoma / S. Seregard, B. Spangberg, C. Juul, M. Oskarsson // Ophthalmology. 1998. - V.105. -P.485—491.

108. Sharma, N. Prostatic tumor cell plasticity involves cooperative interactions of distinct phenotypic subpopulations: role in vasculogenic mimicry / N. Sharma, R.E. Seftor, E.A. Seftor, L.M. Gruman, P.M. Heidger, M.B. Cohen,

109. D.M. Lubaroff, M.J. Hendrix // Prostate. 2002. - V.50. - P. 189-201.

110. Shubik, B.A. Warren // Am. J. Pathol. 2000. - V.156. - P.736. 153. Sood, A.K. Molecular determinants of ovarian cancer plasticity / A.K. Sood,

111. E.A. Seftor, M.S. Fletcher, L.M.G. Gardner, P.M. Heidger, R.E. Buller, R.E. Seftor, M.J. Hendrix // Am. J Pathol. 2001. - V.158 (4). - P.1279-1288.

112. Thompson, W.D. Tumours acquire their vasculature by vessel incorporation, not vessel ingrowth / W.D.Thompson, K.J. Shiach, R.A. Fraser, L.C. Mcintosh, J.G. Simpson // J Pathol. 1987. - V. 151. - P. 323-332.

113. Timar, J. Tumor sinuses — vascular channels / J. Timar, J. Toth // Pathol. Oncol. Res. 2000. - V.6. - P.83-86.

114. Tom, GS Expression of vascular endothelial growth factor in uveal melanoma and its correlation with metastasis / T.G. Sheidow, P.L. Hooper3,

115. C. Crukley, J. Young, J.G. Heathcote // Br J Ophthalmol. 2000. - V.84. -P.750-756.

116. Tomanek, R.J. Assembly of the Vasculature and Its Regulation / ed. R.J. Tomanek // Birkhauser, Boston. 2002.

117. Uyttendaele, H. Vascular patterning defects associated with expression of activated Notch4 in embryonic endothelium / H. Uyttendaele, J. Ho, J. Rossant, Kitajewski // Proc. Natl Acad. Sei. USA. 2001. - V.98. - P.5643-5648.

118. Vailhe, B. In vito models of angiogenesis and vasculogenesis / B. Vailhe, D. Vittet, J. Fiege // Lab. Invest. 2001. - Vol.7. - P.473-477.

119. Waltenberge, J. Different signal transduction properties of KDR and Flt-1, two receptors for vascular endothelial growth factor / J. Waltenberger, L. Claesson-Welsh, A. Siegbahn, M. Shibuya, C.H. Heldin // J Biol Chem. -1994. V.269. - P. 26988-26995.

120. Warren, B.A.The growth of the blood supply tomelanoma transplants in the hamster cheek pouch / B.A. Warren, P. Shubik // Lab. Invest. 1966. - V.15. P. 464-478.

121. Weidner, N. Tumor angiogenesis and metastasis—correlation in invasive breast carcinoma / N. Weidner, J.P. Semple, W.R. Welch, J.N. Folkman // Engl J Med. 1991. - V.324 (1). - P. 1-8.

122. Weissman, I.L. Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution / I.L. Weissman // Cell. 2000. - V.100. - P. 157-168.

123. Wei-Ying, Yue Does Vasculogenic Mimicry Exist in Astrocytoma? / Wei-Ying Yue, Zhong-Ping Chen // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. -2005. V. 53(8). - P. 997-1002.

124. Witte, M.H. Lymphangiogenesis and lymphangiodysplasia: from molecular to clinical lymphology / M.H. Witte, M.J.Bernas, C.P. Martin, C.L. Witte // Microscopy Res. Tech. 2001. - V.55. - P. 122-145.

125. Wu, H.M. VEGF induces NO-dependent hyperpermeability in coronary venules / H.M. Wu, Q. Huang, Y. Yuan, H.J. Granger // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1996. - V.271. - P. H2735-H2739.

126. Yancopoulos, G.D. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation / G.D. Yancopoulos, S. Davis, N.W. Gale, J.S. Rudge, S.I. Wiegand, J. Holash // Nature. 2000. - V.407. - P. 242-248.

127. Yao, L. Effective targeting of tumor vasculature by the angiogenesis inhibitors vasostatin and interleukin- 12 / L. Yao, S.E. Pike, J. Setsuda, J. Parekh, G. Gupta, M. Raffeld, E.S. Jaffe, G. Tosato // Blood. 2000. - V.96. -P. 1900-1905.

128. Zagouras, P. Alterations in Notch signaling in neoplastic lesions of the human cervix / P. Zagouras, S. Stifani, C.M. Blaumueller, M.L. Carcangiu, S. Artavanis-Tsakonas // Proc. Natl Acad: Sci. USA. 1995. - V.92. - P.6414-6418.

129. Zhaocheng, Zhang VEGF-dependent tumor angiogenesis requires the inverse and reciprocal regulation of VEGFR1 and VEGFR2 / Z. Zhang, KG. Neiva, M.W. Lingen, L.M. Ellis,J.E. Nor // Cell Death Differ. 2010 - V. 17(3)-P. 499 -523.

130. Zhong, T.P. Gridlock signaling pathway fashions the first embryonic artery / T.P. Zhong, S. Childs, J.P. Leu, M.C. Fishman // Nature. 2001. - V.414. -P.216-220.