Роль морфологических критериев и иммуногистохимических маркеров в прогнозе увеальной меланомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Брендель, Дина Ивановна

• Брендель, Дина Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брендель, Дина Ивановна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Значение прогностических факторов в онкологии

1.2. Клинико-морфологическая характеристика увеальной мелано- 15 мы и значение прогностических факторов в ее течении

1.3. Молекулярно-генетические нарушения в опухолевых клетках и 21 их прогностическое значение

1.3.1. Маркеры апоптоза

1.3.2. Маркеры пролиферации

1.3.3. Ангиогенез опухоли и CD 31 как маркер васкуляризации

1.4. Прогностическое значение протеолитических ферментов в те- 27 чении злокачественных опухолей

1.5. Прогностическое значение белка множественной лекарствен- 30 ной устойчивости - Р-гликопротеина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И 40 ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Общая патоморфологическая характеристика увеальной мела- 40 номы

3.2. Патоморфологические характеристики увеальной меланомы 56 как факторы прогноза опухолевого процесса

3.2.1. Статистическая оценка влияния патоморфологических признаков на прогноз увеальной меланомы

3.3. Прогностическое и предсказательное значение иммуногисто- 77 химических маркеров

3.3.1. Экспрессия маркеров пролиферации Ki-67 и PCNA в 77 клетках увеальной меланомы

3.3.2. Роль маркера CD 31 в оценке васкуляризации меланомы сосудистого тракта

3.3.3. Экспрессия катепсина D клетками в клетках увеальной 95 меланомы с определением его прогностической роли

3.3.4. Анализ экспрессии Р-гликопротеина в клетках меланомы 102 сосудистого тракта глаза

3.3.5. Статистическая оценка влияния экспрессии иммуноги- 108 стохимических маркеров в клетках увеальной меланомы на прогноз опухолевого процесса

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль морфологических критериев и иммуногистохимических маркеров в прогнозе увеальной меланомы»

Актуальность темы. Диагностика и лечение больных со злокачественными новообразованиями являются одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной медицины, тем более, что в последние годы отмечается увеличение количества этих заболеваний. В г.Новосибирске в 2003г., по официальным данным, заболеваемость злокачественными новообразованиями составила 396,8 на 100 тыс. населения при уровне смертности 201,3 на 100 тыс. населения.

Среди множества проблем офтальмоонкологии большое внимание специалистов привлекают внутриглазные опухоли, так как рост количества новообразований органа зрения подтвержден данными отечественных и зарубежных авторов (Гришина Е.Е, Федотова О.Ф., 1996, Смирнова О.В., Конева Т.А., 2004, Gragoudas E.S. et al., 1991). Независимо от характера роста они приводят, как правило, к необратимой потере зрительных функций, а такие опухоли, как увеальная меланома, представляют собой непосредственную угрозу жизни больного (Бровкина А.Ф., 2004). Распространенность УМ в Западной Сибири составляет 2,23 на 100 тыс. населения.

Меланома сосудистого тракта глаза составляет около 2/3 среди внутриглазных новообразований. Она отличается высокой злокачественностью и является первопричиной смерти больных с заболеваниями органа зрения, что делает весьма актуальной проблему диагностики, лечения, а также поиска прогностических факторов ее течения.

Поиску факторов прогноза течения опухолевого процесса в последние годы уделяется особое значение. Трудно переоценить важность разработки и внедрения в клиническую онкологию современных прогностических факторов при раке, помогающих в планировании лечения, диспансеризации, оценке перспектив больного на возвращение к нормальной полноценной жизни, а также ее продолжительности (Блинов Н. Н., 2001). Из большого количества прогностических факторов наибольшее значение приобретают те, которые относятся к опухоли и больному.

В последние два десятилетия положение с определением прогноза в онкологии коренным образом изменилось во многом благодаря широкому внедрению в патологоанатомическую практику иммуногистоцитохимии, так как именно иммуногистохимическая диагностика в ряде случаев определяет характер лечения и терапевтический эффект (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2004). Иммуногистохимические маркеры, отражающие функциональное состояние опухолевых клеток, играют важную роль в оценке особенностей течения и исхода онкологических заболеваний.

В последние годы доказано, что пролиферативная активность опухоли является одной го наиболее важных характеристик ее фенотипа, в значительной степени определяющей скорость роста новообразования, способность его к метастазированию, к ответу на лечебные мероприятия и, в конечном итоге, исход онкологического заболевания. С использованием таких маркеров пролиферации, как Ki-67 и PCNA, проведено изучение самых разнообразных типов опухолей органов и тканей (Коршунов А.Г., Сычева Р.В., 1996, Folkman J., 1994, Maeda A. et al., 1998). Практически во всех из них сделаны выводы о том, что индекс пролиферации является независимым прогностическим признаком, определяющим вероятность возникновения рецидива, общую и безрецидивную выживаемость.

Учение J.Folkman об ангиогенезе в опухолях нашло практическое применение в онкоморфологии. По степени развития кровеносных сосудов в резецированной злокачественнной опухоли оказалось возможным определять риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход онкологического заболевания (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2004). В таких исследованиях на гистологических препаратах, окрашенных с помощью антител к фактору Виллебранда, антигенам CD 31 и CD 34, производится подсчет плотности сосудов в опухоли, которая является прогностическим признаком, часто не зависимым от других характеристик новообразования. Высокая прогностичеекая значимость степени выраженности ангиогенеза продемонстрирована для многих доброкачественных и злокачественных опухолей (Endrich В., Vaupel Р., 2000, Konering М.А. et al., 2002).

Метастазирование является критическим моментом, значительно ухудшающим прогноз заболевания. Поэтому одной из актуальных в теоретическом и практическом отношении проблем онкологии является изучение механизмов инвазии и метастазирования опухолевых клеток.

Роль протеолитических ферментов в процессах роста, инвазии и метастазирования опухолей крайне важна. Большое количество исследований, подтверждающих участие протеиназ в вышеперечисленных процессах, было проведено с клеточными линиями различных раковых клеток ( Кушлинский И.Е., 1999, Hibshoosh Н., Lattes R., 1997). Участие протеолитических ферментов в развитии увеальной меланомы в целом не вызывает сомнений (Лихван-цева В.Г., 2001), однако важно раскрыть возможности прогнозирования течения опухолевого процесса на основе их оценки.

Проблема лечения и профилактики метастазирования злокачественных опухолей далека от разрешения. В общей онкологии лекарственное лечение опухолей уже оформилось как самостоятельное и перспективное направление и признано одним из основных видов терапии злокачественных новообразований. Относительно молодой отраслью офтальмоонкологии по сравнению с хирургическим и лучевым лечением является терапия внутриглазных опухолей. Она активно развивается, ее возможности расширяются и могут принести излечение или паллиативный эффект. Неспецифическая устойчивость опухолевых клеток к поливалентной химиотерапии в настоящее время объясняется амплификацией гена множественной лекарственной устойчивости (MDR), который кодирует Р- гликопротеин. Исследование экспрессии Р-гликопротеина в клетках УМ представляет большой интерес с точки зрения поиска возможностей патогенетически обоснованного подхода к терапевтическому воздействию на данную опухоль, а также возможностей прогнозирования течения заболевания.

Проблема изучения УМ имеет не только прикладное, но и фундаментальное значение с точки зрения общих позиций канцерогенеза, поскольку к настоящему времени раскрыты не все аспекты ее биологического поведения.

Все вышеизложенное определило цель и задачи проводимого исследования.

Цель работы: изучить прогностическую роль морфологических критериев и иммуногистохимических маркеров (Ki 67, PCNA, CD 31, катепсина D, Р-гликопротеина) в течении увеальной меланомы.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности патоморфологических и клинических признаков увеальной меланомы.

2. Изучить влияние патоморфологических и клинических признаков на прогноз заболевания.

3. Изучить экспрессию антигенов Ki 67, PCNA, CD 31, катепсина D, Р-гликопротеина в клетках увеальной меланомы.

4. Оценить прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67, PCNA, CD 31, катепсина D и Р-гликопротеина для меланомы сосудистого тракта глаза.

Научная новизна: впервые проведено комплексное патоморфологиче-ское исследование увеальной меланомы с изучением широкого спектра морфологических признаков: локализация, тип роста, гистологическая характеристика и размер опухоли, признаки инвазивного роста, пигментация и вас-куляризация опухолевой ткани, наличие и выраженность некрозов и геморра-гий в опухоли, а также пола и возраста пациентов, наличия одновременно с увеальной меланомой других новообразований.

Выделены патоморфологические характеристики и клинические особенности течения. Определены и подтверждены современными методами статистической оценки прогностически неблагоприятные морфологические признаки с точки зрения раннего метастазирования и смертности.

Произведена оценка роли маркеров пролиферации Ki-67 и PCNA в прогнозировании биологического поведения УМ.

Впервые изучена возможность использования маркера CD 31 для оценки васкуляризации увеальной меланомы и показана прогностическая роль степени васкуляризации опухолевой ткани.

Впервые изучена роль протеолитического фермента катепсина D в патогенетических механизмах инвазии и метастазирования увеальной меланомы.

Исследована экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости Р-гликопротеина в клетках увеальной меланомы с возможностью использования полученных данных для прогнозирования течения опухолевого процесса.

Результаты иммуногистохимических исследований также подтверждены статистически.

Практическая значимость. Полученные данные дополняют известные сведения о закономерностях течения увеальных меланом.

Проведенный анализ клинико-морфологических признаков и иммуно-гистохимических маркеров УМ вносит существенный вклад в проблему прогнозирования биологического поведения данной опухоли, что в свою очередь оказывает значительное влияние на выбор способа лечения и диспансеризацию пациентов.

Важным практическим результатом работы является создание карты патоморфологической оценки увеальной меланомы, которая может быть использована в работе патологоанатомов, офтальмологов и онкологов с целью наиболее точного определения прогноза заболевания и, следовательно, выработки наиболее верной тактики ведения каждого конкретного пациента.

По материалам исследования опубликовано 4 научные работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для увеальной меланомы характерны следующие патоморфологиче-ские и клинические особенности: преобладает хориоидальная локализация опухоли - 77,6% и узловой тип роста - 65,4%; веретеноклеточные, эпителио-идные и смешанноклеточные опухоли встречаются практически с одинаковой частотой с небольшим преобладанием веретеноклеточных форм - 36,4%; наиболее часто встречаются опухоли средних размеров - 59,8%; признаки прорастания за пределы увеального тракта отмечены у 16,9% пациентов; среди пациентов преобладают мужчины - 57,9%, наиболее часто заболевание встречается в возрасте 51-70 лет; у 4,7% одновременно с увеальной мелано-мой встречаются новообразования других локализаций, в том числе злокачественные.

2. Наиболее неблагоприятными патоморфологическими и клиническими признаками, ведущими к раннему метастазированию и смертности пациентов с увеальной меланомой, предложено считать: смешанною!еточный тип гистологического строения опухоли, большие и средние размеры опухоли, распространение опухоли за пределы увеального тракта, малое и среднее количество пигмента в опухолевых клетках, массивные некрозы и обильная васкуляризация опухолевой ткани, большое количество кровоизлияний, а также возраст пациентов 61-70 лет.

3. Оценка экспрессии в клетках увеальной меланомы таких антигенов как Ki 67, PCNA, катепсина D, Р-гликопротеина, а также выявление новообразованных сосудов опухоли с помощью маркера CD 31 являются важной составляющей комплексного обследования пациента с увеальной меланомой, так как на основании полученных данных возможно определение прогноза дальнейшего течения заболевания. При уровне экспресси в клетках увеальной меланомы антигена Ki-67 20% и более, PCNA - 80% и более, катепсина D - 40% и более, Р-гликопротеина - 45% и более, а также при большом количестве новообразованных опухолевых сосудов (выявленных с помощью маркера CD 31) прогноз заболевания следует считать неблагоприятным.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Брендель, Дина Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Для увеальной меланомы характерно: преобладание хориоидальной локализации опухоли и узлового типа роста; практически одинаковая распространенность веретеноклеточных, эпителиоидных и смешанноклеточных опухолей; преобладание опухолей средних размеров. Кроме того, у 16,9% пациентов отмечаются признаки инвазивного роста, а у 4,7% одновременно с увеальной меланомой встречаются опухоли других локализаций. Из клинических признаков выделены: преобладание мужчин и наибольшая распространенность заболевания в возрасте 51-70 лет.

2. У 20,6% больных в разные сроки после энуклеации выявлены метастазы увеальной меланомы с первичной локализацией в печени, причём у 40,9% пациентов они появились через год после установления диагноза.

3. Наиболее неблагоприятными факторами, ведущими к раннему мета-стазированию и смертности пациентов с увеальной меланомой, предложено считать: смешанноклеточный тип гистологического строения опухоли, ее большие и средние размеры, наличие признаков инвазивного роста, малое и среднее количество пигмента, массивные некрозы и кровоизлияния в опухолевой ткани, а также возраст пациентов 61-70 лет.

4. Локализация опухоли в одном из трех отделов сосудистого тракта, тип роста опухоли (узловой или плоскостной), васкуляризация опухолевой ткани, выявленная при обычном гистологическом исследовании, пол пациента не могут служить достоверными критериями прогноза течения увеальной меланомы.

5. Иммуногистохимическое исследование экспрессии клетками антигенов Ki-67, PCNA, катепсина D и Р-гликопротеина, а таюке использование маркера сосудов опухоли CD 31 позволяет судить о прогнозе течения увеальной меланомы. При уровне экспрессии Ki-67 более 20%, PCNA - более 80%, катепсина D - более 40%, Р-гликопротеина более 45%, а также при большом количестве новообразованных опухолевых сосудов прогноз увеальной меланомы следует считать неблагоприятным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенный анализ морфологических признаков и клинических особенностей, а также оценка выраженности экспрессии ИГХ-маркеров в клетках меланомы сосудистого тракта глаза позволила выделить неблагоприятные факторы течения опухолевого процесса. На основании полученных данных была создана карта патоморфологической и иммуногистохимической оценки УМ, которая может быть использована в работе офтальмологов и онкологов с целью наиболее точного определения прогноза течения заболевания и, следовательно, выработки наиболее верной тактики ведения конкретного пациента с УМ.

Предлагаемая для работы карта позволяет дать полную патоморфоло-гическую характеристику УМ. Кроме того, в ней выделены и оценены в баллах признаки, которые были определены в настоящем исследовании как прогностически значимые. По сумме баллов оценивается прогноз:

8-12 баллов - группа минимального риска,

13-17 баллов - группа среднего риска,

18-22 балла - группа максимального риска неблагоприятного течения заболевания.

Сведения, заносимые в карту, дополняются данными об экспрессии ИГХ-маркеров, которые используются в работе конкретного лечебно-диагностического учереждения. В нашем случае используются маркеры Ki-67, PCNA, катепсин D, Р-гликопротеин, CD 31. При уровне экспрессии Ki-67 - более 20%, PCNA - более 80%, катепсина D - более 40%, Р-гликопротеина -более 45%, а также при большом количестве новообразованных опухолевых сосудов прогноз УМ следует считать неблагоприятным.

На основании совокупной информации делается вывод о прогнозе заболевания у данного пациента.

КАРТА ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ С ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ПРОГНОЗА

Ф.И.О.

Признак отметка

1. Пол мужской женский

2. Локализация хориоидея цил.тело радужка смешанная

3. Тип роста узловой диффузный

4. Васкуляризация слабая средняя выраженная баллы

5. Клеточный тип веретеноклет. 1 эпителиоидный 2 смешанный 3

6. Размеры малые 1 средние 2 большие 3

7. Прорастание нет 1 есть 3

8. Пигментация слабая 3 средняя 2 выраженная 1

9. Кровоизлияния слабая 1 средняя 2 выраженная 3

10. Некрозы слабая 1 средняя 1 выраженная 2

11. Возраст до 45 лет 1

51-60 лет 1

61-70 лет 2

71-80 лет 1 старше 80 1

12. Метастазы нет 1 есть 3

Общая сумма баллов:

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Брендель, Дина Ивановна, 2004 год

1. Абраменко И. В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии / И. В. Абраменко, А. А. Фильченков //Вопросы онкологии. 2003. т. 49. № 1. С. 21-23.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / М.: Медицина, 1990. 382 С.

3. Аничков Н. М. Опухолевые маркеры. / Н. М. Аничков, А. С. Зиновьев Омск, 1994

4. Антиген ядер пролиферирующих клеток при предраковой патологии шейки матки / Г. А. Франк, Г. Н. Минкина, JI. А. Кулагина и др. // Арх. Пат. 1997. № 1.С. 30-33.

5. Балашевич JI. И. Размер внутриглазной меланомы как определяющий прогностический фактор / JI. И. Балашевич, А. А. Каверзина // Тез. докладов V Всесоюзного съезда офтальмологов. Москва. 1979. том 8. С. 174-175.

6. Барышников А. Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А. Ю. Барышников, ШишкинЮ. В. //Росс. Онкол. Журн. 1996. № 1. С. 58-61.

7. Безруков А. В. Клинико-трудовой прогноз и трудоспособность лиц с меланомой увеального тракта.: Автореферат дисс. на соискание учёной степени кандидата мед. наук. / А. В. Безруков. Москва. 1988. С. 22.

8. Биттичер Д. Новые мишени противоопухолевой терапии / Д. Биттичер //Материалы конф. "Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей". Москва. 1997. С. 10-16.

9. Богер М. М. Методы исследования поджелудочной железы / М. М. Бо-гер Новосибирск. Наука. 1988. 240 С.

10. Борисова С. А. Апоптоз: патогенетические и биорегуляторные механизмы гибели клетки в норме и при глазной патологии / С. А. Борисова, Е. М. Коломойцева // Вестн. Офт. 2003. № 2. С. 50-53.

11. Бровкина А. Ф. Двухсторонние увеальные меланомы / А. Ф. Бровкина, Г. А. Мезенцева // Там же. 1983. № 3. С. 30-33.

12. Бровкина А. Ф. Офтальмоонкология: достижения и перспективы / А. Ф. Бровкина // Актуальные вопросы офтальмонкологии. К 170- летию МОКБ. 1996. Москва. С. 159.

13. Бровкина А. Ф. Метастатическое поражение печени у больных с увеальной меланомой / А. Ф. Бровкина, В. В. Вальский, Г. Д. Зарубей // Вестн. Офт. 1998. № 1. С. 21-23.

14. Бровкина А. Ф. Современная концепция лечения внутриглазных мела-ном. / А. Ф. Бровкина // Тезисы VII съезда офтальмологов России. 2000. С. 105-106.

15. Бровкина А. Ф. Органосохранное лечение внутриглазных опухолей (Тенденции развития) / А. Ф. Бровкина//Там же. 2004. № 1. С. 22-25.

16. Блинов Н. Н. Прогностические факторы в онкологии / Н. Н. Блинов // Вопр. Онк. 2001. Т. 47. № 3. С. 369-371.

17. Бутакова Е. В. К вопросу этиологии и патогенеза пигментных опухолей / Е. В. Бутакова // Современные проблемы офтальмологии: Сб. науч. тр. Иркутск, МНТК "МГ", 1998, С. 307-312.

18. Варбанец В. Ф. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в опухолях толстой кишки / В. Ф. Варбанец //Вопр. Мед. химии. 1990. Т. 36. №2. С. 33-35.

19. Величко JI. Н. Состояние системы естественной противоопухолевой резистентности у больных увеальной меланомой при проведении органо-сахранного лечения / JI. Н. Величко, А. П. Малецкий, В. В. Вит // Офтальмологический ж-л. 1998. № 1. С. 131-140.

20. Веремеенко К. Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы, новые области применения в клинике / К. Н. Веремеенко // Врач. Дело. 1994. № 1.С. 8-13.

21. Ген mdr и чувствительность клеток к различным воздействиям / С. Г. Зубова, А. О. Данилов, А. И. Мышков и др. // Вопр. Онк. 2000. Т. 46. С. 199-201.

22. Глузман Д. Ф. Антигены клеток опухолей как маркеры у онкологических больных / Д. Ф. Глузман, И. В. Абраменко // Вопросы онкологии. 1981. №6. С. 22-26.

23. Гришина Е. Е. Анализ заболеваемости опухолями глаз в Москве / Е. Е. Гришина, О. Ф. Федотова // Актуальные вопросы офтальмонкологии. К 170-летию МОКБ. 1996. Москва. С. 173.

24. Ионова Т. И. Качество жизни онкологических больных / Т. И Ионова., А. А. Новик, Ю. А. Сухонос //Вопр. Онк. 1998. Т. 44. № 6. С. 749-751.

25. Казанцева И. А. Пролиферативная активность и экспрессия гена р53 в эндокринных опухолях поджелудочной железы / И. А. Казанцева, JI. Е. Гуревич // Актуальные проблемы общей и частной патологии: Сб. науч. Тр. Москва. 1998. С. 20-24.

26. Каплина А. В. Современные представления о патогенезе меланом сосудистой оболочки / А. В. Каплина // Офтальмоонкология. Научный обзор. Москва. 1981. С. 17-20.

27. Ковальский Г. Б. Возможности иммуногистохимических методов исследования и их роль в онкоморфологии / Г. Б. Ковальский С. Петербург, 1999.

28. Козырева Е. А. Лизосомальные протеолитические ферменты при злокачественных новообразованиях яичников: значение в диагностике опухолей и оценке их метастатической способности: Автореф. Дисс. . канд. Мед. наук. /Е. А. Козырева. Москва. 1992. С. 21.

29. Колосов А. Е. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных. Руководство для врачей / А. Е. Колосов, А. Г. Захарьян. Киров. 1995. 448 С.

30. Коршунов А. Г. Иммуногистохимическое изучение экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток в астроцитарных глиомах больших полушарий головного мозга / А. Г. Коршунов, Р. В. Сычева // Арх. Пат. 1996. №2. С. 32-37.

31. Костюкова Т. Д. К вопросу о прогнозе меланобластном сосудистого тракта глаза / Т. Д. Костюкова, А. А. Тадэ, Г. Г. Зиангирова // Материалы I Всероссийского съезда офтальмологов. Москва. 1963. С. 247-277.

32. Котелянский Э. О. Внутриглазные опухоли / Э. О. Котелянский Москва. Медицина. 1974. 223 С.

33. Котелянский Э. О. Об исходах и прогнозе при внутриглазных опухолях / Э. О. Котелянский // Тезисы докладов V Всесоюзного съезда офтальмологов. Москва. 1979. Т. 3. С. 184-186.

34. Котелянский Э. О. Практическое прогнозирование исхода лечения внутриглазных опухолей / Э. О. Котелянский, А. Е. Заславская // Тезисы докладов VII съезда офтальмологов УССР. Одесса. 1984. С. 317-318.

35. Котелянский Э. О. Частота и распространенность увеальных меланом в Закарпатской области за 37 лет / Э. О. Котелянский, О. А. Фальбуш // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Мат-лы Все-союзн. конф. Таллин. 1989. С. 33-34.

36. Кушлинский П. Е. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического "поведения" рака молочной железы / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герпггейн // Вестн. РоС. Акад. мед. наук. 2001. № 9. С. 65-70.

37. Кушлинский Н. Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической практике. Часть 2 / Н. Е. Кушлинский // Клинич. Лабор. Диагн. 1999. № 4. С. 25-32.

38. Лакин Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин Москва. Высшая школа. 1973. 343 С.

39. Лихванцева В. Г. Роль цитокинов в патогенезе, прогнозе и лечении увеальной меланомы: Дис .докт. Мед. наук. / В. Г. Лихванцева Москва. 2001. С. 207-274.

40. Лихванцева В. Г. Перспективы развития терапии увеальной меланомы с позиции современных концептуальных представлений ее канцерогенеза /В. Г. Лихванцева//Вестн. Офт. 2002. № 1. С. 32-35.

41. Лихтенштейн А. В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А. В. Лихтенштейн, В. С. Шапот//Пат. Физиол. 1997. № 3. С. 35-48.

42. Локшина Л. А. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов / Л. А. Локшина // Биоорг. Химия. 1994. Т. 20. № 2. С. 134-142.

43. Лосева М. И. Печень при гемобластозах / М. И. Лосева, Т. И. Поспелова. Новосибирск. 1999. С. 74-107.

44. Лукьянова Н. Ю. Роль генов в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н. Ю. Лукьянова, Г. И. Кулик, В. Ф. Чехун // Вопр. Онк. 2000. Т. 46. №> 2. С. 121-127.

45. Лушников Е. Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. Москва, медицина. 2001. С. 190.

46. Магомедова С. И. Влияние гистологического типа на прогноз меланом сосудистой оболочки глаза и кожи / С. И. Магомедова, П. С. Мелик-Асланова // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Мат-лы Всесоюзн. конф. Таллин. 1989. С. 42.

47. Мальковская Е. Е. Информативная ценность клинических признаков и факторы риска меланомы хориоидеи: Автореф. ДиС. . канд мед наук. / Е. Е. Мальковская. Москва. 1987. С. 22.

48. Медицинская морфометрия. / Г. Г. Автандилов. Руководство. Москва. Медицина, 1990. С. 384

49. Мосолов В. В. Ингибиторы белковой природы протеолитических фер-мертов / В. В. Мосолов // Биоорг. Химия. 1994. Т. 20. № 2. С. 153-161.

50. Нифонтова Т. Н. Васкуляризация опухоли как прогностический фактор при увеальной меланоме / Т. Н. Нифонтова, Ю. Е. Горячев // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Мат-лы всесоюзн. конф. Таллин. 1989. С. 94-95.

51. Оглоблина О. Г. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей / О. Г. Оглоблина, Т. И. Арефьева // Биохимия. 1994. Т. 59. № 3. С. 340-352.

52. Окулов В. Б. Адаптивные реакции клетки как основа прогрессии опухолей / В. Б. Окулов, С. Г. Зубова//Вопр. Онк. 2000. Т. 46. №5. С. 505512.

53. Офтальмоошсология. Руководство для врачей / Под. Ред А. Ф. Бровки-ной Москва. Медицина. 2002. С. 420.

54. Офтальмоошсология: сб. научных трудов / А. А. Хорасанян-Тадэ, А. В. Каплина, 3. JI. Стенько и др. // Москва. 1983. С. 44-47.

55. Пальцев М. А. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы / М. А. Пальцев, Е. А. Коган, О. И. Тунцова // Арх. Пат. 1997. Вып. 6. С. 18-23.

56. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Руководство для врачей. 2 том. / Под ред. Н. А. Краевского, А. В. Смольянникова, Д. С. Саркисова. Москва. Медицина. 1993. С. 652-657.

57. Пачес А. И. Клиническая онкология органа зрения / А. И. Пачес, А. Ф. Бровкина, Г. Г. Зиангирова Москва. Медицина, 1980. С. 316.

58. Петров С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное / С. В. Петров, Н. Т. Райхлин. Казань: Титул 2004, С. 456.

59. Пигментные опухоли / Р. Иконописов, Р. Райчев, С. Киров, и др. София. Медицина и физкультура. 1977. 268 С.

60. Пожарисский К. М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е. Е. Леенман // Арх. Пат. 2000. Вып. 5. С. 3-11.

61. Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С. Новикова Санк-Петербург. Наука, 1996. С. 30.

62. Раднот М. Офтальмологическая патология / М. Раднот. Будапешт. Изд. Акад. Наук Венгрии, 1985. С. 97-116.

63. Райхлин Н. Т. Скорость роста опухолевых клеток, лекарственная устойчивость и апоптоз / Н. Т. Райхлин // Актуальные вопросы патологической анатомии. Челябинск. 1996. С. 32-33.

64. Райхлин Н. Т. Основные этапы иммуногистохимической диагностики опухолей человека / Н. Т. Райхлин, С. В. Петров // Архив патологии. 1997. №4. с. 14-19.

65. Райхлин Н. Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н. Т. Райхлин, А. Н. Райхлин // Вопросы онкологии. 2002. Т. 48. № 2. С. 159-170.

66. Распространенность онкологических заболеваний органа зрения в Красноярском крае / В. И. Лазаренко, А. С. Миньков, Л. П. Пац, С. В.

67. Сташкевич // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Мат-лы Всесоюзн. конф. Таллин. 1989. С. 35.

68. Связь между индукцией активности гена множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток MDR1 и апоптозом / О. В. Ктито-рова, Е. С. Какпакова, М. М. Виноградоваи др. // Онтогенез. 2001. Т32. №4. С. 295-301.

69. Смирнова О.В. Клинико-морфологические особенности внутриглазных меланом в алтайском крае / О.В. Смирнова, Т.А. Конева // Материалы конференции, посвященной 70-летию офтальмологической службы Алтайского края. Барнаул. 2004. С. 93-94.

70. Сравнительная биохимическая и морфологическая характеристика хон-дросаркомы и гигантоклеточной опухоли кости / О. Е. Акбашева, И. А. Щепеткин, Н. В. Васильев и др. // Вопр. Онк. 2000. Т. 46. № 3. С. 2983001.

71. Ставровская А. А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / А. А. Ставровская // Биохимия. 2000. Т. 65, вып. 1. С. 112-126.

72. Степанов В. М. Протеазы и протеолиз / В. М. Степанов // Рос журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. Т. 8. № 1. С. 37-41.

73. Упоров А. В. Активность пролиферации и ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы как показатель биологического поведения опухоли: Автореф. Дисс. .канд. / А. В. Упоров. Мед. наук. СПб. 1998. 26 С.

74. Упоров А. В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации / А. В. Упоров, В. Ф. Семиглазов, К. М. Пожаринский // Архив патологии. 2000. Т. 62. С. 26-30.

75. Факторы, предопределяющие эффективность и исход органосохранного лечения увеальных меланом / JI. С. Терентьева, В. В. Вит, В. В. Шамбра и др. // Тезисы VII съезда офтальмологов России. 2000. С. 126-127.

76. Фаламеева О. В. Роль протеиназ лизосом и их эндогенных ингибиторов при росте и химиотерапии опухолей у мышей: Автореф. Дисс. . канд. Мед. наук. / О. В. Фаламеева. Новосибирск. 2002. стр 24.

77. Фильченков А. А. Апоптоз и рак / А. А. Фильченков, Р. С. Стойка. Киев. Морион. 1999. 184 С.

78. Франк Г. А. Иммуногистохимическая характеристика и степень диффе-ренцировки рака мочевого пузыря / Г. А. Франк, JI. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева//Архив патологии. 2002. № 6. С. 16-18.

79. Функциональная активность и экспрессия Р-гликопротеина при хроническом миелолейкозе / Т. П. Стромская, Е. Ю. Рыбалкина, А. Г. Турки-на и др. // Тер. Архив. 2001. № 7. С. 20-25.

80. Цанев П. Е. Роль лизосомальных и мембранносвязанных катепсинов и коллагеназ в процессе инвазии меланомы: Автореф. Дисс. .канд. Мед. наук. / П. Е. Цанев Москва. 1992. С. 27.

81. Чаиркин И. Н. Иммуногистохимическая характеристика опухолей головного мозга человека: Автореф. Дисс. . канд. Мед. наук. / И. Н. Чаиркин Москва. 1999. С. 48.

82. Чернецкий Е. О. Меланома сосудистой оболочки глаза: клинико-иммунологическое исследование: Автореф. Дисс. .канд. мед. наук. /Е. О. Чернецкий. Ростов н/Д. 1996. С. 20.

83. Швембергер И. Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии /И. Н. Швембергер, Л. Б. Гинкул //Вопр. Онк. 2002. Т. 48. № 2. С. 153157.

84. Эпидемиологические вопросы злокачественных опухолей глаз в Узбекистане / Т. Т. Муратова, Г. М. Козловская, М. X. Нигмановаи др. //

85. Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Мат-лы Все-союзн. конф. Таллин. 1989. С. 43.

86. Ярилин А. А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А. А. Ярилин // Пат; Физиология. 1998. № 2. С. 38-48.

87. A study of adhesion molecules as markers of progression in malignant melanoma. / K. J. Denton, J. R. Stretch, К. C. Gatter, A. L. Harris //1 Pathol. 1992. vol. 167. №3. P. 187-191.

88. Albert D. M. Treatment of metastatic uveal melanoma: review and recommendation. / D. M. Albert, A. S. Niffenegger, J. K. Wilson // Surv. Ophthalmol. 1992. vol. 36. P. 429-438.

89. An immunohistochemikal assessment of cathepsin D in gastric carcinoma: its impact on clinical prognosis / H. Allgayer, R. Babik, K.U. Grutzner et al. //Ibid. 1997. vol. 80. p. 179-187.

90. Anastassiou G. Prognostically relevant markers of malignant melanoma of the uvea / G. Anastassiou, F. Tschentscher, M. Zeschnigk // Ophthalmologe. 2002. May. 99(5). P. 327-32.

91. Apoptosis in intraocular and metastatic melanomas. / P. D. Imesch, В. T. Lovitt, J. Kummer, D. M. Albert // Abstracts book of XIIIICER. 1998. abstract 402. P. 121

92. Apte Rajendra S. Local inhibition killer cell activity the progressive growth of intraocular tumors. / S. Apte Rajendra, E. Mayhew // Invest. Ophthalm. Vis. Sci. 1997. vol. 38. № 6. P. 1277-1280.

93. Assessment of the biologic markers p53, Ki-67, and apoptotic index as predictive indicators of prostate carcinoma recurrence after surgery / A. M. Stapleton, P. Zbell, M. W. Kattan et al. // Cancer (Philad.). 1998. Vol. 82. P. 168-175.

94. Baldi G. Prognostic factors for survial after enucleation for choroidal melanoma. / G. Baldi, F. Baldi // Int. J. Oncol. 1998. vol. 13. № 6. P. 11851189.

95. Bardenstein D. S. Ki-67 and bromdeoxyuridine labeling of human choroidal melanoma cells. / D. S. Bardenstein, D. H.Char, S.Kaleta-Michaels // Cur. Eye-Res. 1991. vol. 10. № 5. P. 479-484.

96. Bedikian A. Y. Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver: a review of the M. D. Anderson Cancer Center experience and prognostic factors. / A. Y. Bedikian, S. S. Legha, G.Mavligit// Cancer. 1995. vol. 76. P. 1665-1670.

97. Both cell prolileration and apoplosis significantly predict shortened disease-free survival in hepatocellular carcinoma / Y. Ito, N. Matsuura, M. Sakon et al. //Brit. J. Cancer. 1999. Vol. 81. P. 747-751.

98. Bradley G. P-glycoprotein, multidrug resistance and tumor progression / G. Bradley, V. Ling // Cancer Metastasis Rev. 1994. Vol. 13. P. 223-233.

99. C-myc, p53 and Bcl-2 expression and clinical outcome in uveal melanoma. / J. S. Ghana, G. D. Wilson, I. A. Cree et al. //Br. J. Ophthalmol. 1999. vol. 83. №1. p. 110-114.

100. Carrel S. Surface antigenic profile of uveal melanoma lesions analysed with a panel of monoclonal antibodies directed against cutaneous melanoma. / S. Carrel, M. Schreyer, N. Gross //Anticancer-Res. 1990. vol. 10. № 1. P. 8189.

101. Chavzini S. Comparative analysis ofproliferativing cell nuclear antigen bromodeoxyuridine and mitotic index in uveal melanoma. / S. Chavzini, S. Kroll, D. Char//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. vol. 36. № 13. P. 27622767.

102. Clark W. H. Human malignant melanoma. / W. H. Clark, L. I. Goldman, M. J. Mastrangelo (eds). New York a. o.: Grune and Striton. 1979, P. 509.

103. Combined role of tumor angiogenesis, bcl-2, and p53 expression in the prognosis of patients with colorectal carcinoma. / A.Giatromanolaki, G. P. Stathopoulos, E. Tsiobanou et al. // Cancer. 1999, vol. 86, P. 1421 -1430.

104. Coupland S. E., Sidiki S. Metastatic choroidal melanoma to the contralateral orbit 40 years after enucleation. / S. E. Coupland, S. Sidiki // Arch. Ophthalmol. 1996. vol. 114. № 6. P. 751-756.

105. Culver K. Gene therapy for cancer / K. Culver, M. Blaese // TJG. 1994. Vol. 10. P. 174-178.

106. Daumas-Duport C. Histological grading of gliomas. / C. Daumas-Duport // Carrent Opinion in Neurology and Neurosurgery. 1992. vol. 5. P. 924-931.

107. De Vries Т. I. High expression of immunotherapy candidate proteins gplOO-1, MART-1, tyrosinase and TRP-1 in uveal melanoma. / T. J. De Vries, D. Trancikowa, D. J. Ruiter // Br. J Cancer. 1998. vol. 78. № 9. P. 1156-1161.

108. De Waard-Siebinga I. Effects of interferon alpha on human uveal melanoma cells in vitro. /1. De Waard-Siebinga, W. M. Creyghton, J. Kool // Br. J. Ophthalmology. 1995. vol. 79. № 9. P. 847-855.

109. De Waard-Siebinga I. Establishment and characterization of an uveal melanoma cell line. / I.De Waard-Siebinga, D. J. R. Blom, M.Griffen // Int. J. Cancer. 1995. vol. 62. № 1. P. 155-161.

110. Degradative enzyme expression in uveal melanoma. / D. W. Cottam, R. C. Rees, M. A.Parsons et al. // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 1992. vol. 3. №. P. 979-982.

111. Dilman R. O. Monoclonal antibodies for treating cancer. / R. O. Dilman // Ann. Intern. Med. 1989. vol. 11. P. 592-595.

112. Donoso L. A. Antigenic and cellular heterogeneity of primary, uveal melanoma. / L. A. Donoso, J. A. Shields, J. J. Augsburger // Arch. Ophthalmol. 1986. vol. 104. № 5. P. 106-110.

113. Eastell R. Biochemical markers / R. Eastell // Spine: State of the Art Rev. 1994. Vol. 8. P. 155-170.

114. Edwards M. J. Apoptosis, the heat shock response, hyperthermia, birth defects, disease and cancer: Where are the common links? / M. J. Edwards // Cell Stress, Chaperones. 1998. Vol. 3, № 4. P. 213-220.

115. Eide N. Micrometastases in Malignant Uveal Melanomas / N.Eide // Abstr. book of International Congress of Ocular Oncology, Philadelphia. 1999. P. 54.

116. Elder D. E. The surgical pathology of cutaneous malignant melanoma. / D. E. Elder, A. M. Ainsworth, W. H. Clark // Human Malisnant Melanoma / Eds, Clark W. H., Goldman L. I., Mastrangelo M. J. New York e. a: Grime & Stratton, 1979, P. 55-108.

117. Endrich B. The role of the microcirculation in the treatment of malignant tumors: facts and fiction. / B. Endrich, P. Vaupel // Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors / Eds. M. Molls, P. Vaupel. Berlin a. o.: Springer, 2000, P. 19-39.

118. Expression of angiogenic factors Cyr61 and tissue factor in uveal melanoma. / T.M. Walker, P.R. Van Ginkel, R.L. Gee et al. // Arch Ophthalmol. 2002. Dec. 120(12). P. 1719-25

119. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors is regulated in eyes with intra-ocular tumours. / A. W. Stitt, D. A. Simpson, C. Boocock, T. A. Gardiene // J. Pathol. 1998. vol. 186. № 3. P. 306-312.

120. Fajardo L. F., Knan H. H., Kawalski V. Dual role of TNF in angiogenesis. / L. F. Fajardo, H. H. Knan, V. Kawalski // Am. J. Pathol. 1992. vol. 140. № 3. P. 539-544.

121. Finlay С. The p53 protooncogene can act as a suppressor of transformation / C. Finlay, P. Hinds, A. Levine // Cell. 1998. Vol. 57. P. 1083-1093.

122. Folkman J. Whats is evidens that tumours are angiogenesis dependent? / J. Folkman // J. Natl. Cancel. Inst. 1990. vol. 82. № 3. P. 4-6

123. Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth. / J. Folkman // Semin. Cancer. Biol. 1992. vol. 12. № 2. P. 303-324.

124. Folkman J. Angiogenesis in breast cancer. / J. Folkman // J. Clin. Oncol. 1994. vol. 12-. №1. P. 441-443.

125. Folkman J. Tumor angiogenesis // The molecular Basis of Cancer / Eds: J. Mendelsohn, P. M. Howley, M. A. Israel. L. A. Liotta. Philadelphia: Saunders. 1995, P. 206-232.

126. Folkman J. New perspectives in clinical oncology from angiogenesis research / J. Folkman // Euro P. J. Cancer. 1996. Vol. 32. P. 2534-2539.

127. Foulds I. Neoplastic Development. /1. Foulds. New York: Academic Press, 1976.

128. Fox S. B. Tumour angiogenesis and prognosis. / S. B. Fox // Histopathology. 1997, Vol. 30, P. 294-301.

129. Galazka K. Apoptosis and proliferative activity in primary gastric lymphoma /К. Galazka, J. Stachura//Virch. Arch. 1999. Vol. 435. P. 244.

130. Gottesman M. M. Molecular basis of cancer therapy / M. M. Gottesman // J. Nat. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 1277-1286.

131. Gottesman M. M. Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells / M. M. Gottesman, J. I. Pastan // Trends Pharmacol. Sci. 1988. Vol. 9. P. 54-58.

132. Gragoudas E.S. Survival of patients with metastases from uveal melanoma. / E.S. Gragoudas, K.M. Egan, J.M. Seddon // Ophthalmology. 1991. Vol. 98. №7. P. 383-389.

133. HLA class I antigen expression correlates with histological cell type in uveal melanoma / S. Dithmar, J. Crowder, M.J. Jager et al.// Ophthalmologe. 2002. Aug. 99(8). P. 625-8

134. HLA expression and tumor-infiltrating immune cells in uveal melanoma. /1. De Waard-Siebinga, C. G. J. M. Hilders., В. E. Hansen et al. // Graefe's Arch Clin ExP. Ophthalmol. 1996. vol. 234. № 11. P. 34-42.

135. Harris A. L. Antiangiogenesis for cancer therapy / A. L. Harris // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 13-15.

136. HendrikM. J. Biologic determinants ofuveal melanoma metastatic phenotype: role of intermediate filaments as predictive markers. / M. J. Hendrik, E. A. Seftor, L. M. Gardner // Lab. Invest 1988. vol. 78. № 2. P. 153-163.

137. Hibshoosh H. Immunohistochemical and molecular genetic approaches to soft tissue tumor diagnosis: a primer / H. Hibshoosh, R. Lattes // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 515-525.

138. High Ki-67 proliferative index predicts disease specific in patients with high-risk soft tissue sarcomas. / A. Hoos, A. Stjadinovic, St. Mastorides et al. // Cancer. 2001, vol. 92, P. 869-874.

139. Imesch P. D. Apoptosis in uveal and skin melanomas. / P. D. Imesch, D. M. Albert // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. vol. 38. № 2. P. 803-808.

140. Immunohistochemical and prognostic analysis of apoptosis in uveal melanoma. / С. M. Mooy, G. P. Luiten, P. T. Le Long et al. // Am. J. of Pathology. 1995. vol. 147. № 7. P. 1097-1104.

141. Incidence of apoptosis, cell proliferation and p53 expression in renal cell carcinomas / A. Tannapfel, H. A Hahn., A. Katalinic et al.// Anticancer Res. 1997. Vol. 17. P. 1155-1462.

142. Israels L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // Oncologist. 1999. № 4. P. 332339.

143. Jan G. Rennie Uveal melanoma: tumour phenotype and metastatic potential. / G. Jan //Eye. 1997. vol. 11. P. 239-242.

144. Karlsonn M., Boeryd В., Carstensen J. Correlations of Ki-67 and PCNA to DNA ploidy, S-phase fraction and survival in uveal melanoma. / M.

145. Karlsonn, В. Boeryd, J. Carstensen//Eur. J. Cancer. 1996. vol. 32A. № 2. P. 357-362.

146. Kath R., Haungs J. Prognosis and treatmant of disseminated.uveal melanoma. /R. Kath, J. Haungs // Cancer. 1993 . vol. 72. № 4. P. 22192223.

147. Kent C. Adiuvant therapy in malignant melanoma. / C. Kent, M. Jakobiech // Recent advances in Ocular oncology. 1997. vol. 37. № 4. Lippincott-Raven-Philadelpia. P. 127-132.

148. Kerr J. Apoptosis: a basic biological phenomen with ranging implication in tissue kinetics / J. Kerr, A. Wyllie, A. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26. P. 239-257.

149. Ki-67 immunostaining in uveal melanoma. The effect of preenucleation radiotherapy. / С. M. Mooy, P. T. de-Jong, Т. H. Van-der-Kwast et al. // Ophthalmology. 1990. vol. 97. № 10. P. 1275-1280.

150. Kishore Kamal P53 gene and Cell cycling in uveal melanoma. / Kishore Kamal, Ghazvini Slavash, D. Char // Am. J. of Ophthalmology. 1996. vol. 121. №5. P. 651-567.

151. Kvanta A. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in retinoblastoma but not in posterior uveal melanoma. / A. Kvanta, B. Steen,

152. Seregard // ExP. Eye. Res. 1996. vol. 63. № 5. P. 511-518.

153. Lambert Scott R. Spontaneous regression of a choroidal melanoma. / R. Lambert Scott, H. Char Devron//Arch. Ophthalmology. 1986. vol. 104. №6. P. 704-710.

154. Langmann G. Proliferationsmarker, Enzymmarker und Oncogeneexpressionprofile bei intraokularen Melanomen. / G. Langmann, R. Kleiner, G. N. Wirnsberger// Ophthalmology. 1993. vol. 90. № 5. P. 528532.

155. Luiten G. P. Establishment and characterization of primary and metastatic uveal melanoma cell lines. / G. P. Luiten, N. C. Naus, С. M. Mooy // Int. J. Cancer. 1996. vol. 66. № 3. P. 380-387.

156. MDR-1 expression is associated with adverse, survival in melanoma of the uveal tract. / В. M. Dunne, M. McNamara, M. Clynes et al. // Hum. Pathol. 1998. vol. 29. № 6. P. 594-598.

157. MDR1 gene expression in acute myeloid leukemia: clinical correlattion / S. F. Lin, S. M Huang., T. P. Chen et al. // J. Formos Med. Assoc. 1995. Vol. 94, №3. P. 111-116.

158. Maeda A. Expression of CD95-ligand in melanocytic lesions as a diagnostic marker. / A. Maeda, Y. Aragane, T. Tezuka//Br. J. Dermatol. 1998. vol. 139. №2. P. 198-206.

159. Microvessel count survival in uveal melanoma / A. J. Foss, R. A. Alexander, L. W. Jafferies, J. L. Hunderfold // Cancer Res. 1996. vol. 56. № 13. P. 2900-2903.

160. Mitosis and Apoptosis. / J. Bowen, S. Bowen, A. Jones. Matters of Life and Death. London: Chapman & Hall, 1998. 182 p.

161. Modulation of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53 / К. V. Chin, K. Ueda, I. Pastan, M. M. Gottesman // Science. 1992. Vol. 255. P. 459-462.

162. Monoclonal antibodies to uveal melanomas. / В. E. Damato, A. M. Campbell, B. J. McGuire et al. // Eye. 1987. vol. 1. № 1. P. 686-690.

163. Morphological aspects of tumor angiogenesis and microcirculation. / M. A. Konering, C. van Ackem, E. Fait et al. // Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors / Eds. M. Molls, E. Vaupel. Berlin a. o.: Springer, 2002, P. 5-17.

164. Mutations of p53 tumor suppressor gene, apoptosis, and proliferation in intrahepatic cholangiocellular carcinoma of the liver / A. Tannapfel, L. Weinans, F. Geissler et al. //Dig. Dis. Sci. 2000. Vol. 45. P. 317-324.

165. Natali P. G. Analysis ofantigenic profile of uveal melanoma lesioa| with anticutaneous melanoma associated antigen and anti-HLA monoclonal antibody. / P. G. Natali, A. Biggotti, M. R. Nicotra // Cancer Res. 1989. vol. 49. № 2. P. 1269-1274.

166. Neufeld G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. / G. Neufeld, T. Cohen, S. Gengrinovitch//FASEB. 1999. vol. 13. P. 9-22.

167. O'Reilly M. S. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediated the supression of metastasis by a Lewis lung carcinoma. / M. S. O'Reilly, L. Holmgren // Cell. 1994. vol. 79. № 7. P. 315-328.

168. Overexpression of p53 as a possible prognostic factor in human thyroid carcinoma / Y. Dobash, A. Sakamoto, H. Sigimura et al. // Amer. J. Surg. Path. 1993. Vol. 17. P. 375-381.

169. Papas R. J. Spontaneous regression of cancer: possible mechanisms. / R. J. Papas // In vivo. 1998. vol. 12. № 6. P. 571-579.

170. Proliferation, apoptosis, and manganese superoxide dismutase in malignant mesothelioma / K. Kahlos, Y. Soini, P. Paakko et al. // Int. J. Concer. 2000. Vol. 88. P. 37-43.

171. Proliferation of renal cell carcinoma assessed by fixation-resistant polyclonal Ki-67 antibody labeling. / B. Delahunt, P. B. Bethwaite, A. Thornton, J. L. Ribas // Cancer. 1995, vol. 75, P. 2714-2719.

172. Prognostic implication of apoptosis and angiogenesis in cervical uteri cancer / M. S. Zaghlouf, M. El Naggar, A. El Deeb et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. Vol. 48. P. 1409-1415.

173. Prognostic implications of p53 nuclear overexpression and high proliferation index of Ki-67 in adult soft-tissue sarcomas / M. Drobnjak, E. Latres, O. Pollack et al. // J. Nat. Cancer Inst. 1994. Vol. 86. P. 549-555.

174. Prognostic significance of biologic markers in node-negative breast cancer patients: a prospective study / A. Volpi, F. De Paola, O. Nanni et al. // Breast Cancer Res. 2000. Vol. 63. P. 181-192.

175. Prognostic significance of cathepsin-D in node-positive breast carcinoma an immunohistochemical study / B. Tetu, J. Brisson, C. Cote et al. // Int. J. Cancer. 1993. vol. 55. P. 429-435.

176. Prognostic singificance of proliferative and apoptotic markers in oral tongue squamous cell carcinomas / X. Xie, P. De Angelis, O. P. Clausen, M. Boysen // Oral Oncol. 1999. Vol. 35. P. 502-509.

177. Pyrhonen S. The treatment ofmetastatic uveal melanoma. / S. Pyrhonen // Eur. J. Cancer. 1998. vol. 34. № 3. P. 27-30.

178. Raikhlin N. T. Effect of p53 expression on growth rate of tumour cells / N. T. Raikhlin//Path. Int. 1996. Vol. 46, Supply № 1. P. 569.

179. Reese A. B. Necrosis of malignant melanomas ofchoroid. / A. B. Reese, E.

180. A. Archila, I. S. Jones //Am. J. Ophthalmol. 1970. vol. 69. № 4. P. 91-104.

181. Rymgalio-Jankowska B. Evalution of PCNA expression in uveal melanoma /

182. B. Rymgalio-Jankowska, M. Zdunek, Z. Zagorski // In abstract book of International Ophthalmooncology Congress. Izrael. 1997. P. 38.

183. Salmon R. J. Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combined surgery-chemotherapy. /R. J. Salmon, C. Levy, C. Plancher//Eur. J. Surg. Of Surg. Oncology. 1998. vol. 24. № 2. P. 127-130.

184. Seregard S. Cell growth and P53 expression in primary aquired melanosis and conjunctival melanoma. / S. Seregard // J. Clin. Pathol. 1996. vol. 49. № 4. P. 338-342.

185. Shields C.L. Clinical features of small choroidal melanoma. / C.L. Shields, J.A. Shields // Curr Opin Ophthalmol. 2002. Jun. 13(3). P. 135-41

186. Shields J.A. Management of posterior uveal melanoma: past, present, future. /J.A. Shields //Retina. 2002. Apr. 22(2). P. 139-42.

187. Singh A.D. Prognostic factors in uveal melanoma. / A.D. Singh, C.L. Shields, J.A. Shields //Melanoma Res. 2001. Jun. 11(3). P. 255-63.

188. Stitt A.W. Anti-angiogenic therapy for uveal melanoma more haste, less speed. / A.W. Stitt, T.A. Gardiner // Br J Ophthalmol. 2002. Apr. 86(4). P. 368-9.

189. Suppression of multidrug resistance via inhibition of heat shock factor by quercetin in MDR cells / S. H. Kim, G. S., Y. S. Yeo Lim et al. // ExP. Mol. Med. 1998. Vol. 30. P. 87-92.

190. The p21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA / S. Waga, G. Hannon, D. Beach, B. Stillman // Nature. 1994. Vol. 369. P. 574-578.

191. Tobal K. Increased expression and mutation of P53 in choroidal melanoma. / K. Tobal, W. Warren, M. Zielenska//Br. J. Cancer-1992. vol. 66. № 4. P. 900-904.

192. Tumor necrosis factor enhances HLA-A, В, С and HLA-DR gene expression in human tumor cells. / K. Pflzenmaier, P. Scheurich, C. Schluter, M. Kronke // J. Immunol. 1987. vol. 138. № 7. P. 975-981.

193. Uveal melanoma cell staining for CD34 and assessment of tumor vascularity. / X.Chen, A.J. Maniotis, D. Majumdar et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. Aug. 43(8). P. 2533-9

194. Uveal melanomas express vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor and support endothelial cell growth. / S.R. Boyd, D.S. Tan, L. de Souza et al. // Br J Ophthalmol. 2002. Apr. 86(4). P. 440-7.

195. Wagner S. N. Analysis of Pmell7/gpl00 expression in primary human tissue specimens: muplications for melanoma immuno- and gene-therapy. / S.N.

196. Wagner, С. Wagner, Т. Schultewolter // Cancer Immunol. Immunother. 1997. vol. 44. № 4. P. 239-247.

197. Wang M. X. Subclinical metastasis of uveal melanoma. / M. X. Wang, J. A. Shields, L. A. Donoso // Int. Ophthalmol. Clin. 1993. vol. 33. № 3. P. 119127.

198. Weidner N. Tumour angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. / N. Weidner, P. R. Carrol, J. Flaz // Amer. J. Pathol. 1993. vol. 143. № 5. P. 401-409.

199. Yokoyama T. Role of intraocular cells in natural melanoma metastasis. / T. Yokoyama, O. Yoshi, H. Aso // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1986. vol. 27. P. 516-518.

200. Yoshino S. Clinical significance of angiogenesis, proliferation and apoptosis in renal cell carcinoma / Yoshino S., M. Kato, K. Okada // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. P. 591-594.

201. Zdunek M. P53 protein accumulation in uveal melanoma / M. Zdunek, B. Rymgalio-Jankowska, D. Skomra // In abstract book of International Ophthalmooncology Congress. 1997. Izrael. abstract 110. P. 39.