Вариабельные домены антител, направленных к интерлейкину-18, интерферону-γ и фактору некроза опухолей, в норме и при рассеянном склерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Тюменцева, Марина Алексеевна

• Тюменцева, Марина Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тюменцева, Марина Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Формирование многообразия антител

1.1.1. Строение иммуноглобулинов

1.1.2. Образование функционального штуноглобулинового гена

1.1.3. Аффинное созревание антител

1.2. Аутоантитела в норме и при патологии

1.2.1. Аутоантитела. Общие понятия

1.2.2. Антицитокиновые аутоантитела

1.3. Антитела при рассеянном склерозе

1.3.1. Антитела, специфичные кмиелиновым антигенам

1.3.2. Антитела, специфичные к аксоналъным и нейроналъным антигенам

1.3.3. Антитела, специфичные к антигенам олигодендроцитов

1.3.4. Антитела, специфичные к вирусным антигенам

1.3.5. Антитела, участвующие в процессе ремиелинизации

1.3.6. Антитела, специфичные к цитокинам

1.4. Фаговый дисплей

2. ПАЦИЕНТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Пациенты и здоровые доноры

2.2. Материалы

2.2.1. Реактивы

2.2.2. Библиотеки, бактерии и бактериофаги

2.2.3. Растворы и буферы

2.2.4. Кулътуральные среды

2.3. Методы

2.3.1. Измерение концентрации ИЛ-18 и выявление анти-ИЛ-18 аутоАТв

сыворотках крови больных РС и здоровых доноров

2 3.2. Амплификация фаговой библиотеки антител

2.3.3. Аффинная селекция фаговых антител

2.3.4. Отбор фаговых антител

2.3.5. Иммунофер.ментный анализ фаговых антител

2.3.6. Выделение фагмидной ДНК методом щелочного лизиса

2.3.7. Амплификация генов, кодирующих оцАТ

2.3.8. Определение и аначиз нукчеотидных последовательностей генов оцАТ

2.3.9. Репертуары последовательностей антител при АИЗ, полученные из базы данных ОепЬапкЫСШ

2.3.10. Статистический аначиз данных

2.3.11. Электрофоретический анализ белков

2.3.12. Вестерн-блот аначиз

2.3.13. Трансформация кчеток Е. соИ фагмидной ДНК

2.3.14. Получение экспрессии оцАТ

2.3.15. Получение отдельных кчеточных фракций, содержащих оцАТ

2.3.16. Очистка препаратов оцАТ методом метачл-хелатной хроматографии с использованием сорбента М-К7ТА

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Уровень анти-ИЛ-18 аутоАТ и концентрация ИЛ-18 в сыворотках крови больных

РС и здоровых доноров

3.2. Разнообразие генных сегментов, кодирующих вариабельные домены фаговых антител из MS и N комбинаторных библиотек

3.3. Обогащение MS и N библиотек клонами, продуцирующими фаговые антитела, направленные к ИЛ-18, ИФН-у и ФНО

3.4. Отбор фаговых антител, направленных к ИЛ-18, из MS и N библиотек

3.5. Разнообразие генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ИЛ-18 антител, отобранных из MS и N библиотек

3.6. Сравнение генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ИЛ-18 АТ, отобранных из MS и N библиотек, с генами зародышевых линий

3.7. Изоэлектрические точки вариабельных доменов анти-ИЛ-18 АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.8. Длина и изоэлектрическая точка CDR3h и CDR3l последовательностей, TdT и экзонуклеазная активность в junction-участке анти-ИЛ-18 АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.9. Оценка потенциального селективного давления со стороны антигена на вариабельные домены анти-ИЛ-18 АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.10. Исследование иммунохимических свойств фаговых антител, направленных к ИЛ-18

3.11. Отбор фаговых антител, направленных к ИФН-у, из MS и N библиотек

3.12. Разнообразие генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ИФН-у антител, отобранных из MS и N библиотек

3.13. Сравнение генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ИФН-у АТ, отобранных из MS и N библиотек, с генами зародышевых линий

3.14. Сочетания VH и VL доменов в анти-ИФН-у оцАТ, отобранных из MS и N библиотек

3.15. Изоэлектрические точки вариабельных доменов анти-ИФН-у АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.16. Длина и изоэлектрическая точка CDR3h и CDR3l последовательностей, TdT и экзонуклеазная активность в junction-участке анти-ИФН-у АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.17. Оценка потенциального селективного давления со стороны антигена на вариабельные домены анти-ИФН-у АТ, отобранных из MS и наивной библиотек

3.18. Исследование иммунохимических свойств фаговых антител, направленных к ИФН-у

3.19. Отбор фаговых антител, направленных к ФНО, из MS и N библиотек

3.20. Разнообразие генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ФНО антител, отобранных из MS и N библиотек

3.21. Сравнение генных сегментов, кодирующих вариабельные домены анти-ФНО АТ, отобранных из MS и N библиотек, с генами зародышевых линий

3.22. Сочетания Ун и Vl доменов в анти-ФНО оцАТ, отобранных из MS и N библиотек

3.23. Изоэлектрические точки вариабельных доменов анти-ФНО АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.24. Длина и изоэлектрическая точка CDR3h и CDR3l последовательностей, TdT и экзонуклеазная активность в junction-участке анти-ФНО АТ. отобранных из MS и N библиотек

3.25. Оценка потенциального селективного давления со стороны антигена на вариабельные домены анти-ФНО АТ, отобранных из MS и N библиотек

3.26. Исследование иммунохимических свойств фаговых антител, направленных к ФНО

4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельные домены антител, направленных к интерлейкину-18, интерферону-γ и фактору некроза опухолей, в норме и при рассеянном склерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Антитела (иммуноглобулины, Ig, AT) - это группа сывороточных белков, которые участвуют в реакциях адаптивного (приобретенного) иммунного ответа на чужеродные агенты, такие как бактерии, вирусы, грибы, простейшие и другие. Помимо антител, защищающих организм от чужеродных агентов, в организме также присутствуют антитела, взаимодействующие с антигенами собственного организма (аутоантигенами). Подобные антитела, обнаруживаемые в сыворотке крови здоровых людей, называют естественными аутоантителами. Естественные аутоантитела обеспечивают «первую линию» защиты организма от инфекционных агентов, и, по всей видимости, участвуют в поддержании гомеостаза иммунной системы [Elkon К., CasaliP., 2008].

Давно известно, что аутоантитела, направленные к цитокинам, содержатся в плазме крови пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, и их уровень повышен при различных аутоиммунных заболеваниях. Так, показано, что рассеянный склероз (PC), хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), сопровождается нарушениями уровня различных цитокинов и антител против некоторых из них [Watanabe М. et al., 2010]. Роль таких антицитокиновых аутоантител в патогенезе PC до сих пор не ясна, однако известно о существенном вкладе в течение PC аутоантител, направленных к другим антигенам [Reindl М. et al., 2006; Lalive Р.Н., 2008; Beyer N.H. et al., 2012; Levin M.C. et al., 2013]. В связи с этим, изучение особенностей антицитокиновых антител при PC может помочь пониманию их роли в иммунопатогенезе этого заболевания.

Один из подходов к изучению репертуаров антител основан на использовании комбинаторных фаговых библиотек - популяций бактериофагов, каждый из которых экспонирует на своей поверхности уникальный антигенсвязывающий фрагмент антитела. В ходе процедуры аффинной селекции с использованием целевого антигена можно отбирать индивидуальные фаговые антитела против этого антигена. Полагают, что комбинаторная фаговая библиотека

о

размером ~ 10 независимых клонов представляет популяцию антител, единовременно присутствующих в организме человека [ОауПопёо .Т.У., Ьагпск 2000; Тикунова Н.В., Морозова В.В., 2009]. Анализ репертуаров генов, кодирующих антитела, отобранные из таких библиотек, позволяет оценить их структурные особенности. Ранее были сконструированы представительные натуральные аутоиммунная и неиммунная комбинаторные библиотеки антител человека (МЗ и N библиотеки) на основе мРНК, выделенной из периферических лимфоцитов больных РС [ОаЫЬоу А.в. й а1., 2011] и здоровых доноров [Батанова Т.А. и соавт., 2006].

Цель данной работы заключалась в изучении особенностей популяций антител против интерлейкина (ИЛ)-18, интерферона (ИФН)-у и фактора некроза опухолей (ФНО), отобранных из МБ и N библиотек, на основе сравнительного анализа генных сегментов, кодирующих эти антитела.

В соответствии с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

• провести сравнение уровня антител против ИЛ-18 в сыворотках крови больных РС и здоровых доноров;

• провести сравнительный анализ репертуаров генных сегментов, кодирующих антитела, содержащиеся в М8 и N библиотеках;

• отобрать из МБ и N библиотек уникальные одноцепочечные антитела, направленные к ИЛ-18, ИФН-у и ФНО;

• провести сравнительный анализ репертуаров генных сегментов, кодирующих антитела к ИЛ-18, ИФН-у и ФНО, отобранные из МБ и N библиотек.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые показано, что у больных РС уровень аутоантител против ИЛ-18 в сыворотке крови ниже, чем у здоровых доноров. Определены генные сегменты, кодирующие вариабельные домены антител против ИЛ-18, ИФН-у и ФНО, отобранных из М8 и N библиотек, сконструированных на основе мРНК лимфоцитов периферической крови больных РС и здоровых доноров соответственно. Проведен сравнительный анализ репертуаров этих генных сегментов и впервые показано наличие в популяциях антител против ИЛ-18 и ИФН-у, отобранных из МБ библиотеки, антител, содержащих Ун6 домен, не встречающихся в норме. Обнаружено, что

соматический гипермутагенез вносит больший вклад в образование антицитокиновых антител из МБ библиотеки по сравнению с таковыми из N библиотеки. Показано, что гипервариабельные участки СБЯЗ тяжелых и легких цепей антител против ИЛ-18, ИФН-у и ФНО из МБ библиотеки в среднем длиннее по сравнению с СБЯЗ участками антител из N библиотеки.

Теоретическая и практическая значимость работы. В рамках работы из МБ и N библиотек получены панели антител человека, направленных к провоспалительным цитокинам - ИЛ-18, ИФН-у и ФНО. Определены нуклеотидные последовательности 137 уникальных генов, кодирующих вариабельные домены тяжелых цепей, и 132 уникальных генов, кодирующих вариабельные домены легких цепей этих антицитокиновых антител. Полученные нуклеотидные последовательности депонированы в международной базе данных ОепВапк ]ЫСВ1 и являются важным дополнением к существующим в этой базе последовательностям, кодирующим антитела, циркулирующие в норме и при патологии, что может способствовать изучению роли аутоантител в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Полученные в ходе данной работы вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов человека, специфичные к ИЛ-18, ИФН-у и ФНО, могут быть использованы для создания диагностических тест-систем и конструирования полноразмерных антител человека с целью разработки на их основе иммунотерапевтических препаратов. Так, на основе отобранных одноцепочечных антител против ФНО были созданы репортерные молекулы, способные выявлять низкокопийные белки (патент РФ № 2513686 от 20.04.2014).

Положения, выносимые на защиту. Уровень антител против ИЛ-18 в сыворотке крови больных РС ниже, чем у здоровых доноров. Сегментный состав антител, присутствующих в МБ и N библиотеках, отличается: в составе антител из МБ библиотеки, в том числе антител, направленных против ИЛ-18, ИФН-у и ФНО, чаще присутствуют вариабельные домены, кодируемые проксимальными генными сегментами (Ун6-1, Б7-27 и Ук4-1). Соматический гипермутагенез вносит больший вклад в образование антицитокиновых антител из МБ библиотеки. Гипервариабельные участки СБЯЗн и СБ!^ антител против ИЛ-18, ИФН-у и

ФНО из MS библиотеки длиннее по сравнению с таковыми антител из N библиотеки.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах из списка ВАК. Материалы диссертации были представлены на Российских конференциях с международным участием: III Российская научная конференция с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, Россия, 2006); XLV и XLVI Международные научные студенческие конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2007, 2008); Научная конференция «Медицинская геномика и протеомика» (Новосибирск, Россия, 2009); XXII зимняя молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии ; и биотехнологии» (Москва, Россия, 2010); 14-я и 15-я Международные Пущинские школы-конференции молодых ученых «Биология наука 21 века» (Пущино, Россия, 2010, 2011); II Международня научная конференция «Физико-химическая биология» (Новосибирск, Россия, 2011); V Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Петрозаводск, Россия, 2011); Международные конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, Россия, 2012, 2013); I Конгресс Российского комитета исследователей рассеянного склероза с международным участием «Демиелинизирующие заболевания и нейроинфекции, вопросы диагностики и терапии» (Казань, Россия, 2013).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов работы, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы: содержит три приложения. Работа изложена на 223 страницах текста, содержит 37 рисунков и 13 таблиц. Список литературы состоит из 279 ссылок.

Вклад автора. Все эксперименты и анализ полученных данных сделаны лично автором, за исключением определения части нуклеотидных последовательностей антител, которое проводилось совместно с с.н.с. ЛММБ ИХБФМ СО РАН И.В. Бабкиным.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АУТОАНТИТЕЛА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ. ФАГОВЫЙ ДИСПЛЕЙ КАК СПОСОБ ИХ ИЗУЧЕНИЯ

1.1. Формирование многообразия антител

1.1.1. Строение иммуноглобулинов

Антитела (иммуноглобулины, Ig, AT) представляют собой высокомолекулярные гликопротеины, присутствующие на поверхности В-клеток иммунной системы в виде мембраносвязанных рецепторов, а также в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул. Иммуноглобулины характеризуются общим планом строения: молекула Ig состоит из четырех белковых цепей - двух идентичных тяжелых (Н, молекулярная масса около 55 кДа) и двух идентичных легких (L, молекулярная масса около 25 кДа), объединенных дисульфидными мостиками и множеством нековалентных связей. В состав каждой белковой цепи Ig входят две принципиально различающихся области: N-концевые области тяжелых и легких цепей Ig отличаются вариабельностью и названы V-доменами (V, от англ. variable, вариабельный); в то время как С-концевые области относительно неизменны и названы С-доменами (С, от англ. constant, константный). Легкая цепь Ig содержит по одному VL и Cl домену, а тяжелая - один VH и три-четыре Сдомена (рисунок 1). V-домены отвечают за распознавание и связывание антигена (АГ), в то время как С-домены отвечают за выполнение эффекторных функций AT [Мейл Д. и соавт., 2007; Попова Н.А., 2012].

На основании принадлежности С-области тяжелой цепи Ig к тому или иному типу (у, а, ц, 5 или е) иммуноглобулины человека относят к пяти классам: IgG (70-75% всех Ig сыворотки), IgA (15-20% общего уровня Ig), IgM (10%), IgD (менее 1%) и IgE (уровень в сыворотке очень низкий по сравнению с Ig других

Рисунок 1 - Схема строения молекулы иммуноглобулина. Ун и Уь — вариабельные домены тяжелой и легкой цепей соответственно, Сн и -константные домены тяжелой и легкой цепей соответственно (А); схема строения вариабельных доменов тяжелых и легких цепей: ИИ — ИМ -каркасные участки, СБЮ - СБЯЗ - гипервариабельные участки (Б)

изотипов), отличающимся величиной, зарядом, аминокислотной последовательностью и степенью гликозилирования [Мейл Д. и соавт., 2007]. При этом только молекулы 1§0 и 1§А классов делятся на подклассы: ^01 - ^04 и ^А2 соответственно. Иммуноглобулины всех классов выполняют

функции распознавания и связывания АГ с последующей активацией различных эффекторных механизмов, способствующих удалению чужеродных АГ из организма. Для кодирования С-областей тяжелых цепей в геноме представлено 11 генов (50 аллельных вариантов), расположенных в пределах ЮН локуса 14 хромосомы человека. Из них девять являются функциональными, один является открытой рамкой трансляции (ОРТ) и один - псевдогеном [ОшсНсеШ V. е! а1., 2005] (рисунок 2).

Легкие цепи ^ человека принадлежат двум типам: каппа (к) и лямбда (X). Каппа-тип кодируется единственным геном (пять аллельных вариантов), расположенным в пределах ЮК локуса 2 хромосомы человека. Лямбда-тип человека представлен несколькими родственными типами константных областей, которые кодируются 11 генами (24 аллельных вариантов), расположенными в пределах ЮЬ локуса 22 хромосомы человека. Из них пять -функциональны, три являются псевдогенами, функциональность остальных не установлена [Галактионов В.Г., 2005; ОшсНсеШ V. е1 а!., 2005] (рисунок 2).

Ун Р ^н Сн

А I-1 I-1 I I I-1

О—(И.....НЪЧ-Ш-ООО-ЙЬ- 3'

Ц д ТЗ а2 14 хромосома У/с ¿к „

К I I П

ь 54-11—1-[Щй-Н-3'

. _ 2 хромосома

УД ^А-СЯ

в I I I I 15 5Л—ВЫВ—£-ВБЧЕНШ-[НИШ-3'

^ Ся1 ия7 са7 22 хромосома

Рисунок 2 - Схема строения участков хромосом человека, кодирующих: тяжелые цепи (А); легкие цепи к-типа (Б); легкие цепи Х-типа иммуноглобулинов (В) (11»р://1те1.ог£/1МОТгереПо1ге/тёех.рЬр?5ес11оп=Ьоси50епе5&гереПо1ге=1оси5&8

реае5=1штап& агоир=ЮН, http://imgt■OI^g/IMGTl^epertoire/illdex■php?section=LocusGenes&l•epel•toil•e=locus&sp

ес1е5=Ьитап&2хоир=ЮК, http://imgt■Ol•g/IMGTl^epeltoil^e/index■php?section=LocusGenes&l^epeltoil•e=locus&sp

еае8=1и1тап&щ-оир=ЮР

В 1978 году КаЬа! и соавторами был проведен анализ аминокислотных последовательностей большого числа легких и тяжелых цепей различных по специфичности антител, в котором источником идентичных иммуноглобулинов

служили миеломы (моноклональные В-клеточные опухоли) [Kabat Е.А. et al., 1978]. Результаты показали, что вариабельность цепей иммуноглобулинов обусловлена аминокислотными заменами в трех гипервариабельных регионах, окруженных более консервативными «каркасными» участками (FR, от англ. framework regions). Позднее, когда было установлено, что именно эти гипервариабельные участки контактируют с АГ, они были названы участками, «определяющими комплементарность» (CDR, от англ. complementarity-determining regions). Таким образом, вариабельную область можно схематически изобразить как серию чередующихся субобластей: FR 1 —CDR 1 —FR2—CDR2—FR3—CDR3 —FR4 (рисунок 1), причем полагают, что CDR3H вносит наибольший вклад в специфичность и аффинность антител [Галактионов В.Г., 1998]. FR участки формируют пространственную укладку, обеспечивающую близкое друг к другу расположение CDR участков, которые образуют антигенсвязывающий центр, или паратоп [Галактионов В.Г., 2005; Мейл Д. и соавт., 2007; Попова Н.А., 2012].

Полиморфизм иммуноглобулинов проявляется как вариабельность разных частей их молекул. Вариабельность Ig, обусловленная экспрессией определенных Ig-генов, кодирующих константные области тяжелых и легких цепей, называется изотипической, в то время как вариабельность, обусловленная экспрессией аллельных вариантов этих генов - аллотипической. Вариабельность Ig, связанная со специфической структурой антигенсвязывающих сайтов и обусловленная разнообразием гипервариабельных участков V-областей, называется идиотипической.

По некоторым оценкам, количество различных молекул иммуноглобулинов в организме может составлять до 1012 - 1016, что обеспечивает организм хозяина широким спектром защитных молекул, способных специфически связывать практически любой АГ [Rijkers G.T., van de Corput L., 2005; Schroeder H.W. Jr., Cavacini L., 2010]. Подобное разнообразие достигается путем соматической рекомбинации генных сегментов, кодирующих V-домены Ig, и гипермутации.

1 1.2. Образование функционального иммуноглобулинового гена

Создание функционального иммуноглобулинового гена происходит при созревании B-клеток. Выделяют две стадии этого процесса: антиген-незаисимая стадия, которая начинается в эмбриональной печени, а затем в течение всей жизни протекает в костном мозге; и антиген-зависимая стадия, которая протекает на периферии [Попова H.A., 2012]. Антиген-независимая стадия заключается в рекомбинации V-, D- (от англ. diversity, разнообразие), J- (от англ. joining, связующий) и С-сегмента тяжелой цепи и V-, J- и С-сегмента легкой цепи, приводящей к образованию функциональных генов [Мейл Д. и соавт., 2007]. Разные клетки продуцируют разные AT, поскольку при каждом новом акте реконструкции соединяются разные V-, (D-), J- и С-гены. При появлении АГ начинается антиген-зависимая стадия, и клетка, несущая В-клеточный рецептор, специфичный к данному АГ, стимулируется к делению благодаря сигналу, поступающему с клеточной поверхности [Попова H.A., 2012]. В результате последующих клеточных делений появляются В-клетки, рецепторы которых более эффективно связывают АГ, именно эти клетки дифференцируются в плазматические клетки, которые секретируют антитело в таких огромных количествах, что оно может стать доминирующим в популяции антител.

Ген, кодирующий Ун домен, образуется в результате рекомбинации V-, D-и J-сегментов (рисунок 2). Вариабельные области тяжелых цепей кодируются генными сегментами VH, D и Jh, расположенными в пределах ЮН локуса 14 хромосомы человека. У человека существует 179 Ун генов (454 аллельных варианта), из которых 57 функциональны, функциональность остальных либо не установлена и они представляют собой ОРТ, либо они являются псевдогенами. Двадцать семь D-генов (34 аллельных варианта) могут кодировать D-регион CDR3h участка вариабельного домена, из которых 23 являются функциональными и четыре представляют собой ОРТ [Giudicelli V. et al., 2005]. Стоит отметить, что D-сегмент вносит дополнительный вклад в разнообразие антител, так как он высоковариабелен по нуклеотидной последовательности и

имеет три потенциальные рамки трансляции без стоп-кодонов, что дополнительно увеличивает разнообразие тяжелых цепей. Также известны случаи, когда несколько соединенных последовательно D-сегментов могут образовать увеличенную D-область. Девять Jh генов (17 аллельных вариантов) совместно с D-сегментами кодируют CDR3h участки вариабельных доменов АТ, из них шесть функциональны, три являются псевдогенами [Giudicelli V. et al., 2005].

Рекомбинационное соединение сегментов Vh, D и Jh - это основной источник гипервариабельности тяжелых цепей в третьем участке, определяющем комплементарность, - CDR3h, который представляет собой существенную часть антигенсвязывающего центра. При иммунном ответе на некоторые АГ, например декстраны, почти все различия между молекулами антител разной специфичности касаются именно CDR3h [Мейл Д. и соавт., 2007].

Ген, кодирующий Vl домен, образуется в результате рекомбинации V- и J-сегментов (рисунок 2). Вариабельные области легких цепей кодируются генными сегментами VL и Jl, расположенными в пределах IGK и IGL локусов 2 и 22 хромосом человека соответственно. У человека существует 114 Ук генов (141 аллельный вариант), из которых 44 функциональны, функциональность остальных либо не установлена и они представляют собой ОРТ, либо они являются псевдогенами. Пять функциональных Jk генов (девять аллельных вариантов) могут совместно с Ук геном кодировать CDR3l участки вариабельных доменов АТ [Giudicelli V. et al., 2005]. IGL локус включает в себя 79 VX генов (129 аллельных варианта), из которых 33 являются функциональными, функциональность остальных либо не установлена и они представляют собой ОРТ, либо они являются псевдогенами; а также 11 JX, генов (14 аллельных вариантов), из которых пять функциональны, два являются ОРТ, функциональность остальных не установлена [Giudicelli V. et al., 2005].

Каждому V-сегменту предшествует участок ДНК, кодирующий короткий сигнальный (лидерный) пептид, который состоит из гидрофобных аминокислотных остатков синтезируемой цепи и служит для направления ее в

эндоплазматический ретикулум, где лидерный пептид отщепляется. Далее происходит внутриклеточный процессинг молекулы иммуноглобулина с образованием ее секретируемой формы и его движение по пути выведения из клетки (рисунок 2).

После рекомбинации V- и J-сегментов, между перестроенными VJ-генами и С-геном еще сохраняется интрон (некодирующая промежуточная последовательность). Весь этот отрезок ДНК от лидерной последовательности до 3'-конца С-гена, включая интроны, полностью транскрибируется в гетерогенную ядерную РНК (гяРНК) - предшественницу мРНК, из которой, после удаления интронов и соединения экзонов, образуется молекула мРНК, способная транслироваться в белок [Steinmetz М. et al, 1980].

Рекомбинация генных сегментов - это ключевой момент формирования функциональных генов вариабельных областей тяжелых и легких цепей. Этот процесс осуществляется при участии белков RAG-1 и RAG-2 (от англ. recombination activating gene, активирующие рекомбинацию гены), обеспечивающих формирование синаптического комплекса и расщепление ДНК, а также ферментов, участвующих в репарации любых разрывов ДНК [Попова Н.А., 2012]. В настоящее время уже идентифицированы специфические нуклеотидные последовательности, действующие в этом процессе в качестве сигнальных (RSS, от англ. recombination signal sequences) [Мейл Д. и соавт., 2007; Madi A., Hecht I., 2009]. Сигнальная последовательность, расположенная на 3'-конце V- и D-сегментов, состоит из гептамера CACAGTG (или его аналога), следующего за ним спейсера неконсервативной структуры из 12 нуклеотидов и соседнего со спейсером нонамера АСАААААСС или его аналога. Сигнальная последовательность, примыкающая непосредственно (с 5'-конца) ко всем D- и J-сегментам зародышевых линий, состоит из нонамера, расположенного выше него неконсервативного спейсера из 23 нуклеотидов и, еще выше, гептамера (рисунок 2). Следующие за VL-, Vh- и D-сегментами гептамеры и нонамеры комплементарны аналогичным последовательностям, предшествующим Jl-, D- и 1н-сегментам, и вступают с ними в рекомбинацию.

Спейсер из 12 нуклеотидов соответствует приблизительно одному, а из 23 -двум виткам спирали ДНК [Мейл Д. и соавт., 2007].

Небольшие отклонения в позициях соединения генных сегментов при рекомбинации служат еще одним источником разнообразия антител. Разумеется, для синтеза функционально полноценной цепи необходима правильная рамка считывания; если при рекомбинации генных сегментов произойдет ее сдвиг, синтезируемые АТ могут быть неактивными. Подобная погрешность соединения наблюдается и при рекомбинации генных Б- и 1ц-сегментов тяжелой цепи; отклонения при этом могут достигать 10 нуклеотидов [Мейл Д. и соавт., 2007].

Кроме того, при формировании СО ИЗ участка V доменов антител имеет место безматричный синтез нуклеотидов (]М-нуклеотидов) терминальной дезоксинуклеотидил трансферазой (ТёТ), а также экзонуклеолитическое удаление концевых нуклеотидов в последовательностях V-, (Б-) и 1-сегментов. Так создается дополнительное разнообразие антигенсвязывающих сайтов антител. У людей активность терминальной дезоксинуклеотидил трансферазы с возрастом повышается, приводя к накоплению длинных ^сегментов у взрослых людей [8ои1:о-Сате1го М.М. е1 а1., 2005].

Разнообразие первичной популяции антител («преиммунного» репертуара), достигнутое в результате рекомбинации генов иммуноглобулинов и произвольного объединения тяжелых и легких цепей, которое составляет по разным оценкам 1012- 1016, может быть расширено в процессе аффинного созревания [Яукеге О.Т., уап ёе Согри1 Ь., 2005; БсЫ^оеёег Н.\¥. 1г., СауаошЬ., 2010].

1.1.3. Аффинное созревание антител

Возрастание аффинности (аффинное созревание) происходит вследствие процесса соматического гипермутагенеза (8НМ) и последующей селекции и экспансии мутантных клонов, экспрессирующих высокоаффинные антитела.

Гены, кодирующие V домены тяжелых и легких цепей, лимфоцитов, находящихся в герминативных центрах, подвергаются повторным циклам случайных мутаций. Частота мутаций, вносимых в последовательность, составляет 10° замен на пару оснований за клеточный цикл. Для инициации процесса SHM необходимо дезаминирование остатка цитидина индуцированной активацией цитидиндезаминазой (AID, от англ. activation-induced cytidine deaminase), после чего происходит выщепление образовавшегося остатка урацила, и данный сайт репарируется полимеразой транслезионного синтеза (ierror-prone полимеразой). Любое из четырех оснований ДНК (А, Т, G или С) может подвергнуться мутации, однако существуют мотивы, в которых мутации происходят наиболее часто («горячие» точки мутагенеза). Для генов иммуноглобулинов к таким мотивам относятся RGYW- и комплементарный ему WRCY-мотив (где R - пуриновое основание, Y - пиримидиновое основание, W -А или Т), которые чаще встречаются в последовательностях генов иммуноглобулинов, кодирующих CDR участки V доменов [Clark L.A. et al., 2006; Di Noia J.M., Neuberger M.S., 2007].

Таким образом, селективное давление антигена на V-гены проявляется в накоплении мутаций, приводящих к замене а.о. (R-мутации) в последовательностях, кодирующих CDR участки, а также в сохранении неизменной структуры последовательностей, кодирующих FR участки, за счет уменьшения количества мутаций, приводящих к замене а.о. [Hershberg U. et al., 2008]. В результате антигенной стимуляции образуется популяция В-клеток, экспрессирующих на своей поверхности структурно различные рецепторы. Для выживания и экспансии этих клеток необходимо, чтобы их рецепторы взаимодействовали с АГ более эффективно, чем низкоаффинные рецепторы В-клеток, характерные для первичного иммунного ответа [Мейл Д. и соавт., 2007].

В незрелых В-клетках, антигенные рецепторы которых связывают аутоАГ, может происходить вторичная V(D)J рекомбинация. В результате этого процесса, получившего название редактирование рецептора, эти клетки превращаются в «не-аутореактивные», совершенствуется их специфичность к

чужеродным АГ и достигается разнообразие В-клеток в процессе аффинного созревания [Мейл Д. и соавт., 2007]. Редактирование рецепторов наряду с соматической гипермутацией приводят к изменению рецепторов В-клеток.

Первые В-клетки, появившиеся в процессе дифференцировки, продуцируют 1§М антитела. После активации появляются другие классы иммуноглобулинов, каждый из которых выполняет определенные эффекторные функции. Переключение класса заключается в изменении функционального гена С-области тяжелой цепи. При этом сохраняются экспрессируемая У(0).Г-область и легкая цепь. То есть, при переключении класса антигенная специфичность молекулы ^ остается неизменной. Переключение класса ^ может происходить путем рекомбинации генов, при которой происходит внутрихромосомная делеция части генетического материала. В некоторых случаях переключение осуществляется за счет дифференциального сплайсинга, и клетки, реализующие данный механизм переключения, продуцируют антитела нескольких классов [Мейл Д. и соавт., 2007].

Таким образом, высокое разнообразие антител, способных обеспечить защиту организма практически от любого патогена, возникает в результате действия нескольких механизмов. Разнообразие антигенсвязывающих центров формируется как при рекомбинации V-, (Б-) и 1-сегментов, так и за счет свободного сочетания образовавшихся в процессе рекомбинации вариабельных доменов тяжелых и легких цепей; дополнительное разнообразие возникает вследствие неточности соединения генных сегментов (ошибках рекомбинации) и добавления безматрично синтезированных К-нуклеотидов. Аффинное созревание антител, необходимое для более эффективного связывания чужеродных антигенов, достигается за счет мутирования У-генов тяжелых и легких цепей, которое происходит после антигенной стимуляции, а разнообразие эффекторных функций обеспечивается переключением класса иммуноглобулинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюменцева, Марина Алексеевна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акименко ЗА., Зыков С.А., Шапров В.В., Офицеров В.И., Гилева И.П., Кравченко В.В., Сандахчиев JI.C. Химически синтезированный ген обеспечивает в клетках Escherichia coli биосинтез полипептида, структура которого соответствует лейкоцитарному интерферону альфа2 человека // Докл. Акад. Наук - 1991. - Т. 319. - С. 1248-1251.

2. Батанова Т.А., Улитин А.Б., Жираковская Е.В., Ламан А.Г., Бровко Ф.А., Воронина В.В., Тикунова Н.В. Создание и характеризация наивной комбинаторной библиотеки одноцепочечных антител человека // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология - 2006. - Т. 3. - С. 3541.

3. Белогуров A.A., Куркова И.Н., Мисиков В.К., Сучков C.B., Телегин Г.Б., Алехин А.И., Гончаров Н.Г., Кнорре В.Д., Габибов А.Г., Пономаренко H.A. К вопросу о субстратной специфичности каталитических аутоантител при нейродегенеративных процессах // Доклады Академии Наук - 2007. - Т. 413. -С. 408-411.

4. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Изд-во МГУ, 1998. 480 с.

5. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. 408 с.

6. Иванов В.Т. (ред.). Белки иммунной системы. М.: Институт биоорганической химии РАН, 1997. 140 с.

7. Корепанова A.B., Ерошкин A.M., Иванисенко В.А., Лебедев Л.Р., Микрюков H.H., Пустошилова Н.М., Петренко В.А., Ильичев A.A. Получение мутантного фактора некроза опухолей человека с повышенной устойчивостью к протеазам // Молекулярная биология - 1994. - Т. 28. - С. 143-149.

8. Кротенко Н.М., Алифирова В.М., Кротенко Н.В., Рязанцева A.A., Бойко A.C., Иванова С.А. Молекулы средней массы и антитела к нативной и денатурированной ДНК у пациентов при различных типах течения

рассеянного склероза // Фундаментальные исследования - 2012. - Т. 5-2. - С. 305-310.

9.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. М.: Молекулярное клонирование, 1984. 477 с.

Ю.Мейл Д., Брософф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А.. Иммунология: Пер. с англ. М.: Логосфера, 2007. 568 с.

11. Мисиков В.К., Кимова М.В., Дурова О.М., Габибов А.Г., С чков C.B., Воробьев И.И., Пономаренко H.A. Каталитические аутоантитела при рассеянном склерозе: патогенетические и клинические аспекты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2005. - Т. 139. - С. 98-101.

12. Попова H.A. Новая иммунология. Новосибирск: Новосиб. гос. ун-т, 2012. 336 с.

13. Смирнова О.Ю., Татьков С.И., Петренко В.А., Сандахчиев Л.С. Мутантные гамма интерфероны человека с измененным С-концом и их свойства // Докл. Акад. Наук - 1994. - Т. 337. - С. 405-406.

14.Тикунова Н.В., Морозова В.В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител // Acta Naturae - 2009. - T. 3. С. 22-31.

15.Шингарова Л.Н., Сагайдак Л.Н., Турецкая Р.Л., Недоспасов С.А., Есипов Д.С., Коробко В.Г. Мутанты фактора некроза опухолей человека: получение и некоторые свойства // Биоорг. химия - 1996. - Т. 22. -С. 243-251.

16.Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Храпов Е.А., Воронина E.H., Филипенко М.Л., Козлова Ю.Н., Пустошилова Н.М., Шурлыгина A.B., Сенников C.B., Козлов В.А. Получение рекомбинантного интерлейкина-18 и изучение его противоопухолевой активности // Бюллетень СО РАМН - 2007. - Т. 2. - С. 2326.

17. Acarín N., Río J., Fernández A.L., Tintoré M., Durán I., Galán I., Montalban X. Different antiganglioside antibody pattern between relapsing-remitting and progressive multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. - 1996. - V. 93. - P. 99-103.

18. Agius M.A., Kirvan C.A., Schafer A.L., Gudipati E., Zhu S. High prevalence of anti-alpha-crystallin antibodies in multiple sclerosis: correlation with severity and activity of disease // Acta Neurol. Scand. - 1999. - V. 100. - P. 139-147.

19. Alexopoulos H., Kampylafka E.I., Chatzi I., Travasarou M., Karageorgiou K.E., Dalakas M.C., Tzioufas A.G. Reactivity to AQP4 epitopes in relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2013. - V. 260. - P. 117-120.

20. Almeras L., Lefranc D., Drobecq H., de Seze J., Dubucquoi S., Vermersch P., Prin L. New antigenic candidates in multiple sclerosis: identification by serological proteome analysis // Proteomics - 2004. -V. 4. - P. 2184-2194.

21. Altschul S.F., Madden T.L., Schaffer A.A., Zhang J., Zhang Z., Miller W., Lipman D.J. Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs //Nucleic Acids Res. - 1997. - V. 25. P. 3389-3402.

22. Anderson G., Rodriguez M. Multiple sclerosis, seizures, and antiepileptics: role of IL-18, IDO, and melatonin // Eur. J. Neurol. - 2011. - V. 18. - P. 680-685.

23. Ando T., Yamashiro T., Takita-Sonoda Y., Mannen K., Nishizono A. Construction of human Fab library and isolation of monoclonal Fabs with rabies virus-neutralizing ability // Microbiol. Immunol. - 2005. - V. 49. - P. 311-322.

24.Archelos J.J., Trotter J., Previtali S., Weissbrich B., Toyka K.V., Hartung H.P. Isolation and characterization of an oligodendrocyte precursor-derived B-cell epitope in multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1998. - V. 43. - P. 15-24.

25. Bach J.F. Non-Th2 regulatory T-cell control of Thl autoimmunity // Scand. J. Immunol.-2001.-V. 54.-P. 21-29.

26.Baer R., Bankier A.T., Biggin M.D., Deininger P.L., Farrell P.J., Gibson T.J., Hatfull G., Hudson G.S., Satchwell S.C., Seguin C., et al. DNA sequence and expression of the B95-8 Epstein-Barr virus genome // Nature - 1984. - V. 310. -P. 207-211.

27.Baig S., Olsson T., Yu-Ping J., Hojeberg B., Cruz M., Link H. Multiple sclerosis: cells secreting antibodies against myelin-associated glycoprotein are present in cerebrospinal fluid // Scand. J. Immunol. - 1991. - V. 33. - P. 73-79.

28.Banner D.W.,. D'Arcy A., Janes W., Gentz R, Schoenfeld H.J., Broger C., Loetscher H., Lesslauer W. Crystal structure of the soluble human 55 kd TNF receptor-human TNF beta complex: implications for TNF receptor activation // Cell - 1993. - V. 73. - P. 431-445.

29.Banki K., Colombo E., Sia F., Halladay D., Mattson D.H., Tatum A.H., Massa P.T., Phillips P.E., Perl A. Oligodendrocyte-specific expression and

autoantigenicity of transaldolase in multiple sclerosis // J. Exp. Med. - 1994. - V. 180. - P. 1649-1663.

30.Baranovskii A.G., Kanyshkova T.G., Mogelnitskii A.S., Naumov V.A., Buneva V.N., Gusev E.I., Boiko A.N., Zargarova T.A., Favorova O.O., Nevinsky G.A. Polyclonal antibodies from blood and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis effectively hydrolyze DNA and RNA // Biochemistry (Mosc). - 1998. -V. 63. - P. 1239-1248.

31. Beck E., Zink B. Nucleotide sequence and genome organisation of filamentous bacteriophages fl and fd // Gene - 1981. - V. 16. - P. 35-58.

32.Benveniste E.N., Benos D.J. TNF-alpha- and EFN-gamma-mediated signal transduction pathways: effects on glial cell gene expression and function // FASEB J. - 1995. - V. 9. - P. 1577-1584.

33. Berman J.E., Nickerson K.G., Pollock R.R., Barth J.E., Schuurman R.K., Knowles D.M. et al. VH gene usage in humans: biased usage of the VH6 gene in immature B lymphoid cells // Eur. J. Immunol. - 1991. - V. 21. - P. 1311-1314.

34. Better M., Chang C.P., Robinson R.R., Horwitz A.H. Escherichia coli secretion of an active chimeric antibody fragment // Science - 1988. - V. 240. - P. 1041-1043.

35. Beyer N.H., Milthers J., Bonde Lauridsen A.M., Houen G., Lautrup Frederiksen J. Autoantibodies to the proteasome in monosymptomatic optic neuritis may predict progression to multiple sclerosis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2007. - V. 67. - P. 696-706.

36. Beyer N.H., Lueking A., Kowald A., Frederiksen J.L., Heegaard N.H. Investigation of autoantibody profiles for cerebrospinal fluid biomarker discovery in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2012. - V. 242. - P. 26-32.

37.Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DNA//Nucleic Acids Res. - 1979. -V. 7. - P. 1513-1523.

38.Blewett M.M. Lipid autoreactivity in multiple sclerosis // Med. Hypotheses -'2010. -V. 74. - P. 433-442.

39. Bonfanti C., Caruso A., Bakhiet M., Olsson T., Turano A., Kristensson K. Increased levels of antibodies to EFN-gamma in human and experimental African trypanosomiasis // Scand. J. Immunol. - 1995. -V. 41. - P. 49-52.

40.Boronat A., Sepulveda M., Llufriu S., Sabater L., Blanco Y., Gabilondo I., Sola N., Villoslada P., Dalmau J., Graus F., Saiz A. Analysis of antibodies to surface epitopes of contactin-2 in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2012. - V. 244. -P. 103-106.

41.Bost K.L., Halin B.H., Saag M.S., Shaw G.M., Weigent D.A., Blalock J.E. Individuals infected with HTV possess antibodies against IL-2 // Immunology -1988.-V. 65.-P. 611-615.

42.Breij E.C., Heijnen P., van der Goes A., Teunissen C.E., Polman C.H., Dijkstra C.D. Myelin flow cytometry assay detects enhanced levels of antibodies to human whole myelin in a subpopulation of multiple sclerosis patients // J. Neuroimmunol. - 2006. -V. 176.-P. 106-114.

43.Brezinschek H.P., Brezinschek R.I., Lipsky P.E. Analysis of the heavy chain repertoire of human peripheral B cells using single-cell polymerase chain reaction // J. Immunol. - 1995. - V. 155. - P. 190-202.

44.Brochet X., Lefranc M.P., Giudicelli V. IMGT/V-QUEST: the highly customized and integrated system for IG and TR standardized V-J and V-D-J sequence analysis // Nucleic Acids Res. - 2008. - V. 36. - P. W503-W508.

45.Bronstein J.M., Lallone R.L., Seitz R.S., Ellison G.W., Myers L.W. A humoral response to oligodendrocyte-specific protein in MS: a potential molecular mimic // Neurology - 1999. - V. 53. - P. 154-161.

46.Browne S.K., Holland S.M. Anticytokine autoantibodies in infectious diseases: pathogenesis and mechanisms // Lancet Infect. Dis. - 2010. -V. 10. - P. 875-885.

47. Caminero A., Comabella M., Montalban X. Tumor necrosis factor alpha (TNF-a), anti-TNF-a and demyelination revisited: an ongoing story // J. Neuroimmunol. -2011. -V. 234. - P. 1-6.

48.Cao P., Xia Z., Song W., Zhang S. Neutralizing human anti-B-cell-activating factor of the TNF family (BAFF) scFv selected from phage antibody library // Immunol. Lett. - 2005. - V. 101. - P. 87-94.

49. Cappellano G., Orilieri E., Woldetsadik A.D., Boggio E., Soluri M.F., Comi C.. Sblattero D., Chiocchetti A., Dianzani U. Anti-cytokine autoantibodies in autoimmune diseases // Am. J. Clin. Exp. Immunol. - 2012. - V. 1. - P. 136-146.

50. Cardoso D.F., Nato F., England P., Ferreira M.L., Vaughan T.J., Mota I., Mazie J.C., Choumet V., Lafaye P. Neutralizing human anti crotoxin scFv isolated from a nonimmunized phage library // Scand. J. Immunol. - 2000. - V. 51. - P. 337-344.

51. Carter P., Bedouelle H., Winter G. Improved oligonucleotide site-directed mutagenesis using M13 vectors // Nucleic Acids Res. - 1985. - V. 13. - P. 44314443.

52. Caruso A., Turano A. Natural antibodies to interferon-gamma // Biotherapy -1997.-V. 10.-P. 29-37.

53.Celet B., Akman-Demir G., Serdaroglu P., Yentur S.P., Tasci B., van Noort J.M., Eraksoy M., Saruhan-Direskeneli G. Anti-alpha B-crystallin immunoreactivity in inflammatory nervous system diseases // J. Neurol. - 2000. - V. 247. - P. 935-939.

54. Chapman J. The interface of multiple sclerosis and antiphospholipid antibodies // Thromb. Res. - 2004. - V. 114. - P. 477-481.

55. Chen Y.C., Chen S.D., Miao L., Liu Z.G., Li W., Zhao Z.X., Sun X.J., Jiang G.X., Cheng Q. Serum levels of interleukin (IL)-18, IL-23 and IL-17 in Chinese patients with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2012. - V. 243. - P. 56-60.

56. Chiba S., Yokota S., Yonekura K., Tanaka S., Furuyama H., Kubota H., Fujii N., Matsumoto H. Autoantibodies against HSP70 family proteins were detected in the cerebrospinal fluid from patients with multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. - 2006. -V. 241. -P. 39-43.

57. Cid C., Alvarez-Cermeño J.C., Camafeita E., Salinas M., Alcázar A. Antibodies reactive to heat shock protein 90 induce oligodendrocyte precursor cell death in culture. Implications for demyelination in multiple sclerosis // FASEB J. - 2004. -V. 18. - P. 409-411.

58. Cid C., Alvarez-Cermeno J.C., Salinas M., Alcazar A. Anti-heat shock protein 90beta antibodies decrease pre-oligodendrocyte population in perinatal and adult cell cultures. Implications for remyelination in multiple sclerosis // J. Neurochem. - 2005. - V. 95. - P. 349-360.

59. Cid C., Regidor I., Alcázar A. Anti-heat shock protein 90beta antibodies are detected in patients with multiple sclerosis during remission // J. Neuroimmunol. -2007. -V. 184. - P. 223-226.

60. Clark L.A., Ganesan S., Papp S., van Vlijmen H.W. Trends in antibody sequence changes during the somatic hypermutation process // J. Immunol. - 2006. - V. 177. -P. 333-340.

61. Cohen I.R. Biomarkers, self-antigens and the immunological homunculus // J. Autoimmun. - 2007. - V. 29. - P. 246-249.

62. Courtney L.P., Phelps J.L., Karavodin L.M. An anti-IL-2 antibody increases serum half-life and improves anti-tumor effi cacy of human recombinant interleukin-2 // Immunopharmacology - 1994. - V. 28. - P. 223-232.

63. Crooks G.E., Hon G., Chandonia J.M., Brenner S.E. WebLogo: a sequence logo generator // Genome Res. - 2004. - V. 14. - P. 1188-1190.

64. Cuisinier A.M., Guigou V., Boubli L., Fougereau M., Tonnelle C. Preferential expression of VH5 and VH6 immunoglobulin genes in early human B-cell ontogeny // Scand. J. Immunol. - 1989. - V. 30. - P. 493-497.

65. De Kruif J., Kramer A., Visser T., Clements C., Nijhuis R, Cox F., van der Zande V., Smit R., Pinto D., Throsby M., Logtenberg T. Human immunoglobulin repertoires against tetanus toxoid contain a large and diverse fraction of high-affinity promiscuous V(H) genes // J. Mol. Biol. - 2009. - V. 387. - P. 548-558.

66.Deneys V., Mazzon A.M., Marques J.L., Benoit H., De Bruyère M. Reference values for peripheral blood B-lymphocyte subpopulations: a basis for multiparametric immunophenotyping of abnormal lymphocytes // J. Immunol. Methods - 2001. - V. 253. - P. 23-36.

67.Derfuss T., Parikh K., Velhin S., Braun M., Mathey E., Krumbholz M., Kumpfel T., Moldenhauer A., Rader C., Sonderegger P., Pôllmann W., Tiefenthaller C., Bauer J., Lassmann H., Wekerle H., Karagogeos D., Hohlfeld R., Linington C., Meinl E. Contactin-2/TAG-l-directed autoimmunity is identified in multiple sclerosis patients and mediates gray matter pathology in animals // Proc Natl Acad Sci USA - 2009. - V. 106. - P. 8302-8307.

68. Di Noia J.M., Neuberger M.S. Molecular mechanisms of antibody somatic hypermutation // Annu. Rev. Biochem. - 2007. - V. 76. - P. 1-22.

69. Di Pauli F., Mader S., Rostasy K., Schanda K., Bajer-Kornek B., Ehling R., Deisenhammer F., Reindl M., Berger T. Temporal dynamics of anti-MOG

antibodies in CNS demyelinating diseases // Clin. Immunol. - 2011. - V. 138. P. 247-254.

70.Dinarello C.A. Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - V. 83. - P. 447S-455S.

71.Disanto G., Morahan J.M., Barnett M.H., Giovannoni G., Ramagopalan S.V. The evidence for a role of B cells in multiple sclerosis // Neurology - 2012. - V. 78. -P. 823-832.

72.Dobson R., Miller R.F., Palmer H.E., Feldmann M., Thompson E.J., Thompson A.J. et al. Increased urinary free immunoglobulin light chain excretion in patients with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2010. - V. 220. - P. 99-103.

73.Doffinger R., Helbert M.R., Barcenas-Morales G., Yang K., Dupuis S., Ceron-Gutierrez L., Espitia-Pinzon C., Barnes N., Bothamley G., Casanova J.L., Longhurst H.J., Kumararatne D.S. Autoantibodies to interferon-gamma in a patient with selective susceptibility to mycobacterial infection and organ-specific autoimmunity // Clin. Infect. Dis. - 2004. - V. 38. - P. 10-14.

74.Dotto G.P., Horiuchi K., Zinder N.D. The functional origin of bacteriophage fl DNA replication. Its signals and domains // J. Mol. Biol. - 1984. -V. 172. - P. 507521.

75. Edwards B.M., Barash S.C., Main S.H., Choi G.H., Minter R., Ullrich S., Williams E., Du Fou L., Wilton J., Albert V.R., Ruben S.M., Vaughan T.J. The remarkable flexibility of the human antibody repertoire; isolation of over one thousand different antibodies to a single protein, BLyS // J. Mol. Biol. - 2003. - V. 334. -P. 103-118.

76.Ehrenmann F., Kaas Q., Lefranc M.P. IMGT/3Dstructure-DB and IMGT/DomainGapAlign: a database and a tool for immunoglobulins or antibodies, T cell receptors, MHC, IgSF and MhcSF // Nucleic Acids Res. - 2010. -V. 38. - P. D301-D307.

77. Ehrenstein M.R., Cook H.T., Neuberger M.S. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig)M predisposes to development of IgG autoantibodies // J. Exp. Med. -2000. -V. 191. - P. 1253-1258.

78.Eikelenboom M.J., Petzold A., Lazeron R.H., Silber E., Sharief M., Thompson E.J., Barkhof F., Giovannoni G., Polman C.H., Uitdehaag B.M. Multiple sclerosis:

Neurofilament light chain antibodies are correlated to cerebral atrophy // Neurology - 2003. - V. 60. - P. 219-223.

79.Elkarim R.A., Mustafa M., Kivisakk P., Link H., Bakhiet M. Cytokine autoantibodies in multiple sclerosis, aseptic meningitis and stroke // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - V. 28. - P. 295-299.

80. Elkon K., Casali P. Nature and functions of autoantibodies // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2008. - V. 4. - P. 491-498.

81. Fang C.Y., Chiang C.Y., Pan Y.R., Tse K.P., Chang Y.S., Chang H.Y. Modulation of Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 activity by intrabodies // Intervirology - 2007. - V. 50. - P. 254-263.

82.Fialova L., Bartos A., Soukupova J., Svarcova J., Ridzon P., Malbohan I. Synergy of serum and cerebrospinal fluid antibodies against axonal cytoskeletal proteins in patients with different neurological diseases // Folia Biol. (Praha) - 2009. - V. 55. -P. 23-26.

83.Fialova L., Bartos A., Svarcova J., Zimova D., Kotoucova J. Serum and cerebrospinal fluid heavy neurofilaments and antibodies against them in early multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2013a. - V. 259. - P. 81-87.

84.Fialova L., Bartos A., Svarcova J., Zimova D., Kotoucova J., Malbohan I. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2013b. -V. 262. - P. 113-120.

85.Finnern R., Bye J.M., Dolman K.M., Zhao M.H., Short A., Marks J.D., Lockwood M.C., Ouwehand W.H. Molecular characteristics of anti-self antibody fragments against neutrophil cytoplasmic antigens from human V gene phage display libraries // Clin. Exp. Immunol. - 1995. - V. 102. - P. 566-574.

86. Fomsgaard A., Svenson M., Bendtzen K. Auto-antibodies to tumour necrosis factor alpha in healthy humans and patients with inflammatory diseases and gramnegative bacterial infections // Scand. J. Immunol. - 1989. - V. 30. - P. 219-223.

87. Foreman A.L., Van de Water J., Gougeon M.L., Gershwin M.E. B cells in autoimmune diseases: insights from analyses of immunoglobulin variable (Ig V) gene usage // Autoimmun. Rev. - 2007. - V. 6. - P. 387-401.

88.Forooghian F., Cheung R.K., Smith W.C., O'Connor P., Dosch H.M. Enolase and arrestin are novel nonmyelin autoantigens in multiple sclerosis // J. Clin. Immunol. -2007. -V. 27. - P. 388-396.

89. Franklin R.J. Why does remyelination fail in multiple sclerosis? // Nat. Rev. Neurosci. - 2002. - V. 3. - P. 705-714.

90. Freedman M.S., Laks J., Dotan N., Altstock R.T., Dukler A., Sindic C.J. Anti-alpha-glucose-based glycan IgM antibodies predict relapse activity in multiple sclerosis after the first neurological event // Mult. Scler. - 2009. - V. 15. - P. 422430.

91.Furlan R., Filippi M., Bergami A., Rocca M.A., Martinelli V., Poliani P.L., Grimaldi L.M., Desina G., Comi G., Martino G. Peripheral levels of caspase-1 mRNA correlate with disease activity in patients with multiple sclerosis; a preliminary study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 1999a. - V. 67. - P. 785788.

92.Furlan R., Martino G., Galbiati F., Poliani P.L., Smiroldo S., Bergami A., Desina G., Comi G., Flavell R., Su M.S., Adorini L. Caspase-1 regulates the inflammatory process leading to autoimmune demyelination // J. Immunol. -1999b. - V. 163. - P. 2403-2409.

93.Gabibov A.G., Belogurov A.A. Jr., Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V., Smimov I.V., Ivanov A.S., Molnar A.A., Gurtsevitch V.E., Diduk S.V., Smirnova K.V., Avalle B., Sharanova S.N., Tramontano A., Friboulet A., Boyko A.N., Ponomarenko N.A., Tikunova N.V. Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen // FASEB J. - 2011. - V. 25. - P. 42114221.

94. Gao C., Mao S., Kaufmann G., Wirsching P., Lerner R.A., Janda K.D. A method for the generation of combinatorial antibody libraries using pIX phage display // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2002. - V. 99. - P. 12612-12616.

95. García-Barragán N., Villar L.M., Espiño M., Sádaba M.C., González-Porqué P., Alvarez-Cermeño J.C. Multiple sclerosis patients with anti-lipid oligoclonal IgM show early favourable response to immunomodulatory treatment // Eur. J. Neurol. -2009. -V. 16. - P. 380-385.

96.Garg N., Zivadinov R., Ramanathan M., Vasiliu I., Locke J.,Watts K., Lema J., Rajeswary J., Munschauer F.E., Ambrus J., Weinstock-Guttman B. Clinical and MRI correlates of autoreactive antibodies in multiple sclerosis patients // J. Neuroimmunol. - 2007. - V. 187. - P. 159-165.

97.Gavilondo J.V., Larrick J.W. Antibody engineering at the millennium // Biotechniques. - 2000. - V. 29. - P. 128-138.

98.Genain C.P., Nguyen M.H., Letvin N.L., Pearl R., Davis R.L., Adelman M., Lees M.B., Linington C., Hauser S.L. Antibody facilitation of multiple sclerosis-like lesions in a nonhuman primate // J. Clin. Invest. - 1995. - V. 96. -P. 296-274.

99. Giudicelli V., Chaume D., Lefranc M.P. IMGT/GENE-DB: a comprehensive database for human and mouse immunoglobulin and T cell receptor genes // Nucleic Acids Res. - 2005 - V. 33. - P. D256-D261.

100. Gorczyca W.A., Ejma M., Witkowska D., Misiuk-Hojlo M., Kuropatwa M., Mulak M., Szymaniec S. Retinal antigens are recognized by antibodies present in sera of patients with multiple sclerosis // Ophthalmic Res. - 2004. - V. 36. - P. 120-123.

101. Greer J.M., Pender M.P. Myelin proteolipid protein: an effective autoantigen and target of autoimmunity in multiple sclerosis // J. Autoimmun. -2008. -V. 31. - P. 281-287.

102. Griffiths A.D., Malmqvist M., Marks J.D., Bye J.M., Embleton M.J., McCafferty J., Baier M., Holliger K.P., Gorick B.D., Hughes-Jones N.C. et al. Human anti-self antibodies with high specificity from phage display libraries // EMBO J. - 1993. - V. 12. - P. 725-734.

103. Griffiths A.D., Williams S.C., Hartley O., Tomlinson I.M., Waterhouse P., Crosby W.L., Kontermann R.E., Jones P.T., Low N.M., Allison T.J. Isolation of high affinity human antibodies directly from large synthetic repertoires // EMBO J. - 1994. -V. 13. - P. 3245-3260.

104. Griffiths A.D., Dunkan A.R. Strategies for selection of antibodies by phage display // Curr. Opin. Biotech. - 1998. - V. 9. - P. 102-108.

105. Hamasaki T., Hashiguchi S., Ito Y., Kato Z., Nakanishi K., Nakashima T., Sugimura K. Human anti-human IL-18 antibody recognizing the IL-18-binding

site 3 with IL-18 signaling blocking activity // J. Biochem. - 2005. - V. 138. - P. 433-442.

106. Hansen M.B., Svenson M., Diamant M., Bendtzen K. Anti-interleukin-6 antibodies in normal human serum // Scand. J. Immunol. - 1991. - V. 33. - P. 777-781.

107. Hawa M., Beyan H., Leslie R.D. Principles of autoantibodies as disease-specific markers // Autoimmunity - 2004. - V. 37. - P. 253-256.

108. Hedegaard C.J., Chen N., Sellebjerg F., Sorensen P.S., Leslie R.G., Bendtzen K., Nielsen C.H. Autoantibodies to myelin basic protein (MBP) in healthy individuals and in patients with multiple sclerosis: a role in regulating cytokine responses to MBP // Immunology - 2009. - V. 128. - P. e451-e461.

109. Hellmich B., Csernok E., Schatz H., Gross W.L., Schnabel A. Autoantibodies against granulocyte colony-stimulating factor in Felly's syndrome and neutropenic systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 2002. - V. 46. -P. 2384-2391.

110. Hershberg U., Uduman M., Shlomchik M.J., Kleinstein S.H. Improved methods for detecting selection by mutation analysis of Ig V region sequences // Int. Immunol. - 2008. - V. 20. P. 683-694.

111. Hill D.F., Petersen G.B. Nucleotide sequence of bacteriophage fl DNA // J. Virol. - 1982. - V .44. - P. 32-46.

112. Hillörn V., Söderström I., Feld S., Cilio C., Forsgren S., Hägg E. Lundkvist I., Holmberg D. Aberrant V(H) gene utilization in patients with established insulin dependent diabetes mellitus // J. Autbimmun. - 1997. - V. 10. - P. 157-163.

113. Höflich C., Sabat R., Rosseau S., Temmesfeld B., Slevogt H., Döcke W.D., Grütz G., Meisel C., Halle E., Göbel U.B., Volk H.D., Suttorp N. Naturally occurring anti-IFN-gamma autoantibody and severe infections with Mycobacterium cheloneae and Burkholderia cocovenenans // Blood - 2004. - V. 103.-P. 673-675.

114. Hommes D.W., Mikhajlova T.L., Stoinov S., Stimac D., Vucelic B., Lonovics J., Zäkuciovä M., D'Haens G., Van Assche G., Ba S., Lee S., Pearce T. Fontolizumab, a humanised anti-interferon gamma antibody, demonstrates safety

and clinical activity in patients with moderate to severe Crohn's disease // Gut -2006. -V. 55. - P. 1131-1137.

115. Hoogenboom H.R., de Bruine A.P., Hufton S.E., Hoet R.M., Arends J.W., Roovers R.C. Antibody phage display technology and its applications // Immunotechnology - 1998. - V. 4. - P. 1-20.

116. Howell O.W., Palser A., Polito A., Melrose S., Zonta B., Scheiermann C., Vora A.J., Brophy P.J., Reynolds R. Disruption of neurofascin localization reveals early changes preceding demyelination and remyelination in multiple sclerosis // Brain - 2006. - V. 129. - P. 3173-3185.

117. Huang W.X., Huang P., Hillert J. Increased expression of caspase-1 and IL-18 in peripheral blood mononuclear cells in patients with multiple sclerosis // Mult. Scler. - 2004. - V. 10. - P. 482-487.

118. Hurez V., Kaveri S.V., Kazatchkine M.D. Expression and control of the natural autoreactive IgG repertoire in normal human serum // Eur. J. Immunol. -1993.-V. 23.-P. 783-789.

119. Huse W.D., Sastry L., Iverson S.A., Kang A.S., Alting-Mees M., Burton D.R., Benkovic S.J., Lerner R.A. Generation of a large combinatorial library of the immunoglobulin repertoire in phage lambda // Science - 1989. - V. 246. - P. 1275-1281.

120. Igawa T., Tsunoda H., Tachibana T., Maeda A., Mimoto F., Moriyama C., Nanami M., Sekimori Y., Nabuchi Y., Aso Y., Hattori K. Reduced elimination of IgG antibodies by engineering the variable region // Protein Eng. Des. Sel. - 2010. -V. 23. - P. 385-392.

121. Jeffes E.W. 3rd, Ininns E.K., Schmitz K.L., Yamamoto R.S., Dett C.A., Granger G.A. The presence of antibodies to lymphotoxin and tumor necrosis factor in normal serum // Arthritis Rheum. - 1989. - V. 32. - P. 1148-1152.

122. Jelkmann W. Molecular biology of erythropoietin // Intern. Med. - 2004. -V. 43.-P. 649-659.

123. Jennings N.S., Smethurst P.A., Knight C.G., O'Connor M.N., Joutsi-Korhonen L., Stafford P. et al. Production of calmodulin-tagged proteins in Drosophila Schneider S2 cells: a novel system for antigen production and phage antibody isolation // J. Immunol. Methods - 2006. - V. 316. - P. 75-83.

124. Jespers L.S., Messens J.H., De Keyser A., Eeckhout D., Van d.B., I, Gansemans Y.G., Lauwereys M.J., Vlasuk G.P., Stanssens P.E. Surface expression and ligand-based selection of cDNAs fused to filamentous phage gene VI // Biotechnology (N. Y.). - 1995. - V. 13. - P. 378-382.

125. Kabat E.A., Wu T.T., Bilofsky H. Variable region genes for the immunoglobulin framework are assembled from small segments of DNA-a hypothesis //Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1978. - V. 75. - P. 2429-2433.

126. Kassiotis G., Kranidioti K., Kollias G. Defective CD4T cell priming and resistance to experimental autoimmune encephalomielitis in TNF-deficient mice due to innate immune hypo-responsiveness // J. Neuroimmunology - 2001. - V. 119.-P. 239-247.

127. Kaushansky N., Hemo R., Eisenstein M., Ben-Nun A. OSP/claudin-11-induced EAE in mice is mediated by pathogenic T cells primarily governed by OSP192Y residue of major encephalitogenic region OSP179-207 // Eur. J. Immunol. - 2007. - V. 37. - P. 2018-2031.

128. Kaushansky N., Eisenstein M., Zilkha-Falb R:, Ben-Nun A. The myelin-associated oligodendrocyte basic protein (MOBP) as a relevant primary target autoantigen in multiple sclerosis // Autoimmun. Rev. - 2010. - V. 9. - P. 233-236.

129. Kawanokuchi J., Mizuno T., Takeuchi H., Kato H., Wang J., Mitsuma N., Suzumura A. Production of interferon-gamma by microglia // Mult. Scler. -2006.-V. 12.-P. 558-564.

130. Kay B.K., Winter G., McCafferty J. Phage display of peptides and proteins: a laboratory manual. - San Diego: Academic press, 1996. - 306 p.

131. Kierny M.R., Cunningham T.D., Kay B.K. Detection of biomarkers using recombinant antibodies coupled to nanostructured platforms // Nano Reviews -2012. -V. 3. - P. 17240.

132. Kimura A., Sakurai T., Koumura A., Yamada M., Hayashi Y., Tanaka Y., Hozumi I., Tanaka R., Takemura M., Seishima M., Inuzuka T. High prevalence of autoantibodies against phosphoglycerate mutase 1 in patients with autoimmune central nervous system diseases // J. Neuroimmunol. - 2010. - V. 219. - P. 105108.

133. Kircheis R., Milleck J., Korobko V.G., Shingarova L.N., Behnke D., Schmidt H.E. Biological activity of mutants of human tumour necrosis factor-alpha // Immunology - 1992. - V. 76. - P. 433-438.

134. Kolln J., Ren H.M., Da R.R., Zhang Y., Spillner E., Olek M., Hermanowicz N., Hilgenberg L.G., Smith M.A., van den Noort S., Qin Y. Triosephosphate isomerase- and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-reactive autoantibodies in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis // J. Immunol. - 2006. - V. 177. -P. 5652-5658.

135. Kramer R.A., Marissen W.E., Goudsmit J., Visser T.J., Clijsters-Van der Horst M., Bakker A.Q., de Jong M., Jongeneelen M., Thijsse S., Backus H.H., Rice A.B., Weldon W.C., Rupprecht C.E., Dietzschold B., Bakker A.B., de Kruif J. The human antibody repertoire specific for rabies virus glycoprotein as selected from immune libraries // Eur. J. Immunol. - 2005. - V. 35. - P. 2131-2145.

136. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., Ayouba A., Malanchere E., Coutinho A., Kazatchkine M.D. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals // J. Immunol. Methods - 1998. - V. 216. -P. 117-137.

137. Laemmly U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature - 1970. - V. 227. - P. 680-685.

138. Lalive P.H. Autoantibodies in inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system // Swiss Med. Wkly. - 2008. - V. 138. - P. 692-707.

139. Larrick J.W., Wallace E.F., Coloma M.J., Bruderer U., Lang A.B., Fry K.E. Therapeutic human antibodies derived from PCR amplification of B-cell variable regions // Immunol. Rev. - 1992. - V. 130. - P. 69-85.

140. Lees J.R., Cross A.H. A little stress is good: IFN-gamma, demyelination, and multiple sclerosis // J. Clin. Invest. - 2007. - V. 117. - P. 297-299.

141. Lefranc D., Almeras L., Dubucquoi S., de Seze J., Vermersch P., Prin L. Distortion of the self-reactive IgG antibody repertoire in multiple sclerosis as a new diagnostic tool // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - P. 669-678.

142. Legostaeva G.A., Polosukhina D.I., Bezuglova A.M., Doronin B.M., Buneva V.N., Nevinsky G.A. Affinity and catalytic heterogeneity of polyclonal

myelin basic protein-hydrolyzing IgGs from sera of patients with multiple sclerosis // J. Cell Mol. Med. - 2010. - V. 14. - P. 699-709.

143. Lerner R.A. Rare antibodies from combinatorial libraries suggests an S.O.S. component of the human immunological repertoire // Mol. Biosyst. - 2011. - V. 7. -P. 1004-1012.

144. Levin L.I., Munger K.L., Rubertone M.V., Peck C.A., Lennette E.T., Spiegelman D., Ascherio A. Temporal relationship between elevation of Epstein-Barr virus antibody titers and initial onset of neurological symptoms in multiple sclerosis // JAMA - 2005. - V. 293. - P. 2496-2500.

145. Levin M.C., Lee S., Gardner L.A., Shin Y., Douglas J.N., Cooper C. Autoantibodies to Non-myelin Antigens as Contributors to the Pathogenesis of Multiple Sclerosis // J. Clin. Cell Immunol. - 2013. - V. 4. - doi: 10.4172/21559899.1000148.

146. Lily O., Palace J., Vincent A. Serum autoantibodies to cell surface determinants in multiple sclerosis: a flow cytometric study // Brain - 2004. - V. 127. - P. 269-279.

147. Lin W., Kemper A., Dupree J.L., Harding H.P., Ron D., Popko B. Interferon-gamma inhibits central nervous system remyelination through a process modulated by endoplasmic reticulum stress // Brain - 2006. - V. 129. - P. 13061318.

148. Lin W., Kunkler P.E., Harding H.P., Ron D., Kraig R.P., Popko B. Enhanced integrated stress response promotes myelinating oligodendrocyte survival in response to interferon-gamma // Am. J. Pathol. - 2008. - V. 173. - P. 1508-1517.

149. Lindner M., Ng J.K., Hochmeister S., Meinl E., Linington C. Neurofascin 186 specific autoantibodies induce axonal injury and exacerbate disease severity in experimental autoimmune encephalomyelitis // Exp. Neurol. - 2013. - V. 247. -P. 259-266.

150. Lionel A., de Seze J., Didier L., Sandrine F.N., Sylvain D., Patrick V., Lionel P. Evolution of self-reactive IgG antibody repertoires in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Immunol. Lett. - 2005. - V. 97. - P. 55-62.

151. Lokshin A.E., Winans M., Landsittel D., et al. Circulating IL-8 and anti-IL-8 autoantibody in patients with ovarian cancer // Gynecol. Oncol. - 2006. - V. 102.-P. 244-251.

152. Lolli F., Rovero P., Chelli M., Papini A.M. Antibodies against glycosylated native MOG are elevated in patients with multiple sclerosis // Neurology - 2005. -V. 65. - P. 781-782.

153. Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Belogurov A.A., Bykova N.A., Dronina M.A., Tupikin A.E., Knorre V.D., Boyko A.N., Favorov A.V., Kabilov M.R., Ponomarenko N.A., Gabibov G. Polyreactive monoclonal autoantibodies in multiple sclerosis: functional selection from phage display library and characterization by deep sequencing analysis // Acta Naturae - 2013. - V. 5. - P. 94-104.

154. Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Stepanov A.V., Dronina M.A., Smirnov I.V., Bobik T.V., Pyrkov A.Y., Tikunova N.V., Sharanova S.N., Boitsov V.M., Vyazmin S.Y., Kabilov M.R., Tupikin A.E., Krasnov A.N., Bykova N.A., Medvedeva Y.A., Fridman M.V., Favorov A.V., Ponomarenko N.A., Dubina M.V., Boyko A.N., Vlassov V.V., Belogurov Jr. A.A., Gabibov A.G. Heavy-light chain interrelations of MS-associated immunoglobulins probed by deep sequencing and rational variation // Mol. Immunol. - 2014. - doi: 10.1016/j.molimm.2014.01.013.

155. Lossos I.S., Tibshirani R., Narasimhan B., Levy R. The inference of antigen selection on Ig genes//J. Immunol. -2000. -V. 165. - P. 5122-5126.

156. Losy J., Niezgoda A. EL-18 in patients with multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. - 2001 - V. 104. - P. 171-173.

157. Lucas R., Juillard P., Decoster E., Redard M., Burger D., Donati Y., Giroud C., Monso-Hinard C., De Kessel T., Buurman W.A., Moore M.W., Dayer J.M., Fiers W., Bluethmann H., Grau G.E. Crucial role of tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 and membrane-bound TNF in experimental cerebral malaria // Eur. J. Immunology. - 1997,-V. 27.-P. 1719-1725.

158. Lundkvist I., Coutinho A., Varela F., Holmberg D. Evidence for a functional idiotypic network among natural antibodies in normal mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1989. - V. 86. - P. 5074-5078.

159. MacDonald C.M., Boursier L., D'Cruz D.P., Dunn-Walters D.K., Spencer J. Mathematical analysis of antigen selection in somatically mutated immunoglobulin genes associated with autoimmunity // Lupus - 2010. - V. 19. - P. 1161-1170.

160. Madariaga L., Amurrio C., Martin G., Garcia-Cebrian F., Bicandi J., Lardelli P., Suarez M.D., Cisterna R. Detection of anti-interferon-gamma autoantibodies in subjects infected by Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 1998. - V. 2. - P. 62-68.

161. Madi A., Hecht I. Organization of the autoantibody repertoire in healthy newborns and adults revealed by system level informatics of antigen microarray data // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2009. - V. 106. - P. 14484-14489.

162. Maeda F., Takekoshi M., Nagatsuka Y., Aotsuka S., Tsukahara M., Ohshima A. et al. Production and characterization of recombinant human anti-HBs Fab antibodies // J. Virol. Methods - 2005. - V. 127. - P. 141-147.

163. Maher S.G., Romero-Weaver A.L., Scarzello A.J., Gamero A.M. Interferon: cellular executioner or white knight? // Curr. Med. Chem. - 2007. - V. 14. - P. 1279-1289.

164. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology //Nat. Immunol. - 2001. -V. 2. - P. 816-822.

165. Manheimer-Lory A., Katz J.B., Pillinger M., Ghossein C., Smith A., Diamond B. Molecular characteristics of antibodies bearing an anti-DNA-associated idiotype // J. Exp. Med. - 1991. - V. 174. - P. 1639-1652.

166. Mathey E.K., Derfuss T., Storch M.K., Williams K.R., Hales K., Woolley D.R., Al-Hayani A., Davies S.N., Rasband M.N., Olsson T., Moldenhauer A., Velhin S., Hohlfeld R., Meinl E., Linington C. Neurofascin as a novel target for autoantibody-mediated axonal injury // J. Exp. Med. - 2007. - V. 204. - P. 23632372.

167. Mayer M.C., Hohlfeld R., Meinl E. Viability of autoantibody-targets: how to tackle pathogenetic heterogeneity as an obstacle for treatment of multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. - 2012. - V. 319. - P. 2-7.

168. Mayer M.C., Meinl E. Glycoproteins as targets of autoantibodies in CNS inflammation: MOG and more // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2012. - V. 5. - P. 147-159.

169. Mayo I., Arribas J., Villoslada P., Alvarez D.R., Rodriguez-Vilarino S., Montalban X., De Sagarra M.R., Castano J.G. The proteasome is a major autoantigen in multiple sclerosis // Brain - 2002. - V. 125. - P. 2658-2667.

170. McDonald W.I., Compston A., Edan G., Goodkin D., Härtung H.P., Lublin F.D., McFarland H.F., Paty D.W., Polman C.H., Reingold S.C., Sandberg-Wollheim M., Sibley W., Thompson A., van den Noort S., Weinshenker B.Y., Wolinsky J.S. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. -2001. -V. 50. - P. 121-127.

171. Meek K., Eversole T., Capra J.D. Conservation of the most JH proximal Ig VH gene segment (VHVI) throughout primate evolution // J. Immunol. - V. 146. -P. 2434-2438.

172. Menge T., Lalive P.H., von Büdingen H.C., Cree B., Hauser S.L., Genain C.P. Antibody responses against galactocerebroside are potential stagespecific biomarkers in multiple sclerosis // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - V. 116. - P. 453-459.

173. Menge T., Lalive P.H., von Büdingen H.C., Genain C.P. Conformational epitopes of myelin oligodendrocyte glycoprotein are targets of potentially pathogenic antibody responses in multiple sclerosis // J. Neuroinflammation -2011. -V. 8. -P. 161.

174. Menon K.K., Piddlesden S.J., Bernard C.C. Demyelinating antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein and galactocerebroside induce degradation of myelin basic protein in isolated human myelin // J. Neurochem. - 1997. - V. 69. -P. 214-222.

175. Merbl Y., Zucker-Toledano M., Quintana F.J., Cohen I.R. Newborn humans manifest autoantibodies to defined self molecules detected by antigen

1 microarray informatics // J. Clin. Invest. - 2007. - V. 117. - P. 712-718.

176. Mi S., Hu B., Hahm K., Luo Y., Kam Hui E.S., Yuan Q., Wong W.M., Wang L., Su H., Chu T.H., Guo J., Zhang W., So K.F., Pepinsky B., Shao Z.,

Graff C., Garber E., Jung V., Wu E.X., Wu W. LINGO-1 antagonist promotes spinal cord remyelination and axonal integrity in MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis //Nat. Med. - 2007. - V. 13. - P. 1228-1233.

177. Miesbach W., Gilzinger A., Gokpinar B., Claus D., Scharrer I. Prevalence of antiphospholipid antibodies in patients with neurological symptoms // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2006. - V. 108. - P. 135-142.

178. Millward J.M., Lobner M., Wheeler R.D., Owens T. Inflammation in the central nervous system and Thl7 responses are inhibited by IFN-gamma-Induced IL-18 binding protein // J. Immunol. - 2010. - V. 185. - P. 2458-2466.

179. Mockridge C.I., Chapman C.J., Spellerberg M.B., Sheth B., Fleming T.P., Isenberg D.A., Stevenson F.K. Sequence analysis of V(4-34)-encoded antibodies from single B cells of two patients with systemic lupus erythematosus (SLE) // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - V. 114. -P. 129-136.

180. Moller J.R., Johnson D., Brady R.O., Tourtellotte W.W., Quarles R.H. Antibodies to myelin-associated glycoprotein (MAG) in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients // J. Neuroimmunol. - 1989. - V. 22. - P. 55-61.

181. Mouthon L., Haury M., Lacroix-Desmazes S., Barreau C., Coutinho A., Kazatchkine M.D. Analysis of the normal human IgG antibody repertoire. Evidence that IgG autoantibodies of healthy adults recognize a limited and conserved set of protein antigens in homologous tissues // J. Immunol. - 1995. -V. 154.-P. 5769-5778.

182. Nàsman I., Lundkvist I. Evidence for oligoclonal diversification of the VH6-containing immunoglobulin repertoire during reconstitution after bone marrow transplantation // Blood - 1996. - V. 87. - P. 2795-2804.

183. Nicoletti F., Di Marco R., Mangano K., Patti F., Reggio E., Nicoletti A., Bendtzen K., Reggio A. Increased serum levels of interleukin-18 in patients with multiple sclerosis // Neurology - 2001. - V. 57. - P. 342-344.

184. Niehaus A., Shi J., Grzenkowski M., Diers-Fenger M., Archelos J., Hartung H.P., Toyka K., Briick W., Trotter J. Patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis synthesize antibodies recognizing oligodendrocyte progenitor cell surface protein: implications for remyelination // Ann. Neurol. - 2000. - V. 48. -P. 362-371.

185. Nissim A., Hoogenboom H.R., Tomlinson I.M., Flynn G., Midgley C., Lane D., Winter G. Antibody fragments from a 'single pot' phage display library as immunochemical reagents // EMBO J. - 1994. - V. 13. - P. 692-698.

186. Novick D., Elbirt D., Miller G., Dinarello C.A., Rubinstein M., Sthoeger Z.M. High circulating levels of free interleukin-18 in patients with active SLE in the presence of elevated levels of interleukin-18 binding protein // J. Autoimmun. -2010.-V. 34.-P. 121-126.

18<7. O'Connell D., Becerril B., Roy-Burman A., Daws M., Marks J.D. Phage versus phagemid libraries for generation of human monoclonal antibodies // J. Mol. Biol. - 2002. - V. 321. - P. 49-56.

188. Ohtani S., Kohyama K., Matsumoto Y. Autoantibodies recognizing native MOG are closely associated with active demyelination but not with neuroinflammation in chronic EAE // Neuropathology -2011. -V. 31. - P. 101111.

189. Onoue H., Satoh J.I., Ogawa M., Tabunoki H., Yamamura T. Detection of anti-Nogo receptor autoantibody in the serum of multiple sclerosis and controls // Acta Neurol. Scand. - 2007. -V. 115. - P. 153-160.

190. Orlandi R., Gussow D.H., Jones P.T., Winter G. Cloning immunoglobulin variable domains for expression by the polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1989. - V. 86. - P. 3833-3837.

191. Ousman S.S., Tomooka B.H., van Noort J.M., Wawrousek E.F., O'Connor K.C., Hafler D.A., Sobel R.A., Robinson W.H., Steinman L. Protective and therapeutic role for alphaB-crystallin in autoimmune demyelination // Nature -2007. - V. 448. - P. 474-479.

192. Owens G.P., Ritchie A.M., Burgoon M.P., Williamson R.A., Corboy J.R., Gilden D.H. Single-cell repertoire analysis demonstrates that clonal expansion is a prominent feature of the B cell response in multiple sclerosis cerebrospinal fluid // J. Immunol. - 2003. - V. 171. - P. 2725-2733.

193. Ozenci V., Kouwenhoven M., Huang Y.M., Kivisakk P., Link H. Multiple sclerosis is associated with an imbalance between tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha)- and IL-10-secreting blood cells that is corrected by interferon-beta (IFN-beta) treatment // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - V. 120. - P. 147-153.

194. Panitch H.S., Hirsch R.L., Schindler J., Johnson K.P. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: exacerbations associated with activation of the immune system // Neurology - 1987. - V. 37. -P. 1097-1102.

195. Parkhomenko T.A., Legostaeva G.A., Doronin B.M., Buneva V.N., Nevinsky G.A. IgGs containing light chains of the lambda and kappa type and of all subclasses (IgGl-IgG4) from sera of patients with multiple sclerosis hydrolyze DNA // J. Mol. Recognit. - 2010. - V. 23. - P. 486-494.

196. Patel S.Y., Ding L., Brown M.R., Lantz L., Gay T., Cohen S., Martyak L.A., Kubak B., Holland S.M. Anti-EFN-gamma autoantibodies in disseminated nontuberculous mycobacterial infections // J. Immunol. - 2005. - V. 175. - P. 4769-4776.

197. Peichl P., Pursch E., Broil H., Lindley I.J. Anti-IL-8 autoantibodies and complexes in rheumatoid arthritis: polyclonal activation in chronic synovial tissue infl ammation // Rheumatol. Int. - 1999. - V. 18. - P. 141-145.

198. Perera W.S., Moss M.T., Urbaniak S.J. Comparison between hybridoma and Fab/phage anti-RhD: their V gene usage and pairings // Dis. Markers - 2000. -V. 16.-P. 15-19.

199. Pirko I., Ciric B., Gamez J., Bieber A.J., Warrington A.E., Johnson A.J., Hanson D.P., Pease L.R., Macura S.I., Rodriguez M. A human antibody that promotes remyelination enters the CNS and decreases lesion load as detected by T2-weighted spinal cord MRI in a virus-induced murine model of MS // F ASEB J. -2004. -V. 18. - P. 1577-1579.

200. Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A. Jr., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., Govorun V.M., Serebryakova M.V., Avalle B., Tornatore P., Karavanov A., Morse H.C. 3rd, Thomas D., Friboulet A., Gabibov A.G. Autoantibodies to myelin basic protein catalyze site-specific degradation of their antigen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2006a. - V. 103. - P. 281-286.

201. Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A., Telegin G.B., Suchkov S.V., Misikov V.K., Morse H.C. 3rd, Gabibov A.G. Catalytic activity of autoantibodies toward myelin basic protein correlates with the scores

on the multiple sclerosis expanded disability status scale // Immunol. Lett. -2006b. -V. 103. - P. 45-50.

202. Popko B., Corbin J.G., Baerwald K.D., Dupree J., Garcia A.M. The effects of interferon-gamma on the central nervous system // Mol. Neurobiol. - 1997. -V. 14. - P. 19-35.

203. Pozzetto B., Mogensen K.E., Tovey M.G., Gresser I. Characteristics of autoantibodies to human interferon in a patient with varicella-zoster disease // J. Infect. Dis. - 1984. -V. 150. - P. 707-713.

204. Quintana F.J., Farez M.F., Viglietta V., Iglesias A.H., Merbl Y., Izquierdo G., Lucas M., Basso A.S., Khoury S.J., Lucchinetti C.F., Cohen I.R., Weiner H.L. Antigen microarrays identify unique serum autoantibody signatures in clinical and pathologic subtypes of multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2008. -V. 105. - P. 18889-18894.

205. Quintana F.J., Farez M.F., Izquierdo G., Lucas M., Cohen I.R,. Weiner H.L. Antigen microarrays identify CNS-produced autoantibodies in RRMS // Neurology - 2012. - V. 78. - P. 532-539.

206. Ragnhammar P., Friesen H.J., Frodin J.E., Lefvert A.K., Hassan M., Osterborg A., Mellstedt H. Induction of anti-recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Escherichia coli-derived) antibodies and clinical effects in nonimmunocompromised patients // Blood - 1994. - V. 84. - P. 4078-4087.

207. Rawes J.A., Calabrese V.P., Khan O.A., DeVries G.H. Antibodies to the axolemma-enriched fraction in the cerebrospinal fluid and serum of patients with multiple sclerosis and other neurological diseases // Mult. Scler. - 1997. - V. 3. - P. 363-369.

208. Reindl M., Khantane S., Ehling R., Schanda K., Lutterotti A., Brinkhoff C., Oertle T., Schwab M.E., Deisenhammer F., Berger T., Bandtlow C.E. Serum and cerebrospinal fluid antibodies to Nogo-A in patients with multiple sclerosis and acute neurological disorders // J. Neuroimmunol. - 2003. - V. 145. - P. 139-147.

209. Reindl M., Khalil M., Berger T. Antibodies as biological markers for pathophysiological processes in MS // J. Neuroimmunol. - 2006. - V. 180. - P. 5062.

210. Rijkers G.T., van de Corput L. Antibody diversity and B cell-mediated immunity in Principles of Immunopharmacology. - 2005. - P. 29-44.

211. Roark J.H., Bussel J.B., Cines D.B., Siegel D.L. Genetic analysis of autoantibodies in idiopathic thrombocytopenic purpura reveals evidence of clonal expansion and somatic mutation // Blood - 2002. - V. 100. - P. 1388-1398.

212. Rodi D.J., Makowski L. Phage-display technology - finding a needle in a vast molecular haystack // Curr. Opin. Biotechnol. - 1999. - V. 10. - P. 87-93.

213. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C., Narula S., Levings M.K. Type 1 T regulatory cells // Immunol. Rev. - 2001. - V. 182. - P. 68-79.

214. Rondot S., Koch J., Breitling F., Dubel S. A helper phage to improve single-chain antibody presentation in phage display // Nat. Biotechnol. - 2001. - V. 19. - P. 75-78.

215. Ross C., Hansen M.B., Schyberg T., Berg K. Autoantibodies to crude human leucocyte interferon (IFN), native human IFN, recombinant human IFN-a 2b and human IFN-y in healthy blood donors // Clin. Exp. Immunol. - 1990. - V. 82.-P. 57-62.

216. Rostasy K., Reindl M. Role of autoantibodies in acquired inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system in children // Neuropediatrics - 2013. - V. 44. - P. 297-301.

217. Rouwette M., Noben J.P., Van Horssen J., Van Wijmeersch B., Hupperts R., Jongen P.J., Verbeek M.M., De Deyn P.P., Stinissen P., Somers V. Identification of coronin-la as a novel antibody target for clinically isolated syndrome and multiple sclerosis // J. Neurochem. - 2013. - V. 126. - P. 483-492.

218. Russell N.D., Corvalan J.R., Gallo M.L., Davis C.G., Pirofski L.A. Production of protective human antipneumococcal antibodies by transgenic mice with human immunoglobulin loci // Infect. Immun. - 2000. - V. 68. - P. 18201826.

219. Sadatipour B.T., Greer J.M., Pender M.P. Increased circulating antiganglioside antibodies in primary and secondary progressive multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 1998. - V. 44. - P. 980-983.

220. ^Sakaguchi S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance // Cell - 2000. - V. 101. - P. 455-458.

221. Sakurai T., Kimura A., Yamada M., Koumura A., Hayashi Y., Tanaka Y., Hozumi I., Inuzuka T. Identification of antibodies as biological markers in serum from multiple sclerosis patients by immunoproteomic approach // J. Neuroimmunol. - 2011. - V. 233. - P. 175-180.

222. Schroeder H.W. Jr., Mortari F., Shiokawa S., Kirkham P.M., Elgavish R.A., Bertrand F.E. 3rd. Developmental regulation of the human antibody repertoire // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - V. 764. - P. 242-260.

223. Schroeder H.W. Jr., Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - V.125. - P. S41-52.

224. Schwab M.E. Nogo and axon regeneration // Curr. Opin. Neurobiol. - 2004. -V. 14. - P. 118-124.

225. Schwarz M., Spector L., Gortler M., Weisshaus O., Glass-Marmor L., Kami A., Dotan N., Miller A. Serum anti-Glc(alphal,4)Glc(alpha) antibodies as a biomarker for relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. - 2006. - V. 244. - P. 59-68.

226. Self S.E. Autoantibody testing for autoimmune disease // Clin. Chest. Med. -2010. -V. 31. - P. 415-422.

227. Sezer O., Eucker J., Schmid P., Possinger K. New therapeutic approaches in primary systemic AL amyloidosis // Ann. Hematol. - 2000. - V. 79. - P. 1-6.

228. Sidhu S.S. Engineering M13 for phage display // Biomol. Eng. - 2001. - V. 18. - P. 57-63.

229. Silber E., Semra Y.K., Gregson N.A., Sharief M.K. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit // Neurology - 2002. - V. 58. - P. 1372-1381.

230. Sioud M., Dybwad A., Jespersen L., Suleyman S., Natvig J.B., Forre O. Characterisation of naturally occurring autoantibodies against tumor necrosis factor-alpha (TNF-a): in vitro function and precise epitope mapping by phage epitope library // Clin. Exp. Immunology - 1994. - V. 98. - P. 520-525.

231. Skerra A., Pluckthun A. Assembly of a functional immunoglobulin Fv fragment in Escherichia coli // Science - 1988. - V. 240. - P. 1038-1041.

232. Skurkovich S., Boiko A., Beliaeva I., Buglak A., Alekseeva T., Smirnova N., Kulakova O., Tchechonin V., Gurova O., Deomina T., Favorova O.O.,

Skurkovic B., Gusev E. Randomized study of antibodies to IFN-gamma and TNF-alpha in secondary progressive multiple sclerosis // Mult. Scler. - 2001. - V. 7. - P. 277-284.

233. Selmaj K., Brosnan C.F., Raine C.S. Expression of heat shock protein-65 by oligodendrocytes in vivo and in vitro: implications for multiple sclerosis // Neurology - 1992. - V. 42. - P. 795-800.

234. Solomon A.J., Hills W., Chen Z., Rosenbaum J., Bourdette D., Whitham R. Autoantibodies and Sjogren's Syndrome in multiple sclerosis, a reappraisal // PLoS One - 2013. - V. 8. - P. e65385.

235. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - V. 23. - P. 683-747.

236. Souto-Carneiro M.M., Sims G.P., Girschik H., Lee J., Lipsky P.E. Developmental changes in the human heavy chain CDR3 // J. Immunol. - 2005 -V. 175. - P. 7425-7436.

237. Sredni-Kenigsbuch D. TH1/TH2 cytokines in the central nervous system // Int. J. Neurosci. - 2002. - V. 112. - P. 665-703.

238. Srivastava R., Aslam M., Kalluri S.R., Schirmer L., Buck D., Tackenberg B., Rothhammer V., Chan A., Gold R., Berthele A., Bennett J.L., Korn T., Hemmer B. Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. - 2012. - V. 367. - P. 115-123.

239. Steck A.J., Stalder A.K., Renaud S. Anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy // Curr. Opin. Neurol. - 2006. - V. 19. - P. 458-463.

240. Steinmetz M., Zachau H.G., Mach B. Cloning of immunoglobulin kappa light chain genes from mouse liver and myeloma MOPC 173 // Nucleic. Acids Res. - 1979. - V. 6. - P. 3213-3229.

241. Sueoka E., Yukitake M., Iwanaga K., Sueoka N., Aihara T., Kuroda Y. Autoantibodies against heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1 in CSF of MS patients // Ann. Neurol. - 2004. - V. 56. - P. 778-786.

242. Sundstrom P., Juto P., Wadell G., Hallmans G., Svenningsson A., Nystrom L., Dillner J., Forsgren L. An altered immune response to Epstein-Barr virus in multiple sclerosis: a prospective study // Neurology - 2004. - V. 62. - P. 22772282.

243. Svarcova J., Fialova L., Bartos A., Steinbachova M., Malbohan I. Cerebrospinal fluid antibodies to tubulin are elevated in the patients with multiple sclerosis//Eur. J. Neurol. - 2008. - V. 15. - P. 1173-1179.

244. Svenson M., Hansen M.B., Ross C., Diamant M., Rieneck K., Nielsen H., Bendtzen K. Antibody to granulocytemacrophage colony-stimulating factor is a dominant anti-cytokine activity in human IgG preparations // Blood - 1998. - V. 91.-P. 2054-2061.

245. Szmyrka-Kaczmarek M., Pokryszko-Dragan A., Pawlik B., Gruszka E., Konnan L., Podemski R, Wiland P., Szechinski J. Antinuclear and antiphospholipid antibodies in patients with multiple sclerosis // Lupus - 2012. -V. 21. - P. 412-420.

246. Tamura K., Peterson D., Peterson N., Stecher G., Nei M., Kumar S. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods // Mol. Biol. Evol. -2011. -V. 28. - P. 2731-2739.

247. Teunissen C.E., Dijkstra C., Polman C. Biological markers in CSF and blood for axonal degeneration in multiple sclerosis // Lancet Neurol. - 2005. -V. 4. -P. 32-41.

248. Tiberio L., Caruso A., Pozzi A., Rivoltini L., Morelli D., Monti E., Balsari A. The detection and biological activity of human antibodies to IL-2 in normal donors // Scand. J. Immunol. - 1993. - V. 38. - P. 472-476.

249. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1979. - V. 76. - P. 4350-4354.

250. Trown P.W., Kramer M.J., Dennin R.A. Jr., Connell E.V., Palleroni A.V., Quesada J., Gutterman J.U. Antibodies to human leucocyte interferons in cancer patients//Lancet - 1983.-V. l.-P. 81-84.

251. Uchida K., Nakata K., Suzuki T., et al. Granulocyte/macrophage-colonystimulating factor autoantibodies and myeloid cell immune functions in healthy subjects//Blood - 2009. - V. 113. - P. 2547-2556.

252. Uduman M., Yaari G., Hershberg U., Stern J.A., Shlomchik M.J., Kleinstein S.H. Detecting selection in immunoglobulin sequences // Nucleic Acids Res. - 2011. - V. 39. - P. W499-W504.

253. Valentino P., Labate A., Nistico R., Pirritano D., Cerasa A., Liguori M., Bastone L., Crescibene L., Quattrone A. Anti-GMl antibodies are not associated with cerebral atrophy in patients with multiple sclerosis // Mult. Scler. - 2009. - V. 15. -P. 114-115.

254. Van den Brink E.N., Ter Meulen J., Cox F., Jongeneelen M.A., Thijsse A., Throsby M. et al. Molecular and biological characterization of human monoclonal antibodies binding to the spike and nucleocapsid proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus // J. Virol. - 2005. - V. 79. - P. 1635-1644.

255. Van Dijk-Hard I.. Feld S., Holmberg D., Lundkvist I. Increased utilization of the VH6 gene family in patients with autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura // J. Autoimmun. - 1999. - V. 12. - P. 57-63.

256. Van Noort J.M., Verbeek R., Meilof J.F., Polman C.H., Amor S. Autoantibodies against alpha B-crystallin, a candidate autoantigen in multiple sclerosis, are part of a normal human immune repertoire // Mult. Scler. - 2006. - V. 12. - P. 287-293.

257. Van Wezenbeek P.M., Hulsebos T.J., Schoenmakers J.G. Nucleotide sequence of the filamentous bacteriophage M13 DNA genome: comparison with phage fd // Gene - 1980. - V. 11. - P. 129-148.

258. Villar L.M., Sadaba M.C., Roldan E., Masjuan J., Gonzalez-Porque P., Villarrubia N., Espino M., Garcia-Trujillo J.A., Bootello A., Alvarez-Cermeno J.C. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM against myelin lipids predicts an aggressive disease course in MS // J. Clin. Invest. - 2005. - V. 115. - P. 187-194.

259. Villar L.M., Masterman T., Casanova B., Gomez-Rial J., Espino M., Sadaba M.C., Gonzalez-Porque P., Coret F., Alvarez-Cermeno J.C. CSF oligoclonal band patterns reveal disease heterogeneity in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2009. - V. 211. - P. 101-104.

260. Villoslada P., Juste C., Tintore M., Llorenc V., Codina G., Pozo-Rosich P., Montalban X. The immune response against herpesvirus is more prominent in the early stages of MS // Neurology - 2003. - V. 60. - P. 1944-1948.

261. Vogt M., Teunissen C., Lacobaeus E., Heijnen D.A., Breij E.C., Olsson T., Brundin L., Killestein J., Dijkstra C.D. Cerebrospinal fluid ant-myelin antibodies are related to magnetic resonance measures of disease activity in multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2009. - V. 80. - P. 1110-1115.

262. Volpe J.M., Cowell L.G., Kepler T.B. SoDA: implementation of a 3D alignment algorithm for inference of antigen receptor recombinations // Bioinformatics - 2006. - V. 22. - P. 438-444.

263. Walsh M.J., Tourtellotte W.W., Shapshak P. Immunoglobulin heavy chain associated protein in multiple sclerosis cerebrospinal fluid // Mol. Immunol. -1986. -V. 23. - P. 1117-1123.

264. Walsh M.J., Murray J.M. Dual implication of 2',3'-cyclic nucleotide 3' phosphodiesterase as major autoantigen and C3 complement-binding protein in the pathogenesis of multiple sclerosis // J. Clin. Invest. - 1998. - V. 101. - P. 19231931.

265. Walsh S.H., Thorselius M., Johnson A., Soderberg O., Jerkeman M., Bjorck E. et al. Mutated VH genes and preferential VH3-21 use define new subsets of mantle cell lymphoma // Blood - 2003. - V. 101. - P. 4047-4054.

266. Wang H., Munger K.L., Reindl M., O'Reilly E.J., Levin L.I., Berger T., Ascherio A. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies and multiple sclerosis in healthy young adults // Neurology - 2008. - V. 71. - P. 1142-1146.

267. Warrington A.E., Asakura K., Bieber A.J., Ciric B., Van Keulen V., Kaveri S.V., Kyle R.A., Pease L.R., Rodriguez M. Human monoclonal antibodies reactive to oligodendrocytes promote remyelination in a model of multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2000. - V. 97. - P. 6820-6825.

268. Watanabe M., Uchida K., Nakagaki K., Kanazawa H., Trapnell B.C., Hoshino Y., Kagamu H., Yoshizawa H., Keicho N., Goto H., Nakata K. Anti-cytokine autoantibodies are ubiquitous in healthy individuals // FEBS Lett. - 2007. -V. 581.-P. 2017-2021.

269. Watanabe M., Uchida K., Nakagaki K., Trapnell B.C., Nakata K. High avidity cytokine autoantibodies in health and disease: pathogenesis and mechanisms // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. - V. 21. - P. 263-273.

270. Wildbaum G., Nahir M.A., Karin N. Beneficial autoimmunity to proinflammatory mediators restrains the consequences of self-destructive immunity // Immunity - 2003. - V. 19. - P. 679-688.

271. Willats W.G. Phage display: practicalities and prospects // Plant. Mol. Biol. - 2002. - V. 50. - P. 837-854.

272. Williamson R.A., Burgoon M.P., Owens G.P., Ghausi O., Leclerc E., Firme L., Carlson S., Corboy J., Parren P.W., Sanna P.P., Gilden D.H., Burton D.R. Anti-DNA antibodies are a major component of the intrathecal B cell response in multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2001. - V. 98. - P. 1793-1798.

273. Winter G., Griffiths A.D., Hawkins R.E., Hoogenboom H.R. Making antibodies by phage display technology // Annu. Rev. Immunol. - 1994. - V. 12. -P. 433-455.

274. Wootla B., Lacroix-Desmazes S., Warrington A.E., Bieber A.J., Kaveri S.V., Rodriguez M. Autoantibodies with enzymatic properties in human autoimmune diseases // J. Autoimmun. - 2011. - V. 37. - P. 144-150.

275. Yokota S., Chiba S., Furuyama H., Fujii N. Cerebrospinal fluids containing anti-HSP70 autoantibodies from multiple sclerosis patients augment HSP70-induced proinflammatory cytokine production in monocytic cells // J. Neuroimmunol. - 2010. - V. 218. - P. 129-133.

276. Yousfi Monod M., Giudicelli V.. Chaume D., Lefranc M.P. IMGT/JunctionAnalysis: the first tool for the analysis of the immunoglobulin and T cell receptor complex V-J and V-D-J JUNCTIONS // Bioinformatics - 2004. - V. 20. - P. i379-i385.

277. Yuan A., Rao M.V., Veeranna, Nixon R.A. Neuroflaments at a glance // J. Cell Sci. - 2012. - V. 125. - P. 3257-3263.

278. Yukitake M., Sueoka E., Sueoka-Aragane N., Sato A., Ohashi H., Yakushiji Y., Saito M., Osame M., Izumo S., Kuroda Y. Significantly increased antibody response to heterogeneous nuclear ribonucleoproteins in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients but not in patients with human T-lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis // J. Neurovirol. - 2008. -V. 14. - P. 130-135.

279. Zhong Y.W., Cheng J., Wang G., Shi S.S., Li L., Zhang L.X. et al. Preparation of human single chain Fv antibody against hepatitis C virus E2 protein and its identification in immunohistochemistry // World J. Gastroenterol. - 2002. -V. 8. - P. 863-867.