Разработка и изучение рекомбинантных антител против вируса клещевого энцефалита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Байков, Иван Константинович

• Байков, Иван Константинович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Байков, Иван Константинович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональная организация природных антител

1.2. Рекомбинантные антитела

1.2.1. Химерные антитела

1.2.2. Гуманизированные антитела

1.2.3. Полноразмерные антитела человека

1.2.4. Мини- и нано-антитела

1.2.5. Изотипы, используемые для создания терапевтических антител

1.3. Получение рекомбинантных антител

1.3.1. Этапы процесса разработки и производства полноразмерных рекомбинантных антител

1.3.2. Очистка рекомбинантных антител

1.4. Вирус клещевого энцефалита как мишень для иммунотерапии

1.4.1. Таксономия рода Flavivirus

1.4.2. Строение вириона ВКЭ

1.4.3. Строение поверхностного гликопротеина Е ВКЭ

1.4.4. Жизненный цикл ВКЭ

1.4.5. Моноклональные антитела против ВКЭ и других флавивирусов

1.4.6. Исследование механизмов нейтрализации флавивирусов антителами

1.4.7. Способы профилактики и лечения вирусного клещевого энцефалита

1.4.8. Разработка терапевтических антител против ВКЭ и других флавивирусов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы и материалы

2.1.1. Список реактивов

2.1.2. Антигены

2.1.3. Растворы

2.1.4. Культуральные среды

2.1.5. Плазмидные ДНК

2.1.6. Бактерии

2.1.7. Клеточные линии

2.1.8. Олигонуклеотиды

2.2. Методы

2.2.1. Исследование протективных свойств препаратов моноклональных и рекомбинантных антител против вируса клещевого энцефалита

2.2.2. Выделение суммарной РНК из гибридомных клеток

2.2.3. ПЦР, сопряженная с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

2.2.4. ПЦР

2.2.5. Амплификация участков ДНК, кодирующих вариабельные домены тяжелых и

легких цепей иммуноглобулинов

2.2.6. Встраивание Уц- и Уь-фрагментов плазмиду pUC19

2.2.7. Лигирование ДНК

2.2.8. Ферментативный гидролиз ДНК

2.2.9. Трансформация клеток Е. coli плазмидной ДНК

2.2.10. Выделение плазмидной ДНК

2.2.11. Определение концентрации нуклеиновых кислот

2.2.12. Электрофоретическое фракционирование ДНК

2.2.13. Определение нуклеотидных последовательностей ДНК

2.2.14. Конструирование векторных плазмид рСН2 и pCL2

2.2.15. Встраивание Vir и Уь-фрагментов в векторные плазмиды рСН2 и pCL2

2.2.16. Выделение плазмидной ДНК, не содержащей эндотоксинов

2.2.17. Электрофоретический анализ белков

2.2.18. Масс-спектрометрический анализ антител

2.2.19. Дегликозилирование антител

2.2.20. Трансфекция и культивирование клеток

2.2.21. Хроматографическое выделение рекомбинантных антител

2.2.22. Анализ олигомерных форм антител с использованием высокоэффективной гель-фильтрации

2.2.23. Вестерн-блот анализ

2.2.24. Твердофазный иммуноферментный анализ

2.2.25. Исследование сродства антител к рекомбинантному белку Е с использованием оптического биосенсора ProteOn XPR 36

2.2.26. Изучение нейтрализующей активности антител in vitro в реакции ингибирования фокусообразования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Оценка протективной активности мышиных моноклональных антител против ВКЭ in vivo с целыо выбора прототипного антитела

3.2. Получение ДНК-фрагментов, кодирующих вариабельные домены МКА 14D5, 1В1 и 13D6, и определение нуклеотидных последовательностей этих фрагментов

3.3. Электрофоретический и масс-спектрометрический анализ образца МКА 14D5

3.4. Конструирование кассетных плазмидных ДНК для экспрессии полноразмерных рекомбинантных антител с константной частью иммуноглобулинов человека IgGl/Kanna81

3.5. Конструирование плазмидных ДНК для экспрессии химерных антител на основе МКА 14D5

3.6. Наработка и очистка химерных антител chl4D5a и chl4D5b

3.7. Масс-спектрометрический анализ химерных антител chl4D5a и chl4D5b. Проверка наличия гликозилирования у полученных антител

3.8. Определение иммунохимических свойств антител chl4D5a и chl4D5b

3.9. Нейтрализация инфекционности ВКЭ антителом chl4D5a и МКА 14D5 in vitro

ЗЛО. Протективная активность антитела chl4D5a против ВКЭ in vivo

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и изучение рекомбинантных антител против вируса клещевого энцефалита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Антитела (иммуноглобулины) - гликопротеины сыворотки крови, которые образуются клетками иммунной системы в ходе иммунного ответа на чужеродные для организма соединения, называемые антигенами, и необходимы для их нейтрализации и деградации.

В настоящее время антитела и их производные широко используются в медицине для лечения, предотвращения и диагностики различных заболеваний и нарушений (Saylor С. et al., 2009; Berry J. D. et al., 2011). Использование сывороточных антител человека и моноклональных антител животных в терапии ограничено, что связано либо с их поликлональным характером, либо с чужеродностыо таких антител для человека (Chames Р. et al., 2009). Широкое развитие получили различные варианты рекомбинантных (искусственных) антител, таких как химерные, гуманизированные и полноразмерные человеческие антитела. Такие антитела конструируют генно-инженерными методами и получают биотехнологически в культурах клеток, контролируя их свойства и обеспечивая однородность от партии к партии (Chames P. et al., 2009). Благодаря возможности изменять и добавлять функциональные участки в молекуле антитела, технология создания рекомбинантных антител позволяет получать биомолекулы, специализированные для решения конкретной задачи. В результате, рекомбинантные антитела являются активным компонентом многих современных противораковых и противовирусных препаратов, а также препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний (Nelson A. L. et al., 2010).

Одной из проблем здравоохранения Российской Федерации, ряда европейских стран, а также северного Казахстана, Монголии и Китая является клещевой энцефалит, вызываемый вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) (Suss J., 2010). Ежегодно в мире клещевым энцефалитом заболевают от 6 до 12 тысяч человек в зависимости от года, при этом более половины случаев приходится на территорию России (Lindquist L. et al., 2008). В России и Казахстане для профилактики и этиотропной терапии клещевого энцефалита применяют «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» (ФГУП «НПО «Микроген», Россия), получаемый из плазмы крови доноров, проживающих в природных очагах заболевания (Пеньевская Н. А. и др., 2010). Дефицит и высокая стоимость данного препарата, а также возможный биологический риск при его применении приводят к необходимости поиска альтернативных терапевтических

средств. В качестве альтернативы могут быть использованы рекомбинантные полноразмерные антитела, такие как химерные или гуманизированные варианты мышиных антител против вируса клещевого энцефалита.

Цель данной работы - создание протективного химерного антитела против гликопротеина Е вируса клещевого энцефалита и изучение его иммунохимических и противовирусных свойств.

В соответствии с поставленной целью было необходимо решить следующие задачи:

1) клонировать гены гибридомной линии клеток, кодирующие вариабельные домены протективного моноклонального антитела против вируса клещевого энцефалита;

2) сконструировать кассетные векторные плазмиды для экспрессии генов, кодирующих полноразмерные антитела с константными доменами иммуноглобулинов человека, в эукариотических клетках и получить на их основе плазмиды с генами лёгкой и тяжёлой цепей химерного антитела против ВКЭ;

3) провести очистку химерного антитела, наработанного путём транзиентной экспрессии в эукариотических клетках, и исследовать его структурные характеристики: молекулярную массу, число лёгких и тяжёлых цепей, степень и тип гликозилирования;

4) определить сродство химерного антитела к белку Е вируса клещевого энцефалита и исследовать противовирусные свойства этого антитела по отношению к вирусу клещевого энцефалита.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые было сконструировано химерное антитело, способное защищать мышей от введения сотен летальных доз ВКЭ. Определены нуклеотидные последовательности участков, кодирующих вариабельные домены ряда перспективных мышиных моноклональных антител (МКА) против ВКЭ. Полученные последовательности депонированы в базу данных СепВапк. Показано, что введение химерного антитела сЫ405а в субнейтрализующей дозировке не вызывает антителозависимого усиления инфекции на мышиной модели клещевого энцефалита.

Основные научные положения, выносимые на защиту.

1. Впервые сконструировано химерное антитело, способное защищать мышей от введения сотен летальных доз ВКЭ.

2. Структурная организация сконструированного химерного антитела, включая тип гликозилирования, соответствует характеристикам рекомбинантных антител, получаемых в клетках СНО и применяемых в терапии.

3. Гибридомная линия клеток 14Б5 продуцирует протективные антитела против ВКЭ с двумя типами вариабельных доменов лёгкой цепи, отличающимися по последовательности а.к.о. и относящимися к разным семействам УЬ-генов мыши.

4. Сконструированные плазмиды рСН2 и рСЬ2 позволяют ускорить процесс получения новых полноразмерных антител с константными доменами иммуноглобулинов человека в эукариотических клетках по сравнению с предыдущими плазмидами рСН и рСЬ.

Практическая и теоретическая значимость работы.

Получено химерное антитело сЫ4В5а против ВКЭ, которое обладает терапевтическим потенциалом и может быть использовано для создания новых эффективных средств профилактики и лечения клещевого энцефалита, отвечающих современным стандартам.

Сконструированы плазмидные шаттл-векторы рСН2 и рСЬ2, предназначенные для экспрессии в эукариотических клетках генов тяжёлых и легких цепей полноразмерных рекомбинантных антител, содержащих константные домены иммуноглобулинов ^01/каппа человека. Эти плазмиды могут быть использованы для получения различных полноразмерных антител, в частности с их помощью были получены полноразмерные человеческие антитела против ортопоксвирусов (КЫизеу1с11 У. А. е1 а1., 2014; Банков И. К. и др., 2013), ДНК-гидролизующие полноразмерные антитела (Могогоуа V. V. е! а1., 2013), а также антитела против интерлейкина-18 (данные не опубликованы).

Сконструированы плазмиды рСН2-1405 и рСЬ2-1405а, кодирующие цепи химерного антитела против ВКЭ. С помощью этих плазмид возможно получение вариантов антитела сЫ405а в экспрессионных системах, отличных от клеток СНО, например, для получения различных гликоформ этого антитела.

Полученные в данной работе нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельные домены некоторых наиболее перспективных МКА против ВКЭ, могут быть использованы для анализа и сравнения с последовательностями других антител.

Для антитела chl4D5a определены иммунохимические и противовирусные свойства, такие как сродство к белку Е ВКЭ, индекс нейтрализации (1С50) и протективная активность на мышиной модели ВКЭ. Эти значения могут быть использованы для анализа и сопоставления со свойствами других антител против ВКЭ.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, из них 2 статьи в журналах из списка ВАК и 2 в рецензируемых зарубежных журналах. Кроме этого получен патент РФ. Материалы диссертации были также представлены на различных Российских и зарубежных конференциях: XLVI Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2008); МЭСК-2008 - XIII Международная экологическая студенческая конференция «Экология России и сопредельных территорий. Экологический катализ» (Новосибирск, Россия, 2008); IV Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Казань, Россия, 2009); Научная конференция «Медицинская геномика и протеомика» (Новосибирск, Россия, 2009); XXII зимняя молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии». (Москва, Россия, 2010); V Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Петрозаводск, Россия, 2011); XLIX Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, Россия, 2011); Международная научная конференция «Клещевой энцефалит и другие инфекции, переносимые клещами» (Иркутск, 2012); Международная научная конференция «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск, 2012); 38lh FEBS Congress (Санкт-Петербург, 2013); Научно-практическая конференция «Диагностика и профилактика инфекционных болезней» (Новосибирск, 2013); "17th Annual Meeting of the European Society for Clinical Virology" (Прага, Чехия, 2014); "3rd Antivirals Congress" (Амстердам, Нидерланды, 2014).

Вклад автора. Большинство экспериментов и анализ полученных данных сделаны лично автором. Автор благодарен коллегам, которые помогли выполнить некоторые эксперименты, без которых работа была бы неполной. В частности, протективная активность антител была исследована в НПО «Микроген», г. Томск.

Изучение вируснейтрализующей активности in vitro выполняли совместно с к. б. н. А. Б. Рыжиковым, ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор". Некоторые стадии при создании генетических конструкций, кодирующих химерное антитело, выполнены при содействии И.Н. Бабкиной. Трансфекцию и культивирование эукариотических клеток для наработки химерных антител осуществлял A. JI. Матвеев. При секвенировании ДНК капиллярный электрофорез подготовленных проб выполняли сотрудники Центра коллективного пользования "Геномика" СО РАН. В масс-спектрометрических исследованиях определение масс-спектров подготовленных образцов выполнено сотрудниками Центра масс-спектрометрического анализа ИХБФМ СО РАН либо сотрудником Лимнологического института СО РАН И. Г. Кондратовым.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональная организация природных антител

Иммуноглобулины, или антитела, представляют собой гликопротеины, которые вырабатываются клетками иммунной системы (В-лимфоцитами) в ответ на чужеродный агент - антиген. Антитела распознают и связывают определенный антиген, а также запускают механизмы уничтожения и выведения этого антигена из организма (Мейл Д., 2007).

Антитела млекопитающих подразделяют на пять классов, которые различаются по структуре молекул и по выполняемым в организме функциям. Эти классы обозначены IgA, IgG, IgD, IgE и IgM, где буквы Ig являются сокращением от immunoglobulin. У птиц и рептилий выделяют отдельный класс IgY, у акул и скатов дополнительно выделяют класс IgW. Подавляющее большинство природных иммуноглобулинов состоит из нескольких тяжёлых и нескольких лёгких цепей, которые отличаются друг от друга размером и, соответственно, молекулярной массой (Рисунок 1). Структура молекулы антитела и принадлежность к тому или иному классу определяется принадлежностью тяжёлых цепей к одному из пять типов: а (альфа), у (гамма), 5 (дельта), 8 (эпсилон), р (мю). Основные различия между типами тяжёлых цепей заключаются как в аминокислотной последовательности, так и в ковалентно-связанных олигосахаридах, присутствующих на поверхности тяжелых цепей. Легкие цепи в молекуле антитела любого класса могут быть одного из двух типов - к (каппа) или А, (лямбда).

IgG

тяжелая цепь лёгкая цепь

А J-цепь

о секреторный компонент

Рисунок 1. Классы иммуноглобулинов млекопитающих. Изображение переработано на основе http://absoluteantibody.com/

Среди всех классов иммуноглобулинов в организме количественно преобладают иммуноглобулины класса IgG, подразделяемые на подклассы IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4 (Рисунок 2), которые в свою очередь делят на аллотипы и могут находиться в различных гликоформах (Vidarsson G. et al., 2014). В сыворотке крови млекопитающих иммуноглобулины IgG составляют около 75% от общего количества антител. Они представляют собой симметричные, Y-образные молекулы, состоящие из двух тяжелых и двух легких цепей, которые соединены между собой дисульфидными мостиками и стабилизированы нековалентными взаимодействиями (Wang W. et al., 2007). По данным рентгеноструктурного анализа, цепи антител имеют доменную структуру, поддерживаемую за счёт внутримолекулярных дисульфидных связей и нековалентных взаимодействий (Wang W. et al., 2007; Narciso J. E. et al., 2011) (Рисунок 3). Все домены имеют сходную структуру - так называемый иммуноглобулиновый тип фолдинга (Bork P. et al., 1994), - которая сформирована двумя (3-листами.

IgGl IgG 2 IgG3 IgG 4

Рисунок 2. Подклассы иммуноглобулинов IgG млекопитающих. Рисунок заимствован из ("Kuby Immunology", 2009).

Легкие цепи состоят из двух доменов - вариабельного (VL) и константного (CL). Первый обладает повышенной гетерогенностью аминокислотной последовательности, в то время как последовательность константного домена практически идентична для лёгких цепей одного типа (каппа или лямбда). Тяжелые цепи содержат один вариабельный домен, обозначаемый VH, и три или четыре константных домена (СНь СН2, Снз ...) в зависимости от класса тяжелой цепи. Между доменами Ст и СН2 расположена шарнирная область (Рисунок 3), обогащенная остатками пролина, которые

обеспечивают конформационную гибкость молекулы (Furtado Р. В. et al., 2004; Wang W. et al., 2007).

Рисунок 3. Трехмерная структура молекулы антитела (PDB1IGT), полученная рентгеноструктурным анализом. Фронтальная (А) и боковая (Б) проекции. Желтым и голубым отмечены тяжёлые цепи, оранжевым и зелёным - легкие цепи антитела. Шариками отмечена углеводная часть молекулы.

В молекуле антител домены VH и VL образуют комплекс, который формирует антигенсвязывающий центр. Комплекс стабилизирован водородными связями, а также электростатическими и гидрофобными взаимодействиями (Padlan Е., 1994; Wang W. et al., 2007). За счёт константных доменов Ст и СНз реализуются эффекторные функции антител в организме, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность и комплементзависимая цитотоксичность (Shade К. С. et al., 2013; Vidarsson G. et al., 2014). Эти домены содержат участки узнавания компонента Clq системы комплемента (Kishore U. et al., 2000; Ghai R. et al., 2007), a также различных рецепторов на поверхности клеток иммунной системы (Suzuki T. et al., 2010).

Домены относительно устойчивы к протеолитическому гидролизу, однако междоменные области, в особенности шарнирный участок антитела, чувствительны к действию некоторых протеаз. Папаин расщепляет молекулу IgG на два Fab-фрагмента (Fragment antigen binding), способных связываться с антигеном, и один Fc-фрагмент (Fragment crystallizable), который относительно легко кристаллизуется, но не связывает антиген. Fab-фрагмент состоит из легкой цепи и фрагмента тяжелой цепи, содержащего VH и Сн1- домены. Fc-фрагмент является димером (СН2+СНз)2 (Wang W. et al., 2007; Johnson M., 2013). Пепсин расщепляет молекулу IgG с образованием Снз-димера (Fe') и Р(аЬ')2-фрагмента, содержащего два антигенсвязывающих центра. Фрагменты тяжелых

цепей в Р(аЬ')2~фрагменте ковалентно связаны дисульфидным мостиком (Johnson М., 2013).

Антигенсвязывающий центр иммуноглобулинов образуется при взаимодействии вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей. При сравнении аминокислотных последовательностей ряда иммуноглобулинов было выявлено, что в вариабельных доменах некоторые участки обладают повышенным разнообразием. Такие участки, названные гипервариабельными или CDR (complementary determining regions), соответствуют гипервариабельным петлям, которые связываются с антигеном (Padlan Е., 1994). Менее вариабельные участки, называемые каркасными или FR (framework regions), формируют структуру вариабельного домена и содержат последовательности, определяющие взаимодействие вариабельных доменов тяжёлой и лёгкой цепей между собой.

Иммуноглобулины классов IgM, IgA, IgD и IgE содержатся в организме млекопитающих в меньшем количестве и выполняют другие функции. Иммуноглобулины IgM вырабатываются в организме в качестве первичного иммунного ответа. Такие антитела являются наиболее крупными иммуноглобулинами и обладают молекулярной массой около 970 кДа. Молекулы IgM представляют собой пентамеры основной четырёхцепочечной единицы и содержат десять антигенсвязывающих центров, благодаря чему обладают высокой авидностыо (Мейл Д., 2007).

Антитела класса IgA подразделяют на сывороточные и секреторные. Основные функции секреторных IgA заключаются в защите слизистых оболочек дыхательных и мочеполовых путей, а также желудочно-кишечного тракта от инфекций. Молекулы секреторных IgA представляют собой димеры основной четырёхцепочечной единицы и характеризуются молекулярной массой около 385 кДа (Мейл Д., 2007).

Антитела класса IgD составляют менее 1% от общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови людей. Трансмембранная мономерная форма IgD (mlgD) служит антиген-специфическим рецептором зрелых В-клеток (Мейл Д., 2007).

Антитела класса IgE являются самыми редкими, их концентрация в сыворотке крови людей составляет менее 0,05 мкг/мл, однако антитела этого класса распространены на поверхности базофилов и тучных клеток. Молекулы IgE состоят из одной четырёхцепочечной единицы и имеют молекулярную массу около 190 кДа (Мейл Д., 2007).

Природные иммуноглобулины всех классов являются гликопротеинами. Углеводные остатки являются важной структурной особенностью антител и необходимы для взаимодействия с белками иммунной системы (обзор в Shade К. С. et al., 2013). В частности, состав и структура полисахаридных остатков антитела влияют на сродство к про- и противовоспалительным рецепторам FcyR, неонатальному рецептору FcRn, рецептору DC-SIGN и компоненту Clq системы комплемента (Vidarsson G. et al., 2014).

Каждый класс иммуноглобулинов обладает уникальным профилем гликозилирования. Иммуноглобулины IgG наименее гликозилированы среди всех иммуноглобулинов: каждая тяжёлая цепь содержит один консервативный сайт N-гликозилирования Asn297, а масса углеводной части составляет 2-3% от массы молекулы (Arnold J. N. et al., 2007). Сайт гликозилирования иммуноглобулинов IgG расположен в СН2-домене таким образом, что углеводные цепи направлены друг к другу (Рисунок 3), удерживая Fc-облаеть антитела в открытой конформации (Feige М. J. et al., 2009). Искусственное удаление гликанов приводит к сближению тяжёлых цепей, при этом Fc-часть антитела принимает закрытую конформацию (Feige М. J. et al., 2009). Молекулы антитела в такой конформации обладают существенно сниженным сродством к рецепторам FcyR и компоненту Clq системы комплемента, что приводит к резкому снижению антителозависимой клеточной цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности таких антител (Jefferis R. R., 1993; Jefferis R. et al., 2002).

N-гликаны иммуноглобулинов IgG представляют собой разветвлённые углеводы, которые состоят из инвариантной центральной части и некоторого набора дополнительных углеводных остатков (Рисунок 4). Профиль гликозилирования иммуноглобулинов IgG у людей разнообразен, обнаружено более 30 различных гликоформ тяжёлой цепи (Jefferis R. R., 2012; Arnold J.N. et al., 2007; Zauner G. et al., 2013). Комбинирование различных гликоформ двух тяжёлых цепей приводит к дальнейшему увеличению разнообразия гликоформ иммуноглобулинов IgG (Shade К. С. et al., 2013). Фукозилированные гликаны антител IgG человека, которые составляют более 92% от общего числа, подразделяют на три основных гликоформы: G0F, GIF и G2F в зависимости от числа терминальных остатков галактозы (Рисунок 4). Около 11% полисахаридов Fc-учаетка иммуноглобулинов IgG человека имеют биссекторный остаток N-ацетилглюкозамина (гликоформа G0B), около 5 - 10% содержат один

терминальный остаток сиаловой кислоты (гликоформа S1), и менее 1% содержат два таких остатка (Stadlmann J. et al., 2009; Zauner G. et al., 2013). Сродство про- и противовоспалительных рецепторов иммунной системы к Fc-учаетку молекулы антитела зависит от гликоформы и в совокупности определяет эффекторные функции, проявляемы антителом (Anthony R. М. et al., 2012; Vidarsson G. et al., 2014).

биссекторный GlcNAc

О Man О Gal

Asn GIF

297

297

Fuc

GlcNAc

Asn G2F

¿у Сиаловая кислота (NANA)

Рисунок 4. N-гликозилирование иммуноглобулинов IgG человека.

1.2. Рекомбинантные антитела

Рекомбинантные антитела - это получаемые методами генетической инженерии искусственные белки, специфичные к некоторому антигену и имеющие структурное сходство с природными иммуноглобулинами. Наиболее распространёнными видами полноразмерных рекомбинантных антител являются химерные, гуманизированные и человеческие антитела, молекулярная организация которых не отличается от организации природных иммуноглобулинов класса (Рисунок 5) (Chadd Н. Е., 2001; Деев С. М., 2009; Альтшулер Е. П. и др., 2010). Кроме того, разработаны нано- и мини-антитела, которые не имеют природных аналогов (8юпи)гои С. О. е1 а1., 2013; МиуЫегташ 8., 2013). Благодаря возможности изменять и добавлять функциональные участки в молекуле антитела, технология создания рекомбинантных антител позволяет получать биомолекулы, предназначенные для решения конкретной задачи. Поэтому для терапевтического применения определённые виды рекомбинантных антител

превосходят по эффективности препараты на основе сывороточных антител человека или моноклональных антител животных (Presta L. G., 2008; Chames Р. et al., 2009; Nelson A. L. et al., 2010).

замена вариабельных доменов ( ) замена гипервариабельных участков

Рисунок 5. Виды полноразмерных рекомбинантных антител.

1.2.1. Химерные антитела

Химерные антитела (англ. chimeric antibody, chimaeric antibody, chAb) - это иммуноглобулины, в которых константные домены тяжёлых и лёгких цепей человеческого антитела объединены с вариабельными доменами тяжёлых и лёгких цепей мышиного моноклонального антитела или антитела другого животного. Такие антитела сохраняют специфичность исходного моноклонального антитела, и при этом способны запускать механизмы антителозависимой клеточной цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности в организме человека. Другим преимуществом химерных антител является сниженная иммуногенность для человека по сравнению с исходным моноклональным антителом, т.к. доля чужеродных аминокислотных последовательностей в молекуле химерного антитела составляет менее 33% (Almagro J. С. et al., 2009). В случае непродолжительных курсов лечения иммунный ответ на химерные антитела, как правило, не развивается.

Исследования по получению химерных антител человека проводились параллельно несколькими группами исследователей в США, Канаде и Японии, и в середине 80-х гг. были получены первые химерные антитела. В 1984 году была опубликована работа, в которой описано получение химерного антитела против фосфохолина на основе вариабельных доменов мышиного антитела класса IgA и генов константных доменов человеческих антител IgGl и IgG2 (Morrison S. L., 1984). Антитела были функционально активны и гликозилированы, однако профиль гликозилирования тяжёлых цепей соответствовал мышиным антителам. В том же 1984 году была опубликована работа канадских исследователей, которые получили химерное антитело изотипа IgM, обладающее специфичностью против тринитрофенола (Boulianne G. L., 1984). Позже была опубликована работа японских исследователей, которые сконструировали анти-неопластическое химерное антитело (Takeda S., 1985). В 1985 году была опубликована работа группы учёных из Кембриджа, в которой в результате трансфекции миелоидных клеток препаратом ДНК, содержащим гены константных доменов иммуноглобулинов человека, было получено химерное антитело класса IgE/лямбда! против 4-гидрокси-З-нитро-фенилацетата (Neuberger М. S. et al., 1985).

К настоящему времени сделано много исследований в этой области, и сейчас ряд препаратов на основе химерных антител одобрен и успешно используется для лечения различных заболеваний. В таблице 1 приведена информация о некоторых из этих препаратов.

1.2.2. Гуманизированные антитела

При длительном лечении химерные антитела в некоторых случаях вызывают сильный иммунный ответ в организме пациента (Tan Р. et al., 2002). Для снижения иммуногенности были разработаны гуманизированные антитела, в которых от исходного моноклонального антитела остаются только гипервариабельные петли, а оставшаяся часть молекулы идентична по аминокислотной последовательности человеческим иммуноглобулинам.

Работы по созданию гуманизированных и химерных антител начались приблизительно в одно и то же время, и первое гуманизированное антитело было создано в 1986 году (Jones Р. Т. et al., 1986). В этой работе было продемонстрировано, что аффинность гуманизированного антитела к антигену практически не отличалась от аффинности исходного моноклонального антитела. Вскоре были также созданы

гуманизированные антитела против антигена CD52 и лизоцима (Riechmann L. et al., 1988; Verhoeyen M. et al., 1988).

Таблица 1. Терапевтические препараты на основе химерных антител

Название Специфичность Применение

Abciximab Интегрин альфа-IIb (CD41) Предотвращение агрегации тромбоцитов

Basiliximab Альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 (CD25) Предотвращение отторжения трансплантантов

Cetuximab Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) Лечение рака толстого кишечника, опухолей головы и шеи

Clenoliximab Ко-рецептор CD4 Лечение ревматоидного артрита

Ecromeximab Ганглпозид GD3 Лечение злокачественной меланомы

Galiximab Антиген CD80 Лечение В-клеточных лимфом

Gomiliximab CD23 (рецептор антител IgE) Лечение аллергической астмы

Infliximab Фактор некроза опухолей-альфа Лечение ревматоидного артрита и ряда аутоиммунных заболеваний

Keliximab Ко-рецептор CD4 Лечение хронической астмы

Rituximab В-лимфоцитарный антиген CD20 Лечение лимфом, лейкемий, а также некоторых аутоиммунных нарушений

Volociximab Интегрин а5Р[ Лечение солидных опухолей

Конструирование гуманизированных антител является более трудоёмким по сравнению с конструированием химерных антител. Критичен выбор подходящей каркасной последовательности человеческого антитела, т.к. от этого зависит конформация, которую примут пересаживаемые гипервариабельные участки. Изменение их пространственного расположения может привести к значительному снижению сродства гуманизированого антитела к антигену по сравнению с исходным антителом (Веппу К. С., 2003). Современные подходы основаны на пространственно-структурной классификации гипервариабельных петель мышиных и человеческих антител, согласно которой разнообразие структур этих петель сводится к конечному числу канонических форм (Chothia С. et al., 1987; Chothia С. et al., 1989; Tramontano A. et al., 1990; Chothia C. et al., 1992). Канонические структуры установлены для всех гипервариабельных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Байков, Иван Константинович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альтшулер Е. П., Серебряная Д. В., Катруха А. Г. Получение рекомбинантных антител и способы увеличения их аффинности // Успехи биологической химии. -2010.-Т. 50.-С. 203-258.

2. Байков И. К., Хлусевич Я. А., Матвеев А. Л., Бабкина И. Н., Тикунова Н. В. Конструирование кассетных векторных плазмид для получения полноразмерных рекомбинантных антител. // Вестник НГУ. Сер. Биология, клиническая медицина.-2013.-Т. 11.-Вып. З.-С. 56-64.

3. Байков И. К., Матвеев Л. Э., Матвеев А. Л., Тикунова Н. В. Сравнительный анализ вариабельных доменов моноклональных антител против вируса клещевого энцефалита // Сиб. мед. журнал. -2012. - Т. 111. -№ 4. - С. 30-33.

4. Богачек М. В., Зайцев Б. Н., Секацкий С. К., Протопопова Е. В., Терновой В. А., Иванова А. В., Качко А. В., Иванисенко В. А., Дитлер Г., Локтев В. Б. Характеризация С-концевой части гликопротеина Е вируса Западного Нила и оценка силы его взаимодействия с аурЗ интегрином как с предполагаемым клеточным рецептором // Биохимия . - 2010 . - Т. 75 . - № 4 . - С. 571-581.

5. Леванов Л. Н., Матвеев Л. Э., Юн Т. Э., Гончарова Е. П., Лебедев Л. Р., Швалов А. Н., Рыжиков А. Б., Байков И. К., Матвеева В. А., Рихтер В. А., Тикунова Н. В. Нейтрализующее одноцепочечное антитело против вируса клещевого энцефалита // Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 35. - С. 524—532.

6. Матвеев Л. Э., Годовиков А. А., Караванов А. С., Плетнев А. Г., Рубин С. Г., Семашко И. Г., Цехановская Н. А., Чумаков М. П., Прессман Е. К. Монокпональные антитела к гликопротеиду вируса клещевого энцефалита: предварительная характеристика // Вопр. вирусол. - 1989. - Т. 34. - № 6. - С. 694698.

7. Матвеева В. А., Добрикова Е. Ю., Цехановская Н. А., Попова Р. В., Прессман Е. К., Караванов А. С., Матвеев Л. Э. Получение и свойства моноклональных антител к неструктурным белкам вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. - 1998. - Т. 50. - № 3. - С. 134-137.

8. Нетёсова Н. А., Белавин П. А., Малыгин Э. Г., Рукавишников М.Ю. Рекомбинантная плазмидная днк рвЗОЕ!, кодирующая белок Е вируса клещевого

энцефалита и штамм Escherichia coli - продуцент рекомбинантного белка Е вируса клещевого энцефалита. Патент РФ № RU 2136754. Дата публикации: 10.09.1999

9. Пеньевская Н. А., Рудаков Н. В. Эффективность применения препаратов иммсуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России (обзор полувекового опыта) // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2010. - № 1. - С. 53-60.

10. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 14. Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека. ГОСТ Р 52249 - 2009 . - Введ. 2009-05-10.

11. Протопопова Е. В., Коновалова С. Н., Локтев В. Б. Выделение клеточного рецептора для вируса клещевого энцефалита при помощи антиидиотипических антител // Вопр. вирусол. - 1997. - Т. 42. - № 6. - С. 264-268.

12. Протопопова Е. В., Хусаинова А. Д., Коновалова С. Н., Локтев В. Б. Получение и характеризация антиидиотипических антител, несущих на своей поверхности гемагглютинирующие паратопы вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. -

1996.-№2.-С. 50-53.

13. Тикунова Н. В., Морозова В. В. Фаговый дисплей на основе нитчатых бактериофагов: применение для отбора рекомбинантных антител //Acta Naturae. -2009.-№3,-С. 6-15.

14. Тикунова Н. В., Николенко Г. Н., Протопопова Е. В. и др. Получение одноцепочечных антител против поверхностного гликопротеина Е вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. - 1999. - № 1. - С. 12-15.

15. Тимофеев А. В., Кондратьева Я. Ю., Карганова Г. Г., Стефенсон Дж. Протективная активность бактериальной плазмиды, несущей ген неструктурного белка NS1 вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. - 2001. - № 1. - С. 2224.

16. Шингарова Л. Н., Тикунова Н. В., Юн Т. Э., Чепурнов А. А., Алиев Т. К., Батанова Т. А., Болдырева Е. Ф., Некрасова О. В., Топорова В. А., Панина А. А., Кирпичников М. П., Сандахчиев Л. С. Рекомбинантное полноразмерное антитело человека против вируса Эбола // Биоорг. химия. - 2007. - Т. 33.-№ 6.-С. 598605.

17. Abes R., Teillaud J-L. Impact of Glycosylation on Effector Functions of Therapeutic IgG // Pharmaceuticals. - 2010. - V. 3. - P. 146-157. doi: 10.3390/ph3010146.

18. Acosta E. G., Castilla V., Damonte E. B. Alternative infectious entry pathways for dengue virus serotypes into mammalian cells // Cell Microbiol. - 2009. - V. 11.- Issue 10.-P. 1533-1549.

19. Acosta E. G., Castilla V., Damonte E. B. Functional entry of dengue virus into Aedes albopictus mosquito cells is dependent on clathrin-mediated endocytosis // J Gen Virol. - 2008. - V. 89. - N. 2. - P. 474-^84.

20. Acosta E. G., Kumar A., Bartenschlager R. Revisiting dengue virus-host cell interaction: new insights into molecular and cellular virology // Adv Virus Res. -2014.-V. 88.-P. 1-109. doi: 10.1016/B978-0-12-800098-4.00001-5.

21. Aebi C., Schaad U. B. TBE-immunoglobulins - a critical assessment of efficacy // Schweiz Med Wochenschr. - 1994. - V. 124. -N 42. - P. 1837-40.

22. Allison S. L., Schalich J., Stiasny K., Mandl C. W., Heinz F. X. Mutational evidence for an internal fusion peptide in flavivirus envelope protein E // J Virol. - 2001. - V. 75.-N. 9.-P. 4268-4275.

23. Allison S. L., Schalish J., Stiasny K., Mandl C. W., Kunz C., Heinz F. X. Oligomeric rearrangement of tick-borne encephalitis virus envelope proteins induced by an acidic pH // J Virol. - 1995. - V. 69. - N 2. - P. 695-700.

24. Allison S. L., Stiasny K., Stadler K., Mandl C. W., Heinz F. X. Mapping of functional elements in the stem-anchor region of tick-borne encephalitis virus envelope protein E // J Virol. - 1999.-V. 73.-N. 7.-P. 5605-5612.

25.Almagro J. C., Strohl W. R. Chapter 13. Antibody engineering: humanization, affinity maturation, and selection techniques // Therapeutic monoclonal antibodies. From bench to clinic / By Willey, 2009. - 912 pages. - ISBN: 978-0-470-11791-0.

26. Alvarez D. E., de Leila Ezcurra, A. L., Fucito, S., Gamarnik, A. V. Role of RNA structures present at the 3'UTR of dengue virus on translation, RNA synthesis, and viral replication // Virology. - 2005. - V. 339. - Issue 2. - P. 200-212.

27. Anthony R. M., Wermeling F., Ravetch J. V. Novel roles for the IgG Fc glycan // Ann NY Acad Sci.-2012. - V. 1253.-P. 170-80. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06305.x.

28. Antibody purification handbook / Uppsala:Amersham Pharmacia Biotech; 2001.

29. Arnold J. N., Wormald M. R., Sim R. B., Rudd P. M., Dwek R. A. The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins // Annu Rev Immunol. - 2007. - V. 25. - P. 21-50.

30. Austin S. K., Dowd K. A. B cell response and mechanisms of antibody protection to West Nile virus // Viruses. - 2014. - V. 6. -N 3. - P. 1015-1036.

31. Balsitis S. J., Williams K. L., Lachica R., Flores D., Kyle J. L., Mehlhop E., Johnson S., Diamond M. S., Beatty P. R., Harris E. Lethal antibody enhancement of dengue disease in mice is prevented by Fc modification // PLoS Pathog.-2010. - V. 6.-N 2:el 000790. doi: 10.1371/journal.ppat. 1000790.

32. Beasley D. W., Barrett A. D. Identification of neutralizing epitopes within structural domain III of the West Nile virus envelope protein // J Virol. - 2002. - V. 76. - N. 24. -P.13097-130100.

33.Beigel J. H., Nordstrom J. L., Pillemer S. R., Roncal C., Goldwater D. R., Li H., Holland P. C., Johnson S., Stein K., Koenig S. Safety and pharmacokinetics of single intravenous dose of MGAWN1, a novel monoclonal antibody to West Nile virus // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. - V. 54. -N 6. - P. 2431-6.

34. Beltramello M., Williams K. L., Simmons C. P., Macagno A., Simonelli L., Quyen N. T., Sukupolvi-Petty S., Navarro-Sanchez E., Young P. R., de Silva A. M., Rey F. A., Varani L., Whitehead S. S., Diamond M. S., Harris E., Lanzavecchia A., Sallusto F. The human immune response to Dengue virus is dominated by highly cross-reactive antibodies endowed with neutralizing and enhancing activity // Cell Host Microbe. -2010. -V. 8. - Issue 3. - P. 271-83. doi: 10.1016/j.chom.2010.08.007.

35. Berry J. D., Gaudet R. G. Antibodies in infectious diseases: polyclonals, monoclonals and niche biotechnology // N Biotechnol. - 2011. - V. 28. - Issue 5. - P. 489-501. doi: 10.1016/j.nbt.2011.03.018.

36. Bhardwaj S., Holbrook M., Shope R. E., Barrett A. D., Watowich S. J. Biophysical characterization and vector-specific antagonist activity of domain III of the tick-borne flavivirus envelope protein // J Virol. - 2001. - V. 75. - P. 4002-4007.

37. Bogachek M. V., Protopopova E. V., Loktev V. B., Zaitsev B. N., Favre M., Sekatskii S. K., Dietler G. Immunochemical and single molecule force spectroscopy studies of specific interaction between the laminin binding protein and the West Nile virus surface glycoprotein E domain II // J Mol Recognit. - 2008. - V. 21. - Issue 1. - P. 55-62.

38.Boulianne G. L., Hozumi N., Shulman M.J. Production of functional chimaeric mouse/human antibody // Nature. - 1984. - V. 312. - N 5995. - P. 643-646.

39. Brandriss M. W., Schlesinger J. J., Walsh E. E., Briselli M. Lethal 17D yellow fever encephalitis in mice. I. Passive protection by monoclonal antibodies to the envelope proteins of 17D yellow fever and dengue 2 viruses // J Gen Virol. - 1986. - V. 67. - P. 229-234.

40. Brien J. D., Austin S. K., Sukupolvi-Petty S., O'Brien K. M., Johnson S., Fremont D. H., Diamond M. S. Genotype Specific Neutralization and Protection by Antibodies against Dengue Virus Type 3 //J Virol. -2010. -V. 84. -N 20. - P. 10630-10643.

41. Brinton M. A. Replication cycle and molecular biology of the West Nile virus // Viruses.-2014.-V. 6.-N l.-P. 13-53. doi: 10.3390/v6010013.

42. Broker M., Kollaritsch H. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: current positions about post-exposure treatment // Vaccine. - 2008. - V. 26. -Issue 7. - P. 863-868.

43. Bumbaca D., Boswell C. A., Fielder P. J., Khawli L. A. Physiochemical and biochemical factors influencing the pharmacokinetics of antibody therapeutic // AAPS J.-2012.-V. 14. - Issue 3.-P. 554-558. doi: 10.1208/sl 2248-012-9369-y.

44. Butrapet S., Kimura-Kuroda J., Zhou D. S., Yasui K. Neutralizing mechanism of a monoclonal antibody against Japanese encephalitis virus glycoprotein E // Am J Trop Med Hyg.- 1998.-V. 58.-N 4. - P. 389-398.

45. Calvert A. E., Kalantarov G. F., Chang G. J., Trakht I., Blair C. D., Roehrig J. T. Human monoclonal antibodies to West Nile virus identify epitopes on the prM protein // Virology. - 2011. - V. 410. - Issue l.-P. 30-37.

46. Chabierski S., Makert G. R., Kerzhner A., Barzon L., Fiebig P., Liebert U. G., Papa A., Richner J. M., Niedrig M., Diamond M. S., Palu G., Ulbert S. Antibody responses in humans infected with newly emerging strains of West Nile Virus in Europe // PLoS One. - 2013. - V. 8 . - N 6. - P. e66507.

47. Chadd H. E., Chamow S. M. Therapeutic antibody expression technology // Curr Opin Biotechnol. - 2001. - V. 12. - Issue 2. - P. 188-194.

48. Chambers T. J., Hahn C. S., Galler R., Rice C. M. Flavivirus genome organization, expression, and replication // Annu Rev Microbiol. - 1990. - V. 44. - P. 649-688.

49. Chambers T. J., Halevy M., Nestorovvicz A., Rice C. M., Lustig S. West Nile virus envelope proteins: Nucleotide sequence analysis of strains differing in mouse neuroinvasiveness // J. Gen. Virol. - 1998. - V. 79. - P. 2375-2380.

50. Chames P., Van Regenmortel M., Weiss E., Baty D. Therapeutic antibodies: successes, limitations and hopes for the future // Br J Pharmacol. - 2009. - V. 157.-Issue 2. - P. 220-233. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00190.x.

51. Charrel R. N., Attoui H., Butenko A. M., Clegg J. C., Deubel V., Frolova T. V., Gould E. A., Gritsun T. S., Heinz F. X., Labuda M., Lashkevich V. A., Loktev V., Lundkvist A., Lvov D. V., Mandl C. W., Niedrig M., Papa A., Petrov V. S., Plyusnin A., Randolph S., Süss J., Zlobin V. I., de Lamballerie X. Tick-borne virus diseases of human interest in Europe//Clin Microbiol Infect. -2004. - V. 10.-Issue 12.-P. 1040-1055.

52. Chen H. T., Kabat E. A., Lundblad A, Ratcliffe R. M. Nucleotide and translated amino acid sequences of cDNA coding for the variable regions of the light and heavy chains of mouse hybridoma antibodies to blood group A and B substances // J Biol Chem. -

1987. - V. 262. - N 28. - P. 13579-13583.

53. Chen Y., Maguire T., Hileman R. E., Fromm J. R., Esko J. D., Linhardt R. J., Marks R. M. Dengue virus infectivity depends on envelope protein binding to target cell heparan sulfate // Nat Med. - 1997. - V. 3. - N 8. - P. 866-871.

54. Cheng G., Cox J., Wang P., Krishnan M. N., Dai J., Qian F., Anderson J. F., Fikrig E. A C-type lectin collaborates with a CD45 phosphatase homolog to facilitate West Nile virus infection of mosquitoes // Cell. - 2010. - V. 142.-Issue 5. - P. 714—725. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.038.

55. Chu J. J. H., Ng M. L. Infectious entry of West Nile Virus occurs through clathrinmediated endocytic pathway // J Virol.-2004a.-V. 78.-N 19.-P. 1054310555.

56. Chu J. J. H., Ng M. L. Interaction of West Nile Virus with avß3 integrin mediates virus entry into cells // J. Biol. Chem. - 2004b. - 279. - N. 52. - P. 54533-54541.

57. Chu P. W., Westaway E. G. Characterization of Kunjin virus RNA-dependent RNA polymerase: Reinitiation of synthesis in vitro // Virology. - 1987. - V. 157. - Issue 2. -P. 330-337.

58. Chung K. M., Nybakken G. E., Thompson B. S., Engle M. J., Marri A., Fremont D. H., Diamond M. S. Antibodies against West Nile Virus Nonstructural Protein NS1 Prevent

Lethal Infection through Fc y Receptor-Dependent and -Independent Mechanisms // J Virol.-2006.-80.-N 3.-P. 1340-1351.

59. Colin E., Strong L., Hughes W., Mulford D., Ashworth J., Melin M., Taylor H: Preparation and properties of serum and plasma proteins. IV. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids // J Am Chem Soc. - 1946. - Vol. 68. - P. 459-475.

60. Corver J., Lenches E., Smith K., Robison R. A., Sando T., Strauss E. G., Strauss J. H. Fine mapping of a cis-acting sequence element in yellow fever virus RNA that is required for RNA replication and cyclization // J Virol.-2003.-V. 77.-N 3.-P. 2265-2270.

61. Cosset F. L., Lavillette D. Cell entry of enveloped viruses // Adv Gen-2011.-V. 73.-P. 121-183. doi: 10.1016/B978-0-12-380860-8.00004-5.

62. Costin J. M., Zaitseva E., Kahle K. M., Nicholson C. O., Rowe D. K., Graham A. S., Bazzone L. E., Hogancamp G., Figueroa Sierra M., Fong R. H., Yang S. T., Lin L, Robinson J. E., Doranz B. J., Chernomordik L. V., Michael S. F., Schieffelin J. S., Isern S. Mechanistic study of broadly neutralizing human monoclonal antibodies against dengue virus that target the fusion loop // J Virol.-2013.-V. 87.-N l.-P. 52-66. doi: 10.1128/JVI.02273-12.

63. Crill W. D., Chang G. J. Localization and characterization of flavivirus envelope glycoprotein cross-reactive epitopes // J Virol.-2004.-V. 78.-N 24.-P. 1397513986.

64. Crill W. D., Roehrig J. T. Monoclonal antibodies that bind to domain III of dengue virus E glycoprotein are the most efficient blockers of virus adsorption to Vero cells // J Virol.-2001.-V. 75.-N 16.-P. 7769-7773.

65.Daffis S, Kontermann R. E., Korimbocus J., Zeller H., Klenk H. D., Ter Meulen J. Antibody responses against wildtype yellow fever virus and the 17D vaccine strain: characterization with human monoclonal antibody fragments and neutralization escape variants // Virology. - 2005. - V. 337. - N 2. - P. 262-272.

66. Davis C. W., Nguyen H. Y., Hanna S. L., Sanchez M. D., Doms R. W., Pierson T. C. West Nile virus discriminates between DC-SIGN and DC-SIGNR for cellular attachment and infection//J Virol. - 2006.-V. 80.-N 3.-P. 1290-1301.

67. de Alwis R., Smith S. A., Olivarez N. P., Messer W. B., Huynh J. P., Wahala W. M., White L. J., Diamond M. S., Baric R. S., Crowe J. E. Jr, de Silva A. M. Identification of human neutralizing antibodies that bind to complex epitopes on dengue virions // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - V. 109.-N 19. - P. 7439-7444. doi: 10.1073/pnas. 1200566109.

68. Dejnirattisai W., Jumnainsong A., Onsirisakul N., Fitton P., Vasanawathana S., Limpitikul W., Puttikhunt C., Edwards C., Duangchinda T., Supasa S., Chawansuntati K., Malasit P., Mongkolsapaya J., Screaton G. Cross-reacting antibodies enhance dengue virus infection in humans // Science. - 2010. - V. 328. -N 5979. - P. 745-748. doi: 10.1126/science. 1185181.

69. Deng Y. Q., Dai J. X., Ji G. H., Jiang T., Wang H. J., Yang H. O., Tan W. L., Liu R., Yu M., Ge B. X., Zhu Q. Y., Qin E. D., Guo Y. J., Qin C. F. A broadly flavivirus cross-neutralizing monoclonal antibody that recognizes a novel epitope within the fusion loop of E protein//PLoS One.-2011.-V. 6.-N 1.-P. el6059. doi: 10.1371 /journal.pone.0016059.

70. Deperalta G., Alvarez M., Bechtel C., Dong K., McDonald R., Ling V. Structural analysis of a therapeutic monoclonal antibody dimer by hydroxyl radical footprinting//MAbs. -2013. - V. 5.-Issue 1.-P. 86-101.

71. Dobler G., Gniel D., Petermann R., Pfeffer M. Epidemiology and distribution of tickborne encephalitis//Wien Med Wochenschr.-2012.-V. 162.-Issue 11-12.-P. 230-238. doi: 10.1007/sl0354-012-0100-5.

72. Dokland T., Walsh M., Mackenzie J. M., Khromykh A. A., Ee K. H., Wang S. West Nile virus core protein; tetramer structure and ribbon formation//Structure. - 2004. -V. 12.-Issue 7.-P. 1 157-1163.

73. Dowd K. A., Pierson T. C. Antibody-mediated neutralization of flaviviruses: A reductionist view//Virology.-2011.-V. 411. - Issue 2. - P. 306-315. doi: 10.1016/j.virol.2010.12.020.

74. Edeling M. A., Austin S. K., Shrestha B., Dowd K. A., Mukherjee S., Nelson C. A., Johnson S., Mabila M. N., Christian E. A., Rucker J., Pierson T. C., Diamond M. S., Fremont D. H. Potent dengue virus neutralization by a therapeutic antibody with low monovalent affinity requires bivalent engagement//PLoS Pathog.-2014. - V. 10.-N 4. - P. el004072. doi: 10.1371/journal.ppat. 1004072.

75. Eliasson M., Olsson A., Palmcrantz E., Wiberg K., Inganas M., Guss B., Lindberg M., Uhlen M. Chimeric IgG-binding receptors engineered from staphylococcal protein A and streptococcal protein G // J Biol Chem. - 1988. - V. 263. - N 9. - P. 4323^327.

76. Emami M., Shamsipur M., Saber R., Irajirad R. An electrochemical immunosensor for detection of a breast cancer biomarker based on antiHER2-iron oxide nanoparticle bioconjugates// Analyst.- 2014. -V. 139.-N 11. - P. 2858-2866. doi: 10.1039/c4an00183d.

77. Erbel P., Schiering N., D'Arcy A., Renatus M., Kroemer M., Lim S. P., Yin Z., Keller T. H., Vasudevan S. G., Hommel U. Structural basis for the activation of flaviviral NS3 proteases from dengue and West Nile virus // Nat. Struct. Mol. Biol. -2006. -V. 13. -P. 372-373.

78.Faggioni G., Pomponi A., De Santis R., Masuelli L., Ciammaruconi A., Monaco F., Di Gennaro A., Marzocchella L., Sambri V., Lelli R., Rezza G., Bei R., Lista F. West Nile alternative open reading frame (N-NS4B/WARF4) is produced in infected West Nile Virus (WNV) cells and induces humoral response in WNV infected individuals // Virol. J. - 2012. - V. 9. - P. e283. doi: 10.1186/1743-422X-9-283.

79. Falconar A. K., Young P. R. Production of dimer-specific and dengue virus group cross-reactive mouse monoclonal antibodies to the dengue 2 virus non-structural glycoprotein NS1 //J Gen Virol. - 1991.-V. 72.-P. 961-965.

80. Feige M. J., Nath S., Catharino S. R., Weinfurtner D., Steinbacher S., Buchner J. Structure of the murine unglycosylated IgGl Fc fragment//J Mol Biol.-2009.-V. 391. - Issue 3.-P. 599-608. doi: 10.1016/j.jmb.2009.06.048.

81. Fibriansah G., Tan J. L., Smith S. A., de Alwis A. R., Ng T. S., Kostyuchenko V. A., Ibarra K. D., Wang J., Harris E., de Silva A., Crowe J. E. Jr, Lok S. M. A potent antidengue human antibody preferentially recognizes the conformation of E protein monomers assembled on the virus surface//EMBO Mol Med. - 2014. - V. 6.-Issue 3. - P. 358-371. doi: 10.1002/emmm.201303404.

82.Flamand A., Raux H., Gaudin Y., Ruigrok R. W. Mechanisms of rabies virus neutralization//Virology. - 1993.-V. 194.-Issue 1. - P. 302-313.

83. Gangwar R. S., Shil P., Cherian S. S., Gore M. M. Delineation of an epitope on domain I of Japanese encephalitis virus Envelope glycoprotein using monoclonal antibodies // Virus Res. - 2011. - V. 158. - Issue 1-2. - P. 179-187.

84. Geyer C. R., McCafferty J., Dubel S., Bradbury A. R. M., Sidhu S. S. Chapter 2. Recombinant Antibodies and In Vitro Selection Technologies // Antibody methods and protocols, Methods in Molecular Biology / Springer, 2012.-V. 901.-ISBN: 978-161779-930-3 (Print). - ISBN: 978-1-61779-931-0 (Online).

85. Ghai R., Waters P., Roumenina L. T., Gadjeva M., Kojouharova M. S., Reid K. B., Sim R. B., Kishore U. Clq and its growing family//Immunobiology. - 2007. -V. 212. - Issue 4-5. - P. 253-266.

86. Ghosh R. Protein separation using membrane chromatography: opportunities and challenges // J Chromatogr A. - 2002. - V. 952. - Issue 1-2. - P. 13-27.

87. Giebel L. B., Spritz R. A. Site-directed mutagenesis using a double-stranded DNA fragment as a PCR primer // Nucleic Acids Res. - 1990. - V. 18. - N 16. - P. 4947.

88. Gillespie L. K., Hoenen A., Morgan G., Mackenzie J. M. The endoplasmic reticulum provides the membrane platform for biogenesis of the flavivirus replication complex // J Virol.-2010.-V. 84.-N20.-P. 10438-10447.

89. Gollins S. W., Porterfield J. S. Flavivirus infection enhancement in macrophages: an electron microscopic study of viral cellular entry//J Gen Virol. - 1985.-V. 66.-P. 1969-1982.

90. Gollins S. W., Porterfield J. S. A new mechanism for the neutralization of enveloped viruses by antiviral antibody // Nature. - 1986. - V. 321. - N 6067. - P. 244-246.

91. Goto A., Hayasaka D., Yoshii K., Mizutani T., Kariwa H., Takashima I. A BHK-21 cell culture-adapted tick-borne encephalitis virus mutant is attenuated for neuroinvasiveness // Vaccine. - 2003. - V. 21. - Issue 25-26. - P. 4043-4051.

92. Gould L. H., Sui J., Foellmer H., Oliphant T., Wang T., Ledizet M., Murakami A., Noonan K., Lambeth C., Kar K., Anderson J. F., de Silva A. M., Diamond M. S., Koski R. A., Marasco W. A., Fikrig E. Protective and therapeutic capacity of human single-chain Fv-Fc fusion proteins against West Nile virus // J Virol. - 2005. - V. 79. -N 23. -P. 14606-14613.

93. Gromowski G. D., Barrett N. D., Barrett A. D. Characterization of dengue virus complex-specific neutralizing epitopes on envelope protein domain III of dengue 2 virus // J Virol. - 2008. - V. 82. - N 17. - P. 8828-8837.

94. Guirakhoo F., Bolin R. A., Roehrig J. T. The Murray Valley encephalitis virus prM protein confers acid resistance to virus particles and alters the expression of epitopes

within the R2 domain of E glycoprotein // Virology. - 1992. - V. 191.- Issue 2. -P. 921-931.

95. Guirakhoo F., Heinz F. X., Kunz C. Epitope model of tick-borne encephalitis virus envelope glycoprotein E: analysis of structural properties, role of carbohydrate side chain, and conformational changes occurring at acidic pH // Virology. - 1989. — 169. — Issue l.-P. 90-99.

96. Hahn R., Schlegel R., Jungbauer A. Comparison of protein A affinity sorbents // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2003. - V. 790. - Issue 1-2. - P. 3551.

97. Hale G. Chapter 7. Isolation and purification of monoclonal antibodies from tissue culture supernatant // Monoclonal antibodies: a practical approach, edited by Philip S. Shepherd, Christopher J. Dean / Oxford University Press, 2000. - 479 pages. - ISBN-13: 978-0199637225 .-ISBN-10: 0199637229

98. Hale G., Drumm A., Harrison P., Phillips J. Repeated cleaning of protein A affinity column with sodium hydroxide // J Immunol Methods. - 1994. - V. 171.-N l.-P. 15-21.

99. Halstead S. B., O'Rourke E. J. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody//J Exp Med. - 1977. -V. 146. -N l.-P. 201-217.

100. Halstead S. B. Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses // Adv. Virus Res. - 2003. - V. 60. - P. 421^67.

101.Hamako J., Matsui T., Ozeki Y., Mizuochi T., Titani K. Comparative Studies of Asparagine-Linked Sugar Chains of Immunoglobulin G from Eleven Mammalian Species // Comp Biochem Physiol B. - 1993. -V. 106. - Issue 4. - P. 949-954.

102.HammerschmidtN., Hintersteiner B., LinggN., Jungbauer A. Continuous precipitation of IgG from CHO cell culture supernatant in a tubular reactor//Biotechnol J.-2015 epub. doi: 10.1002/biot.201400608.

103.Harmsen M. M., De Haard H.J. Properties, production, and applications of camelid single-domain antibody fragments//Appl Microbiol Biotechnol. - 2007. - V. 77. -Issue l.-P. 13-22.

104.Harrison S. C. Viral membrane fusion //Nat Struct Mol Biol. -2008. -V. 15. -N 7. -P. 690-698. doi: 10.1038/nsmb.l456.

105. He J., Lai H., Engle M., Gorlatov S., Gruber C., Steinkellner H., Diamond M. S., Chen Q. Generation and analysis of novel plant-derived antibody-based therapeutic molecules against West Nile virus//PLoS One. - 2014. - V. 9. - Issue 3.-P. e93541. doi: 10.137 l/journal.pone.0093541.

106. He R. T., Innis B. L., Nisalak A., Usawattanakul W., Wang S., Kalayanarooj S., Anderson R. Antibodies that block virus attachment to Vero cells are a major component of the human neutralizing antibody response against dengue virus type 2 // J. Med. Virol. - 1995. - V. 45. - Issue 4. - P. 451-461.

107. Heckman K. L., Pease L. R. Gene splicing and mutagenesis by PCR-driven overlap extension // Nat Protoc. - 2007. - V. 2. - N 4. - P. 924-932.

108. Heinz F. X., Mandl C. W., Holzmann H., Kunz C., Harris B. A., Rey F., Harrison S. C. The flavivirus envelope protein E: isolation of a soluble form from tick-borne encephalitis virus and its crystallization // J Virol. - 1991. - V. 65. -N 10. - P. 55795583.

109. Heinz F. X., Stiasny K. Flaviviruses and flavivirus vaccines//Vaccine.-2012.-V. 30. - Issue 29. - P. 4301-4306.

110. Heinz F. X., Stiasny K., Puschner-Auer G., Holzmann H., Allison S. L., Mandl C. W., Kunz C. Structural changes and functional control of the tick-borne encephalitis virus glycoprotein E by the heterodimeric association with protein prM // Virology. - 1994. -V. 198.-Issue l.-P. 109-117.

111.Heinz F. X., Stiasny K., Allison S. L. The entry machinery of flaviviruses//Arch. Virol. Suppl.-2004.-V. 18.-P. 133-137.

112. Hermeling S., Crommelin D. J., Schellekens H., Jiskoot W. Structure-immunogenicity relationships of therapeutic proteins // Pharm Res. - 2004. - V. 21. - Issue 6. - P. 897903.

113.Hershkovitz O., Rosental B., Rosenberg L. A., Navarro-Sanchez M. E., Jivov S., Zilka A., Gershoni-Yahalom O., Brient-Litzler E., Bedouelle H., Ho J. W., Campbell K. S., Rager-Zisman B., Despres P., Porgador A. NKp44 receptor mediates interaction of the envelope glycoproteins from the West Nile and dengue viruses with NK cells // J Immunol. - 2009. - V. 183. - N 4. - P. 2610-2621.

114. Hirota J., Shimizu S. A new competitive ELISA detects West Nile virus infection using monoclonal antibodies against the precursor-membrane protein of West Nile virus//J Virol Methods.-2013.-V. 188.-Issue 1-2.-P. 132-138.

115.Holliger P, Hudson P.J. Engineered antibody fragments and the rise of single domains // Nat Biotechnol. - 2005. - V. 23. - N 9. - P. 1126-1136.

116. Holt L. J., Herring C., Jespers L. S., Woolven B. P., Tomlinson I. M. Domain antibodies: proteins for therapy//Trends Biotechnol. -2003.-V. 21. -Issue 11.-P. 484—490.

117.Holzmann H., Stiasny K., York H., Dorner F., Kunz C., Heinz F. X. Tick-borne encephalitis virus envelope protein E-specific monoclonal antibodies for the study of low pH-induced conformational changes and immature virions//Arch Virol. - 1995. — V. 140.-P. 213-221.

118.Huisman W., Martina B. E., Rimmelzwaan G. F., Gruters R. A., Osterhaus A. D. Vaccine-induced enhancement of viral infections // Vaccine. - 2009. - V. 27. - Issue 4.-P. 505-512.

119. Hunt A. R, Bowen R. A, Frederickson S., Maruyama T., Roehrig J. T., Blair C. D. Treatment of mice with human monoclonal antibody 24h after lethal aerosol challenge with virulent Venezuelan equine encephalitis virus prevents disease but not infection // Virology. - 2011. - V. 414. - Issue 2. - P. 146-152.

120.Huse K., Bohme H. J., Scholz G. H. Purification of antibodies by affinity chromatography // J Biochem Biophys Methods. - 2002.-V. 51.-Issue 3.-P. 217231.

121.1ssur M., Geiss B. J., Bougie I., Picard-Jean F., Despins S., Mayette J., Hobdey S. E., Bisaillon M. The flavivirus NS5 protein is a true RNA guanylyltransferase that catalyzes a two-step reaction to form the RNA cap structure // RNA. - 2009. - V. 15. -P. 2340-2350.

122. Jakobovits A. Production of fully human antibodies by transgenic mice // Curr Opin Biotechnol. - 1995. - V. 6. - Issue 5. - P. 561-566.

123.Jefferis R., Lund J. Interaction sites on human IgG-Fc for FcgammaR: current models // Immunol Lett. - 2002. - V. 82. - Issues 1-2. - P. 57-65.

124.Jefferis R. Glycosylation of recombinant antibody therapeutics//Biotechnol Prog.-2005.-V. 21.-Issue l.-P. 11-16.

125. Jefferis R. Isotype and glycoform selection for antibody therapeutics//Arch Biochem Biophys. - 2012. - V. 526. - Issue 2. - P. 159-166.

126. Jefferis R. Recombinant antibody therapeutics: the impact of glycosylation on mechanisms of action // Trends Pharmacol Sci. -2009. - V. 30. -N 7. - P. 356-362. doi: 10.1016/j.tips.2009.04.007.

127. Jefferis R. The glycosylation of antibody molecules: functional significance // Glycoconj J. - 1993. - V. 10. - Issue 5. - P. 358-361.

128. Jiang W., Bonnert T. P., Venugopal K., Gould E. A. A single chain antibody fragment expressed in bacteria neutralizes tick-borne flaviviruses // Virology. - 1994. -V. 200.-Issue 1.-P. 21-28.

129. Julander J. G., Thibodeaux B. A., Morrey J. D., Roehrig J. T., Blair C. D. Humanized monoclonal antibody 2C9-cIgG has enhanced efficacy for yellow fever prophylaxis and therapy in an immunocompetent animal model//Antiviral Res.-2014.-V. 103. -P. 32-38. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.12.011.

130. Jung D., Giallourakis C., Mostoslavsky R., Alt F. W. Mechanism and control of V(D)J recombination at the immunoglobulin heavy chain locus // Annu Rev Immunol. -2006.-V. 24.-P. 541-570.

131.Junjhon J., Edwards T. J., Utaipat U., Bowman V. D., Holdaway H. A., Zhang W., Keelapang P., Puttikhunt C., Perera R., Chipman P. R., Kasinrerk W., Malasit P., Kuhn R. J., Sittisombut N. Influence of pr-M cleavage on the heterogeneity of extracellular dengue virus particles//J Virol. -2010.-V. 84.-N 16.-P. 8353-8358.

132. Kaiser R. Tick-borne Encephalitis—still a serious disease? // Wien Med Wochenschr. - 2012. - V. 162. - Issue 11-12. - P. 229.

133.Kammann M., Laufs J., Schell J., Gronenborn B. Rapid insertional mutagenesis of DNA by polymerase chain reaction (PCR)//Nucleic Acids Res. - 1989.-V. 17.-N 13.-P. 5404.

134.Kaufmann B., Chipman P. R., Holdaway H. A., Johnson S., Fremont D. H., Kuhn R. J., Diamond M. S., Rossmann M. G. Capturing a flavivirus pre-fusion intermediate // PLoS Pathog. - 2009. - V. 5. - P. el000672.

135.Kaufmann B., Nybakken G. E., Chipman P. R., Zhang W., Diamond M. S., Fremont D. H., Kuhn R. J., Rossmann M. G. West Nile virus in complex with the Fab fragment

of a neutralizing monoclonal antibody // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. - V. 103. -N33.-P. 12400-12404.

136.Kaufmann B., Rossmann M. G. Molecular mechanisms involved in the early steps of flavivirus cell entry // Microbes Infect. - 2011. - V. 13. - Issue l.-P. 1-9. doi: 10.1016/j .micinf.2010.09.005.

137. Ke S. H., Madison E. L. Rapid and efficient site-directed mutagenesis by single-tube 'megaprimer' PCR method // Nucleic Acids Res. - 1997. -V. 25.-N 16.-P. 33713372.

138. Kearney J. F., Radbruch A., Liesegang B., Rajewsky K. A new mouse myeloma cell line that has lost immunoglobulin expression but permits the construction of antibody-secreting hybrid cell lines //J Immunol. - 1979. - V. 123. -N 4. - P. 1548-1550.

139. Keller B. C., Fredericksen B. L., Samuel M. A., Mock R. E., Mason P. W., Diamond M. S., Gale M. Jr. Resistance to alpha^eta interferon is a determinant of West Nile virus replication fitness and virulence//J Virol.-2006.-V. 80.-N 19.-P. 94249434.

140. Khlusevich Y. A., Matveev A. L., Baykov I. K., Tikunova N. V. Developing of fully human monoclonal antibodies against pathogenic Orthopoxviruses // Materials of 17th Annual Meeting of ESCV. - 2014. - Prague.

141.Khromykh A. A., Meka H., Guyatt K. J., Westaway E. G. Essential role of cyclization sequences in flavivirus RNA replication //J Virol. - 2001. - V. 75. -N 14. - P. 6719— 6728.

142.Kiermayr S., Stiasny K., Heinz F. X. Impact of quaternary organization on the antigenic structure of the tick-borne encephalitis virus envelope glycoprotein E//J Virol.-2009.-V. 83.-N 17.-P. 8482-8491. doi: 10.1128/JVI.00660-09.

143.Kishore U., Reid K. B. Clq: structure, function, and receptors // Immunopharmacology. - 2000. - V. 49. - Issues 1-2. - P. 159-170.

144.Klasse P. J., Sattentau Q.J. Occupancy and mechanism in antibody-mediated neutralization of animal viruses // J Gen Virol. - 2002. - V. 83. - Pt. 9. - P. 2091-2108.

145.Klasse P. J., Sattentau Q.J. Mechanisms of virus neutralization by antibody//Curr Top Microbiol Immunol. - 2001. - V. 260. - P. 87-108.

146. Kluger G., Schüttler A., Waldvogel K., Nadal D., Hinrichs W., Wündisch G. F., Laub M. C. Tickborne encephalitis despite specific immunoglobulin prophylaxis // Lancet. -

1995. - V. 346. - Issue 8988. - P. 1502.

147. Köhler G., Howe S. C., Milstein C. Fusion between immunoglobulin-secreting and nonsecreting myeloma cell lines // Eur J Immunol. - 1976. - V. 6. - Issue 4. - P. 292295.

148. Kramer L. D., Li J., Shi P. Y. West Nile virus // Lancet Neurol. - 2007. - V. 6. - Issue 2. - P. 171-181.

149. Kreil T. R., Eibl M. M. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model // J Virol. - 1997. -V. 71.-Issue4.-P. 2921-2927.

150.Krishnan M. N., Sukumaran B., Pal U., Agaisse H., Murray J. L., Hodge T. W., Fikrig E. Rab 5 is required for the cellular entry of dengue and West Nile viruses // J Virol. -2007. - V. 81.-N9.-P. 4881^885.

151. Kroschewski H., Allison S. L., Heinz F. X., Mandl C. W. Role of heparan sulfate for attachment and entry of tick-borne encephalitis virus//Virology.-2003. - V. 308.-Issue l.-P. 92-100.

152. Laemmli U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - V. 227. - N 5259. - P. 680-685.

153. Lai H., Engle M., Fuchs A., Keller T., Johnson S., Gorlatov S., Diamond M. S., Chen Q. Monoclonal antibody produced in plants efficiently treats West Nile virus infection in mice // Proc Natl Acad Sei U S A.-2010.-V. 107.-N 6. - P. 2419-2424. doi: 10.1073/pnas.0914503107.

154. Lai H., He J., Engle M., Diamond M. S., Chen Q. Robust production of virus-like particles and monoclonal antibodies with geminiviral replicon vectors in lettuce // Plant Biotechnol J. -2012. - V. 10.-Issue l.-P. 95-104.

155. Lai H., He J., Hurtado J., Stahnke J., Fuchs A., Mehlhop E., Gorlatov S., Loos A., Diamond M. S., Chen Q. Structural and functional characterization of an anti-West Nile virus monoclonal antibody and its single-chain variant produced in glycoengineered plants//Plant Biotechnol J.-2014.-V. 12.-Issue 8.-P. 1098-1107. doi: 10.1111/pbi.12217.

156. Laurent-Rolle M., Boer E. F., Lubick K. J., WolFinbarger J. B., Carmody A. B., Rockx B., Liu W., Ashour J., Shupert W. L., Holbrook M. R., Barrett A. D., Mason P. W., Bloom M. E., García-Sastre A., Khromykh A. A., Best S. M. The NS5 protein of the virulent West Nile virus NY99 strain is a potent antagonist of type I interferon-mediated JAK-STAT signaling // J Virol. - 2010. - V. 84. - N 7. - P. 3503-3515.

157. Lee E., Lobigs M. Substitutions at the putative receptor-binding site of an encephalitic flavivirus alter virulence and host cell tropism and reveal a role for glycosaminoglycans in entry // J Virol. - 2000. - V. 74. - P. 8867-8875.

158. Lee T. H., Song B. H., Yun S. I., Woo H. R., Lee Y. M., Diamond M. S., Chung K. M. A cross-protective mAb recognizes a novel epitope within the flavivirus NS1 protein // J Gen Virol. - 2012. - V. 93. - Pt. 1. - P. 20-26. doi: 10.1099/vir.0.036640-0.

159. Lee J. W., Chu J. J., Ng M. L. Quantifying the specific binding between West Nile virus envelope domain III protein and the cellular receptor alphaVbeta3 integrin//J Biol Chem. -2006. - V. 281.-P. 1352-1360.

160. Lehrer A. T., Holbrook M. R. Tick-borne Encephalitis Vaccines//J Bioterror Biodef. -2011. - SuppI l.-P. 3.

161. Lelli D., Moreno A., Brocchi E., Sozzi E., Capucci L., Canelli E., Barbieri I., Zeller H., Cordioli P. West Nile virus: characterization and diagnostic applications of monoclonal antibodies//Virol J.-2012.-V. 9.-P. 81. doi: 10.1186/1743-422X-9-81.

162. Levanov L. N., Matveev L. E., Goncharova E. P., Lebedev L. R., Ryzhikov A. B., Yun T. E., Batanova T. A., Shvalov A. N., Baykov I. K., Shingarova L. N., Kirpichnikov M. P., Tikunova N. V. Chimeric antibodies against tick-borne encephalitis virus // Vaccine. - 2010. - V. 28. - P. 5265-5271.

163. Li L., Lok S.M., Yu I. M., Zhang Y., Kuhn R. J., Chen J., Rossmann M. G. The flavivirus precursor membrane-envelope protein complex: structure and maturation // Science. - 2008. - V. 319. - N 5871. - P. 1830-1834.

164. Li P. C., Liao M. Y., Cheng P. C., Liang J. J., Liu I. J., Chiu C. Y., Lin Y. L., Chang G. J., Wu H. C. Development of a humanized antibody with high therapeutic potential against dengue virus type 2//PLoS Negl Trop Dis. - 2012. - V. 6.-N 5.-P. el 63 6. doi: 10.1371/journal.pntd.OOO 1636.

165. Lim S.P., Shi P. Y. West Nile virus drug discovery//Viruses.-2013.-V. 5. -N 12.-P. 2977-3006. doi: 10.3390/v5122977.

166. Lin M. H., Hsu H. J., Bartenschlager R., Fischer W. B. Membrane undulation induced by NS4A of Dengue virus: A molecular dynamics simulation study // J Biomol Struct Dyn. - 2014. - V. 32. - Issue 10. - P. 1552-1562. doi:l0.1080/07391102.2013.826599.

167. Lindebach B. D., Thiel H.-J., Rice C. M. Flaviviridae: the viruses and their replication // In: Knippe, D.M., Howley, P.M. (Eds.), 4th ed. Fields Virology, Vol.1. / Lippincott Williams and Wilkins and Wolters Kluwer Business Publishers,Philadelphia, USA, 2001 .-pp. 1101-1152.

168.Lindquist L., Vapalahti O. Tick-borne encephalitis // Lancet. -2008. -V. 371. - Issue 9627.-P. 1861.- 1871. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60800-4.

169. Liu H. F., Ma J., Winter C., Bayer R. Recovery and purification process development for monoclonal antibody production // MAbs. - 2010. - V. 2. - Issue 5. - P. 480^199.

170. Liu W.J., Wang X. J., Mokhonov V. V., Shi P. Y., Randall R., Khromykh A. A. Inhibition of interferon signaling by the New York 99 strain and Kunjin subtype of West Nile virus involves blockage of STAT1 and STAT2 activation by nonstructural proteins // J Virol. - 2005. - V. 79. - P. 1934-1942.

171. Lo M. K., Tilgner M., Bernard K. A., Shi P. Y. Functional analysis of mosquito-borne flavivirus conserved sequence elements within 3' untranslated region of West Nile virus by use of a reporting replicon that differentiates between viral translation and RNA replication // J Virol. - 2003. - V. 77. - P. 10004-10014.

172. Lobigs M., Dalgarno L., Schlesinger J. J., Weir R.C. Location of a neutralization determinant in the E protein of yellow fever virus (17D vaccine strain) // Virology. -

1987.-V. 161.-P. 474-478.

173. Lok S. M., Kostyuchenko V., Nybakken G. E., Holdaway H. A., Battisti A. J., Sukupolvi-Petty S., Sedlak D., Fremont D. H., Chipman P. R., Roehrig J. T., Diamond M. S., Kuhn R. J., Rossmann M. G. Binding of a neutralizing antibody to dengue virus alters the arrangement of surface glycoproteins // Nat Struct Mol Biol.-2008.-V. 15. -N 3. - P. 312-317. doi: 10.1038/nsmb.l382.

174. Ma L., Jones C. T., Groesch T. D., Kuhn R. J., Post C. B. Solution structure of dengue virus capsid protein reveals another fold // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. -V. 101.-P. 3414-3419.

175. Mackenzie J. M., Khromykh A. A., Jones M. K., Westaway E.G. Subcellular localization and some biochemical properties of the flavivirus Kunjin nonstructural proteins NS2A and NS4A // Virology. - 1998. - V. 245. - P. 203-215.

176.Maldov D. G., Karganova G. G., Timofeev A.V. Tick-borne encephalitis virus interaction with the target cells//Arch Virol. - 1992.-V. 127.-Issue 1-4. - P. 321325.

177. Mandl C. W. Steps of the tick-borne encephalitis virus replication cycle that affect neuropathogenesis//Virus Res.-2005.-V. 111. - Issue 2. - P. 161-174.

178. Mandl C. W., Guirakhoo F., Holzmann H., Heinz F. X., Kunz C. Antigenic structure of the flavivirus envelope protein E at the molecular level, using tick-borne encephalitis virus as a model//J Virol. - 1989.- V. 63.-N2.-P. 564-571.

179. Mandl C. W., Kroschewski H., Allison S. L., Kofler R., Holzmann H., Meixner T., Heinz F. X. Adaptation of tick-borne encephalitis virus to BHK-21 cells results in the formation of multiple heparan sulfate binding sites in the envelope protein and attenuation in vivo//J Virol. - 2001. - V. 75.-N l.-P. 5627-5637.

180. Mansfield K. L., Johnson N., Phipps L. P., Stephenson J. R., Fooks A. R., Solomon T. Tick-borne encephalitis virus - a review of an emerging zoonosis // J Gen Virol. -2009.-V. 90. - Pt 8. - P. 1781-1794.

181. Marasco W. A., Sui J. The growth and potential of human antiviral monoclonal antibody therapeutics //Nat Biotechnol. - 2007. - V. 25. -N 12. - P. 1421-1434.

182. Marichal-Gallardo P. A., Alvarez M. M. State-of-the-art in downstream processing of monoclonal antibodies: process trends in design and validation // Biotechnol Prog. -2012. - V. 28. - Issue 4. - P. 899-916. doi: 10.1002/btpr. 1567.

183. Martínez-Barragán J. J., del Angel R. M. Identification of a putative coreceptor on Vero cells that participates in dengue 4 virus infection//J Virol. - 2001. - V. 75.-N 17.-P. 7818-7827.

184.Matveeva V. A., Popova R. V., Kvetkov E. A., Chernicina L. O., Zlobin V. I., Puchovskaya N. M., Morozova O. V. Antibodies against tick-borne encephalitis virus (TBEV) non-structural and structural proteins in human sera and spinal fluid // Immunol Lett. - 1995. - V. 46. - Issue 1-2. - P. 1-4.

185.Mazor R., Eberle J. A., Hu X., Vassall A. N., Onda M., Beers R., Lee E. C., Kreitman R. J., Lee B., Baker D., King C., Hassan R., Benhar I., Pastan I. Recombinant

immunotoxin for cancer treatment with low immunogenicity by identification and silencing of human T-cell epitopes//Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111. -N23.-P. 8571-8576. doi: 10.1073/pnas. 1405153111.

186. Mehlhop E., Nelson S., Jost C. A., Gorlatov S., Johnson S., Fremont D. H., Diamond M. S., Pierson T. C. Complement protein Clq reduces the stoichiometric threshold for antibody-mediated neutralization of West Nile virus // Cell Host Microbe. - 2009. -V. 6.-Issue4.-P. 381-391.

187.Midgley C. M., Flanagan A., Tran H. B., Dejnirattisai W., Chawansuntati K., Jumnainsong A., Wongwiwat W., Duangchinda T., Mongkolsapaya J., Grimes J. M., Screaton G. R. Structural analysis of a dengue cross-reactive antibody complexed with envelope domain III reveals the molecular basis of cross-reactivity // J Immunol. -2012.-V. 188.-N 10.-P. 4971-4979. doi: 10.4049/jimmunol. 1200227.

188. Miller J. L., de Wet B. J., Martinez-Pomares L., Radcliffe C. M., Dwek R. A., Rudd P. M., Gordon S. The mannose receptor mediates dengue virus infection of macrophages // PLoS Pathog. - 2008. - V. 4. - P. el 7.

189. Miller S., Kastner S., Krijnse-Locker J., Buhler S., Bartenschlager R. The nonstructural protein 4A of dengue virus is an integral membrane protein inducing membrane alterations in a 2K-regulated manner // J Biol Chem. - 2007. - V. 282. -P. 8873-8882.

190. Miller S., Sparacio S., Bartenschlager R. Subcellular localization and membrane topology of the Dengue virus type 2 Non-structural protein 4B // J Biol Chem. - 2006. -V.281.-P. 8854-8863.

191.Miorin L., Romero-Brey I., Maiuri P., Hoppe S., Krijnse-Locker J., Bartenschlager R., Marcello A. Three-dimensional architecture of tick-borne encephalitis virus replication sites and trafficking of the replicated RNA // J Virol. - 2013. - V. 87. - P. 6469-6481.

192.Moesker B., Rodenhuis-Zybert I. A., Meijerhof T., Wilschut J., Smit J. M. Characterization of the functional requirements of West Nile virus membrane fusion // J Gen Virol. - 2010. - V. 91. - P. 389-393.

193.Moreland N. J., Susanto P., Lim E., Tay M. Y., Rajamanonmani R., Hanson B. J., Vasudevan S. G. Phage display approaches for the isolation of monoclonal antibodies against dengue virus envelope domain III from human and mouse derived libraries // Int J Mol Sci. - 2012. - V. 13. - N 3. - P. 2618-2635.

194. Morozova V. V., Grigorieva A. S., Baykov I. K., Matveev A. L., Dubrovskaya V. V., Tikunova N. V., Gabibov A. G. DNA-abzymes selected from the phage display library of antibodies of multiple sclerosis patients//FEBS Journal. - 2013. - V. 280. - Supp. l.-P. 432.

195.Morrey J. D., Siddharthan V., Olsen A. L., Wang H., Julander J. G., Hall J. O., Li H., Nordstrom J. L., Koenig S., Johnson S., Diamond M. S. Defining limits of treatment with humanized neutralizing monoclonal antibody for West Nile virus neurological infection in a hamster model // Antimicrob Agents Chemother. - 2007. - V. 51. -N 7. -P. 2396-2402.

196. Morrison S. L., Johnson M. J., Herzenberg L. A., Oi V. T. Chimeric human antibody molecules: mouse antigen-binding domains with human constant region domains // Proc Natl Acad Sci USA.- 1984.-V. 81.-N21.-P. 6851-6855.

197. Mukhopadhyay S., Kuhn R. J., Rossmann M. G. A structural perspective of the flavivirus life cycle // Nat Rev Microbiol. - 2005. - V. 3. - P. 13-22.

198. Mukhopadhyay S., Kim B. S., Chipman P. R., Rossmann M. G., Kuhn R. J. Structure of West Nile virus // Science. - 2003. - V. 302. - N 5643. - P. 248.

199. Muyldermans S. Nanobodies: natural single-domain antibodies//Annu Rev Biochem. - 2013. - V. 82. - P. 775-797. doi: 10.1146/annurev-biochem-063011-092449.

200.Navarro-Sanchez E., Altmeyer R., Amara A., Schwartz O., Fieschi F., Virelizier J. L., Arenzana-Seisdedos F., Despres P. Dendritic-cell-specific ICAM 3-grabbing non-integrin is essential for the productive infection of human dendritic cells bymosquito-cell-derived dengue virus // EMBO Rep. - 2003. - V. 4. -N 7. - P. 723-728.

201.Nawa M., Takasaki T., Yamada K. -I., Kurane I., Akatsuka T. Interference in Japanese encephalitis virus infection of vero cells by a cationic amphiphilic drug, chlorpromazine// J Gen Virol. -2003. - V. 84.-Pt. 7.-P. 1737-1741.

202.Nelson A. L., Dhimolea E., Reichert J. M. Development trends for human monoclonal antibody therapeutics // Nat Rev Drug Discov. - 2010. - V. 9. - N 10. - P. 767-774. doi: 10.1038/nrd3229.

203.Nelson S., Jost C. A., Xu Q., Ess J., Martin J. E., Oliphant T., Whitehead S. S., Durbin A. P., Graham B. S., Diamond M. S., Pierson T. C. Maturation of West Nile virus

modulates sensitivity to antibody-mediated neutralization // PLoS Pathog. - 2008. - V. 4.-N5.-P. el000060.

204.Noda M., Masrinoul P., Punkum C., Pipattanaboon C., Ramasoota P., Setthapramote C., Sasaki T., Sasayama M., Yamashita A., Kurosu T., Ikuta K., Okabayashi T. Limited cross-reactivity of mouse monoclonal antibodies against Dengue virus capsid protein among four serotypes//Biologies. - 2012.-V. 6. - P. 409-416. doi: 10.2147/BTT.S37792.

205.Nybakken G. E., Oliphant T., Johnson S., Burke S., Diamond M. S., Fremont D. H. Structural basis of West Nile virus neutralization by a therapeutic antibody // Nature. -2005. - V. 437. -N 7059. - P. 764-769.

206. Oliphant T., Engle M., Nybakken G. E., Doane C., Johnson S., Huang L., Gorlatov S., Mehlhop E., Marri A., Chung K. M., Ebel G. D., Kramer L. D., Fremont D. H., Diamond M. S. Development of a humanized monoclonal antibody with therapeutic potential against West Nile virus // Nat Med. - 2005. - V. 11. - N 5. - P. 522-530.

207. Oliphant T., Nybakken G. E., Engle M., Xu Q., Nelson C. A., Sukupolvi-Petty S., Marri A., Lachmi B. E., Olshevsky U., Fremont D. H., Pierson T. C., Diamond M. S. Antibody recognition and neutralization determinants on domains I and II of West Nile Virus envelope protein // J Virol. - 2006. - V. 80. - N 24. - P. 12149-12159.

208. Oliphant T., Nybakken G. E., Austin S. K., Xu Q., Bramson J., Loeb M., Throsby M., Fremont D. H., Pierson T. C., Diamond M. S. Induction of epitope-specific neutralizing antibodies against West Nile virus // J Virol. - 2007. - V. 81. - P. 11828-11839.

209. Pacis E., Yu M., Autsen J., Bayer R., Li F.. Effects of cell culture conditions on antibody N-linked glycosylation—what affects high mannose 5 glycoform // Biotechnol Bioeng.-2011.-V. 108.-Issue 10.-P. 2348-2358. doi: 10.1002/bit.23200.

210.Parren P. W., Burton D. R. The antiviral activity of antibodies in vitro and in vivo // Adv Immunol. - 2001. - V. 77. - P. 195-262.

211.Pastan I., Hassan R., FitzGerald D. J., Kreitman R.J. Immunotoxin treatment of cancer // Annu Rev Med. - 2007. - V. 58. - P. 221-237.

212.Pereboev A., Borisevich V., Tsuladze G., Shakhmatov M., Hudman D., Kazachinskaia E., Razumov I., Svyatchenko V., Loktev V., Yamshchikov V. Genetically delivered antibody protects against West Nile virus // Antiviral Res. - 2008. - V. 77. - Issue 1. -P. 6-13.

213.Perera R., Kuhn R. J. Structural proteomics of dengue virus // Curr Opin Microbiol. -2008. - V. 11. - Issue 4. - P. 369-377.

214. Perera-Lecoin M., Meertens L., Carnec X., Amara A. Flavivirus entry receptors: an update//Viruses.-2013.-V. 6.-N l.-P. 69-88. doi: 10.3390/v6010069.

215. Pierson T. C., Diamond M. S. Degrees of maturity: the complex structure and biology of flaviviruses // Curr Opin Virol. - 2012. - V. 2. - P. 168-175.

216. Pierson T. C., Kielian M. Flaviviruses: braking the entering//Curr Opin Virol.-2013. -V. 3.- Issue l.-P. 3-12. doi: 10.1016/j.coviro.2012.12.001.

217. Pierson T. C., Xu Q., Nelson S., Oliphant T., Nybakken G. E., Fremont D.H., Diamond M. S. The stoichiometry of antibody-mediated neutralization and enhancement of West Nile virus infection // Cell Host Microbe. - 2007. - V. 1. - Issue 2.-P. 135-145.

218. Pierson T. C., Diamond, M.S. Flaviviruses // In Fields Virology, 6th ed.; Knipe, D.M., Howley, P.M., Eds.; Wolters Kluwer / Lippencott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2013. - pp. 747-794.

219.Plemper R. K. Cell entry of enveloped viruses//Curr Opin Virol.-2011.-V. 1,-Issue 2. - P. 92-100. doi: 10.1016/j.coviro.2011.06.002.

220. Plevka P., Battisti A. J., Junjhon J., Winkler D. C., Holdaway H. A., Keelapang P., Sittisombut N., Kuhn R. J., Steven A. C., Rossmann M. G. Maturation of flaviviruses starts from one or more icosahedrally independent nucleation centres // EMBO Rep. -2011. - V. 12. - P. 602-606.

221. Plummer T. H. Jr, Elder J. H., Alexander S., Phelan A. W., Tarentino A. L. Demonstration of peptide:N-glycosidase F activity in endo-beta-N-acetylglucosaminidase F preparations // J Biol Chem. - 1984. - V. 259. -N 17. -P.10700-10704.

222. Presta L. G. Molecular engineering and design of therapeutic antibodies // Curr Opin Immunol. - 2008. - V. 20. - Issue 4. - P. 460-70.

223. Protopopova E., Sorokin A., Konovalova S., Kachko A., Netesov S, Loktev V. Human laminin binding protein as a cell receptor for tick-borne encephalitis virus // Zentralblatt fur Bacteriologie. - 1999.-V. 289.-Issues 5-7.-P. 632-638. doi: 10.1016/s0934-8840(99)80021-8

224.Pytela R., Pierschbacher M. D., Argraves S., Suzuki S., Ruoslahti E. Arginine-glycine-aspartic acid adhesion receptors//Methods Enzymol. - 1987. - V. 144. -P. 475-489.

225. Radosevich M., Burnouf T. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control and quality assurance//Vox Sang.-2010. - V. 98. - Issue l.-P. 12-28. doi: 10.1111/j. 1423-0410.2009.01226.x.

226. Rajamanonmani R., Nkenfou C., Clancy P., Yau Y. H., Shochat S. G., Sukupolvi-Petty S., Schul W., Diamond M. S., Vasudevan S. G., Lescar J. On a mouse monoclonal antibody that neutralizes all four dengue virus serotypes // J Gen Virol. - 2009. -V. 90. - Pt 4. - P. 799-809. doi: 10.1099/vir.0.006874-0.

227.Raju T. S., Briggs J. B., Borge S. M., Jones A.J. Species-specific variation in glycosylation of IgG: evidence for the species-specific sialylation and branch-specific galactosylation and importance for engineering recombinant glycoprotein therapeutics // Glycobiology. - 2000. - V. 10. -N 5. - P. 477-486.

228. Raju T. S. Glycosylation variations with expression systems and their impact on biological activity of therapeutic immunoglobulins//Bioprocess Int.-2003.-V. 1.-P. 44-54.

229. Ray D., Shah A., Tilgner M., Guo Y., Zhao Y., Dong H., Deas T. S., Zhou Y., Li H., Shi P. Y. West Nile virus 5'-cap structure is formed by sequential guanine N-7 and ribose 2-0 methylations by nonstructural protein 5 // J Virol. - 2006. - V. 80. -P. 8362-8370.

230. Razumov I. A., Kazachinskaia E. I., Ternovoi V. A., Protopopova E. V., Galkina I. V., Gromashevskii V. L., Prilipov A. G., Kachko A. V., Ivanova A. V., L'vov D. K., Loktev V. B. Neutralizing monoclonal antibodies against Russian strain of the West Nile virus // Viral Immunol. - 2005. - V. 18. - Issue 3. - P. 558-368.

231. Reed L. J., Muench H. A simple method of estimating fifty percent endpoints // Am J Hyg. - 1938. - V. 27. - P. 493-497.

232. Reichert J. M. Trends in the development and approval of monoclonal antibodies for viral infections//BioDrugs. -2007. -V. 21. -Issue l.-P. 1-7.

233.Remmele R. L. Jr, Callahan W. J., Krishnan S., Zhou L., Bondarenko P. V., Nichols A. C., Kleemann G. R., Pipes G. D., Park S., Fodor S., Kras E., Brems D. N. Active

dimer of Epratuzumab provides insight into the complex nature of an antibody aggregate // J Pharm Sci. - 2006. - V. 95. - Issue 1. - P. 126-145.

234. Rodenhuis-Zybert I. A., van der Schaar H. M., da Silva Voorham J. M., van der Ende-Metselaar H., Lei H. Y., Wilschut J., Smit J. M. Immature dengue virus: a veiled pathogen?//PLoS Pathog. - 2010. - V. 6.-N l.-P. el000718.

235. Roehrig J. T., Bolin R. A., Kelly R. G. Monoclonal antibody mapping of the envelope glycoprotein of the dengue 2 virus, Jamaica // Virology. - 1998. - V. 246.-N 2.-P. 317-328.

236. Routier F. H., Davies M. J, Bergemann K., Hounsell E. F. The glycosylation pattern of humanized IgGI antibody (D1.3) expressed in CHO cells // Glycoconj J.- 1997.-V. 14.-Issue 2.-P. 201-207.

237.Rüzek D., Dobler G., Niller H. H. May early intervention with high dose intravenous immunoglobulin pose a potentially successful treatment for severecases of tick-borne encephalitis? // BMC Infect Dis. - 2013. - V. 13. - P. 306.

238. Sambrook J., Russell D. W., Molecular cloning - a laboratory manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2001

239. Sánchez M. D., Pierson T. C., McAllister D., Hanna S. L., Puffer B. A., Valentine L. E., Murtadha M. M., Hoxie J. A., Doms R. W. Characterization of neutralizing antibodies to West Nile virus // Virology. - 2005. - V. 336. - Issue l.-P. 70-82.

240. Sanchez-San Martin C., Liu C. Y., Kielian M. Dealing with low pH: entry and exit of alphaviruses and flaviviruses // Trends Microbiol. - 2009. - V. 17. - Issue 11. - P. 514521.

241. Sautto G., Mancini N., Gorini G., Clementi M., Burioni R. Possible future monoclonal antibody (mAb)-based therapy against arbovirus infections // Biomed Res Int. - 2013. -V. 2013.-P. 838491. doi: 10.1155/2013/838491.

242.Saylor C., Dadachova E., Casadevall A. Monoclonal antibody-based therapies for microbial diseases // Vaccine. - 2009. - V. 27. - Suppl. 6. - P. G38-46.

243. Shade K. C., Anthony R. M. Antibody glycosylation and inflammation // Antibodies. -2013.-V. 2.-P. 392—414.

244. Shah P., Reece-Ford M., Dong S., Goodall M., Pidaparthi S., Jefferis R., Jenkins N. Physiological Influences on Recombinant IgG Glycosylation // Biochem Soc Trans. -1998.-V. 26.-P. SI 14.

245.Shapira A., Benhar I. Toxin-based therapeutic approaches//Toxins (Basel). - 2010. -V. 2.-N 11.-P. 2519-2583. doi: 10.3390/toxins2112519.

246. Sharkey R. M., Goldenberg D. M. Use of antibodies and immunoconjugates for the therapy of more accessible cancers // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - V. 60. - Issue 12.-P. 1407-1420. doi: 10.1016/j.addr.2008.04.011.

247. Shrestha B., Brien J. D., Sukupolvi-Petty S., Austin S. K., Edeling M. A., Kim T., O'Brien K. M., Nelson C. A., Johnson S., Fremont D. H., Diamond M. S. The development of therapeutic antibodies that neutralize homologous and heterologous genotypes of dengue virus type 1 // PLoS Pathog. - 2010. - V. 6. -N 4. - P. el000823. doi: 10.1371 /journal.ppat. 1000823.

248. Shukra A. M., Sridevi N. V., Dev Chandran, Kapil Maithal. Production of recombinant antibodies using bacteriophages//Eur J Microbiol Immunol (Bp).-2014.-V. 4.-N 2. - P. 91-98. doi: 10.1556/EuJMI.4.2014.2.1.

249. Shulman M., Wilde C. D., Kohler G. A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies //Nature. - 1978. -V. 276. -N 5685. - P. 269-270.

250. Simmons M., Murphy G. S., Hayes C. G. Short report: Antibody responses of mice immunized with a tetravalent dengue recombinant protein subunit vaccine // Am J Trop Med Hyg.- 2001a. -V. 65.-N2.-P. 159-161.

251. Simmons M., Murphy G. S., Kochel T., Raviprakash K., Hayes C. G. Characterization of antibody responses to combinations of a dengue-2 DNA and dengue-2 recombinant subunit vaccine // Am J Trop Med Hyg. - 2001b. - V. 65. - P. 420-426.

252. Simmons M., Nelson W. M., Wu S. J., Hayes C. G. Evaluation of the protective efficacy of a recombinant dengue envelope B domain fusion protein against dengue 2 virus infection in mice // Am J Trop Med Hyg. - 1998a. - V. 58. - P. 655-662.

253. Simmons M., Porter K. R., Escamilla J., Graham R., Watts D. M., Eckels K. H., Hayes C. G. Evaluation of recombinant dengue viral envelope B domain protein antigens for the detection of dengue complex-specific antibodies // Am J Trop Med Hyg. - 1998b. -V. 58. - P. 144-151.

254. Siontorou C. G. Nanobodies as novel agents for disease diagnosis and therapy // Int J Nanomedicine. -2013. - V. 8.-P. 4215-^227.

255.Sjobring U., Bjorck L., Kastern W. Streptococcal protein G. Gene structure and protein binding properties//J Biol Chem. - 1991. - V. 266.-N l.-P. 399-405.

256. Smith G. P. Sequence of the full-length immunoglobulin kappa-chain of mouse myeloma MPC 11 //Biochem J. - 1978. - V. 171. -N 2. - P. 337-347.

257. Smith S. A, de Alwis A. R., Kose N., Harris E., Ibarra K. D., Kahle K. M., Pfaff J. M., Xiang X., Doranz B. J., de Silva A. M., Austin S. K., Sukupolvi-Petty S., Diamond M. S., Crowe J. E. Jr. The potent and broadly neutralizing human dengue virus-specific monoclonal antibody 1C19 reveals a unique cross-reactive epitope on the be loop of domain II of the envelope protein//MBio. - 2013. - V. 4.-N 6. -P. e00873-13. doi: 10.1128/mBio.00873-13.

258. Stadlmann J., Weber A., Pabst M., Anderle H., Kunert R., Ehrlich H. J., Peter Schwarz H., Altmann F. A close look at human IgG sialylation and subclass distribution after lectin fractionation//Proteomics. - 2009. - V. 9. - Issue 17. - P. 4143-4153. doi: 10.1002/pmic.200800931.

259. Stiasny K., Kiermayr S., Bernhart A., Heinz F. X. The membrane-proximal "stem" region increases the stability of the flavivirus E protein postfusion trimer and modulates its structure // J Virol. - 2013. - V. 87. - N 17. - P. 9933-9938.

260. Stiasny K., Brandler S., Kossl C., Heinz F. X. Probing the flavivirus membrane fusion mechanism by using monoclonal antibodies // J Virol. - 2007. - V. 81. - N 20. -P. 11526-1 1531.

261. Suksanpaisan L., Susantad T., Smith D. R. Characterization of dengue virus entry into HepG2 cells // J Biomed Sci. - 2009. - V. 16. - P. 17.

262. Sukupolvi-Petty S., Austin S. K., Engle M., Brien J. D., Dowd K. A., Williams K. L., Johnson S., Rico-Hesse R., Harris E., Pierson T. C., Fremont D. H., Diamond M. S. Structure and function analysis of therapeutic monoclonal antibodies against dengue virus type 2 // J Virol. - 2010. - V. 84. - P. 9227-9239.

263. Sukupolvi-Petty S., Austin S. K., Purtha W. E., Oliphant T., Nybakken G. E., Schlesinger J. J., Roehrig J. T., Gromowski G. D., Barrett A. D., Fremont D. H., Diamond M. S. Type- and subcomplex-specific neutralizing antibodies against domain III of dengue virus type 2 envelope protein recognize adjacent epitopes // J Virol. -2007,-V. 81.-P. 12816-12826.

264. Sukupolvi-Petty S., Brien J. D., Austin S. K., Shrestha B., Swayne S., Kahle K., Doranz B. J., Johnson S., Pierson T. C., Fremont D. H., Diamond M. S.. Functional analysis of antibodies against dengue virus type 4 reveals strain-dependent epitope

exposure that impacts neutralization and protection // J Virol. - 2013. - V. 87. -N 16. -P. 8826-8842. doi: 10.1128/JVI.01314-13.

265. Suss J. Tick-borne encephalitis 2010: epidemiology, risk areas, and virus strains in Europe and Asia—an overview // Ticks Tick Borne Dis. - 2011. - V. 2. - N. 1. - P. 215.

266. Suzuki T., Ishii-Watabe A., Tada M., Kobayashi T., Kanayasu-Toyoda T., Kawanishi T., Yamaguchi T. Importance of neonatal FcR in regulating the serum half-life of therapeutic proteins containing the Fc domain of human IgGl: a comparative study of the affinity of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins to human neonatal FcR // J Immunol. - 2010. - V. 184. - N 4. - P. 1968-1976.

267. Svasti J., Milstein C. The complete amino acid sequence of a mouse kappa light chain // Biochem J. - 1972. - V. 128. - N 2. - P. 427^144.

268.Taggart R. T., Samloff I. M. Stable antibody-producing murine hybridomas // Science. - 1983. - V. 219. -N 4589. - P. 1228-1230.

269. Tassaneetrithep B., Burgess T. H., Granelli-Piperno A., Trumpfheller C., Finke J., Sun W., Eller M. A., Pattanapanyasat K., Sarasombath S., Birx D. L., Steinman R. M., Schlesinger S., Marovich M. A. DC-SIGN (CD209) mediates dengue virus infection of human dendritic cells // J Exp Med. - 2003. - V. 197. - P. 823-829.

270.Thakur M. S., Ragavan K. V. Biosensors in food processing//J Food Sci Technol. -2013. - V. 50. - N 4. - P. 625-641. doi: 10.1007/sl 3197-012-0783-z.

271. Thepparit C., Smith D. R. Serotype-specific entry of dengue virus into liver cells: identification of the 37-kilodaIton/67 kilodalton high-affinity laminin receptor as dengue virus serotype 1 receptor // J Virol. - 2004. - V. 78. -N 22. - P. 12647-12656.

272. Thibodeaux B. A., Garbino N. C., Liss N. M., Piper J., Schlesinger J. J., Blair C. D., Roehrig J. T. A humanized IgG but not IgM antibody is effective in prophylaxis and therapy of yellow fever infection in an AG129/17D-204 peripheral challenge mouse model//Antiviral Res. -2012. - V. 94.-Issue l.-P. 1-8.

273. Thompson B. S., Moesker B., Smit J. M., Wilschut J., Diamond M. S., Fremont D. H. A therapeutic antibody against West Nile virus neutralizes infection by blocking fusion within endosomes // PLoS Pathog. - 2009. - V. 5. -N 5. - P. el000453.

274.Throsby M., Geuijen C., Goudsmit J., Bakker A. Q., Korimbocus J., Kramer R. A., Clijsters-van der Horst M., de Jong M., Jongeneelen M., Thijsse S., Smit R., Visser

T. J., Bijl N., Marissen W. E., Loeb M., Kelvin D. J., Preiser W., ter Meulen J., de Kruif J. Isolation and characterization of human monoclonal antibodies from individuals infected with West Nile Virus // J Virol. - 2006. - V. 80. - N 14. - P. 6982-6992.

275.Thurber G. M., Schmidt M. M., Wittrup K. D. Antibody tumor penetration: transport opposed by systemic and antigen-mediated clearance // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. -V. 60. - Issue 12. - P. 1421-1434.

276. Tohidkia M. R., Barar J., Asadi F., Omidi Y. Molecular considerations for development of phage antibody libraries//J Drug Target.-2012.-V. 20.-N 3. -P. 195-208. doi: 10.3109/1061186X.2011.611517.

277. Tscheliessnig A., Satzer P., Hammerschmidt N., Schulz H., Helk B., Jungbauer A. Ethanol precipitation for purification of recombinant antibodies //J Biotechnol. -2014.-V. 188.- P. 17-28. doi: 10.1016/j.jbiotec.2014.07.436.

278. Tsekhanovskaya N. A., Matveev L. E., Rubin S. G., Karavanov A. S., Pressman E. K. Epitope analysis of tick-borne encephalitis (TBE) complex viruses using monoclonal antibodies to envelope glycoprotein of TBE virus (persulcatus subtype) // Virus Res. -1993.-V. 30.-Issue I.-P. 1-16.

279. van Berkel P. H., Gerritsen J., Perdok G., Valbjorn J., Vink T., van de Winkel J. G., Parren P. W. N-linked glycosylation is an important parameter for optimal selection of cell lines producing biopharmaceutical human IgG // Biotechnol Prog. - 2009. -V. 25.-Issue l.-P. 244-251. doi: 10.1002/btpr.92.

280. van der Most R. G., Corver J., Strauss J. H. Mutagenesis of the RGD motif in the yellow fever virus 17D envelope protein//Virology. - 1999.-V. 265. - Issue 1.-P. 83-95.

281. van der Schaar H. M., Rust M. J., Chen C., van der Ende-Metselaar H., Wilschut J., Zhuang X., Smit J. M. Dissecting the cell entry pathway of dengue virus by single-particle tracking in living cells // PLoS Pathog. - 2008. - V. 4. - P. el000244.

282. Vidarsson G., Dekkers G., Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions // Front Immunol. - 2014. - V. 5. - P. 520.

283. Vogt M. R., Dowd K. A., Engle M., Tesh R. B., Johnson S., Pierson T. C., Diamond M. S. Poorly neutralizing cross-reactive antibodies against the fusion loop of West Nile virus envelope protein protect in vivo via Fcgamma receptor and complement-

dependent effector mechanisms//J Virol. - 2011. -V. 85. -N 22. - P. 11567-11580. doi: 10.1128/JVI.05859-11

284.Vogt M. R., Moesker B., Goudsmit J., Jongeneelen M., Austin S. K., Oliphant T., Nelson S., Pierson T. C., Wilschut J., Throsby M., Diamond M. S. Human monoclonal antibodies induced by natural infection against West Nile virus neutralize at a postattachment step // J Virol. - 2009. - V. 83. - N 13. - P. 6494-6507.

285. Volk D. E., Beasley D. W., Kallick D. A., Holbrook M. R., Barrett A. D., Gorenstein D. G. Solution structure and antibody binding studies of the envelope protein domain III from the New York strain of West Nile virus // J Biol Chem. - 2004. - V. 279. -P. 38755-38761.

286. Wahala W. M., Donaldson E. F., de Alwis R., Accavitti-Loper M. A., Baric R. S., de Silva A. M. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype 3 viruses // PLoS Pathog. - 2010. - V. 6. - P. e 1000821.

287. Wahala W. M., Kraus A. A., Haymore L. B., Accavitti-Loper M. A., de Silva A. M. Dengue virus neutralization by human immune sera: role of envelope protein domain Ill-reactive antibody//Virology. - 2009. - V. 392. - Issue 1. - P. 103-113. doi: 10.1016/j.virol.2009.06.037.

288. Wang W., Singh S., Zeng D. L., King K., Nema S. Antibody structure, instability, and formulation // J Pharm Sci. - 2007. - V. 96. - Issue 1. - P. 1-26.

289. Wang Z., Raifu M., Howard M., Smith L., Hansen D., Goldsby R., Ratner D. Universal PCR amplification of mouse immunoglobulin gene variable regions: the design of degenerate primers and an assessment of the effect of DNA polymerase 3' to 5' exonuclease activity // J Immunol Methods. - 2000. - V. 233. - N 1 -2. - P. 167-177.

290. Welsch S., Miller S., Romero-Brey I., Merz A., Bleck C. K., Walther P., Fuller S. D., Antony C., Krijnse-Locker J., Bartenschlager R. Composition and three-dimensional architecture of the dengue virus replication and assembly sites // Cell Host Microbe. -2009. - V. 5. - Issue 4. - P. 365-375.

291. Westaway E. G., Mackenzie J. M., Khromykh A. A. Replication and gene function in Kunjin virus // Curr Top Microbiol Immunol. - 2002. - V. 267. - P. 323-351.

292. Wong S. J., Boyle R. H., Demarest V. L., Woodmansee A. N., Kramer L. D., Li H., Drebot M., Koski R. A., Fikrig E., Martin D. A., Shi P. Y. Immunoassay targeting nonstructural protein 5 to differentiate West Nile virus infection from dengue and St.

Louis encephalitis virus infections and from flavivirus vaccination // J Clin Microbiol. -2003.-V. 41.-P. 4217-4223.

293.Xie X., Gayen S., Kang C., Yuan Z., Shi P.Y. Membrane topology and function of dengue virus NS2A protein // J Virol. - 2013. - V. 87. - P. 4609-4622.

294. Yamane-Ohnuki N., Satoh M. Production of therapeutic antibodies with controlled fucosylation // MAbs. - 2009. - V. 1. - Issue 3. - P. 230-236.

295. Yu I. M., Zhang W., Holdaway H. A., Li L., Kostyuchenko V. A., Chipman P. R., Kuhn R. J., Rossmann M. G., Chen J. Structure of the immature dengue virus at low pH primes proteolytic maturation // Science. - 2008. - V. 319. - N 5871. - P. 1834-1837.

296. Yuasa N., Ogawa H., Koizumi T., Tsukamoto K., Matsumoto-Takasaki A., Asanuma H., Nakada H., Fujita-Yamaguchi Y. Construction and expression of anti-Tn-antigen-specific single-chain antibody genes from hybridoma producing MLS 128 monoclonal antibody//J Biochem.-2012.-V. 151.-Issue 4.-P. 371-381. doi: 10.1093/jb/mvs007.

297.Zack D. J., Wong A. L., Stempniak M., Weisbart R. H. Two kappa immunoglobulin light chains are secreted by an anti-DNA hybridoma: implications for isotypic exclusion//Mol Immunol.- 1995,-V. 32.-Issue 17-18.-P. 1345-1353.

298. Zakut R., Cohen J., Givol D. Cloning and sequence of the cDNA corresponding to the variable region of immunoglobulin heavy chain MPC11 //Nucleic Acids Res. - 1980. -V. 8.-N 16.-P. 3591-3601.

299.Zauner G., Selman M. H., Bondt A., Rombouts Y., Blank D., Deelder A. M., Wuhrer M. Glycoproteomic analysis of antibodies//Mol Cell Proteomics.-2013. - V. 12,-N4.-P. 856-865. doi: 10.1074/mcp.Rl 12.026005.

300. Zhang W., Chipman P. R., Corver J., Johnson P. R., Zhang Y., Mukhopadhyay S., Baker T. S., Strauss J. H., Rossmann M. G., Kuhn R. Visualization of membrane protein domains by cryo-electron microscopy of dengue virus//Nat Struct Biol.-2003.-V. 10.-P. 907-912.

301. Zhang W., Kaufmann B., Chipman P. R., Kuhn R. J., Rossmann M. G. Membrane curvature in flaviviruses // J Struct Biol. - 2013. - V. 183. - P. 86-94.

302. Zhang X., Ge P., Yu X., Brannan J. M., Bi G., Zhang Q., Schein S., Zhou Z. H. Cryo-EM structure of the mature dengue virus at 3.5-A resolution // Nat Struct Mol Biol. -2013.-V. 20.-N l.-P. 105-110. doi: 10.1038/nsmb.2463.

303. Zhang Y., Corver J., Chipman P. R., Zhang W., Pletnev S. V., Sedlak D., Baker T. S., Strauss J. H., Kuhn R. J., Rossmann M. G. Structures of immature flavivirus particles // EMBO J. - 2003. - V. 22. - P. 2604-2613.

304. Zhang Y., Kaufmann B., Chipman P. R., Kuhn R. J., Rossmann M. G. Structure of immature West Nile virus // J Virol. - 2007. - V. 81. - P. 6141-6145.

305. Zhou Y., Ray D., Zhao Y., Dong H., Ren S., Li Z., Guo Y., Bernard K. A., Shi P. Y., Li H. Structure and function of flavivirus NS5 methyltransferase // J Virol. - 2007. -V. 81.-P. 3891-3903.