Уровень факторов роста, хемокинов и состав отдельных представителей кишечной микробиоты у больных раком толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Волков Степан Владимирович

• Волков Степан Владимирович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Волков Степан Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Особенности эпидемиологии и этиологии РТК

1.2. Биологические особенности рака толстой кишки

1.2.1 Результаты исследования факторов роста в условиях рака толстой

кишки

1.2.2 Изменение уровня хемокинов при раке толстой кишки

1.3 Потенциальная роль микробиоты в канцерогенезе толстой кишки

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика групп и дизайн исследования

2.2. Статистическая обработка материала

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Значение факторов роста в диагностике рака толстой кишки

3.1.1 Сравнительный анализ концентрации факторов роста у пациентов с раком толстой кишки и группы контроля

3.1.2 Зависимость уровня факторов роста от пола и возраста пациента

3.1.3 Уровень факторов роста и некоторые клинико-морфологические признаки РТК

3.2 Особенности изменения уровня хемокинов при раке толстой кишки

3.2.1 Сравнительный анализ концентрации хемокинов у пациентов с раком толстой кишки и группы контроля

3.2.2 Зависимость уровня хемокинов от пола пациента

3.2.3 Влияние клинико-морфологических характеристик РТК на уровень хемокинов

3.3 Эффективность выявления больных раком толстой кишки с учетом факторов роста и хемокинов

3.4 Особенности состава кишечной микробиоты при раке толстой

кишки

3.4.1 Сравнительный анализ состава кишечной микробиоты у пациентов с раком

толстой кишки и группы контроля

3.4.2 Влияние пола и патоморфологических характеристик опухоли на состав кишечной микробиоты

3.5 Анализ связей факторов роста, хемокинов и состава кишечной микробиоты при раке толстой кишки

3.6 Прогностическая значимость факторов роста, хемокинов и кишечной

микробиоты для больных раком толстой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список используемых в работе сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень факторов роста, хемокинов и состав отдельных представителей кишечной микробиоты у больных раком толстой кишки»

Актуальность темы исследования

Рак толстой кишки (РТК) является одной из наиболее частых злокачественных опухолей среди населения нашей страны [Каприн А.Д., 2020].

Сложной проблемой является раннее выявление РТК, в связи с длительным латентным течением, а также полиморфностью и не специфичностью начальных клинических проявлений, что сопровождается поздним обращением больных и, соответственно, несвоевременной диагностикой. Так, при первичном обращении III—IV стадии РТК диагностируются у 70-80% больных [Майстренко Н.А., 2016].

Поздняя диагностика является одной из главных причин высокой летальности и низкой выживаемости. Для уменьшения количества запущенных форм рака и снижения высокого уровня летальности необходимо выявление РТК на более ранних стадиях. В связи с этим, актуальным является поиск новых диагностических маркеров, позволяющих заподозрить данную патологию и предпринять детальное обследование больных.

Одним из перспективных, но малоизученных направлений в вопросе формирования групп с высокой вероятностью наличия РТК, является исследование уровня ряда биологически активных веществ в качестве онкомаркеров. В немногочисленных исследованиях, посвященных данной проблеме установлено, что у больных РТК уровень некоторых факторов роста (IGF, FGF, VEGF), хемокинов (CXCL4, CXCL7, CXCL10) и интерлейкинов (IL8, IL22) в биологических жидкостях значительно отличался от аналогичных показателей здоровых людей [Идиятуллина Э.Т., 2017; Зибиров Р.Ф., 2018; Therianos S., 2019].

Вместе с постоянным поиском лабораторных онкомаркеров, в настоящее время активно исследуется влияние микробиоты на развитие и течение РТК [Sofi F., 2019; Sheng Q.S., 2020]. Кишечная микробиота достаточно многообразный, но уравновешенный и четко функционирующий биологический механизм. По данным литературы РТК сопровождается некоторыми качественными и

количественными изменениями микробного мира [O'Keefe S., 2016]. Изучение характера кишечной микробиоты может не только углубить знания об особенностях РТК, но и внести вклад в фундаментальные вопросы канцерогенеза. При обобщении результатов исследований биопсийного материала у больных РТК выявлено, что имеются количественные и качественные различия среди ряда колоний (Escherichia/Shigella, Bacteroides, Faecalibacterium, Prevotella, Corynebacterium, Oribacterium, Enterococcus, Neisseria, Porphyromonas и Akkermansia) в опухолевой ткани и не изменённой слизистой оболочки толстой кишки [Zorron Cheng Tao Pu L., 2020; Sheng Q.S., 2020].

Таким образом, представляет интерес вопрос о взаимосвязи уровня ряда биологически активных веществ в плазме крови, в частности факторов роста и хемокинов, с характером отдельных представителей кишечной микробиоты при РТК.

Степень разработанности темы

Исследованием уровня факторов роста и хемокинов у больных РТК в последние годы активно занимаются как отечественные, так и зарубежные ученые [Москалёв А.В., 2018; Зибиров Р.Ф., 2018; Mitchell А., 2019; Elmatboly A.M.,

2019]. Вместе с тем, имеющиеся литературные данные зачастую носят противоречивый характер, а в ряде случаев отсутствует связь уровня факторов роста и хемокинов с общей характеристикой больных и клинико-морфологическими параметрами РТК [Chruscik А., 2018; Song М., 2018; Chen W.,

2020].

Роль кишечной микробиоты в канцерогенезе толстой кишки стала более активно изучаться в последнее десятилетие текущего века [Малихова О.А., 2019; Bahmani S., 2019; Bozkurt H., 2019]. Однако лишь единичные исследования, посвященные данной проблеме, описывают конкретные канцерогенные свойства отдельных микроорганизмов [Hernández-Luna M.A., 2019; Dai Z., 2019; Zamani S., 2020].

В настоящее время в мировой литературе не найдено работ по исследованию прогностического потенциала факторов роста, хемокинов и кишечной микробиоты в развитии послеоперационных осложнений, прогрессировании опухолевого процесса и выживаемости больных РТК. Таким образом, существует необходимость поиска новых данных о роли факторов роста, хемокинов и отдельных представителей кишечной микробиоты в развитии и течении РТК.

Цель исследования

Изучить уровень факторов роста, хемокинов и состав кишечной микробиоты при РТК и оценить возможность их использования для формирования группы риска и прогнозирования течения заболевания

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку уровня факторов роста и хемокинов в плазме крови больных раком толстой кишки и здоровых лиц.

2. Определить и сопоставить количественный и качественный состав толстокишечной микробиоты у больных раком толстой кишки и здоровых лиц.

3. Оценить уровень факторов роста, хемокинов, количественный и качественный состав толстокишечной микробиоты в соответствии с полом, возрастом больных и клинико-морфологическими характеристиками рака толстой кишки

4. Определить возможность использования факторов роста, хемокинов для выявления лиц с высокой вероятностью наличия рака толстой кишки.

5. Оценить потенциал факторов роста, хемокинов и кишечной микробиоты в развитии послеоперационных осложнений, прогрессировании опухолевого процесса и 3-летней выживаемости больных РТК.

Научная новизна

Впервые выявлено, что при РТК содержание фактора роста PDGF-AA больше в 10 раз (р=0,006), а уровень хемокина MIP-1a меньше в 12 раз (р=0,0004) относительно здоровых людей.

Впервые установлена закономерность синхронного изменения количественного состава отдельных представителей толстокишечной микробиоты (Bifidobacterium spp., E. coli (типичные), Clostridium spp.) при сравнении больных РТК и здоровых лиц.

Получены новые данные о динамике уровня хемокинов и факторов роста в зависимости от пола (VEGF, PDGF-BB, TGF-a, I-TAC, ENA-78, IL-8), возраста больных (Angioprotein-2, G-CSF, EPO, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-ВВ, VEGF) и клинико-морфологических характеристик РТК, включая степень дифференцировки (TGF-a, HGF, MIP-ip, GROa), форму роста (CSF, TGF-a), локализацию (PDGF-ВВ и VEGF), распространенность по критерию Т (FGF-b, GM-CSF, HGF, TGF-a) и по критерию N (IP-10, MIP-1a).

Впервые на основании анализа уровня HGF, EPO, PDGF-BB, TARC, MIP-1a с учетом возрастных особенностей разработан способ выявления лиц с высокой вероятностью наличия рака толстой кишки (Программа для ЭВМ № 2022614735 от 24.03.2022).

Впервые показано, что количество Lactobacillus spp., Bacteroides spp., Escherichia coli (типичные) в толстой кишке и уровень MIP-3a в плазме крови являются прогностическими факторами риска развития несостоятельности анастомоза, уровень G-CSF, MCP-1, MIG, I-TAC, MIP-1a, ENA-78, GROa -прогрессирования заболевания, при этом комбинация Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Bacteroides и Escherichia coli (типичные) была ассоциирована с лучшей 3-летней выживаемостью больных РТК.

Теоретическая и практическая и значимость

В ходе проведенного исследования выявлены новые знания о связи биологически активных веществ (HGF, EPO, PDGF-BB, TARC, MIP-1a) и

микроорганизмов (Bifidobacterium spp., Escherichia coli (типичные), Clostridium spр.) с течением РТК.

Теоретическая значимость работы заключается в подтверждении связи между изучаемыми параметрами при определенных клинико-морфологических характеристиках РТК. Впервые обнаружены сильные корреляционные связи: уровня факторов роста Ang-2 (r=0,7), FGF-b (r=-0,7), хемокина TARC (r=0,7) с количеством условно-патогенной микрофлоры при высокодифференцированной аденокарциноме; уровня факторов роста (EGF, EGF, Ang-2), хемокинов (MIG, IL-8) с Pseudomonas spp., Escherichia coli (типичные) (r=0,7) при инфильтративно-язвенной форме роста опухоли; уровня фактора роста EGF с Enterobacteriaceae spр (r=0,8) при локализации рака в сигмовидной кишке.

Практическая значимость работы обусловлена тем, что разработан метод выявления лиц с высокой вероятностью наличия РТК, применение которого в практической медицине позволяет с чувствительностью 91% и специфичностью 93% диагностировать аденокарциному толстой кишки. Данный метод реализован в виде компьютерной программы, рассчитывающей вероятность наличия РТК в процентах.

Выявлены факторы прогноза развития послеоперационных осложнений (MIP-3a, Lactobacillus spp., Bacteroides spp., Escherichia coli (типичные)), прогрессирования опухоли (G-CSF, MCP1, MIG, I-TAC) и 3-летней выживаемости больных РТК (Lactobacillus spp., Bifldоbacterium spp., Bacteroides и Escherichia coli (типичные)).

Методология и методы исследования

Представленная работа является одноцентровым проспективным исследованием, которое было проведено в 5 этапов. На первом этапе выполнялся набор больных РТК (основная группа) и здоровых лиц (группа контроля). Диагноз РТК подтверждался морфологически, проводилось лабораторно-инструментальное обследование для оценки распространенного опухолевого процесса и исключения метастатических форм. Здоровые лица отбирались на

основании комплексного обследования. На втором этапе в обеих группах при помощи проточной цитометрии изучался уровень факторов роста и хемокинов в плазме крови. Третьим этапом у больных I группы проводилось хирургическое лечение. На четвертом этапе выполнялось бактериологическое исследование для оценки качественного и количественного состава толстокишечной микробиоты (в основной группе забор материала осуществлялся из удаленного макропрепарата, в контрольной группе - во время проведения видеоколоноскопии). После завершения хирургического лечения в основной группе анализировались послеоперационные осложнения, по показаниям проводилась адьювантная химиотерапия. Пятый этап заключался в динамическом наблюдении за больными РТК для оценки онкологических результатов лечения, в последующем исследовался прогностический потенциал факторов роста, хемокинов и кишечной микробиоты на развитие послеоперационных осложнений, прогрессирование заболевания и 3-летней выживаемости. Полученные данные проанализированы и обработаны корректными методами статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие рака толстой кишки сопровождается изменением уровня факторов роста (EGF, EPO, FGF-b, HGF, M-CSF, PDGF-AA, PDGF-BB), хемокинов (RANTES, MCP-1, TARC, MIP-1a, MIP-3a) в плазме крови и пристеночной кишечной микробиоты (количества Bifidobacterium spp., Escherichia coli (типичные), Clostridium spp.) относительно здоровых лиц;

2. Уровень факторов роста и хемокинов в плазме крови при РТК имеет значимую связь с полом, возрастом больных и клинико-морфологическими характеристиками опухоли;

3. Обоснована возможность использования уровня факторов роста (HGF, PDGF-BB), хемокинов (EPO, TARC, MIP-1a) плазмы крови в качестве критерия для выявления лиц с раком толстой кишки (чувствительность 91%, специфичность 93%);

4. Уровень фактора роста (G-CSF), хемокинов (MCP-1, MIG, I-TAC, MIP-1a, ENA-78, GROa, MIP-3a) в плазме крови и количественный состав Lactobacillus spp., Bifidоbacterium spp., Bacteroides, Escherichia coli (типичные) имеют прогностическое значение в развитии послеоперационных осложнений, прогрессировании опухолевого процесса и 3-летней выживаемости больных РТК.

Степень достоверности результатов

Высокая степень достоверности и обоснованности результатов диссертации определяются значительным объемом клинических данных (100 пациентов), использованием высокоинформативных лабораторных, клинических и инструментальных методов исследования и современных способов статистической обработки полученных результатов.

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы были доложены: на международной конференции в Монголии «6th Conference on Current Advances in Microbiology and Immunology 2018. Mongolia» (Монголия, г. Улан-Батор, 2018); на региональной конференции гастроэнтерологов (г. Чита, 2019); на межрегиональной конференции «Неотложная хирургия в онкологии» (г. Чита, 2019); на проблемной комиссии по хирургическим специальностям ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ (г. Чита, 2021).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу отделений торакоабдоминальной хирургии и эндоскопии ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер» (г. Чита). Полученные в ходе работы результаты используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов на

кафедре факультетской хирургии с курсом урологии ФГБОУ ВО «Читинской государственной медицинской академии» Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, работ, опубликованных в рецензируемых научных изданиях 8. Создана программа для ЭВМ № 2022614735 от 24.03.2022 «Программа для определения вероятности наличия рака толстой кишки».

Личный вклад автора

Автор самостоятельно разработал дизайн исследования, осуществил набор необходимого биологического материала, провел оценку основных клинических данных, выполнил хирургические вмешательства у больных РТК, провел статистическую обработку материала, анализ и интерпретацию полученных результатов.

Структура и объем работы

Диссертация написана в традиционной форме, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Научная работа изложена на 121 страницах машинописного текста с 21 рисунками и 22 таблицами. Список литературы включает 19 7 источников, в том числе 27 отечественных и 170 иностранных авторских работ.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Особенности эпидемиологии и этиологии РТК

Колоректальный рак (КРР) является серьёзной проблемой, как в нашей стране, так и во всем мире [11,26]. Общемировая статистика говорит об увеличении распространённости случаев КРР [5,15,20,22,59], он занимает третье место среди онкологических заболеваний у мужчин и второе у женщин среди всех стран [10,26,102,103]. В 2012 году в мире зарегистрировано примерно 1,4 миллиона новых случаев этого заболевания: 746300 у мужчин и 614300 у женщин [103]. В современном обществе устоялось мнение, что больше всего заболеваемость КРР в индустриально развитых странах [11,14,24,96,103]. Высокие ее показатели регистрируются в Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии, Европе и Южной Корее, средние показатели - в Латинской Америке и низкие - в Африке и Южно-Центральной Азии [1,11,17,18,27,48,103,125]. В структуре КРР наибольший удельный вес приходится на рак толстой кишки (ободочная кишка, ректосигмоидный отдел), что делает данную локализацию весьма значимой среди онкологических заболеваний. По данным American cancer society, наибольший рост заболеваемости раком толстой кишки (РТК) наблюдается в Азии (Япония, Кувейт и Израиль) и Восточной Европе (Чехия, Словения и Словакия), что связывают с увеличением распространённости факторов риска его развития [103]. Наибольшая смертность регистрируется в Чехии, Венгрии (34,3 на 100 000 человек) и Новой Зеландии (26,4), наименьшая -в США (15,2), Израиле (17,9), Нидерландах (17,7) и Болгарии (17,2). Пятилетняя выживаемость в Европе варьирует от 30-39% (в Италии, Дании, Великобритании, Германии и Франции) до 50% (в Швейцарии, Финляндии, Нидерландах, Испании) [129].

По данным Ассоциации онкологов Российской Федерации (Старинский В.В. 2019г.), в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости РТК занимает четвёртое место (6,9%) после рака кожи (12,6%, с меланомой - 14,4%),

молочной железы (11,4%), трахеи, бронхов, лёгкого (9,9%). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РТК занимает пятое место (6,6%), а среди женского населения - третье место (7,2%). Наибольший удельный вес злокачественные новообразования толстой кишки имеют в возрастной группе 30-59 лет (4,7%). В структуре заболеваемости лиц пожилого возраста (60 лет и старше) у женщин превалируют опухоли толстой кишки (8,9%) в сравнении с мужчинами (8,1%).

Стандартизованный показатель заболеваемости РТК на 100 000 населения на территории РФ в 2018г. составил 15,58, а на территории Забайкальского края -12,73. Средний возраст больных с установленным диагнозом РТК впервые в жизни: у мужчин 65,9, у женщин 67,3 лет.

В общей структуре смертности от онкологических заболеваний (оба пола) в Российской Федерации (РФ) РТК занимает третье место (8,0%), после опухолей трахеи, бронхов, лёгкого (17,3%), желудка (9,5%) по данным 2018г. Среди умерших женщин пожилого возраста (60 лет и старше) превалируют опухоли толстой кишки (12,9%) в сравнении с мужчинами (8,9%).

Стандартизованный показатель смертности от РТК на 100 000 населения на территории РФ в 2018г. составил 15,9, а в Забайкальском крае 7,2. Средний возраст умерших больных с установленным диагнозом РТК: у мужчин - 68,5 у женщин - 70,9.

Характер вышеуказанных данных ярко свидетельствует о том, что в современном мире РТК стал одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем со своими эпидемиологическими особенностями. Не менее важна оценка причин развития этого злокачественного заболевания.

РТК в большинстве случаев - результат малигнизации аденоматозных (железистых) полипов [1,23,145,147]. Наследственная предрасположенность играет особую роль в развития РТК, но большинство случаев являются спорадическими, а не семейными [165]. Спорадических случаев рака около 8095%, а всего лишь 5-20% отягощено наследственностью[36,84,133,172].

Общеизвестно, что при уже развившейся опухоли её форма роста имеет прогностическое значение [103,133]. Неблагоприятным является эндофитный рост РТК, который характеризуется быстрым течением и метастазированием. При этом трёхлетняя выживаемость после радикальных операций составляет 38% [25]. Экзофитные формы, напротив, обладают медленным ростом и меньшей склонностью к метастазированию, трёхлетняя выживаемость - 58% [25]. Выживаемость больных с низкодифференцированным РТК составляет 20%, с умеренно- и высокодифференцированным - 53% [25].

Генетический фактор имеет существенное значение в развитии РТК. Так Tomislav Dragovich [23] в своей работе утверждает, что наследственная мутация в гене АРС почти на 100% предопределяет вероятность развития рака толстой кишки к возрасту 40 лет.

Синдром Линча (генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования) увеличивает риск возникновения рака толстой кишки в 7080% случаях в возрасте до 50 лет. Синдром обусловлен ошибками репликации в генах ИМКШ, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2 и, возможно, других, ещё не известных [47,150,160].

Среди известных предрасполагающих факторов, особую значимость имеют воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона). Риск развития рака резко увеличивается через 9-10 лет после возникновения воспалительного заболевания кишечника, а через 30 лет возрастает до 15-20%.

Наряду с этим, факторами риска являются: возраст 60-75 лет, ожирение, злоупотребление алкоголем и курением, профессиональные вредности [8].

Таким образом, РТК широко распространённое, поздно проявляющееся клинически, полиэтиологичное онкологическое заболевание, которое характеризуется четкими особенностями эпидемиологии, этиологии, что в итоге способствует большому количеству запущенных форм и высокой летальности. Только углубление существующих и поиск новых знаний о РТК поможет повысить уровень его выявляемости и изменить такую сложную эпидемиологическую картину.

1.2. Биологические особенности рака толстой кишки

При РТК в организме человека происходит множество изменений в функционировании ряда фундаментальных биологических механизмов, органов и систем, что неминуемо приводит к изменению качественного и количественного состава различных биологически активных веществ, их активности и взаимодействия между собой. Уже известные и подтвержденные биологические особенности традиционно используют в практической медицине для диагностики РТК:

1) гемоккульт-тест, основанный на определении пероксидазной активности гемоглобина в фекалиях. Чувствительность метода 53-82% [107]. Иммунохимический тест на скрытую кровь в кале не реагирует на присутствие нечеловеческой пероксидазы, что делает исследование проще и информативнее [60,80,114];

2) гемопорфириновая проба, в основе которой лежит реакция флюоресценции декарбоксилированных порфиринов;

2) оценка темпа клеточной пролиферации (Кь67, РСКА, ДНК-полимеразы)

[169];

3) обнаружение фекального кальпротектина. Чувствительность метода <59%, специфичность около 30% [60,77,113];

4) определение раково-эмбрионального антигена (РЭА) и карбоантигена (СА) 19-9. Повышение РЭА возможно при других опухолях, а также при язвенном колите и болезни Крона, что говорит о его низкой специфичности [119,136];

5) тестирование ДНК в фекалиях. Чувствительность метода 52%, специфичность 94% [45,59,93,144,143].

Вышеописанные методики, как и оцениваемые особенности организма в условиях онкологической патологии, не являются совершенными. Следовательно, стремление мирового научного сообщества найти качественно новые, более

устойчивые и легкодоступные для оценки, биологические особенности рака толстой кишки является необходимостью. Все более интересным и перспективным для онкологии в целом становиться исследование и оценка новых закономерностей изменения уровня факторов роста и хемокинов в условиях РТК.

1.2.1 Результаты исследования факторов роста в условиях рака толстой

кишки

Факторы роста — это естественные соединения, способные стимулировать рост, пролиферацию и / или дифференцировку живых клеток. Как правило, это пептиды или стероидные гормоны. Факторы роста функционируют как сигнальные молекулы для взаимодействия между клетками [9,97,179].

Единичные исследования свидетельствуют и о значении факторов роста в развитии РТК. В частности, представлен сравнительный анализ экспрессии инсулиноподобного фактора роста (IGF) в крови, плазме, сыворотке, интерстициальной, межклеточной, спинномозговой, синовиальной, плевральной жидкостях, слюне здоровых людей и пациентов с раком толстой кишки I-IV стадий. Концентрация IGF была значительно выше у пациентов с раком толстой кишки, чем у контрольной группы. Но особо примечательно то, что у пациентов с ранним раком в сыворотке крови и плазме IGF был значительно выше, чем у пациентов с прогрессирующим раком [132]. Он играют важную роль в метаболизме и росте клеток, оказывая долгосрочное интегрирующее влияние, ингибирует апоптоз и необходим для развития клеточного цикла [101]. Более 90% циркулирующего IGF находится в комплексе с белком, связывающим инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3). Большинство IGF и IGFBP-3, обнаруженных в циркулирующей крови, вырабатываются в печени и активируются гормоном роста. Биологическая активность IGF определяется комплексным действием циркулирующих IGF и IGFBP и производством протеаз IGF, IGFBP и IGFBP. И здоровый толстокишечный эпителий, и опухолевые клетки экспрессируют IGF-1 in vitro. При активации IGF-1 рецептор - лигандный комплекс подавляет апоптоз и способствует стимуляции роста клетки через

клеточный цикл [101 ]. Более того, в опухолевой ткани толстой кишки IGF увеличивает производство фактора роста эндотелия сосудов, который поддерживает рост опухоли. Дальнейшее взаимодействие между IGF и раком толстой кишки заключается в том, что для выживания злокачественных клеток критически важна усиленная продукция IGF-1 [101].

Неоднократно высказывалось предположение о связи между трансформирующим фактором роста (TGF-a) и заболеваемостью раком. В работе Chao-Yuan Yu et al. изучали функциональную регуляцию TGF-a в прогрессировании рака толстой кишки. В работе исследовали опухолевые клетки методом ПЦР. Результаты показали, что экспрессия TGF-a способствует как кратковременной, так и долгосрочной пролиферации злокачественных клеток. Более того, TGF-a был предложен как фактор, способствующий миграции и инвазии клеток РТК, а также стимулирующий эпителиально - мезенхимальный переход. Описана непосредственная роль TGF-a в онкогенезе с предполагаемыми регуляторными механизмами [180]. А TGF-в, в дополнение к вышеуказанному, способствует ещё и метастазированию рака толстой кишки. Регуляция осуществляется посредством активации белка SMAD, с последующим усилением ангиогенеза (сосудистого фактора роста) и метастазирования [52]. Роль сосудистого фактора роста в онкогенезе толстой кишки также отмечалась многими исследователями [135].

В работе Szajewski М. оценена взаимосвязь между: экспрессией лимфангиогенных факторов (VEGF-C и VEGF-D); васкуляризацией тканей вокруг опухоли; выживаемостью пациентов [186]. В испытании участвовало 114 пациентов с аденокарциномой толстой кишки. Исследование тканей опухоли осуществлялось иммуногистохимическим методом. Была обнаружена связь между экспрессией факторов, влияющих на рост лимфатических сосудов, и повышенной плотностью сосудов в тканях, окружающих опухоль (p=0,03). Также была обнаружена взаимосвязь между избыточной экспрессией сосудистого фактора и высокодифференцированными опухолями левой половины толстой кишки (p=0,00002). Продолжительность жизни пациентов и уровень сосудистого

фактора роста не имели никакой связи. Данная работа показывает, что увеличение сосудистого фактора сопутствует наиболее «благоприятным» опухолям, принимая роль хорошего прогностического признака. В другом изобретении проводилась оценка уровня сосудистого фактора роста (VEGF) в крови, плазме и сыворотке с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) [185]. В исследование были включены 140 пациентов: рак молочной железа (20), рак желудка (20), колоректальный рак (20), рак щитовидной железы (20), артрит (20), рак яичников (10), псориаз (10). В качестве группы контроля выступили 20 здоровых лиц. В случае рака толстой кишки, рака желудка, рака щитовидной железы и артрита было подтверждено, что уровень VEGF выше, чем сыворотке здоровых людей. Особенно выраженная разница наблюдалась при раке толстой кишки. Кроме того, статистический анализ подтвердил достаточно высокую чувствительность (64,1%) и специфичность (69,1%) при данной локализации [189].

Эпидермальный фактор роста (EGF) был исследован в работе Kim C.et al. Авторы предложили метод диагностики рака толстой кишки путём обнаружения ряда белков крови, в том числе EGF [24]. Способ обнаружения белков для диагностики колоректального рака включал в себя: 1) этап измерения скорости его экспрессии в крови, плазме и сыворотке субъекта; 2) этап анализа скорости экспрессии белка (во внимание принимались случаи, когда скорость экспрессии больше, чем у здорового человека); 3) этап измерения уровня экспрессии. Установлено, что EGF, может быть использован в качестве скринингового маркера для рака толстой кишки [164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волков Степан Владимирович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдуллаев, М. Ш. Показатели заболеваемости и смертности рака прямой кишки, выявленного при колоректальном скрининге // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2016. - № 4. - С. 419-420.

2. Аутофлюоресцентная диагностика у больных с эпителиальными новообразованиями толстой кишки / Е. В. Филоненко, В. Б. Лощенов, В. Н. Сотников и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 1721.

3. Борсук, А. Д. Скрининг колоректального рака // Проблемы здоровья и экологии. - 2014. - № 3. - С. 57-61.

4. Волков, С. В. Критерии клинической агрессивности колоректального рака / С. В. Волков, С. Л. Лобанов // Забайкальский медицинский вестник. - 2018.

- № 2. - С. 69-76.

5. Денисенко, В. Л. Осложнения колоректального рака: проблемы и перспективы / В. Л. Денисенко, Ю. М. Гаин // Новости хирургии. - 2011. -№ 1. - С. 103-111.

6. Зибиров, Р. Ф. Характеристика клеточного микроокружения опухоли / Р. Ф. Зибиров, С. А. Мозеров // Онкология. Журнал Им. П.А. Герцена. - 2018. -№ 2. - С. 67-72.

7. Значение экспрессии хемокина CXCL4 в метастазировании аденокарцином толстой кишки / Г. А. Раскин, А. Э. Протасова, Р. В. Орлов, С. В. Петров // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2014. - 2. - С. 138-145.

8. Идиятуллина, Э. Т. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и терапии колоректального рака ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа / Э. Т. Идиятуллина, В. Н. Павлов // Медицинский вестник Башкортостана. Том 12. - 2017. - № 4.

- С. 115-121.

9. Инфекционные и иммунологические маркеры в эпителиальных неоплазиях толстого кишечника / О. А. Лопатина, Е. И. Исаева, О. В. Бакланова и др. // Лечение и профилактика. - 2017. - № 4. - С. 14-19.

10. Коваленко, Б. С. Анализ мировых и российских тенденций онкологической заболеваемости в XXI веке / Б. С. Коваленко, Т. П. Голивец // Медицина и фармация. - 2015. - № 1. - Р. 23-28.

11.Колоректальный рак в Тамбовской области: некоторые аспекты эпидемиологии / Н. А. Огнерубов, А. А. Иванников, В. В. Милованов, В. Л. Чанг // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2015. - № 6. - С. 1679-1684.

12.Майстренко, Н. А. Хирургическое лечение больных пожилого и старческого возраста с местно-распространённым раком толстой кишки / Н. А. Майстренко, А. А. Хватов, А. А. Сазонов // Вестник хирургии. - 2016. - № 4. - С. 24.

13.Малихова, О. А. Кишечный микробиом и колоректальный рак. Обзор литературы. / О. А. Малихова, И .А. Карасев, Т. С. Давыдкина // Поволжский онкологический вестник. - 2019. - № 4. - С. 45-51.

14.Мерабишвили, В. М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. СПб.: KOСTA, 2012.

15. Мешков, А. В. Хирургическое лечение больных колоректальным раком, осложненным кишечной непроходимостью, в условиях специализированного онкологического центра / А. В. Мешков, Е. П. Кривощеков // Фундаментальные исследования. - 2015. - 1. - С. 103-106.

16. Москалёв, А. В. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа / А. В. Москалёв, А. С. Рудой, В. Я. Апчел // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 2. - С. 182-187.

17.Наврузов, С. Н. Эпидемиология колоректального рака: мировые тенденции, заболеваемость раком ободочной кишки в Республике Узбекистан (20122017 гг.) / С. Н. Наврузов, Д. А. Алиева, Э. Э. Кулмиев // Тазовая хирургия и онкология. - 2020. - № 10. - С. 56-63.

18.Одинцова, И. Н. Эпидемиология колоректального рака в Сибири и на Дальнем Востоке / И. Н. Одинцова, Л. Ф. Писарева, О. А. Ананина // МВК. Спецвып. 1. - 2017. - С. 4.

19.Прогностическое значение уровня экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в колоректальном раке / Т. Т. Штабинская, М. Боднар, С. А. Ляликов и др. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2015. - № 3. - С. 64-69.

20.Результаты хирургического лечения больных колоректальным раком, осложнённым кишечной непроходимостью и кровотечением / В. А. Осипов, М. А. Абдулаев, А. М. Авдеев и др. // Вестник СПбГУ. Серия 11. Медицина.

- 2014. - №3. - С. 104-117.

21.Светозарский, Н. Л. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы) / Н. Л. Светозарский, А. А. Артифексова, С. Н. Светозарский // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 5. - С. 20-32.

22.Стратегия и тактика комплексного лечения больных метастатическим колоректальным раком / А. Б. Моисеенко, А. В. Гуляев, А. М. Карачун и др. // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 2. - С. 78-84.

23.Циммерман, Я. С. Колоректальный рак: современное состояние проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2012. - Т. 22, № 4. - С. 5-16.

24. Частота распространённости и скрининг диагностика колоректального рака / З. К. Гусеинова, Д. Ж. Тайжанова, З. Б. Тауешева и др. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 3. - С. 190-197.

25.Щаева, С. Н. Анализ гистологического строения, типов роста и характера метастазирования осложненного колоректального рака / С.Н. Щаева, Д.В. Нарезкин, В.И. Соловьев // Онкологическая колопроктология. - 2016. - № 1.

- С. 14-21.

26. Эпидемиология колоректального рака: мировые и региональные тенденции / Ф. Ш. Алиев, Е. Н. Десятов, А. Г. Крутских, В. Ф. Алиев // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - № 4. - С. 125-128.

27. Эпидемиология рака ободочной кишки: обзор литературы / Л. Н. Лебедева, М. Ю. Вальков, С. М. Асахин и др. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2016. Т. 16, № 1. - С. 5.

28.A chemokine/chemokine receptor signature potentially predicts clinical outcome in colorectal cancer patients / A. Mitchell, S. L. Hasanali, D.S. Morera et al. // Cancer Biomark. - 2019. - № 26. - P. 291-301.

29.A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis / S. Acharyya, T. Oskarsson, S. Vanharanta et al. // Cell. - 2012. - № 150. - Р. 165178.

30.A possible role of Bacteroides fragilis enterotoxin in the aetiology of colorectal cancer / N. U. Toprak, A. Yagci, B. M. Gulluoglu et al. // Clin Microbiol Infect. -2006. - № 12. - Р. 782-786.

31.Abdulamir, A. S. The association of Streptococcus bovis/gallolyticus with colorectal tumors: the nature and the underlying mechanisms of its etiological role / A. S. Abdulamir, R. R. Hafidh, F. Abu Bakar // J Exp Clin Cancer Res. -2011. - № 30. - Р. 11.

32.Abreu, M. T. Gastrointestinal malignancy and the microbiome / M. T. Abreu, R. M. Peek // Gastroenterology. - 2014. - № 146. - Р. 34-46.

33.Airoldi, I. Regulation of angiostatic chemokines driven by IL12 and IL27 in human tumors / I. Airoldi, D. Ribatti // J Leukoc Biol. - 2011. - № 90. - Р. 875882.

34.Anti-cancer immunotherapy by CTLA-4 blockade depends on the gut microbiota / M. Vetizou, J. M. Pitt, R. Daillere et al. // The science. - 2015. - № 350. - Р. 1079-1084.

35.Аnti-inflammatory effects of a methanol extract from the marine sponge geodia cydonium on the human breast cancer mcf-7 cell line / S. Costantini, G. Romano, F. Rusolo et al. // Mediators Inflamm. - 2015. - № 20. - P. 69-72.

36.Arnold, M. W. Colon Cancer: The Road Traveled // Surg Oncol Clin N Am. -2018. - № 27. - P. 199-212.

37.Association between intraepithelial Escherichia coli and colorectal cancer / A. Swidsinski, M. Khilkin, D. Kerjaschki et al. // Gastroenterology. - 1998. - № 115. - P. 281-286.

38.Association between low expression levels of interleukin-9 and colon cancer progression / Y. Huang, Y. Cao, S. Zhang, F. Gao // Exp Ther Med. - 2015. - № 10. - P. 942-946.

39.Author information article notes copyright and license information disclaimer microbiome and colorectal cancer: roles in carcinogenesis and clinical potential / E. Saus, S. Iraola-Guzman, J.R. Willis et al. // Mol Aspects Med. - 2019. - № 69. - P. 93-106.

40.Bahmani, S. Anti-colon cancer activity of Bifidobacterium metabolites on colon cancer cell line SW742 / S. Bahmani, N. Azarpira, E. Moazamian // Turk J Gastroenterol. - 2019. - № 30. - P. 35-42.

41.Balish, E. Enterococcus faecalis induces inflammatory bowel disease in interleukin-10 knockout mice / E. Balish, T. Warner // Am J Pathol. - 2002. - № 160. - P. 2253-2257.

42.Ben-Baruch, A. Site-specific metastasis formation: chemokines as regulators of tumor cell adhesion, motility and invasion // Cell Adh Migr. - 2009. - № 3. - P. 328-333.

43.Benzyl butyl phthalate increases the chemoresistance to doxorubicin/cyclophosphamide by increasing breast cancer-associated dendritic cell-derived CXCL1/GROalpha and S100A8/A9 / Y. L. Hsu, J. Y. Hung, E. M. Tsai et al. // Onco. Rep. - 2015. - № 34. - P. 2889-2900.

44. Boleij, A. Gut bacteria in health and disease: a survey on the interface between intestinal microbiology and colorectal cancer / A. Boleij, H. Tjalsma // Biol Rev Camb Philos Soc. - 2012. - № 87. - P. 701-730.

45.Bozkurt, H. S. Bifidobacterium animalis subspecies lactis designed for the production of mycosporin-like amino acids for the prevention of colorectal cancer

/ H. S. Bozkurt, E. M. Quigley, B. Kara // SAGE Open Med. - 2019. - № 7. - P. 54-61.

46.Bultman, S. J. Interplay between diet, gut microbiota, epigenetic events, and colorectal cancer // Mol Nutr Food Res. - 2017. - № 61. - P. 10.

47.Büttner, R. Hereditary colon cancer in Lynch syndrome/HNPCC syndrome in Germany / R. Büttner , N. Friedrichs // Pathologe. - 2019. - № 40. - P. 584-591.

48.Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit et al. // International journal of cancer. - 2014. - № 136. - P. 359-386.

49. Chemokine CXCL16 - new biomarker for colon cancer lymph node analysis / A. M Elmatboly, H. Ali, L. Olsson et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - № 20. - P. 57-63.

50.Chemokines in the pathogenesis of liver disease: so many players with poorly defined roles / K. J. Simpson, N. C. Henderson, C. L. Bone-Larson et al. // Clin Sci (Lond). - 2003. - № 104. - P. 47-63.

51.Chen, W. CCL20 signaling in the tumor microenvironment / W. Chen, Y. Qin, S. Liu // Adv Exp Med Biol. - 2020. - № 1231. P. 43-55.

52.Chruscik, A. The clinical and biological roles of transforming growth factor beta in colon cancer stem cells: a systematic review / A. Chruscik, V. Gopalan, A. King-Yin Lam // Eur J Cell Biol. - 2018. - № 97. - P. 15-22.

53.Circulating inflammatory markers and colorectal cancer risk: a prospective case-cohort study in Japan / M. Song, S. Sasazuki, M.C. Camargo et al. // Int J Cancer. - 2018. - № 143. - P. 67-76.

54.Circulating levels of vegf and cxcl1 are predictive of metastatic organotropismin in patients with colorectal cancer / R. Divella, A. Daniele, D. E. Luca et al. // Anticancer Res. - 2017. - № 37. - P. 4867-4871.

55.Cirri, P. Cancer-associated-broblasts and tumour cells: a diabolic liaison driving cancer progression / P. Cirri, P. Chiarugi // Cancer Metastasis Rev. - 2012. - № 31. - P. 195-208.

56.Clinical value of cxcl5 for determining of colorectal cancer asian pac / K. Yildirim, E. Colak, R. Aktimur et al. // J Cancer Prev. - 2018. - 19. - P. 24812484.

57.Clinicopathologic significance of the CXCL1-CXCR2 axis in the tumor microenvironment of gastric carcinoma / H. Kasashima, M. Yashiro, H. Nakamae et al. // PLoS ONE. - 2017. - № 12. - P. 467-487.

58.Colon cancer cell secretes EGF to promote M2-polarization of TAM through EGFR/PI3K/AKT/mTOR pathway / G. Lian, S. Chen, M. Ouyang et al. // Technol Cancer Res Treat. - 2019. - № 18. - P. 49-58.

59.Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures / I. Sobhani, E. Bergsten, S. Couffin et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2019. - № 116. - P. 85-95.

60.Colorectal cancer screening / N. Geneve, D. Kairys, B. Bean et al. // Prim Care. -2019. - № 46. - P. 135-148.

61.Combined anti CXC receptors 1 and 2 therapy is a promising anti-inflammatory treatment for respiratory diseases by reducing neutrophil migration and activation / A. Planaguma, T. Domrnech, M. Pont et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2015. -№ 34. - P. 37-45.

62.Commensal Bifidobacterium promotes the development of antitumor properties. immunity and promotes the effectiveness of anti-PDL1 / A. Sivan, L. Corrales, N. Hubert et al. // The science. - 2015. - № 350. - P. 1084-1089.

63.Comparison of gut microbiome in human colorectal cancer in paired tumor and adjacent normal tissues / Q. S. Sheng, K. X. He, J.J. Li et al. // Onco Targets Ther. - 2020. - № 13. - P. 35-46.

64.Complement 5a stimulates macrophage polarization and contributes to tumor metastases of colon cancer / C. Piao, W. M. Zhang, T. T. Li et al. // Exp. Cell Res. - 2018. - № 366. - P. 127-138.

65.Control of the proinflammatory state in cystic fibrosis lung epithelial cells by genes from the TNF-alpha R/NF-KAPPAB path-way / O. Eidelman, M. Srivastava, J. Zhang et al. // Mol Med. - 2001. - № 7. - P. 523-534.

66.Correlation between chemokine receptor CXCR4 expression and prognostic factors in patients with prostate cancer / S. J. Jung, C. I. Kim, C. H. Park et al. // Korean J urology. - 2011. - № 52. - P. 607-611.

67.Curcumin mediates oxaliplatin-acquired resistance reversion in colorectal cancer cell lines through modulation of CXC-chemokine/NF-KAPPAB signalling pathway / V. Ruiz de Porras, S. Bystrup, A. MartHnez-Cards et al. // Sci. Rep. -2016. - № 6. - P. 246-275.

68.CXCL3 is a potential target for breast cancer metastasis / A. L. See, P. K. Chong, S. Y. Lu, Y. P. Lim // Curr Cancer Drug Targets. - 2014. - № 14. - P. 294-309.

69.CXCL4 not derived from platelets differentially regulates cytotoxic and regulatory T cells via CXCR3 to suppress the immune response in colon cancer / Sh. Deng, Q. Deng, Y. Zhang et al. // Cancer Lett. - 2019. - № 443. - P. 1-12.

70.CXCL8 induces epithelial-mesenchymal transition in colon cancer cells via the PI3K/Akt/NF-KB signaling pathway / T. Shen, Z. Yang, X. Cheng et al. // Cancer Immunol. - 2017. - P. 2095-2100.

71.CXCL10 Stimulates Invasive Properties in Human Colorectal Carcinoma / A. Zipin-Roitman, T. Meshel, O. Sagi-Assif et al. // Cancer Res. - 2007. - № 67. -P. 396-405.

72.CXCL17, an orphan chemokine, acts as a novel angiogenic and antiinflammatory factor / W. Y. Lee, C. J. Wang, T. Y. Lin et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2013. - № 304. - P. 32-40.

73.CXCL17 expression by tumor cells recruits CD11b+Gr1highF4/80- cells and promotes tumor progression / A. Matsui, H. Yokoo, Y. Negishi et al. // PLoS ONE. - 2012. - № 7. - P. 44-48.

74.CXCR4, CXCL12 and the relative CXCL12-CXCR4 expression as prognostic factors in colon cancer / L. Stanisavljevic, J. Aßmus, K. Eeg Storli et al. // Tumour Biol. - 2016. - № 37. - P. 7441-52.

75.Cytokine-induced neutrophil-derived interleukin-8 / R. M. Strieter, K. Kasahara, R. M. Allen et al. // J Pathol. - 1992. - № 141. - P. 397-407

76.Danelli, L. Mast cell/MDSC a liaison immunosuppressive for tumor microenvironment / L. Danelli, B. Frossi, C.E. Pucillo // Oncoimmunology. -2015. - № 4. - P. 100-123.

77.Diagnostic accuracy of faecal biomarkers in detecting colorectal cancer and adenoma in symptomatic patients / M. M. Widlak, C. L. Thomas, M. G. Thomas et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2017. - № 45. - P. 354-363.

78.Diagnostic and prognostic values of CXC motif chemokine ligand 3 in patients with colon cancer / G. T. Ruan, Y. Z. Gong, X. W. Liao et al. // Oncology reports. - 2019. - № 42. - P. 23-26.

79.Differential expression of the chemokines GRO-2, GRO-3, and interleukin-8 in colon cancer and their impact on metastatic disease and survival / D. Doll, L. Keller, M. Maak et al. // Int J Colorectal Dis. - 2010. - № 25. - P. 573-581.

80.Dukes, C.E. The classification of cancer of the rectum // J. Pathol. - 1992. - № 35. - P. 323-330.

81.Dulal, S. Gut microbiome and colorectal adenomas / S. Dulal, T. O. Keku // Cancer J. - 2014. - № 20. - P. 225-231.

82.Dylewski, J. Septic arthritis and Clostridium septicum: a clue to colon cancer / J. Dylewski, L. Luterman // CMAJ. - 2010. - № 182. - P. 1446-1447.

83.Ectopic expression of the chemokine CXCL17 in colon cancer cells / L. Ohlsson, M. L. Hammarstr Ëom, G. Lindmark et al. // Br J Cancer. - 2016. - № 114. - P. 697-703.

84.Endoscopic localization of colon cancer is frequently inaccurate / J. Nayor, S. R. Rotman, W. W. Chan, J. E. Goldberg // Dig Dis Sci. - 2017. - № 62. - C. 20-25.

85.Endothelial cell activation on 3D-matrices derived from PDGF-BB-stimulated fibroblasts is mediated by Snail1 / A Herrera, M. Herrera, N. Guerra-Perez et al. // Oncogenesis. - 2018. - № 7. - P. 76.

86.Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in crohn's disease and colon cancer / H. M. Martin, B. J. Campbell, C. A. Hart et al. // Gastroenterology. -2004. - № 127. - P. 80-93.

87.Enterococcus hirae and intestinal barnesiella ameliorate cyclophosphamide-induced therapeutic immunomodulatory effects / R. Dailer, M. Vetizu, N. Waldschmitt et al. // Immunity. - 2016. - № 45. - P. 931-943.

88.Escherichia coli induces DNA damage in vivo and triggers genomic instability in mammalian cells / G. Cuevas-Ramos, C. R. Petit, I. Marcq et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - № 107. - P. 37-42.

89.Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells / J. P. Nougayrède, S. Homburg, F. Taieb et al. // Science. - 2006. - № 313. - P. 848851.

90.Exosomal KRAS mutation promotes the formation of tumor-associated neutrophil extracellular traps and causes deterioration of colorectal cancer by inducing IL-8 expression / A. Shang, Ch. Gu, Ch. Zhou et al. // J Cell Physiol. -2020. - № 18. - P. 41-52.

91.Expression of interleukin-6 and integrin avß6 in colon cancer: association with clinical outcomes and prognostic implications / B. Liang, L. Li, R. Miao et al. // Cancer Invest. - 2019. - № 37. P. 174-184.

92.Extracellular superoxide production by Enterococcus faecalis requires demethylmenaquinone and is attenuated by functional terminal quinol oxidases / M. M. Huycke, D. Moore, W. Joyce et al. // Mol Microbiol. - 2001. - № 42. - P. 729-740.

93.Fecal microbiome as determinant of the effect of diet on colorectal cancer risk: comparison of meat-based versus pesco-vegetarian diets (the MeaTIc study) / F. Sofi, M. Dinu, G. Pagliai et al. // Randomized Controlled Trial. - 2019. - № 20. -P. 688.

94.Fibroblast-derived CXCL12 regulates PTEN expression and is associated with the proliferation and invasion of colon cancer cells via PI3k/Akt signaling / J. Ma, X. Sun, Y. Wang et al. // Cell Commun Signal. - 2019. - № 17. - P. 119-218.

95.Fibroblast-derived CXCL12/SDF-1a promotes CXCL6 secretion and cooperatively enhances metastatic potential through the PI3K/Akt/mTOR pathway

in colon cancer / J. C. Ma, X. W. Sun, H. Su et al. // World J Gastroenterol. -2017. - № 23. - P. 67-78.

96.Forman, D. The global and regional burden of cancer (2014). Cancer worldwide / D. Forman, J. Ferlay // World Cancer Report. - 2014. - P. 16-53.

97.Fun, J. 7 a composition or kit comprising a CXCL7 agent measuring a diagnosis of colorectal cancer and a method of diagnosis using the same. Korea patent KR20170014561. - 2017 Feb 08.

98.Fusobacterium is associated with colorectal adenomas / A. N. McCoy, F. Araujo-Perez, A. Azcarate-Peril et al. // PLoS One. - 2013. - № 8. - P. 53-65.

99.Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment / A. D. Kostic, E. Chun, L. Robertson et al. // Cell Host Microbe. - 2013. - № 14. - P. 207-215.

100.Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/p-catenin signaling via its FadA adhesin / M. R. Rubinstein, X. Wang, W. Liu et al. // Cell Host Microbe. - 2013. - № 14. - P. 195-206.

101.Giovannucci, E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence // J. Nutr. - 2001. - № 131. - P. 310-312.

102.Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis / M. Plummer., C. De Martel., J. Vignat et al. // Lancet Glob Health. - 2016. - № 4. - P. 609-616.

103.Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioral, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / GBD 2015 Child Mortality Collaborators // Lancet. - 2016. - № 10053. - P. 659-724.

104.Gree,r J. B. Microbial induction of immunity, inflammation and cancer / J. B. Greer, S. J. O'Keefe // Front. Physiol. - 2011. - № 1. - P. 168.

105.Guo, Y. Association between Helicobacter pylori infection and colorectal neoplasm risk: a meta-analysis based on East Asian population / Y. Guo, H. Y. Li // J Cancer Res Ther. - 2014. - № 10. - P. 263-266.

106.Handa, O. Helicobacter pylori: a ROS-inducing bacterial species in the stomach / O. Handa, Y. Naito, T. Yoshikawa // Inflamm Res. - 2010. - № 59. P. 9971003.

107.Haug, U. Current evidence and development of colorectal cancer screening in Germany // Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. -2018. - № 61. - P. 513-516.

108.Helicobacter pylori in colorectal neoplasms: is there an aetiological relationship? / M. Jones, P. Helliwell, C. Pritchard et al. // World J Surg Oncol. -2007. - № 5. - P. 51.

109.Helicobacter pylori infection and colorectal cancer risk: a meta-analysis / N. Zumkeller, H. Brenner, M. Zwahlen, D. Rothenbacher // Helicobacter. - 2006. -№ 11. - P. 75-80.

110.Helicobacter pylori infection associated with an increased risk of colorectal adenomatous polyps in the Chinese population / C. Changxi, Y. Mao, J. Du et al. // BMC Gastroenterol. - 2019. - № 19. - P. 14.

111.Hernández-Luna, M A. The four horsemen in colon cancer / M. A. Hernández-Luna , S. López-Briones , R. Luria-Pérez // J Oncol. - 2019. - № 5. - C. 62-72.

112.Histone hypoacetylation contributes to CXCL12 downregulation in colon cancer: impact on tumor growth and cell migration / B. Romain, R. Benbrika-Nehmar, L. Marisa et al. // Oncotarget. - 2017. - № 8. - P. 51-63.

113.Hoff, G. Testing for faecal calprotectin (PhiCal) in the Norwegian colorectal cancer prevention trial on flexible sigmoiodoscopy screening: Comparison with an immunochemical test for occult blood // Gut. - 2004. - № 53. - P. 1329-1333

114.Holmer, C. Update on colon cancer / C. Holmer, M. E. Kreis // MMW Fortschr Med. - 2017. - № 16. - P. 54-62.

115.Housseau, F. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)-mediated colitis in Min (Apc+/-) mice: a human commensal-based murine model of colon carcinogenesis / F. Housseau, C. L. Sears // Cell Cycle. - 2010. - № 9. - P. 3-5.

116.Human adipose-derived mesenchymal stem cell-secreted CXCL1 and CXCL8 facilitate breast tumor growth by promoting angiogenesis / Y. Wang, J. Liu, Q. Jiang et al. // Stem Cells. - 2017. - № 35. - P. 2060-2070.

117.Huycke, M. M. In vivo production of hydroxyl radical by Enterococcus faecalis colonizing the intestinal tract using aromatic hydroxylation / M. M. Huycke, D. R. Moore // Free Radic Biol Med. - 2002. - № 33. - P. 818-826.

118.IL-9 exerts antitumor effects in colon cancer and transforms the tumor microenvironment in vivo technology in cancer / J. Wang, M. Sun, H. Zhao et al. // Research & Treatment. - 2019. - № 13. - P. 1-13.

119.Increased serum CA125 II, but not CEA, CA19-9, AFP or CA72-4 in colon

cancer compared to rectal cancer / T. Liu, X. Li, D. Liu et al. // Br J Biomed Sci. - 2021. - № 12. - P. 1-3. 120.Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 accelerates epithelial-mesenchymal transition and breast cancer metastasis via the CXCL12/CXCR4 /mTOR axis / F. Yang, Y. Takagaki, Y. Yoshitomi et al. // Cancer Res. - 2018. - № 79. - P. 73546.

121.Inhibition of fatty acid oxidation modulates immunosuppressive functions of myeloid-derived suppressor cells and enhances cancer therapies / F. Hossain, A. A. Al-Khami, D. Wyczechowska et al. // Cancer Immunol. Res. - 2015. - № 3. -P. 1236-1247.

122. Interaction between tumor-associated dendritic cells and colon cancer cells contributes to tumor progression via CXCL1 / Y. L. Hsu, Y. J. Chen, W. A. Chang et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - № 19. - P. 24-27. 123.Interferon-inducible CXC-chemokines are crucial immune modulators and survival predictors in colorectal cancer / L. Kistner, D. Doll, A. Holtorf et al. // Oncotarget. - 2017. - № 8. - P. 98-112. 124.Interleukin-8 and its receptor CXCR2 in the tumour microenvironment promote colon cancer growth, progression and metastasis / Y. S. Lee, I. Choi, Y. Ning et al. // British Journal of Cancer. - 2012. - № 106. - P. 833-841.

125.International Expert Summit: Improving Outcomes in the Treatment and

Management of Metastatic Colorectal Cancer. - 2013. -P. 21. 126.Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota / J.C. Arthur, E. Perez-Chanona, M. Muhlbauer et al. // Science. - 2012. - № 338. - P. 120-123.

127.Intestinal microbiota and colorectal cancer: a new aspect of research / I. Koliarakis, A. Psaroulaki, T. K. Nikolouzakis et al. // J BUON. - 2018. - № 23. -P. 16-34.

128.Kaminska, K. The role of the cell-cell interactions in cancer progression / K. Kaminska, C. Szczylik, Z. F. Bielecka // J Cell Mol Med. // 2015. - № 19. - P. 283-296.

129.Kiva, A.A. Assessment of the prevalence of colorectal cancer, its morphological characteristics and tactics of surgical treatment / A. A. Kiva E. P. Sulimov // Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii. - 2013. - № 2. - C. 83-87.

130.L-8/CXCR2 mediates tropism of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells toward CD133+/CD44+Colon cancer stem cells / X. Ma, J. Chen, J. Liu et al. // J Cell Physiol. - 2021. - № 236. - P. 3114-3128.

131.Lim J.B. Serum ENA78/CXCL5, SDF-1/CXCL12, and their combinations as potential biomarkers for prediction of the presence and distant metastasis of primary gastric cancer / J. B. Lim, H. W. Chung // Cytokine. - 2015. - № 73. - P. 16-22.

132.Lin, Y. Recognition of the proton nuclear magnetic resonance metabolic patterns in fecal extracts for the early diagnosis of colorectal cancer / Y. Lin, Z. N. Wang // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2016. - № 50 (9). - P. 788-793.

133.Lordick, F. Current Standard Diagnosis and Treatment of Colon Cancer / F. Lordick, J. Mossner // Dtsch Med Wochenschr. - 2017. - № 142. - P. 487-490.

134.Lymph node CXCL17 messenger RNA: a new prognostic biomarker for colon cancer / Y. Rashad, L. Olsson, A. Israelsson et al. // Tumor Biology. - 2018. - P. 1-10.

135.Maddocks, O. D. An Escherichia coli effector protein promotes host mutation via depletion of DNA mismatch repair proteins / O. D. Maddocks, K. M. Scanlon, M. S. Donnenberg. // MBio. - 2013. - № 4. - P. 52-63.

136.Matejka, V. M. Epithelial-mesenchymal Transition in Tumor Tissue and Its Role for Metastatic Spread of Cancer / V. M. Matejka, J. Finek, M. Kralickova // Klin Onkol. - 2017. - № 30. - P. 20-27.

137.MEK5/ERK5 activation regulates colon cancer stem-like cell properties / D. M. Pereira, S. E. Gomes, P. M. Borralho, C. M. Rodrigue // Cell Death Discov. -2019. - № 5. - P. 64-68.

138.Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients / I. Sobhani, J. Tap, F. Roudot-Thoraval et al. // PLoS One. - 2011. - № 6. - P. 63-93.

139.Microbiome intestine affects the effectiveness of BP1-based immunotherapy against epithelial tumors / B. Routy, E. L. Chatelier, L. Derosa et al. // The science. - 2018. - № 359. - P. 91-97.

140.Microbiota profile is different for early and invasive colorectal cancer and is consistent throughout the colon / Tao. Pu. L. Zorron Cheng , K. Yamamoto, T. Honda, M. Nakamura et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2019. - № 18. - P. 4549.

141.Mirza, N. N. Clostridium septicum sepsis and colorectal cancer - a reminder / N. N. Mirza, J. M. McCloud, M. J. Cheetham // World J Surg Oncol. - 2009. - № 7.

- P. 73.

142.Molecular identification of Helicobacter DNA present in human colorectal adenocarcinomas by 16S rDNA PCR amplification and pyrosequencing analysis / N. Grahn, M. Hmani-Aifa, K. J. Fransén et al. // Med Microbiol. - 2005. - № 54.

- P. 31-35.

143.Multitarget stool DNA testing for the prevention of colon cancer: outcomes in a large integrated healthcare system / N. Vakil, K. Ciezki , N. Huq, M. Singh // Gastrointest Endosc. - 2020. - № 92. - C. 334-341.

144.Multitarget Stool DNA Test Performance in an Average-Risk Colorectal Cancer Screening Population / L. W. Bosch, V. Melotte, S. Mongera et al. // Am J Gastroenterol. - 2019. - № 114. - P. 1909-1918.

145.NCCN Guidelines Insights: Colon Cancer, Version 2.2018 / A. B. Benson, A. P. Venook, M. M. Al-Hawary et al. // J Natl Compr Canc Netw. - 2018. - № 16. -C. 359-369.

146.0'Donovan, N. Physical mapping of the CXC chemokine locus on human chromosome 4 / N. O'Donovan, M. Galvin, J. G. Morgan // Cytogenet Cell Genet. - 1999. - № 84. - P. 39-42.

147.0pportunities for reducing emergency diagnoses of colon cancer in women and men: A data-linkage study on pre-diagnostic symptomatic presentations and benign diagnoses / C. Renzi, G. Lyratzopoulos, W. Hamilton, B. Rachet // Eur J Cancer Care (Engl). - 2019. - № 28. - P. 40-44.

148.0verexpression of CXCL2 inhibits cell proliferation and promotes apoptosis in hepatocellular carcinoma / J. Ding, K. Xu, J. Zhang et al. // BMB Rep. - 2018. -№ 51. - P. 630-635.

149.0verexpression of CXCL3 can enhance the oncogenic potential of prostate cancer / S. L. Gui, L. C. Teng, S. Q. et al. // Int Urol Nephrol. - 216. - № 48. - P. 701-709.

150.Parker, W. M. For women, lynch syndrome is about more than colon cancer / W. M. Parker , K. Hennig, A. M. Burton-Chase // Cancer Prev Res (Phila). -2019. - № 12. - P. 831-836.

151.Phenotyping Clostridium septicum infection: a surgeon's infectious disease / J. L. Hermsen, M. J. Schurr, K. A. Kudsk, L. D. Faucher // J Surg Res. - 2008. - № 148. - P. 67-76.

152.Premack, B. A. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection / B. A. Premack, T. J. Schall // Nat. Medicine. - 1996. - № 2. - P. 1174-1178.

153.Prognostic significance of EGFR and COX-2 expression in colorectal cancer and their association. A study in Greek population / A. Mouzakiti, C. Nastos, D. Vlachodimitropoulos et al.// J BUON. - 2018. - № 23. - P. 23-28.

154.Real-time polymerase chain reaction quantification of specific butyrate-producing bacteria, Desulfovibrio and Enterococcus faecalis in the feces of patients with colorectal cancer / R. Balamurugan, E. Rajendiran, S. George // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - № 23. - P. 1298-1303.

155.Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer / H. Shmuely, D. Passaro, A. Figer et al. // Am J Gastroenterol. - 2001. - № 96. - P. 3406-3410.

156.Risk stratification of symptomatic patients suspected of colorectal cancer using faecal and urinary markers / M. M. Widlak , M. Neal, E. Daulton et al. // Colorectal Dis. - 2018. - № 20. - P. 335-342.

157.Role of CXCR4 and SDF1 as prognostic factors for survival and the association with clinicopathology in colorectal cancer: a systematic meta-analysis / Y. P. Li, J. Pang, S. Gao et al. // Tumour Biol. - 2017. - № 39. - P. 34-40.

158.Serologic response to helicobacter pylori proteins associated with risk of colorectal cancer among diverse populations in the United States / J. Butt, M. G. Varga, W. J. Blot et al. // Gastroenterology. - 2019. - № 156. - P. 75-86. 159.Shimizu, M. IL-8-induced O-GlcNAc modification via GLUT3 and GFAT regulates cancer stem cell-like properties in colon and lung cancer cells / M. Shimizu, N. Tanaka // Oncogen. - 2019. - № 38. - P. 1520-1533. 160.Sinha, A. Prognostic value of Epidermal growth factor receptor in colorectal carcinoma / A. Sinha, S. Kumar // Journal of Clinical and Diagnostic Research. -2018. - № 12. - P. 1-4. 161.Sinicrope, F. A. Lynch Syndrome-Associated Colorectal Cancer // N Engl J

Med. - 2018. - № 8. - P. 764-773. 162.Stephen, J. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer / J. D. Stephen, S. J. O'Keefe // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2016. - № 13. - P. 691-706.

163.Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers / T. Wang, G. Cai, Y. Qiu et al. // ISME J. - 2012. - № 6. - P. 320-329.

164.Subsite heterogeneity in the rofiles of circulating cytokines in colorectal cancer / M. Krzystek-Korpacka, M. Zawadzki, B. Kapturkiewicz et al. // Cytokine. -

2018. - № 110. - P. 435-441.

165.Suh, K. Diagnostic set colorectal cancer with bloods biomarkers and diagnostic method with their help. Korea patent KR20150004684. - 2015 Jan 13.

166.Jin, M. Lymph Node Metastasis in Colorectal Cancer / M. Jin, W. L. Frankel // Surg Oncol Clin N Am. - 2018. - № 27. - P. 401-412.

167.Teijeira, A. Initial agerent lymphatic vessels controlling outbound leukocyte traffic from skin to lymph nodes / A. Teijeira, A. Rouzaut, I. Melero // Front Immunol. - 2013. - № 4. - P. 433-439.

168.TET2-dependent IL-6 induction mediated by the tumor microenvironment promotes tumor metastasis in osteosarcoma / H. Itoh, T. Kadomatsu, H. Tanoue et al. // Oncogene. - 2018. - № 37. - P. 2903-2920.

169.The Bacteroides fragilis toxin gene is prevalent in the colon mucosa of colorectal cancer patients / A. Boleij, E. M. Hechenbleikner, A. C. Goodwin et al. // Clin Infect Dis. - 2015. - № 60. - P. 208-215.

170.The CircRNA-ACAP2/Hsa-miR-21-5p/ Tiam1 Regulatory Feedback Circuit Affects the Proliferation, Migration, and Invasion of Colon Cancer SW480 Cells / J. H. He, Y. G. Li, Z. P. Han et al. // Cell Physiol Biochem. - 2018. - № 49. - P. 1539-1550.

171.The commensal microbiome is associated with the effectiveness of anti-PD-1 in patients with metastatic melanoma / V. Matson, J. Fessler, R. Bao et al. // The science. - 2018. - № 359. - P. 104-108.

172.The diagnostic significance of PDGF, EphA7, CCR5, and CCL5 Levels in Colorectal Cancer / M. U?uncu, M. Serilmez, M. San et al. // Biomolecules. -

2019. - № 9. - P. 60-64.

173.The effect of time from diagnosis to surgery on oncological outcomes in patients undergoing surgery for colon cancer: A systematic review / C. H. Hansen, M. Gogenur, M. T. Madsen, I. Gogenur // Eur J Surg Oncol. - 2018. - № 44. - P. 7985.

174.The expression and role of CXC chemokines in colorectal cancer / H. Verbeke, S. Struyf, G. Laureys, J. Van Damme // Cytokine Growth Factor Rev. - 2011. -№ 22. - P. 345-358.

175.The gut microbiota in conventional and serrated precursors of colorectal cancer / B. A. Peters, Ch. Dominianni, J. A. Shapiro et al. // Microbiome. - 2016. - № 4. - P. 69.

176.The interrelationships of the gut microbiome and inflammation in colorectal carcinogenesis / M. Cho, J. Carter, S. Harari, Z. Pei // Clin. Lab. Med. - 2014. -№ 34. - P. 699-710.

177.The relationship between chemokines CCL2, CCL3, and CCL4 with the tumor microenvironment and tumor-associated macrophage markers in colorectal cancer / M. D. López, G. Landskron, D. Parada et al. // Tumour Biol. - 2018. - № 40. P. 1061-1069.

178.The role of interleukin-8 (CXCL8) and CXCR2 in acquired chemoresistance of human colorectal carcinoma cells HCT116 / D. Dabkeviciene, V. Jonusiene, V. Zitkute et al. // Med Oncol. - 2015. - № 32. - P. 258.

179.The role of microbiota in the development of colorectal cancer / Z. Dai, J. Zhang, Q. Wu et al. // Int J Cancer. - 2019. - № 145. - P. 32-41.

180.Therianos, S. Combinations of biomarkers for colorectal tumors. United States patent US2015299802. - 2019 Oct 22.

181.Transforming growth factor alpha promotes tumorigenesis and regulates epithelial-mesenchymal transition modulation in colon cancer / Ch. Y. Yu, W. Ch. Chang, J. H. Zheng et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - № 506. - P. 901-906.

182.Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer / B. Flemer, D. B. Lynch, J. M. Brown et al. // Gut. - 2016. - № 3. - P. 11.

183.Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer / B. Flemer, DB. Lynch, J. Brown et al. // Gut. - 2017. - № 66. - P. 633-643.

184.Uyttenhove, C. Functional and structural characterization of P40, a mouse glycoprotein with T-cell growth factor activity / C. Uyttenhove, R. J. Simpson, S. J. Van. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1988. - № 85. - P. 934-938.

185.Vergran, F. Th9 cells: a novel CD4 T-cell subset in the immune war against cancer / F. Vergran, L. Apetoh, F. Ghiringhelli // Cancer Res. - 2015. - № 75. -P. 475-479.

186.VEGF and colon cancer growth beyond angiogenesis: does VEGF directly mediate colon cancer growth via a non-angiogenic mechanism? / A. Ahluwalia, M. K. Jones, T. Matysiak-Budnik, A. S. Tarnawski // Curr Pharm. - 2014. - № 20. - P. 41-44.

187.VEGF-C and VEGF-D overexpression is more common in left-sided and well-differentiated colon adenocarcinoma / M. Szajewski, W. J. Kruszewski, J. Lakomy et al. // Oncol Rep. - 2014. - № 31. - P. 125-30.

188.Vinader, V. Beginner's guide to chemokines / V. Vinader, K. A. Afarinkia // Future Med Chem. - 2012. - № 4. - P. 845-852.

189. Vipperla, K. Diet, microbiota, and dysbiosis: a 'recipe' for colorectal cancer / K. Vipperla, S. J. O'Keefe // Food Funct. - 2016. - № 7. - P. 31-40.

190.Wei, S. Tumor diagnosis is a reagent or a set based on the detection of IGFBP-2 (insulin-like growth factor-binding protein, like 2) autoantibodies or combined detection of IGFBP-2 antoantibody and IGFBP-2, and their use. China patent CN102590511. - 2014 Jul 18.

191.Yan, X. Interleukin-37 mediates the antitumor activity in colon cancer through P-catenin suppression / X. Yan, J. Zhao, R. Zhang // Oncotarget. - 2017. - № 8. -P. 64-75.

192.Yeh, W. L. Peri-foci adipose-derived stem cells promote chemoresistance in breast cancer / W. L. Yeh, C. F. Tsai, D. R. Chen // Stem Cell Res. Ther. - 2017. - № 8. - P. 177-187.

193.Yong, Y. Biomarker composition for forecasting results from colorectal human cancer hennik and patient biokit for its dyagnosis, containing it. Korea patent KR20140092798. - 2014 Jul 07.

194.Zackular, J.P. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis // MBIO. -2013. - № 4. - P. 12-13.

195.Zamani, S. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis: a possible etiological candidate for bacterially-induced colorectal precancerous and cancerous lesions / S. Zamani, R. Taslimi, A. Sarabi // Front Cell Infect Microbiol. - 2020. - № 9. - P. 23-28.

196.Zeller, G. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer // Mol. Syst. Biol. - 2014. - № 10. - P. 766.

197.Zou, W. Compositions and methods for detecting and treatment of colorectal cancer. United States patent US2015212088. - 2017 Apr 11.