Учет внутрилигандных взаимодействий при докинге с оценочной функцией на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Лизунов, Антон Юрьевич

• Лизунов, Антон Юрьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лизунов, Антон Юрьевич

Оглавление

Стр.

Введение

Глава 1. Моделирование взаимодействия белка с лигандом

1.1 Теоретические основы для описания взаимодействия белка с лигандом

1.1.1 Основные понятия термодинамики и статистической физики

1.1.2 Выражение свободной энергии образования комплекса

через конфигурационные интегралы

1.1.3 Потенциал усредненных сил

1.1.4 Неявный учет молекул растворителя

1.1.5 Пренебрежение гибкостью белка

1.1.6 Замена переменных в конфигурационных интегралах, «жесткие» степени свободы

1.2 Метод молекулярного докинга

1.3 Оценочные функции на основе усредненных межатомных взаимодействий

1.3.1 Статистические оценочные функции

1.3.2 Оценочные функции на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия с дополнительными слагаемыми

1.4 Изменение внутренней энергии лиганда при образовании белок-лигандного комплекса

1.5 Тестовые наборы для оценки качества программ докинга

Глава 2. Методы и материалы

2.1 Используемая программа докинга и ее модификация

2.1.1 Базовая оценочная функция

2.2 Тестовый набор белок-лигандных комплексов

2.2.1 Подготовка тестового набора

2.2.2 Особые случаи среди комплексов тестового набора

2.2.3 Используемые подмножества тестового набора

2.3 Критерии оценки качества докинга

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Анализ внутренних взаимодействий лигандов тестового набора

3.2 Модификация оценочной функции

3.3 Влияние учета внутрилигандных взаимодействий на точность докинга и оценки энергии связывания

3.4 Сравнение результатов докинга с другими программами

3.5 Лиганды белков, найденные с помощью расчетов, использующих предложенную модификацию оценочной функции

Заключение

Список литературы

Список рисунков

Список таблиц

Приложение А. PDB-идентификаторы комплексов из

рассмматриваемых тестовых наборов

А.1 Идентификаторы всех 1300 комплексов группы «all»

А.2 Идентификаторы 911 комплексов группы «good»

А.3 Идентификаторы 516 комплексов группы «gflex»

А.4 Идентификаторы 235 комплексов группы «gfflex»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Учет внутрилигандных взаимодействий при докинге с оценочной функцией на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия»

Введение

В современном процессе разработки лекарств широко используется компьютерное моделирование, оно применяется для решения совершенно разных задач: от прогнозирования физических свойств низкомолекулярных соединений, таких как растворимость или липофильность, до моделирования живого организма как сложной системы взаимодействующих компонент методами системной биологии.

Большинство лекарств представляют собой малые органические молекулы, которые связываются с некоторым белком-мишенью и блокируют или активируют его функцию. Ключевую роль при разработке новых лекарств играет оценка сродства лиганда к белку-мишени, то есть прочности образуемого ими комплекса, поскольку лиганд с большим сродством к белку обеспечивает эффект при меньших концентрациях. Численно сродство характеризуется физической величиной - изменением свободной энергии системы белок-лиганд-растворитель при образовании комплекса белка с лигандом, или кратко - энергией образования комплекса. Точное вычисление этой свободной энергии потребовало бы анализа конфигурационного пространства системы белок-лиганд-растворитель и оценки энергии этой системы квантовомеханическими методами. Такая задача невыполнима из-за гигантской размерности конфигурационного пространства системы, поэтому для приблизительной оценки свободной энергии и решения смежных задач используют модели с различными упрощениями. Например, переходят от квантовомеханического описания системы к классическому, отказываются от явного учета молекул растворителя или пренебрегают гибкостью белка, считая его твёрдым телом.

В современной практике широко используется метод моделирования взаимодействия лиганда с белком под названием «докинг» (от английского слова «dock» - состыковывать, размещать). При моделировании методом докинга молекула белка считается неподвижной, при этом перебираются различные конфор-мации лиганда, которые пытаются состыковать с белком, минимизируя оценку энергии взаимодействия белка и лиганда. Метод докинга применим только в том случае, когда известна пространственная структура белка, в этом случае докинг позволяет прогнозировать конфигурацию белок-лигандного комплекса и оцени-

вать энергию образования комплекса. Несмотря на относительно невысокую точность прогнозов, благодаря высокой скорости расчёта этот метод получил широкое распространение при поиске и разработке физиологически активных веществ [1-5].

При программной реализации процедуры докинга приходится решать две основные задачи. Первая задача - это оценка энергии взаимодействия лиганда с белком в заданной пространственной конфигурации. Вторая задача - это эффективный перебор конфигурационного пространства белок-лигандного комплекса с целью поиска конфигурации, обладающей минимальной оценкой энергии. Вторая задача является сугубо математической проблемой поиска глобального минимума функции многих переменных. Для решения первой задачи используются различные функции, оценивающие энергию взаимодействия лиганда с белком в заданной пространственной конфигурации. Именно улучшению функции для оценки энергии взаимодействия лиганда с белком посвящена данная работа.

Функцию для оценки энергии взаимодействия лиганда с белком в заданной пространственной конфигурации называют «оценочной функцией» (ОФ). Существует множество ОФ, которые принято разделять на группы, исходя из принципов их построения, например, распространено деление ОФ на эмпирические, статистические и ОФ на основе силовых полей [1;4]. Однако это разделение не строгое, многие ОФ можно отнести к нескольким разным классам [6]. В данной работе рассматривается класс оценочных функций, вычисление которых основывается на усреднённых потенциалах межатомных взаимодействий (УПМВ), этот класс включает в себя статистические ОФ из приведённой выше классификации, но не ограничивается ими.

При вычислении ОФ на основе УПМВ энергия межмолекулярного взаимодействия оценивается как сумма межатомных взаимодействий, при этом энергия межатомного взаимодействия оценивается с помощью зависящего только от расстояния между атомами потенциала УПМВ, выведенного из анализа экспериментальных данных: Е = ^шгд^ергог Щ1Жр)(г1р). Многие ОФ на основе УПМВ ограничиваются суммой попарных межатомных взаимодействий между молекулами, например, ОФ РМБ [7], ТМ-8еоге [8], РЬЛ88 [9], РМБ04 [10], М-8еоге [11], 1Т8еоге [12], К8еоге [13] и 1РМБ [14]. В других ОФ этого типа используются дополнительные слагаемые для учёта эффектов, не выражающих-

ся через межатомные взаимодействия между белком и лигандом, например, изменения энергии торсионных связей в молекулах или энергии взаимодействия молекул с растворителем: Algo_score [15], PLP [16], ASP [17], DrugScore [18], DrugScoreCSD [19], ITScore/SE [20], Bleep [21], SMoG2001 [22], KECSA [23]. Однако ни в одной ОФ на основе УПМВ не учитывается вклад внутрилиганд-ных нековалентных взаимодействий в энергию образования комплекса. Предположительно, это связано с техническими сложностями программной реализации учета внутрилигандных взаимодействий, а также с тем фактом, что они мало влияют на образование белок-лигандного комплекса в случае «жестких» лиган-дов с малым числом внутренних степеней свободы. Однако эти взаимодействия могут существенно влиять на конфигурацию и энергию образования комплекса в случае гибких лигандов.

Несмотря на бурное развитие методов докинга и множество существующих ОФ, задача улучшения качества докинга все ещё остаётся актуальной [24; 25], особенно остро стоит вопрос улучшения качества докинга для крупных и гибких лигандов [24; 26-28]. Отдельно можно выделить класс олигомерных лигандов: пептидов, олигонуклеотидов и других коротких молекул полимерной структуры, которые представляют собой широкий класс простых для синтеза соединений, являющихся перспективными кандидатами на роль лекарств. [29-31]. Эти молекулы достаточно гибкие, и улучшение качества расчетов докинга для них является актуальной задачей.

Качество расчёта докинга принято оценивать по одному из двух критериев: это либо точность прогнозирования конфигурации белок-лигандного комплекса, либо точность прогноза энергии образования комплекса. В любом случае, для оценки процедуры докинга используется тестовый набор белок-лигандных комплексов, однако требования к этому набору предъявляются разные: для оценки качества прогноза конфигурации для всех комплексов из набора должны быть известны их экспериментально определённые пространственные конфигурации [2; 15;24;26;27;32-36], а для оценки качества прогноза энергии связывания для всех комплексов должны быть известны экспериментально измеренные значения этих энергий [2; 24-27; 35-41]. Размеры тестовых наборов варьируются от нескольких десятков до нескольких тысяч белок-лигандных комплексов. Для оценки качества универсальной ОФ, применимой для произвольных белков и лигандов, тестовый набор должен быть достаточно большим, чтобы охватывать

различные типы взаимодействий белка с лигандом. Таким образом, для разработки и тестирования универсальных алгоритмов докинга и ОФ принципиальное значение играет наличие тестового набора как можно большего размера с достоверными данными о структуре белок-лигандных комплексов и их энергиях связывания.

Общепринятым источником данных о пространственной структуре белок-лигандных комплексов является база данных Protein Data Bank (PDB) [42]. Однако в этой базе данных не хранится информации об энергии образования комплексов. Кроме того, качество информации, собранной в базе данных PDB, требует дополнительной проверки, так как довольно часто структуры белок-лигандных комплексов, помещаемые авторами в базу данных PDB, содержат неоднозначности расшифровки или ошибки [43]. В случае небольших тестовых наборов выбор и проверка тестовых комплексов не представляют сложности, однако когда объем тестового набора превосходит несколько сотен комплексов, его подготовка становится самостоятельной задачей.

Целью данной работы является разработка и реализация метода для улучшения качества расчётов докинга для гибких лигандов при использовании оценочной функции на основе усреднённых потенциалов межатомного взаимодействия.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ теоретических основ метода молекуляного докинга.

2. Провести анализ экспериментальных данных о расположении гибких лиган-дов в комплексах с белками.

3. Предложить способ улучшения оценочной функции для повышения точности расчетов докинга для гибких лигандов.

4. Программно реализовать предложенное изменение оценочной функции.

5. Разработать тестовую систему для оценки качества расчётов докинга.

6. Показать на тестовой системе эффективность предложенной модификации оценочной функции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В результате анализа 1300 белок-лигандных комплексов показано, что в комплексах белков с гибкими лигандами в большинстве случаев присутствуют

внутрилигандные контакты. Чаще это контакты гидрофобного типа, внутри-лигандные водородные связи встречаются примерно в 10 раз реже.

2. Предложен не использовавшийся ранее способ улучшения оценочной функции в процедуре докинга за счет учета внутрилигандных нековалентных взаимодействий с помощью усреднённых потенциалах межатомного взаимодействия. Показано, что предложенная модификация оценочной функции повышает точность прогноза как пространственной структуры белок-лигандных комплексов, так и сравнительной оценки энергии связывания различных белок-лигандных комплексов.

3. Предложенная модификация программно реализована для оценочной функции Algo_score. Для этой оценочной функции подобраны значения параметров учёта внутрилигандных взаимодействий, обеспечивающие максимальную точность прогноза пространственной структуры белок-лигандных комплексов и их энергии связывания.

4. С помощью расчётов докинга, использующих оценочную функцию Algo_score, модифицированную для учета внутрилигандных взаимодействий, были найдены неизвестные ранее лиганды следующих белков: каспазы-7, метионин-гамма-лиазы, рецепторов NR3C4, интегрина а11Ь/Р3.

Научная новизна:

1. В работе предложен и реализован не использовавшийся ранее в мировой практике способ учёта внутрилигандных нековалентных взаимодействий с помощью усреднённых потенциалов межатомного взаимодействия.

2. Впервые проведена детальная классификация и анализ распределения по ряду параметров для набора из 1300 структур белок-лигандных комплексов, для которых известны как пространственные структуры, так и константы связывания.

3. Впервые проанализирована зависимость результатов докинга от двух параметров учёта внутрилигандных взаимодействий в оценочной функции: от веса внутрилигандных взаимодействий по отношению к лиганд-белковым взаимодействиям и от минимального количества ковалентных связей между атомами лиганда, начиная с которого учитываются внутрилигандные неко-валентные взаимодействия.

Публикации. Основные теоретические результаты по теме диссертации изложены в 2 публикациях, одна из которых в высокоцитируемом междуна-

родном реферируемом журнале [43], вторая в российском журнале [44] (оба журнала рекомендованы ВАК). Результаты практического применения разработанной технологии изложены в 8 публикациях в журналах, рекомендованных ВАК [45-52]. На найденные с помощью расчетов, использующих разработанную технологию, ингибиторы агрегации тромбоцитов был получен патент Российской Федерации №2550223 [53].

Апробация работы. Теоретические результаты работы докладывались на конференции [54], результаты практического применения разработанной технологии докинга докладывались на ряде конференций: [55-57].

Научная и практическая значимость Предложенный метод модификации оценочной функции для учёта внутрилигандных взаимодействий может быть применён к любой оценочной функции на основе усреднённых потенциалов межатомного взаимодействия и к оценочным функциям другого типа, если в них не учитываются внутрилигандные нековалентные взаимодействия. Эта модификация позволит получать более достоверные результаты при докин-ге гибких молекул, что, в свою очередь, является актуальной проблемой при разработке лекарств.

Подготовленный и выложенный в открытый доступ тестовый набор из 1300 белок-лигандных комплексов с известными пространственными структурами и константами связывания (включая подмножество из 911 комплексов с более достоверной информацией для докинга) будет полезен разработчикам методов докинга.

С использованием разработанных методов докинга автором были найдены неизвестные ранее ингибиторы каспазы-7 [45], ингибиторы метионин-гамма-лиазы [46] и антагонисты рецепторов КЯ3С4 [48]. В результате расчётов, проведённых с использованием разработанной технологии, были обнаружены новые пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов, что подтверждается патентом Российской Федерации №2550223 [53].

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения и приложения. Полный объём диссертации составляет 123 страницы с 19 рисунками и 9 таблицами. Список литературы содержит 121 наименование.

Глава 1. Моделирование взаимодействия белка с лигандом

Задача численного моделирования взаимодействия белка с лигандом является, по сути, задачей вычисления макроскопических характеристик взаимодействия лиганда с белком на основе микроскопических свойств молекул. Среди макроскопических характеристик наибольший практический интерес представляет аффинность лиганда к белку, то есть прочность образуемого комплекса. Ли-ганды с большей аффинностью к белку обеспечивают тот же эффект при меньших концентрациях. Численно афинность характеризуется термодинамической величиной - изменением свободной энергии системы белок-лиганд-растворитель при образовании комплекса белка с лигандом, или кратко - свободной энергией образования комплекса. На практике же для описания аффинности лиганда к белку обычно используются такие экспериментально измеримые величины как константа диссоциации комплекса К^ 1.2 или концентрация полумаксимального ингибирования 1С50, которые являются функцией от свободной энергии образования комплекса. Минимальный набор микроскопических свойств, на основе которых ведётся расчёт, это структурные формулы молекул, однако в большинстве случаев, в частности в методе молекулярного докинга, который используется в данной работе, используется дополнительная информация о пространственной структуре молекулы белка.

Теоретически связь между микроскопическими характеристиками лиганда и белка и макроскопическими характеристиками их взаимодействия устанавливается с помощью статистической термодинамики с учётом квантовой природы белка, лиганда и окружающего их растворителя. Однако проведение точного моделирования системы белок-лиганд-растворитель с микроскопической детализаций является неразрешимой задачей из-за гигантской размерности системы, поэтому любой метод моделирования взаимодействия белка с лигандом содержит в себе некоторые упрощения и приближения.

При моделировании взаимодействия белка с лигандом обычно рассматривается модель реакции образования белок-лигандного комплекса за счёт некова-лентного связывания. Реакция образования комплекса записывается в виде:

Р + Ь ^ РЬ

(1.1)

/"—у ^ ^У ^У

Основной экспериментально измеряемой характеристикой такой двусторонней реакции является константа диссоциации (или константа равновесия) К^, которая определяется как отношение концентраций различных компонент системы в состоянии равновесия по формуле 1.2, или связанные с ней величины, такие как концентрация полумаксимального ингибирования 1С50 [58].

= <й (1-2)

Именно константа диссоциации определяет афинность лиганда к белку и является основным фактором, определяющим эффективность лиганда, как модулятора биологических процессов, связанных с данным белком.

В этой главе в разделе 1.1 разбираются теоретические основы моделирования белок-лигандного взаимодействия, в частности рассматриваются основные упрощения, используемые при моделировании. В разделе 1.2 рассматривается метод молекулярного докинга - метод моделирования белок-лигандного взаимодействия, используемый в данной работе. В разделе 1.3 подробно рассматриваются различные оценочные функции на основе усреднённых потенциалов межатомного взаимодействия и обосновывается актуальность их модификации для случая гибких лигандов. В разделе 1.4 обосновывается актуальность учета внутрилигандных взаимодействий при докинге лигандов. В разделе 1.5 рассматриваются различные способы оценки качества программ докинга.

1.1 Теоретические основы для описания взаимодействия белка с лигандом

1.1.1 Основные понятия термодинамики и статистической физики

Основные понятия термодинамики

Ключевым понятием термодинамики, используемым в данной работе является свободная энергия. Если этот термин используется без уточнения, то имеется ввиду свободная энергия Гиббса, кроме этого есть другой термодинамиче-

ский потенциал свободная энергия Гельмгольца. Ниже даётся краткое определение этих двух потенциалов и связанных с ними понятий. Однако надо сразу отметить, что в случае малых относительных изменений объёмов системы при атмосферном давлении - а именно таковым является интересующий нас случай реакции образования нековалентных комплексов в растворе - приращения свободной энергии Гиббса и Гельмгольца с высокой точностью совпадают, это следует из определений этих потенциалов, приведённых ниже, и явно отмечается, например, в работе [59].

Свободная энергия Гельмгольца определяется формулой: А = Е — TS где Е - полная внутренняя энергия системы, Т - температура, S - энтропия. Для системы с фиксированными температурой и объёмом равновесие достигается при минимальном значении свободной энергии Гельмгольца. Изменение свободной энергии Гельмгольца в изотермическом процессе, взятое с обратным знаком, равно максимальной работе, которую система может совершить в этом процессе, то есть работе, которую совершит эта система в обратимом изотермическом процессе. По этой причине в иностранной литературе свободную энергию Гельмгольца иногда называют функцией работы - «work function» [60].

Свободная энергия Гиббса определяется формулой:

F =f Е + PV — TS = А + PV = Н — TS (1.3)

где Р - давление, V - объем, Н =f Е+PV - энтальпия системы. Как в зарубежной, так и в русской литературе, когда термин «свободная энергия» применяется без уточнения, как правило имеется ввиду именно свободная энергия Гиббса [60]. Так же и в этой работе, если не оговорено иное, под свободной энергией подразумевается именно свободная энергия Гиббса. Изменение свободной энергии системы при постоянных температуре и давлении равно максимальной полезной работе, которую можно извлечь из системы при таком изменении ее состояния. Полезная работа - это полная работа, за вычетом работы расширения PdV [60], то есть, например работа по разделению зарядов или увеличению поверхности.

Устойчивому равновесию системы с фиксированными температурой, давлением и числом частиц соответствует состояние с минимальной свободной энергией Гиббса. Минимум же свободной энергии Гельмгольца достигается в равновесии системы с фиксированными температурой и объёмом (и числом частиц).

Система называется закрытой, если не меняется ее масса, то есть в систему не добавляются и из нее не удаляются частицы. В открытую систему, напротив, могут добавляться или удаляться частицы.

Химический потенциал - это свободная энергия, приходящаяся на один моль частиц определённого типа в растворе. Строгое определение выглядит так:

(

Т,Р,пу=г

это определение химического потенциала частиц 1-того типа в открытой системе, щ - количества вещества 1-го типа в смеси. Химический потенциал вообще говоря зависит от соотношения частиц различных типов в смеси [60]. Можно показать, что тот же самый химический потенциал получится при дифференцировании других термодинамических потенциалов по часлу частиц, но с другими фиксированными параметрами:

_ /ар\ _ _ /дн\ _ _Т /(15)

где А - свободная энергия Гельмгольца, Н - энтальпия, 8 - энтропия [60, с. 217], [61, с. 315]. Дифференцируя 1.5 можно получить выражения для зависимости химического потенциала от различных переменных, например, от температуры:

(^^ - -- ( ^\ --Я П6)

\дт)РМ дтдщ \дт]. (1.6)

Т,р,

П]=г

где - молярная энтропия, то есть энтропия на моль 1-го компонента смеси, а индекс N у частной производной означает, что количество каждой из компонент щ остаётся неизменным.

Если система из нескольких фаз одного вещества находится в состоянии равновесия при заданных температуре и давлении, то удельная свободная энергия всех фаз совпадает [60, с. 222]. В равновесной смеси из нескольких разных веществ (компонент), каждое из которых находится в нескольких фазах, химический потенциал каждого вещества не зависит от выбранной фазы. [60, с. 238].

При описании свободной энергии растворов часто используется понятие активности [62, с. 254], [63, с. 104], позволяющее связать химический потенци-

ал компонента раствора в разных концентрациях. Чтобы определить активность вещества в растворе, надо некоторую концентрацию вещества в растворе принять за стандартную, тогда активность а выражается через разницу химического потенциала вещества в заданной и в стандартных концентрациях (при фиксированной температуре) по следующей формуле:

м - Мс = ЯТ 1п(а) (1.7)

При этом возникает вопрос выбора стандартного состояния для данного вещества, то есть того состояния, относительно которого измеряется изменение химического потенциала. Согласно 1.7, в этом состоянии активность вещества будет выбрана за единицу, а для частной производной активности можно записать соотношение:

91п ^ ^ (1.8)

/ д 1п а\

В данной работе рассматривается случай водных растворов нескольких компонент (белков и лигандов), причём вещества растворяются в низких концентрациях. В этом случае для растворённых веществ принято выбирать активность таким образом, чтобы а/Ы ^ 1 при N ^ 0, то есть в пределе низких концентраций [62, с. 258].

Основные понятия статистической физики и их связь с термодинамическими величинами

Каноническая статистическая сумма, или сокращённо статсумма - сумма по состояниям для канонического ансамбля, то есть ансамбля при фиксированной температуре ^ объёме V и числе частиц N. Для квантовой системы статсумма Q определяется как сумма по квантовым состояниям i [64, с. 3]:

) = ^ )/кТ (1.9)

г

Определение статсуммы для квантовой системы проще для работы и понимания, однако в данной работе используется в основном классическая, а не квантовая,

модель системы. Для классической системы статсумма определяется как интеграл по фазовому пространству:

На практике в физической химии растворов нескольких компонент стат-сумма считается по формуле для квантового случая 1.9 только для внутренних «вибрационных» степеней свободы молекул, а для остальных степеней свободы - параллельный перенос, внутренние и внешние вращения - статсумма вычисляется по формуле для классического случая 1.10 [64]. [65, с. 262-264].

Связь между микроскопическими характеристики, используемыми в статистической физике, и макроскопическими термодинамическими характеристиками системы устанавливается с помощью следующего соотношения для свободной энергии Гельмгольца А:

которое можно записать в эквивалентной форме, с учётом определения свободной энергии Гельмгольца А ^ Е — ТБ:

с1(1пЯ) = с1(—А/кТ) - —Е(!(1/кТ) + (Р/кТ)(У — (ц/кТ(1.13)

здесь чёрточка над энергией Е показывает, что с точки зрения статистической физики это среднее по ансамблю значение энергии. Из уравнений 1.11 и 1.13 можно получить, например, выражение для средней энергии системы через частную производную статсуммы:

(1.10)

А(ЫУТ) - —кТ1пЯ(ЫУТ)

(1.11)

и выражения для дифференциала свободной энергии Гельмгольца:

(А - —БСТ — Р(У + цШ

(1.12)

(1.14)

что, с учетом 1.9, согласуется с определением средней энергии по ансамблю:

Е Еге-Е*/кТ

Ё= ^ е-Ег/кТ (1Л5)

Определим теперь большую каноническую статистическую сумму Z, будем сокращенно обозначать ее БКСС. Для этого будем рассматривать систему, которая может обмениваться с окружающей средой частицами, обладающими фиксированным химическим потенциалом д и температурой Т. Тогда независимыми термодинамическими переменными будут д, V, T а не Именно такая модель подходит для системы, в которой молекулы могут нековалентно связываться, в этом случае связанные молекулы можно рассматривать как систему, а не связанные - как среду, с которой может происходить обмен [64, с. 4], [66, с. 87]. Такой системе будет соответствовать БКСС, определяемая формулой:

Я(м,У,Т) = ^ Я(МУ,Т)е^/кТ = ^ Я(МУ,Т)ХМ (1.16)

N>=0 N>=0

где Л = е^/кТ - абсолютная активность. Из БКСС можно получить выражение для среднего числа частиц в системе:

/Я1 7X /Я, 7\ £

о-»Ш, =1 №)„ = 'Е ^^ "17)

N >0

и выражение для вероятность того, что в системе будет ровно N частиц, при заданных параметрах Х,У,Т:

рм - ОЩр^ (1Л8)

БКСС связана с термодинамическими величинами следующими соотношениями:

РУ - кТ 1п ^(цУ,Т) (1.19)

¿(РУ) - БбГ + РйУ + Nйр (1.20)

В данной работе нас будет интересовать лишь частный случай применения БКСС для выражения химического потенциала растворяемой молекулы в растворе с низкой концентрацией. В этом случае БКСС можно записать в виде [64, с. 9]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лизунов, Антон Юрьевич, 2017 год

Список литературы

1. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications / Douglas B Kitchen, Heiene Decornez, John R Furr, JUrgen Bajorath // Nat. Rev. Drug Discovery. — 2004. — Vol. 3, no. 11. — Pp. 935-949.

2. A critical assessment of docking programs and scoring functions / Gregory L Warren, C Webster Andrews, Anna-Maria Capelli et al. // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5912-5931.

3. Yuriev Elizabeth, Ramsland Paul A. Latest developments in molecular docking: 2010-2011 in review // Journal of Molecular Recognition. — 2013. — Vol. 26, no. 5. — Pp. 215-239.

4. Grinter Sam Z, Zou Xiaoqin. Challenges, applications, and recent advances of protein-ligand docking in structure-based drug design // Molecules. — 2014. — Vol. 19, no. 7. — Pp. 10150-10176.

5. Chen Yu-Chian. Beware of docking! // Trends in pharmacological sciences. — 2015. — Vol. 36, no. 2. — Pp. 78-95.

6. Liu Jie, Wang Renxiao. Classification of Current Scoring Functions // Journal of chemical information and modeling. — 2015. — Vol. 55, no. 3. — Pp. 475-482.

7. Muegge Ingo, Martin Yvonne C. A general and fast scoring function for protein-ligand interactions: a simplified potential approach // J. Med. Chem. — 1999. — Vol. 42, no. 5. — Pp. 791-804.

8. A novel scoring function for molecular docking / Andrey E. Muryshev, DN Tarasov, AV Butygin et al. // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 2003. — Vol. 17, no. 9. — Pp. 597-605.

9. Ozrin Vladimir D, Subbotin MV, Nikitin SM. PLASS: Protein-ligand affinity statistical score-a knowledge-based force-field model of interaction derived from the PDB // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 2004. — Vol. 18, no. 4. — Pp. 261-270.

10. Muegge Ingo. PMF scoring revisited // Journal of medicinal chemistry. — 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5895-5902.

11. Yang Chao-Yie, Wang Renxiao, Wang Shaomeng. M-score: a knowledge-based potential scoring function accounting for protein atom mobility // J. Med. Chem.

- 2006. - Vol. 49, no. 20. - Pp. 5903-5911.

12. Huang Sheng-You, Zou Xiaoqin. An iterative knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions: I. Derivation of interaction potentials // J. Comput. Chem. - 2006. - Vol. 27, no. 15. - Pp. 1866-1875.

13. An improved PMF scoring function for universally predicting the interactions of a ligand with protein, DNA, and RNA / Xiaoyu Zhao, Xiaofeng Liu, Yuanyuan Wang et al. // Journal of chemical information and modeling. - 2008. - Vol. 48, no. 7.

- Pp. 1438-1447.

14. Knowledge-based scoring functions in drug design: 2. Can the knowledge base be enriched? / Qiancheng Shen, Bing Xiong, Mingyue Zheng et al. // Journal of chemical information and modeling. - 2010. - Vol. 51, no. 2. - Pp. 386-397.

15. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results / Vasily Ramensky, Alexandr Sobol, Natalia Zaitseva et al. // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. - 2007. - Vol. 69, no. 2.

- Pp. 349-357.

16. Molecular recognition of the inhibitor AG-1343 by HIV-1 protease: conforma-tionally flexible docking by evolutionary programming / Daniel K Gehlhaar, Gen-nady M Verkhivker, Paul A Rejto et al. // Chem. Biol. (Oxford, U. K.). - 1995. -Vol. 2, no. 5. - Pp. 317-324.

17. Mooij Wijnand, Verdonk Marcel L. General and targeted statistical potentials for protein-ligand interactions // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. - 2005. - Vol. 61, no. 2. - Pp. 272-287.

18. Gohlke Holger, Hendlich Manfred, Klebe Gerhard. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions // J. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 295, no. 2. - Pp. 337-356.

19. Allen Frank H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Crystallographica Section B: Structural Science. -2002. - Vol. 58, no. 3. - Pp. 380-388.

20. Huang Sheng-You, Zou Xiaoqin. Inclusion of solvation and entropy in the knowledge-based scoring function for protein- ligand interactions // J. Chem. Inf. Model. - 2010. - Vol. 50, no. 2. - Pp. 262-273.

21. BLEEP-potential of mean force describing protein-ligand interactions: I. Generating potential / John BO Mitchell, Roman A Laskowski, Alexander Alex, Janet M Thornton // J. Comput. Chem. - 1999. - Vol. 20, no. 11. - Pp. 11651176.

22. Ishchenko Alexey V, Shakhnovich Eugene I. Small molecule growth 2001 (SMoG2001): An improved knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, no. 13. - Pp. 2770-2780.

23. Zheng Zheng, Merz Jr Kenneth M. Development of the knowledge-based and empirical combined scoring algorithm (kecsa) to score protein-ligand interactions // Journal of chemical information and modeling. - 2013. - Vol. 53, no. 5. -Pp. 1073-1083.

24. Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 2. Evaluation methods and general results / Yan Li, Li Han, Zhihai Liu, Renxiao Wang // Journal of chemical information and modeling. - 2014. - Vol. 54, no. 6. -Pp. 1717-1736.

25. Xu Weijun, Lucke Andrew J, Fairlie David P. Comparing sixteen scoring functions for predicting biological activities of ligands for protein targets // Journal of Molecular Graphics and Modelling. - 2015. - Vol. 57. - Pp. 76-88.

26. Evaluation of the performance of four molecular docking programs on a diverse set of protein-ligand complexes / Xun Li, Yan Li, Tiejun Cheng et al. // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31, no. 11. - Pp. 2109-2125.

27. Can we trust docking results? Evaluation of seven commonly used programs on PDBbind database / Dariusz Plewczynski, Micha l Lazniewski, Rafa l Augustyni-ak, Krzysztof Ginalski // J. Comput. Chem. - 2011. - Vol. 32, no. 4. - Pp. 742755.

28. Comparative assessment of scoring functions on an updated benchmark: 1. Compilation of the test set / Yan Li, Zhihai Liu, Jie Li et al. // Journal of chemical information and modeling. — 2014. — Vol. 54, no. 6. — Pp. 1700-1716.

29. Synthetic therapeutic peptides: science and market / Patrick Vlieghe, Vincent Lisowski, Jean Martinez, Michel Khrestchatisky // Drug discovery today. — 2010. — Vol. 15, no. 1. — Pp. 40-56.

30. Abramova Tatyana. Frontiers and approaches to chemical synthesis of oligodeoxyribonucleotides // Molecules. — 2013. — Vol. 18, no. 1. — Pp. 10631075.

31. Seeberger Peter H, Werz Daniel B. Automated synthesis of oligosaccharides as a basis for drug discovery // Nature Reviews Drug Discovery. — 2005. — Vol. 4, no. 9. — Pp. 751-763.

32. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking / Gareth Jones, Peter Willett, Robert C Glen et al. // J. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 267, no. 3. — Pp. 727-748.

33. EUDOC: a computer program for identification of drug interaction sites in macromolecules and drug leads from chemical databases / Yuan-Ping Pang, Emanuele Perola, Kun Xu, Franklyn G Prendergast // J. Comput. Chem. — 2001. — Vol. 22, no. 15. — Pp. 1750-1771.

34. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy / Richard A Friesner, Jay L Banks, Robert B Murphy et al. // J.Med. Chem. — 2004. — Vol. 47, no. 7. — Pp. 1739-1749.

35. Perola Emanuele, Walters W Patrick, Charifson Paul S. A detailed comparison of current docking and scoring methods on systems of pharmaceutical relevance // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 2004. — Vol. 56, no. 2. — Pp. 235-249.

36. Comparative assessment of scoring functions on a diverse test set / Tiejun Cheng, Xun Li, Yan Li et al. // J. Chem. Inf. Model. — 2009. — Vol. 49, no. 4. — Pp. 1079-1093.

37. On evaluating molecular-docking methods for pose prediction and enrichment factors / Hongming Chen, Paul D Lyne, Fabrizio Giordanetto et al. // J. Chem. Inf. Model. — 2006. — Vol. 46, no. 1. — Pp. 401-415.

38. Mukherjee Sudipto, Balius Trent E, Rizzo Robert C. Docking validation resources: protein family and ligand flexibility experiments // J. Chem. Inf. Model. — 2010. — Vol. 50, no. 11. — Pp. 1986-2000.

39. Wang Renxiao, Lu Yipin, Wang Shaomeng. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking // J. Med. Chem. — 2003. — Vol. 46, no. 12. — Pp. 2287-2303.

40. Bohm Hans-Joachim. Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 1998. — Vol. 12, no. 4. — Pp. 309-309.

41. Wang Renxiao, Lai Luhua, Wang Shaomeng. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 2002. — Vol. 16, no. 1. — Pp. 11-26.

42. The protein data bank / Helen M Berman, John Westbrook, Zukang Feng et al. // Nucleic acids research. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — Pp. 235-242.

43. Accounting for Intraligand Interactions in Flexible Ligand Docking with a PMF-Based Scoring Function / A. Y. Lizunov, A. L. Gonchar, N. I. Zaitseva, V. V. Zosimov // J. Chem. Inf Model. — 2015. — Т. 55, № 10. — С. 2121-2137.

44. Лизунов А. Ю., Зайцева Н. И., Зосимов В. В. Учет взаимодействий между атомами лиганда в задаче докинга с помощью потенциала усредненных энергий // Труды МФТИ. — 2014. — Т. 6, № 1. — С. 54-65.

45. Лизунов А. Ю., Ясный И. Е. Новые ингибиторы каспазы-7 найдены с помощью расчета // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. — 2013. — Т. 2, № 3(27).

46. ЯМР скрининг потенциальных ингибиторов Citrobacter freundii метионин 7-лиазы / Е.А. Батуев, А.Ю. Лизунов, Е.А. Морозова и др. // Молекулярная биология. — 2014. — Т. 48, № 6. — С. 1019-1029.

47. Новые пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: компьютерное моделирование и синтез / Д.С. Лоторев, Н.Н. Белушкина, О.Г. Дегтярева и др. // Молекулярная медицина. — 2012. — № 2. — С. 21-26.

48. Поиск антагонистов рецепторов NR3C4 методом молекулярного моделирования / М.И. Брылев, Г.В. Раменская, Д.С. Лоторев и др. // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". — 2014. — № 1.

49. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. — 2013. — Т. 2, № 3(27).

50. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Часть I. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: математическое моделирование, синтез и оценка специфической активности новых соединений в условиях invitro. / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Бутлеровские сообщения. — 2012. — Т. 32, № 11. — С. 96-100.

51. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Часть 1. Разработка новых антиагрегационных гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксановым фрагментом. / А.А. Алексеев, М.И. Брылев, В.Л. Королев и др. // Бутлеровские сообщения. — 2014. — Т. 38, № 4. — С. 16-19.

52. Исследования биологической активности потенциальных антагонистов рецептора NR3C4. / М.И. Брылев, Г.В. Раменская, Д.С. Лоторев и др. // Бутлеровские сообщения. — 2014. — Т. 38, № 4. — С. 48-52.

53. Патент 2550223 Российская Федерация. Гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, ингибирующие агрегацию тромбоцитов / Д.С. Лоторев, В.Л. Королев, А.А. Алексеев и др. — 2015.

54. Лизунов А. Ю., Виноградов Д. В. Улучшение качества докинга гибких лиган-дов за счет учета внутренних взаимодействий лиганда // Труды 54-й научной конференции МФТИ «Проблемы фундаментальных и прикладных естественных и технических наук в современном информационном обществе». — Долгопрудный: 2011. — С. 100.

55. Лизунов А. Ю., Ясный И. Е., Ефимов А. В. Новый тип ингибиторов каспазы-7, найденный с помощью компьютерного моделирования, и экспериментальная проверка активности найденных ингибиторов // 3 евразийский конгресс по медецинской физике и инженерии «Медицинская физика 2010» 21-25 июня 2010 г. Сборник материалов. — Т. 3. — Москва: 2010. — 360 с.

56. Компьютерное моделирование и синтез новых пептидных ингибиторов агрегации тромбоцитов / А. Ю. Лизунов, О. Г. Дегтярева, Н. Н. Белушкина и др. // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине / Под ред. А.П. Кудинов, Б.В. Крылов.

— Т. 2. — Санкт-Петербург: 2011. — С. 87.

57. Пептидные и модифицированные пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов: математическое моделирование и синтез / А.А. Алексеев, М.И. Бры-лев, В.Л. Королев и др. // Новые химико-фармацевтические технологии: сборник научных трудов. Вып. 184 / Под ред. Г.В. Авраменко, А.Е. Коваленко. — Москва: 2012. — С. 178.

58. Yung-Chi Cheng, Prusoff William H. Relationship between the inhibition constant (K i) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I 50) of an enzymatic reaction // Biochemical pharmacology. — 1973. — Vol. 22, no. 23.

— Pp. 3099-3108.

59. Steinbrecher Thomas, Labahn Andreas. Towards accurate free energy calculations in ligand protein-binding studies // Current medicinal chemistry. — 2010. — Vol. 17, no. 8. — Pp. 767-785.

60. Glasstone S. Thermodynamic for chemist, D. van Mostrand Co // Inc., Newyork.

— 1947. — Vol. 62.

61. Ben-Nam Arieh. Statistical thermodynamics for chemists and biochemists. — Springer Science & Business Media, 2013.

62. Lewis Gilbert Newton, Randall Merle. Thermodynamics: Rev. by Kenneth S. Pitzer and Leo Brewer. 2d Ed. — McGraw-Hill, 1961.

63. Пригожин И, Дефей Р. Химическая термодинамика. — 1966.

64. Hill Terrell L. Cooperativity theory in biochemistry: steady-state and equilibrium systems. — Springer New York, 1985.

65. Hill TL. Statistical Mechanics: Principles and Selected Applications, 1956. — McGraw-Hill, New York, 1956.

66. Ягодовский ВД. Статистическая термодинамика в физической химии. — БИНОМ, Лаб. знаний М, 2005.

67. The statistical-thermodynamic basis for computation of binding affinities: a critical review. / Michael K Gilson, James A Given, Bruce L Bush, J Andrew McCam-mon // Biophysical journal. — 1997. — Vol. 72, no. 3. — P. 1047.

68. Gilson Michael K, Zhou Huan-Xiang. Calculation of protein-ligand binding affinities // Annual review of biophysics and biomolecular structure. — 2007. — Vol. 36, no. 1. — P. 21.

69. Zhou Huan-Xiang, Gilson Michael K. Theory of free energy and entropy in non-covalent binding // Chemical reviews. — 2009. — Vol. 109, no. 9. — Pp. 4092-4107.

70. Herschbach Dudley R, Johnston Harold S, Rapp Donald. Molecular partition functions in terms of local properties // The Journal of Chemical Physics. — 1959.

— Vol. 31, no. 6. — Pp. 1652-1661.

71. Steinberg Izchak Z, Scheraga Harold A. Entropy changes accompanying association reactions of proteins // Journal of Biological Chemistry. — 1963. — Vol. 238, no. 1. — Pp. 172-181.

72. Hill Terrell L. Theory of Protein Solutions. I // The Journal of Chemical Physics.

— 1955. — Vol. 23, no. 4. — Pp. 623-636.

73. Hill TL. Statistical Mechanics: Principles and Selected Application. — Dover, Mineola, New York, 1987.

74. Go Nobuhiro, Scheraga Harold A. On the use of classical statistical mechanics in the treatment of polymer chain conformation // Macromolecules. — 1976. — Vol. 9, no. 4. — Pp. 535-542.

75. Boresch Stefan. The role of bonded energy terms in free energy simulations-insights from analytical results // Molecular Simulation. - 2002. - Vol. 28, no. 1-2. - Pp. 13-37.

76. Modeling correlated main-chain motions in proteins for flexible molecular recognition / Maria I Zavodszky, Ming Lei, MF Thorpe et al. // Proteins: structure, function, and bioinformatics. - 2004. - Vol. 57, no. 2. - Pp. 243-261.

77. Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site / Bin-qing Q Wei, Larry H Weaver, Anna M Ferrari et al. // Journal of molecular biology.

- 2004. - Vol. 337, no. 5. - Pp. 1161-1182.

78. Soft docking and multiple receptor conformations in virtual screening / Anna Maria Ferrari, Binqing Q Wei, Luca Costantino, Brian K Shoichet // Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Vol. 47, no. 21. - Pp. 5076-5084.

79. Totrov Maxim, Abagyan Ruben. Flexible ligand docking to multiple receptor conformations: a practical alternative // Current opinion in structural biology. - 2008.

- Vol. 18, no. 2. - Pp. 178-184.

80. Rarey Matthias, Kramer Bernd, Lengauer Thomas. The particle concept: placing discrete water molecules during protein-ligand docking predictions // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1999. - Vol. 34, no. 1. - Pp. 17-28.

81. Molecular docking with ligand attached water molecules / Mette A Lie, Rene Thomsen, Christian NS Pedersen et al. // Journal of chemical information and modeling. - 2011. - Vol. 51, no. 4. - Pp. 909-917.

82. Lemmon Gordon, Meiler Jens. Towards ligand docking including explicit interface water molecules // PloS one. - 2013. - Vol. 8, no. 6. - P. e67536.

83. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function / Garrett M Morris, David S Goodsell, Robert S Halliday et al. // J.Comput. Chem. - 1998. - Vol. 19, no. 14. - Pp. 1639-1662.

84. A new Lamarckian genetic algorithm for flexible ligand-receptor docking / Jan Fuhrmann, Alexander Rurainski, Hans-Peter Lenhof, Dirk Neumann // Journal of computational chemistry. - 2010. - Vol. 31, no. 9. - Pp. 1911-1918.

85. A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation / Ruth Huey, Garrett M Morris, Arthur J Olson, David S Goodsell // Journal of computational chemistry. — 2007. — Vol. 28, no. 6. — Pp. 1145-1152.

86. The protein data bank / Frances C Bernstein, Thomas F Koetzle, Gra-heme JB Williams et al. // Eur. J. Biochem. — 1977. — Vol. 80, no. 2. — Pp. 319324.

87. Sippl Manfred J. Boltzmann's principle, knowledge-based mean fields and protein folding. An approach to the computational determination of protein structures // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 1993. — Vol. 7, no. 4. — Pp. 473-501.

88. Sippl Manfred J. Knowledge-based potentials for proteins // Curr. Opin. Struct. Biol. — 1995. — Vol. 5, no. 2. — Pp. 229-235.

89. Finkelstein Alexei V, Badretdinov Azat Ya, Gutin Alexander M. Why do protein architectures have boltzmann-like statistics? // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. — 1995. — Vol. 23, no. 2. — Pp. 142-150.

90. Kirtay Chrysi Konstantinou, Mitchell John BO, Lumley James A. Knowledge based potentials: The reverse Boltzmann methodology, virtual screening and molecular weight dependence // QSAR & Combinatorial Science. — 2005. — Vol. 24, no. 4. — Pp. 527-536.

91. Development of a Knowledge-Based Potential for Crystals of Small Organic Molecules: Calculation of Energy Surfaces for C=0...H-N Hydrogen Bonds / Bar-tosz A Grzybowski, Alexey V Ishchenko, Robert S DeWitte et al. // The Journal of Physical Chemistry B. — 2000. — Vol. 104, no. 31. — Pp. 7293-7298.

92. Sippl Manfred J. Calculation of conformational ensembles from potentials of mena force: an approach to the knowledge-based prediction of local structures in globular proteins // J. Mol. Biol. — 1990. — Vol. 213, no. 4. — Pp. 859-883.

93. Tanaka Seiji, Scheraga Harold A. Medium-and long-range interaction parameters between amino acids for predicting three-dimensional structures of proteins // Macromolecules. — 1976. — Vol. 9, no. 6. — Pp. 945-950.

94. Beveridge David L, DiCapua FM. Free energy via molecular simulation: applications to chemical and biomolecular systems // Annual review of biophysics and biophysical chemistry. — 1989. — Vol. 18, no. 1. — Pp. 431-492.

95. Thomas Paul D, Dill Ken A. An iterative method for extracting energy-like quantities from protein structures // Proceedings of the National Academy of Sciences.

— 1996. — Vol. 93, no. 21. — Pp. 11628-11633.

96. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes / Matthew D Eldridge, Christopher W Murray, Timothy R Auton et al. // J. Comput.-AidedMol. Des. — 1997. — Vol. 11, no. 5. — Pp. 425-445.

97. Pitt William R, Murray-Rust Judith, Goodfellow Julia M. AQUARIUS2: Knowledge-based modeling of solvent sites around proteins // Journal of computational chemistry. — 1993. — Vol. 14, no. 9. — Pp. 1007-1018.

98. Velec Hans FG, Gohlke Holger, Klebe Gerhard. DrugScoreCSD knowledge-based scoring function derived from small molecule crystal data with superior recognition rate of near-native ligand poses and better affinity prediction // Journal of medicinal chemistry. — 2005. — Vol. 48, no. 20. — Pp. 6296-6303.

99. DeWitte Robert S, Shakhnovich Eugene I. SMoG: de novo design method based on simple, fast, and accurate free energy estimates. 1. Methodology and supporting evidence // J.Am. Chem. Soc. — 1996. — Vol. 118, no. 47. — Pp. 11733-11744.

100. Quantum and molecular mechanical studies on alanyl dipeptide / Scott J Weiner, U Chandra Singh, TJ O'donnell, Peter A Kollman // J. Am. Chem. Soc. — 1984.

— Vol. 106, no. 21. — Pp. 6243-6245.

101. Huang Niu, Shoichet Brian K, Irwin John J. Benchmarking sets for molecular docking // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 23. — Pp. 6789-6801.

102. Huang Sheng-You, Grinter Sam Z, Zou Xiaoqin. Scoring functions and their evaluation methods for protein-ligand docking: recent advances and future directions // Phys. Chem. Chem. Phys. — 2010. — Vol. 12, no. 40. — Pp. 12899-12908.

103. Lorber David M, Shoichet Brian K. Flexible ligand docking using conformational ensembles // Protein Sci. — 1998. — Vol. 7, no. 4. — Pp. 938-950.

104. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions / Irwin D Kuntz, Jeffrey M Blaney, Stuart J Oatley et al. // Journal of molecular biology. — 1982. — Vol. 161, no. 2. — Pp. 269-288.

105. Perola Emanuele, Charifson Paul S. Conformational analysis of drug-like molecules bound to proteins: an extensive study of ligand reorganization upon binding // Journal of medicinal chemistry. — 2004. — Vol. 47, no. 10. — Pp. 24992510.

106. Tirado-Rives Julian, Jorgensen William L. Contribution of conformer focusing to the uncertainty in predicting free energies for protein-ligand binding // J. Med. Chem. — 2006. — Vol. 49, no. 20. — Pp. 5880-5884.

107. Bostrom Jonas, Norrby Per-Ola, Liljefors Tommy. Conformational energy penalties of protein-bound ligands // J. Comput.-Aided Mol. Des. — 1998. — Vol. 12, no. 4. — Pp. 383-383.

108. Phenylethylthiazolylthiourea (PETT) Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 and HIV-2 Reverse Transcriptases STRUCTURAL AND BIOCHEMICAL ANALYSES / Jingshan Ren, Jonathan Diprose, Jonathan Warren et al. // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, no. 8. — Pp. 5633-5639.

109. Crystal structure of opsin in its G-protein-interacting conformation / Patrick Scheerer, Jung Hee Park, Peter W Hildebrand et al. // Nature (London, U. K.). — 2008. — Vol. 455, no. 7212. — Pp. 497-502.

110. Rationale for Bcl-XL/Bad peptide complex formation from structure, mutagenesis, and biophysical studies / Andrew M Petros, David G Nettesheim, Yi Wang et al. // Protein Sci. — 2000. — Vol. 9, no. 12. — Pp. 2528-2534.

111. BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein-ligand binding affinities / Tiqing Liu, Yuhmei Lin, Xin Wen et al. // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, no. suppl 1. — Pp. D198-D201.

112. The PDBbind database: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional structures / Renxiao Wang, Xueliang Fang, Yipin Lu, Shaomeng Wang // J. Med. Chem. — 2004. — Vol. 47, no. 12. — Pp. 2977-2980.

113. Open Babel: An open chemical toolbox / Noel M O'Boyle, Michael Banck, Craig A James et al. // Journal of cheminformatics. - 2011. - Vol. 3, no. 1. -P. 1.

114. O'Boyle Noel M, Banck Michael, James Craig A et al. OBBond Class Reference.

- http://openbabel.org/dev-api/classOpenBabel_1_1OBBond.shtml. - 2012.

115. Schrodinger, LLC. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.7.0.0. -2013. - August.

116. Comparative evaluation of eight docking tools for docking and virtual screening accuracy / Esther Kellenberger, Jordi Rodrigo, Pascal Muller, Didier Rognan // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. - 2004. - Vol. 57, no. 2. - Pp. 225-242.

117. Paul Nicodeme, Rognan Didier. ConsDock: A new program for the consensus analysis of protein-ligand interactions // Proteins: Struct., Funct., Bioinf. - 2002.

- Vol. 47, no. 4. - Pp. 521-533.

118. Desiraju Gautam R. Hydrogen bridges in crystal engineering: interactions without borders // Accounts of chemical research. - 2002. - Vol. 35, no. 7. -Pp. 565-573.

119. Taylor Robin, Kennard Olga, Versichel Werner. Geometry of the imino-carbonyl (NH... O: C) hydrogen bond. 1. Lone-pair directionality // Journal of the American Chemical Society. - 1983. - Vol. 105, no. 18. - Pp. 5761-5766.

120. Mills JEJ, Dean Philip M. Three-dimensional hydrogen-bond geometry and probability information from a crystal survey // Journal of computer-aided molecular design. - 1996. - Vol. 10, no. 6. - Pp. 607-622.

121. UCSF Chimera-a visualization system for exploratory research and analysis / Eric F Pettersen, Thomas D Goddard, Conrad C Huang et al. // Journal of computational chemistry. - 2004. - Vol. 25, no. 13. - Pp. 1605-1612.

Список рисунков

1.1 а) - (из работы [18]) сближение атомов типов P и Q, не связанное с минимумом энергии взаимодействия этих двух атомов, обусловленное ковалентной структурой молекул и водородной связью между атомами R и Q. б) - (из работы [9]) максимум в

о

двучастичной функции корреляции на расстоянии 3.5A,

vj VJ л п

возникающий по аналогичной причине................37

2.1 Распределения лигандов в наборах "all" и "good" по числу тяжелых атомов, по числу вращательных связей и по доле поверхности лиганда, доступной растворителю............64

3.1 Два типа «вынужденных» водородных связей ............70

3.2 Комплекс 1utc с тремя внутрилигандными водородными связями. . 72

3.3 Распределение внутрилигандных гидрофобных контактов в

группах «all» и «good»..........................74

3.4 Доля комплексов с внутрилигандными гидрофобными контактами среди лигандов с заданным числом вращательных связей. Для групп «all» и «good». ................... 75

3.5 Доля комплексов с заданным числом внутрилигандных гидрофобных контактов среди лигандов с различным числом вращательных связей, в группе «all». ................. 76

3.6 успешность докинга по критерию dock_succ (доля комплексов с правильно найденной конфигурацией) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий а и минимального необходимого числа связей между атомами лиганда п........83

3.7 успешность докинга по критерию correl (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий а и минимального необходимого числа связей между атомами

лиганда п.................................. 84

3.8 успешность докинга по критерию corr_succ (корреляция между расчетным значением ОФ и константой связывания для комлексов с правильно найденным положением лиганда) в зависимости от веса внутрилигандных взаимодействий а и минимального необходимого числа связей между атомами

лиганда п.................................. 85

3.9 зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий а..................88

3.10 зависимость результатов докинга от относительного веса внутрилигандных взаимодействий а для разбиения группы good

на два случайных набора г1иг2.....................91

3.11 улучшение результатов докинга при учёте внутрилигандных взаимодействий. Серым цветом изображено положение лиганда, известное из рентгеноструктурного анализа, красным -положение, рассчитанное без учёта внутрилигандных

VJ VJ VJ • •

взаимодействий, зеленым - положение, найденное с их учётом. . . 92

3.12 копия рисунка 3 из работы Плевзинского [27]. Точки на диаграмме соответствуют результатам расчетов с помощью различных комбинаций программы докинга и способа генерации конформаций. Ордината точки показывает долю комплексов, для которых докинг прошел успешно, то есть в нашей терминологии результат докинга по критерию dock_succ...............95

3.13 копия рисунка 3 из работы Ченга [36]. Граница красных прямоугольников показывает долю комплексов, для которых СКО наилучшего по оценке связывания положения лиганда от

о

нативного менее 2 A. Граница желтых и синих прямоугольников

о о

показыват долю комплексов, у которых СКО менее 1A и 3A, соответственно. Наилучшее по оценке связывания положение лиганда выбиралось из 100 заранее сгенерированных положений,

среди которых заведомо были положения, близкие к нативному. . . 97 3.14 лиганд метионин-гамма-лиазы, найденный с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия. Пунктиром отмечен внутрилигандный контакт. ..................98

3.15 пептидные лиганды интегрина а11Ь/Р3, найденные с помощью расчета, учитывающего внутрилигандные взаимодействия. Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты..........99

3.16 расчетные положения ингибиторов агрегации тромбоцитов в сайте связывания белка интегрина а11Ь/133. Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга. . . 99

3.17 расчетные положения антагонистов рецепторов КЯ3С4 в сайте связывания белка. Пунктиром отмечены внутрилигандные контакты, учитываемые в процессе докинга..............100

Список таблиц

1.1 Основные упрощения, используемые при моделировании белок-лигандного взаимодействия методом молекулярного докинга 30

1.2 Оценочные функции на основе усредненных потенциалов межатомного взаимодействия......................48

2.1 Особые случаи среди 1300 комплексов тестового набора......60

2.2 Используемые тестовые наборы....................63

3.1 Внутрилигандные контакты в различных группах..........68

3.2 Количество лигандов с внутренними контактами типа водородной связи в тестовом наборе из 1300 комплексов в зависимости от параметров и пЬ .................71

3.3 Наилучшие результаты с учетом внутрилигандных взаимодействий, в скобках указаны соответствующие значения п

и а.....................................86

3.4 Результаты без учета внутрилигандных взаимодействий (а = 0) . . 86

3.5 Сравнение результатов докинга всех 1300 комплексов с результатами из работы Плевзинского [27]..............94