ТИПЫ NMDA РЕЦЕПТОРОВ В НЕЙРОНАХ МОЗЖЕЧКАИ РОЛЬ Са2+-АКТИВИРУЕМЫХ К+ КАНАЛОВ В РЕГУЛЯЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Степаненко Юлия Дмитриевна

• Степаненко Юлия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Степаненко Юлия Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональные особенности мозжечка

1.1.1. Характеристика спайковой активности КП in vivo и in vitro

1.2. Структурно-функциональные особенности рецепторов глутамата NMDA типа

1.2.1. Молекулярные детерминанты ионной проницаемости NMDA рецепторов и Mg2+ блока

1.2.2. Субъединичный состав NMDA рецепторов в мозжечке мышей и

крыс

1.3. Структурно-функциональные особенности Са2+-активируемых К+ каналов

2+

1.3.1. Функциональное взаимодействие SK-каналов с Са -проницаемыми рецепторами

1.3.2. Фармакология SK-каналов. Эффекты их активации и ингибирования

1.3.3. Роль дисфункции Ca2+ активируемых К+ каналов в двигательных

расстройствах

2+

1.4. Нарушение регуляции внутриклеточного Са , вызванное глутаматом

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Внеклеточная регистрация активности КП мозжечка in vivo

2.2. Приготовление первичной культуры нейронов мозжечка

2.3. Регистрация нейронных токов методом локальной фиксации потенциала

2.4. Иммуноцитохимическое окрашивание нейронов первичной культуры мозжечка

2.5. Флуоресцентный витальный анализ для выявления живых, апоптотических и

некротических клеток в первичной культуре ткани

2+

2.6. Флуориметрическое определение внутриклеточной концентрации Са

2.7. Обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Морфология клеток Пуркинье в первичной культуре мозжечка крыс на разных сроках ее развития (7, 14, 21 DIV)

3.2. Исследование субъединичного состава NMDA рецепторов в первичной культуре нейронов мозжечка крыс

3.2.1. GluN2 субъединичный состав NMDA рецепторов нейронов мозжечка на разных сроках развития культуры

3.2.2. GluN2 субъединичный состав NMDA рецепторов в клетках Пуркинье на разных сроках развития культуры

3.2.3. Анализ особенностей экспрессии GluN2A, GluN2B, GluN2 C субъединиц

3.2.4. Сопоставление внутриклеточных Са ответов нейронов на аппликацию агонистов рецепторов глутамата

3.2.5. Особенности мВПСТ и их изменение по мере развития нейронов

3.2.6. Анализ субъединичного состава NMDA рецепторов нейронов с использованием GluN2 селективных антагонистов

3.3. Исследование Са2+ регуляторных и нейропротекторных эффектов аллостерической регуляции Са2+- активируемых К+- каналов при активации рецепторов глутамата

3.3.1. Влияние аллостерических модуляторов SK/IK-каналов на изменение внутриклеточной концентрации Са2+ при активации рецепторов глутамата

3.3.2. Исследование влияния активации SK/IK каналов на выживаемость нейронов мозжечка в условиях длительной активации рецепторов

глутамата

3.4. Влияние аллостерических модуляторов SK-каналов на частоту спайков КП in

vivo и нейронов мозжечка in vitro

Глава 4.ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ТИПЫ NMDA РЕЦЕПТОРОВ В НЕЙРОНАХ МОЗЖЕЧКАИ РОЛЬ Са2+-АКТИВИРУЕМЫХ К+ КАНАЛОВ В РЕГУЛЯЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Изучение механизмов эксайтотоксичности, или цитотоксического действия глутамата, и разработка подходов к ее коррекции являются важнейшими проблемами нейробиологии. Эксайтотоксичность вызывается чрезмерной активацией рецепторов глутамата, что приводит к Са2+

перегрузке нейрона и активации молекулярных каскадов, сопровождающихся

2+

гибелью клетки (Khodorov et al., 2004). За счет высокой Са проницаемости NMDA рецепторы вовлечены как в реализацию нормальных функций ЦНС

(синаптическая пластичность, когнитивные функции), так и в

2+

эксайтотоксичность. Считается, что вход Са через NMDA рецепторы при их

гиперактивации глутаматом или другими агонистами сопровождается большей

2+

летальностью, чем через другие Са проницаемые каналы (Sattler et al., 1998).

Уникальность функций, выполняемых мозжечком в ЦНС, связана, по-видимому, в том числе и c уникальностью профиля экспрессии GluN2 субъединиц NMDA рецепторов его нейронами. Установлено, что мозжечок in vivo характеризуется выраженной экспрессией GluN2C и GluN2D субъединиц (Akazawa et al., 1994), что отличает его от остальных структур мозга. В настоящее время существуют данные относительно субъединичного состава NMDA рецепторов в нейронах мозжечка in vivo и динамики его изменений в онтогенезе (Misra et al., 2000; Thompson et al., 2000; Cathala et al., 2000). Однако остаются противоречия, касающиеся экспрессии NMDA рецепторов в КП (Watanabe et al., 1994; Renzi et al., 2007). Несмотря на то, что первичная культура широко используется для исследования механизмов апоптоза и нейропротекции, а также для поиска новых лекарственных препаратов, сведения о типах GluN2 субъединиц, формирующих NMDA рецепторы в нейронах первичной культуры мозжечка, и о динамике изменения субъединичного состава в развитии скудны. В связи с этим изучение субъединичного состава NMDA рецепторов нейронов мозжечка представляется важным для выработки стратегии коррекции вызванной глутаматом цитотоксичности, и может объяснить особенности действия лекарственных препаратов и их побочного влияния на двигательную активность.

Поскольку КМБА рецепторы обеспечивают нормальное функционирование мозга, прямая блокада данных рецепторов в целях коррекции патологических изменений, вызванных глутаматом, может давать побочные эффекты, которые выражаются в нарушении когнитивного статуса вплоть до симптомов шизофрении. Поиск других механизмов регуляции нарушенного глутаматом Са2+ гомеостаза, не связанных с прямой блокадой КМБА рецепторов, является актуальной проблемой. Одним из перспективных механизмов коррекции является активация Са2+-активируемых К+ каналов. На первичной культуре нейронов коры было показано уменьшение входа Са2+ в клетки при одновременной активации рецепторов глутамата и аллостерической модуляции Са2+ -активируемых К+ каналов, сопровождающееся повышением выживаемости нейронов после эксайтотоксического стресса (Бо^а ^ а1., 2011). Хотя имеются данные

относительно влияния аллостерических модуляторов (N8309 и СуРРА) на частоту

2+

разрядов КП (Egorova й а1., 2014), их действие на регуляцию [Са ]1 нейронов мозжечка ранее не исследовалось. Остается открытым вопрос обладают ли эти вещества нейропротекторным действием на нейроны мозжечка в условиях вызванной глутаматом эксайтотоксичности.

Таким образом, для создания эффективных терапевтических подходов к

коррекции вызванных глутаматом нарушений требуется детальное знание 01и№

субъединичного состава нейронов, особенностей и механизмов регуляции [Са2+]1.

Несмотря на широкое экспериментальное использование первичных нейронных

культур, вопрос об особенностях экспрессии КМБА рецепторов в нейронах

первичной культуры мозжечка практически не изучен, и исследование

субъединичного состава КМБА рецепторов является актуальным как с точки

зрения фундаментальной науки, так и для понимания особенностей действия

фармакологически активных веществ на функции мозжечка. Предполагаемые Са2+

2+

регуляторные и нейропротекторные эффекты аллостерической модуляции Са2+-активируемых К+ каналов нейронов мозжечка требуют экспериментального подтверждения.

В связи с вышеизложенным были определены следующие цели и задачи исследования.

Цель исследования. Исследовать GluN2 субъединичный состав NMDA рецепторов в нейронах первичной культуры мозжечка в процессе их дифференцировки in vitro. Изучить возможный нейропротекторный эффект аллостерических активаторов Са2+-активируемых К+ каналов малой и средней проводимости в условиях нейротоксичного действия глутамата, механизм нейропротекторного эффекта, и роль данных каналов в регуляции спайковой активности КП.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи исследования.

1. Исследовать субъединичный состав NMDA рецепторов и его изменения в нейронах мозжечка в первичной культуре ткани в процессе развития, а также Са2+ ответы нейронов при действии различных агонистов рецепторов глутамата.

2. Изучить кинетику и фармакологические особенности миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов (мВПСТ) и вовлеченность NMDA рецепторов, имеющих различные GluN2 субъединицы, в генерацию интегральных токов, активируемых NMDA, нейронами, а также их изменение по мере развития культуры.

3. Исследовать действие аллостерических модуляторов SK и IK каналов

2+

(NS309 и CyPPA) на внуриклеточные Са ответы нейронов мозжечка при активации рецепторов Глу.

4. Исследовать возможность и механизм нейропротекторного действия NS309 и CyPPA на нейроны первичной культуры мозжечка в условиях нейротоксического действия Глу и проанализировать влияние данных модуляторов на частоту спайковой активности КП в опытах in vivo.

Научная новизна. Новыми являются данные о GluN2 составе NMDA рецепторов КП и других нейронов в первичной культуре мозжечка крыс на разных сроках ее развития. С использованием фармакологического анализа природы трансмембанных токов в нейронах мозжечка, вызванных NMDA, и

миниатюрных спонтанных постсинаптических токов (мВПСТ) на разных сроках развития первичной культуры впервые показано, что в течение первых трех недель культивирования в нейронах происходят значительные изменения в экспрессии GluN2 субъединиц в пользу увеличения экспрессии GluN2C. Эти изменения захватывают как внесинаптические, так и синаптические зоны, к тому же их направленность сопоставима с изменениями, обнаруженными в мозжечке в онтогенезе in vivo.

Впервые был проведен анализ Са2+ ответов нейронов первичной культуры

2+

мозжечка при коаппликации Глу и позитивных модуляторов SK-каналов в Mg -

2+

содержащей и без Mg -средах, показавший, что наименьшее изменение

внутриклеточной концентрации Са2+ происходит при коактивации рецепторов Глу

2+

и SK/IK-каналов в Mg -содержащей среде. В серии экспериментов на выживаемость нейронов первичной культуры мозжечка при активации рецепторов Глу впервые был продемонстрирован нейропротекторный эффект позитивных модуляторов SK-каналов. Впервые было показано, что влияние позитивных модуляторов SK/IK-каналов на выживаемость нейронов первичной

культуры мозжечка не связано с влиянием данных модуляторов на потенциал-

2+

зависимый Mg блок NMDA рецепторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На ранних этапах развития культуры все нейроны экспрессируют GluN2A, GluN2B, GluN2C субъединицы NMDA рецепторов, которые распределены однородно в разных типах нейронов. По мере дифференцировки нейронов мозжечка в первичной культуре ткани с 7 по 21 день происходят значительные изменения в паттерне экспрессии GluN2 субъединиц. К 21 DIV значительно увеличивается количество тригетеромерных рецепторов, включающих GluN2B и GluN2C, меняется также GluN2 субъединичный состав синаптических NMDA рецепторов.

2. Аллостерические модуляторы SK/IK-каналов вызывают снижение [Ca2+]i при активации рецепторов Глу и обладают нейропротекторным влиянием против нейротоксического действия Глу.

3. Активация SK/IK-каналов с помощью аллостерических модуляторов вызывает снижение частоты простых спайков клеток Пуркинье крыс in vivo.

Теоретическая и практическая значимость. Данная работа имеет значение для фундаментальной науки в области исследования нейропротекторных механизмов, которые можно использовать при разработке терапевтического подхода к лечению мозжечковой атаксии и нейродегенеративных заболеваний, в патогенез котрых вовлечены рецепторы глутамата. Теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о механизмах регуляции электрогенеза при активации Са2+-зависимой К+-проводимости в клетках Пуркинье и других нейронов мозжечка крыс. Результаты исследования раскрывающие особенности развития нейронов мозжечка in vitro и механизмы нейропротекции, связанной с активацией Са2+ зависимой К+ -проводимости, могут использоваться при чтении лекция по нейрофизиологии в университетах и медицинских учебных заведениях .

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из следующих глав: введение, общая характеристика работы, обзор литературы, объект и методы исследования, результаты, обсуждение, выводы, список литературы, включающий 221 источник (из них 218 на иностранных языках). Работа иллюстрирована 19 рисунками и 2 таблицами.

Личный вклад. Автор участвовал во всех экспериментах, представленных в данной работе, проводил статистическую обработку полученных результатов, участвовал в написании тезисов и статей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, 3 из которых - статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикования материалов кандидатских диссертаций, 5 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты исследования представлены на одиннадцатом международном междисциплинарном конгрессе "Нейронаука для медицины и психологии" (Судак, Крым, Россия, 6-12 июня 2015 года); II всероссийской конференции "Внутриклеточная сигнализация, транспорт, цитоскелет" (Санкт-Петербург, 2015); V съезде биофизиков России (Ростов-на-Дону, 2015); FENS Featured Regional Meeting (Греция, Салоники, 2015); 10th FENS Forum of Neuroscience (Дания, Копенгаген, 2016), XV Всероссийское совещание с международным участием и VIII Школа по эволюционной физиологии (ИЭФБ им. Сеченова, 2016).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Степаненко Юлия Дмитриевна

ВЫВОДЫ

1. На ранних этапах развития культуры практически все нейроны экспрессируют все GluN2 субъединицы. В процессе дифференцировки к 21 дню культивирования происходят существенные изменения паттерна экспрессии GluN2 субъединиц, при этом значительная часть нейронов перестает их экспрессировать.

2. В первичной культуре ткани мозжечка наблюдается компартментализация GluN2A субъединиц, связанная с их экспрессией в постсинаптических мембранах, что выявляется как иммуноцитохимически, так и при фармакологическом анализе синаптических токов. В процессе дифференцировки в нейронах происходит увеличение вклада тригетеромерных NMDA рецепторов, экспрессированных в экстрасинаптических областях, в активируемые NMDA интегральные токи.

3. Активация SK/IK каналов аллостерическими модуляторами приводит к снижению входа Са2+, вызванного глутаматом, в нейроны в присутствии и в отсутствии Mg . Наименьшее изменение внутриклеточной концентрации

Са2+

2+

наблюдается в Mg - содержащей среде.

4. Аллостерическая модуляция SK/IK каналов в условиях вызванной глутаматом

2+

эксайтотоксичности оказывает независимый от Mg2+ нейропротекторный эффект и в экспериментах in vivo сопровождается снижением частоты простых спайков клеток Пуркинье, что, по-видимому, обеспечивается увеличением амплитуды следовой гиперполяризации потенциалов действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степаненко Юлия Дмитриевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абушик ПА, Карелина ТВ, Сибаров ДА, Степаненко ЮД, Гиниатуллин РА, Антонов СМ. Сопоставление мембранных токов, кальциевых ответов и митохондриального потенциала при действии гомоцистеина на нейроны коры мозга крыс // Журн. Эвол. Биохим. Физиол. 2015, 51(4): 258-265.

2. Егорова ПА, Карелина ТВ, Власова ОЛ, Антонов СМ, Безпрозванный ИБ. Влияние модуляторов SK каналов на частоту простых спайков в разряде клеток Пуркинье мозжечка лабораторных мышей // Журн. Эвол. Биохим. Физиол. 2014, 50(2): 102-108.

3. Калиниченко СГ, Мотавкин ПА. Кора мозжечка. Ин-т биологии моря ДВО РАН, М.: Наука, 2005, 319с.

4. Фанарджян ВВ. Тормозные механизмы мозжечка: функциональные особенности // Успехи физиол. наук. 1992, 23(4): 3-29.

5. Abele R, Keinanen K, Madden DR. Agonist-induced isomerization in a glutamate receptor ligand-binding domain. A kinetic and mutagenetic analysis // J. Biol. Chem. 2000, 275(21): 21355-21363.

2+ +

6. Adelman JP, Maylie J, Sah P. Small-conductance Ca -activated K channels: form and function // Ann. Rev. Physiol. 2012, 74: 245-269

7. Akazawa C, Shigemoto R, Bessho Y, Nakanishi S, Mizuno N. Differential expression of five N-methyl- D -aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats // J. Comp. Neurol. 1994, 347: 150-160.

8. Allen D, Fakler B, Maylie J, Adelman JP. Organization and regulation of small

2+ +

conductance Ca -activated K channel multiprotein complexes // J. Neurosci. 2007, 27(9): 2369-2376.

9. Allen D, Nakayama S, Kuroiwa M, Nakano T, Palmateer J, Kosaka Y, Ballesteros C, Watanabe M, Bond CT, Lujan R, Maylie J, Adelman JP, Herson PS. SK2 channels are neuroprotective for ischemia-induced neuronal cell death // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 2011, 31(12): 2302-2312.

10. Altman J, Anderson WJ. Experimental reorganization of the cerebellar cortex. I.

Morphological effects of elimination of all microneurons with prolonged x-irradiation started at birth // J. Comp. Neurol. 1972, 146: 355-406.

11. Altman J, Bayer SA. Development of the cerebellar system in relation to its evolution, structure, and function. Boca Raton (FI.): CRC press, 1996.

12. Antonov SM, Johnson JW. Permeant ion regulation of N-methyl-D-aspartate receptor channel block by Mg2+ // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96(25): 14571-6.

13. Armengol JA, Sotelo C. Early dendritic development of Purkinje cells in the rat cerebellum. A light and electron microscopic study using axonal tracing in "in vitro" slices // Dev. Brain. Res. 1991, 64: 95-114.

14. Armstrong N, Gouaux E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core // Neuron 2000, 28(1): 165-181.

15. Avanzini G, de Curtis M, Panzica F, Spreafico R. Intrinsic properties of nucleus reticularis thalami neurones of the rat studied in vitro // J. Physiol. 1989, 416: 111— 122.

16. Ayalon G, Segev E, Elgavish S, Stern-Bach Y. Two regions in the N-terminal domain of ionotropic glutamate receptor 3 form the subunit oligomerization interfaces that control subtype-specific receptor assembly // J. Biol. Chem. 2005, 280:15053-15060.

2+ +

17. Baker PF, McNaughton PA. Selective inhibition of the Ca dependent Na efflux from intact squid axons by a fall in intracellular pH (proceedings) // J. Physiol. 1977, 269: 78-79.

18. Banke TG, Traynelis SF. Activation of NR1/NR2B NMDA receptors // Nat. Neurosci. 2003, 6: 144-152.

19. Barmack NH, Shojaku H. Vestibular and visual climbing fiber signals evoked in the uvula-nodulus of the rabbit cerebellum by natural stimulation // J. Neurophysiol. 1995, 74: 2573-2589.

20. Bastianelli E. Distribution of calcium-binding proteins in the cerebellum // Cerebellum, 2003, 2(4): 242-262.

21. Barmack NH, Yakhnitsa V. Functions of interneurons in mouse cerebellum // J. Neurosci. 2008, 28: 1140-1152.

22. Berry M, Bradley P. The growth of the dendritic trees of Purkinje cells in the cerebellum of the rat // Brain Res. 1976, 112: 1-35.

23. Bidoret C, Bouvier G, Ayon A, Szapiro G, Casado M. Properties and molecular identity of NMDA receptors at synaptic and non-synaptic inputs incerebellar molecular layer interneurons // Front. Synaptic Neurosci. 2015, 7: 1-9.

24. Bildl W, Strassmaier T, Thurm H, Andersen J, Eble S, Oliver D, Knipper M, Mann

M, Schulte U, Adelman JP, Fakler B. Protein kinase CK2 is coassembled with small

2+ +

conductance Ca -activated K channels and regulates channel gating // Neuron. 2004, 43(6): 847-858.

2+ +

25. Blatz AL, Magleby KL. Single apamin-blocked Ca -activated K channels of small conductance in cultured rat skeletal muscle // Nature, 1986, 323: 718-720.

26. Bloodgood BL, Sabatini BL. Nonlinear regulation of unitary synaptic signals by CaV (2.3) voltage-sensitive calcium channels located in dendritic spines // Neuron. 2007, 53: 249-260.

27. Bloodgood BL, Sabatini BL. Regulation of synaptic signalling by postsynaptic, non-glutamate receptor ion channels // J. Physiol. 2008, 586(6): 1475-1480.

28. Bostan AC, Dum RP, Strick PL. The basal ganglia communicate with the cerebellum // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010, 107(18): 8452-8456

29. Bourque CW, Brown DA. Apamin and d-tubocurarine block the afterhyperpolarization of rat supraoptic neurosecretory neurons // Neurosci. Lett. 1987, 82: 185-190.

30. Brickley SG, Misra C, Mok MH, Mishina M, Cull-Candy GL. NR2B and NR2D subunits coassemble in cerebellar Golgi cells to form a distinct NMDA receptor subtype restricted to extrasynaptic sites // J. Neurosci. 2003, 23(12): 4958-4966.

31. Broch-Smith T, Brodal P. Organization of the cortico-ponto-cerebellar pathway to the dorsal paraflocculus. An experimental study with anterograde and retrograde transport of WGA-HRP in the cat //Arch. Ital. Biol. 1990, 128(2-4): 249-271.

32. Burnashev N, Schoepfer R, Monyer H, Ruppersberg JP, Günther W, Seeburg PH,

Sakmann B. Control by asparagine residues of calcium permeability and magnesium blockade in the NMDA receptorh // Science. 1992, 257: 1415-1419.

33. Cai X, Liang CW, Muralidharan S, Kao JPY, Tang C-M, Thompson SM. Unique Roles of SK and Kv4.2 Potassium Channels in Dendritic Integration // Neuron. 2004, 44: 351-364.

34. Caligiore D, Pezzulo G, Baldassarre G, Bostan AC, Strick PL, Doya K, Helmich RC, Dirkx M, Houk J, Jorntell H, Lago-Rodriguez A, Galea JM, Miall RC, Popa T, Kishore A, Verschure PF, Zucca R, Herreros I. Consensus paper: towards a systems-level view of cerebellar function: the interplay between cerebellum, basal ganglia, and cortex // Cerebellum. 2016, 16(1): 203-229.

35. Cathala L, Misra C, Cull-Candy S. Developmental profile of the changing properties of NMDA receptors at cerebellar mossy fiber-granule cell synapses // J. Neurosci.

2000, 20(16): 5899-5905.

36. Catterall WA. Ion channel voltage sensors: structure, function, and pathophysiology // Neuron. 2010, 67(6): 915-928.

37. Cerminara N L, Rawson J A. Evidence that climbing fibers control an intrinsic spike generator in cerebellar Purkinje cells // J. Neurosci. 2004, 24: 4510-4517.

38. Chazot PL, Coleman SK, Cik M, Stephenson FA. Molecular characterization of N-methyl-D-aspartate receptors expressed in mammalian cells yields evidence for the coexistence of three subunit types within a discrete receptor molecule // J. Biol. Chem. 1994, 269: 24403-24409.

39. Chen N, Luo T, Raymond LA. Subtype-dependence of NMDA receptor channel open probability // J. Neurosci. 1999, 19: 6844-6854.

40. Chen N, Ren J, Raymond LA, Murphy TH. Changes in agonist concentration dependence that are a function of duration of exposure suggest N-methyl-D -aspartate receptor nonsaturation during synaptic stimulation // Mol. Pharmacol.

2001, 59: 212-219.

41. Choi DW. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent // Neurosci. Lett. 1985, 58(3): 293-297.

42. Cingolani LA, Gymnopoulos M, Boccaccio A, Stocker M, Pedarzani P.

2+ +

Developmental regulation of small-conductance Ca2+-activated K+ channel expression and function in rat Purkinje neurons // J. Neurosci. 2002, 22(11): 44564467.

43. Clarke RJ, Johnson JW. NMDA receptor NR2 subunit dependence of the slow component of magnesium unblock // J. Neurosci. 2006, 26(21): 5825-5834.

44. Coddington, LT, Rudolph S, Vande Lune P, Overstreet-Wadiche L, Wadiche JI. Spillover-mediated feedforward inhibition functionally segregates interneuron activity // Neuron. 2013, 78: 1050-1062.

45. Cui M, Qin G, Yu K, Bowers MS, Zhang M. Targeting the small- and intermediate-

2+

conductance Ca2+-activated potassium channel: the drug-binding pocket at the channel/calmodulin interface // Neurosignals, 2014, 22(2): 65-78.

2+

46. D'Angelo E, Filippi GD, Rossi P, Taglietti V. Synaptic activation of Ca action potentials in immature rat cerebellar granule cells in situ // J. Neurophysiol. 1997, 78(3): 1631-1642.

47. Davie JT, Clark BA, Hausser M. The origin of the complex spike in cerebellar Purkinje cells // J. Neurosci. 2008, 28(30): 7599 -7609,

48. Delfini C, Diagne M, Angaut P, Buisseret P, Buisseret-Delmas C. Dentatovestibular projections in the rat // Exp. Brain. Res. 2000, 135(3): 285-292.

49. De Schutter E, Steuber V. Patterns and pauses in Purkinje cell simple spike trains: experiments, modeling and theory // Neuroscience. 2009, 162(3): 816-826.

50. Dietrichs E, Haines DE, R0ste GK, R0ste LS. Hypothalamocerebellar and cerebellohypothalamic projections--circuits for regulating nonsomatic cerebellar activity? // Histol. Histopathol. 1994, 9(3): 603-614.

51. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol. Rev. 1999, 51: 7- 61.

52. Dolga AM, Terpolilli N, Kepura F, Nijholt IM, Knaus H-G, D'Orsi B, Prehn JH

M, Eisel T, Plant ULM, Plesnila N, CulmseeC. KCa2 channels activation prevents

2+

[Ca ]i deregulation and reduces neuronal death following glutamate toxicity and cerebral ischemia // Cell Death Dis. 2011, 2(4): e147.

53. Dolga AM, de Andrade A, Meissner L, Knaus HG, Höllerhage M, Christophersen P,

Zischka H, Plesnila N, Höglinger GU, Culmsee C. Subcellular expression and neuroprotective effects of SK channels in human dopaminergicneurons // Cell Death Dis. 2014, 5(1): e999.

54. Ebralidze AK, Rossi DJ, Tonegawa S, Slater NT. Modification of NMDA receptor channels and synaptic transmission by targeted disruption of the NR2C gene // J. Neurosci. 1996, 16: 5014 -5025.

55. Edgerton JR, Reinhart PH. Distinct contributions of small and largeconductance

2+ +

Ca -activated K channels to rat Purkinje neuron function // J. Physiol. 2003, 548: 53-69.

56. Ehlers MD, Tingley WG, Huganir RL. Regulated subcellular distribution of the NR1 subunit of the NMDA receptor // Science. 1995, 269: 1734-1737.

57. Engbers JDT, Anderson D, Asmara H, Rehak R, Mehaffey WH, Hameed S, McKay BE, Kruskic M, Zamponi GW, Turner RW. Intermediate conductance calcium-activated potassium channels modulate summation of parallel fiber input in cerebellar Purkinje cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012, 109(7): 2601-2606.

58. E§refoglu M, Gepdiremen A, Kuru§ M. Ultrastructural clues for glutamate-induced necrosis in parietal and cerebellar neurons // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003, 17(3): 341-347.

59. Faber ESL, Delaney AJ, Power JM, Sedlak PL, Grane JW, Sah P. Modulation of SK channel trafficking by beta adrenoreceptors enhances excitatory synaptic transmission and plasticity in the amygdala // J. Neurosci. 2008, 28(43): 1080310813.

60. Faber ES, Delaney AJ, Sah P. SK channels regulate excitatory synaptic transmission and plasticity in the lateral amygdale // Nat. Neurosci. 2005, 8(5): 635-641.

61. Filla A, De Michele G, Santoro L, Calabrese O, Castaldo I, Giuffrida S, Restivo D, Serlenga L, Condorelli DF, Bonuccelli U, Scala R, Coppola G, Caruso G, Cocozza S. Spinocerebellar ataxiatype 2 in southern Italy: a clinical and molecular study of 30 families // J. Neurol. 1999, 246(6): 467-471.

62. Featherstone DE, Shippy SA. Regulation of synaptic transmission by ambient extracellular glutamate // Neuroscientist. 2008, 14: 171-181.

63. Ferrer-Montiel AV, Sun W, Montal M. A single tryptophan on M2 of glutamate receptor channels confers high permeability to divalent cations // Biophys J. 1996, 71(2): 749-758.

64. Forstermann U, Sessa CW. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur. Heart J. 2012, 33(7): 829-837.

65. Furukawa H, Gouaux E. Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core // EMBO J. 2003, 22(12): 2873-2885.

66. Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors // Nature. 2005, 438: 185-192.

67. Gellman RS, Houk JC, Gibson AR. Somatosensory properties of the inferior olive of the cat // J. Comp. Neurol. 1983, 215: 228-243.

68. Gielen M, Siegler Retchless B, Mony L, Johnson JW, Paoletti P. Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits // Nature. 2009, 459: 703-707.

69. Giessel AJ, Sabatini BL. M1 muscarinic receptors boost synaptic potentials and calcium influx indendritic spines by inhibiting postsynaptic SK channels // Neuron. 2010, 68: 936-947.

70. Glaum SR, Scholz WK, Miller RJ. Acute- and long-term glutamate-mediated

2+

regulation of [Ca ] in rat hippocampal pyramidal neurons in vitro // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 253: 1293-1302.

71. Glickstein M. Mossy-fibre sensory input to the cerebellum // Progr. Brain Res. 1997, 114: 251-259.

72. Goldberg JA, Wilson CJ. Control of spontaneous firing patterns by the selective coupling ofcalcium currents to calcium-activated potassium currents in striatal cholinergic interneurons // J. Neurosci. 2005, 25: 10230-10238.

73. Goossens HH, Hoebeek FE, Van Alphen AM, Van Der Steen J, Stahl JS, De Zeeuw CI, Frens MA. Simple spike and complex spike activity of floccular Purkinje cells during the optokinetic reflex in mice lacking cerebellar long-term depression // Eur. J. Neurosci. 2004, 19: 687-697.

74. Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. A new generation of Ca indicators with greatly improved fluorescence properties // J. Biol. Chem. 1985, 260(6): 3440-3450.

75. Gymnopoulos M, Cingolani LA, Pedarzani P, Stocker M. Developmantal mapping of small-conductance calcium-activated potassium channel expression in the rat nervous system // J. Comp. Neurol. 2014, 522: 1072-1101.

76. Haines DE, Dietrichs E, Mihailoff GA, McDonald EF. The cerebellar-hypothalamic axis: basic circuits and clinical observations // Int. Rev. Neurobiol. 1997, 41: 83107.

77. Hallworth NE, Wilson CJ, Bevan MD. Apamin-sensitive small conductance calcium-activated potassium channels, through their selective coupling to voltage-gated calcium channels, are critical determinants of the precision, pace, and pattern of action potential generation in rat subthalamic nucleus neurons in vitro // J. Neurosci. 2003, 23(20): 7525-7542.

78. Hansel C, Linden DJ, d'Angelo E. Beyond parallel fiber LTD: the diversity of synaptic and non-synaptic plasticity in the cerebellum // Nat. Neurosci. 2001, 4: 467-475.

79. Hansen KB , Ogden KK, Yuan H, Traynelis SF. Distinct functional and pharmacological properties of triheteromeric GluN1/GluN2A/GluN2B NMDA receptors // Neuron. 2014, 81(5): 1085-1096.

80. Hansen KB, Yuan H, Traynelis SF. Structural aspects of AMPA receptor activation, desensitization and deactivation // Curr. Opin. Neurobiol. 2007, 17: 281-288.

81. Hartley Z, Dubinsky JM. Changes in intracellular pH associated with glutamate excitotoxicity // J. Neurosci. 1993, 13: 4690-4699,

82. Harvey RJ, Napper RM. Quantitative studies on the mammalian cerebellum // Progr. Neurobiol. 1991, 36(6): 437-463.

83. Hashimoto K, Kano M. Presynaptic origin of paired-pulse depression at climbing fibre-Purkinje cell synapses in the rat cerebellum // J. Physiol. 1998, 506(2): 391405.

84. Hirschberg B, Maylie J, Adelman JP, Marrion NV. Gating of recombinant small-conductance Ca-activated K+ channels by calcium // J. Gen. Physiol. 1998, 111(4):

565-581.

85. Hockberger PE, Tseng HY, Connor JA. Development of rat cerebellar Purkinje cells: electrophysiological properties following acute isolation and in long-term culture // J. Neurosci. 1989, 9(7): 2258-2271.

86. Hollmann M, Boulter J, Maron C, Beasley L, Sullivan J, Pecht G, Heinemann S. Zinc potentiates agonist-induced currents at certain splice variants of the NMDA receptor // Neuron. 1993, 10(5): 943-954.

87. Hoshi E, Tremblay L, Feger J, Carras PL, Strick PL. The cerebellum communicates with the basal ganglia // Nat. Neurosci. 2005, 8(11): 1491-1493.

88. Hougaard C, Eriksen BL, Jorgensen S, Johansen TH, Dyhring T, Madsen LS,

Strobak D, Christophersen P. Selective positive modulation of the SK3 and SK2

2+ +

subtypes of small conductance Ca -activated K channels // Brit. J. Pharmacol. 2007, 151: 655-665.

2+

89. Huang Z, Gibb AJ. Mg block properties of triheteromeric GluN1-GluN2B-GluN2D NMDA receptors on neonatal ratsubstantia nigra pars compacta dopaminergic neurons // J. Physiol. 2014, 592(10): 2059-2078.

90. Huang Z, Huang PL, Panahian N, Dalkara T, Fishman MC, Moskowitz MA. Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase // Science. 1994, 265(5180): 1883-1885.

91. Ichinohe N, Mori F, Shoumura KA di-synaptic projection from the lateral cerebellar nucleus to the laterodorsal part of the striatum via the central lateral nucleus of the thalamus in the rat // Brain Res. 2000, 880(1-2): 191-197.

92. Ikeda K, Nagasawa M, Mori H, Araki K, Sakimura K, Watanabe M, Inoue Y, and Mishina M. Cloning and expression of the epsilon 4 subunit of the NMDA receptor channel // FEBS Lett. 1992, 313(1): 34-38.

93. Ishii TM, Maylie JT, Adelman JP. Determinants of Apamin and d-Tubocurarine Block in SK Potassium Channels // J. Biol. Chem. 1997, 272(37): 23195-23200.

94. Ishii TM, Silvia C, Hirschberg B, Bond CT, Adelman JP, Maylie J. A human intermediate conductance calcium-activated potassium channel // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1997b. 94(21): 11651-11656.

95. Ishikawa T, Tomatsu S, Izawa J, Kakei S. The cerebro-cerebellum: Could it be loci of forward models? // Neurosci. Res. 2016, 104: 72-79.

96. Ishikawa T, Tomatsu S, Tsunoda Y, Hoffman DS, Kakei S. Mossy fibers in the cerebellar hemisphere show delay activity in a delayed response task // Neurosci. Res. 2014, 87: 84-89.

97. Ito M. Cerebellar long-term depression: characterization, signal transduction, and functional roles // Physiol. Rev. 2001, 81(3): 1143-95.

98. Ito M. Structural-functional relationships in cerebellar and vestibular systems // Arch. Ital. Biol. 1991, 129(1): 53-61.

99. Ito M. The modifiable neuronal network of the cerebellum // Jpn. J. Physiol. - 1984, 34(5): 781-792.

100.Janahmadi M, Goudarzi I, Kaffashian MR, Behzadi G, Fathollahi Y, Hajizadeh S. Co-treatment with riluzole, a neuroprotective drug, ameliorates the 3-acetylpyridine-induced neurotoxicity in cerebellar Purkinje neurones of rats: behavioural and electrophysiological evidence // Neurotoxicol. 2009, 30(3): 393402.

2+

101.Johnson JW, Ascher P. Voltage-dependent block by intracellular Mg of N-methyl-D-aspartate activated channels // Biophys. J. 1990, 57(5): 1085-1090.

102.Jones S, Gibb AJ. Functional NR2B- and NR2D-containing NMDA receptor channels in rat substantia nigra dopaminergic neurons // J. Physiol. 2005, 569(1): 209-221.

103.Jorntell H, Hansel C. Synaptic memories upside down: bidirectional plasticity at cerebellar parallel fiber-Purkinje cell synapses // Neuron. 2006, 52(2): 227-238.

104.Kadotani H, Hirano T, Masugi M, Nakamura K, Nakao K, Katsuki M, Nakanishi S. Motor discoordination results from combined genedisruption of the NMDA receptor NR2A and NR2C subunits, but not from single disruption of the NR2A or NR2C subunit // J. Neurosci. 1996, 16(24): 7859 -7867.

105.Kaffashian M, Shabani M, Goudarzi I, Behzadi G, Zali A, Janahmadi M. Profound alterations in the intrinsic excitability of cerebellar purkinje neurons following neurotoxin 3-Acetylpyridine (3-AP)-induced ataxia in rat: new insight into the role

of small conductance K+ channels // Physiol. Res. 2011, 60: 355 - 365.

106.Kakizawa S, Kishimoto Y, Hashimoto K, Miyazaki T, Furutani K, Shimizu H, Fukaya M, Nishi M, Sakagami H, Ikeda A, Kondo H, Kano M, Watanabe M, Iino M, Takeshima H. Junctophilin-mediated channel crosstalk essential for cerebellar synaptic plasticity // EMBO J. 2007, 26(7): 1924-1933.

107.Karakas E, Simorowski N, Furukawa H. Structure of the zinc-bound amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit // EMBO J. 2009, 28(24): 3910-3920.

108.Kasumu A, Bezprozvanny I. Deranged calcium signaling in Purkinje cells and pathogenesis in spinocerebellar ataxia 2 (SCA2) and other ataxias // Cerebellum. 2012, 11(3): 630-639

109.Kasumu AW, Hougaard C, Rode F, Jacobsen TA, Sabatier JM, Eriksen BL, Strab^k D, Liang X , Egorova P, Vorontsova D ,Christophersen P, R0nn LCB, Bezprozvanny I. Novel selective positive modulator of calcium-activatedpotassium channels exerts beneficial effects in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 2 // Chem. Biol. 2012b, 19(10): 1340-1353,

110.Keele SW, Ivry R. Does the cerebellum provide a common computation for diverse tasks? A timing hypothesis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 608: 179-211.

111. Kerr CW, Bishop GA. Topographical organization in the origin of serotoninergic projections to different regions of the cat cerebellar cortex // J. Comp. Neurol. 1991, 304(3): 502-515.

112.Khaliq ZM, Raman IM. Axonal propagation of simple and complex spikes in cerebellar Purkinje neurons // J. Neurosci. 2005, 25(2): 454-463.

113.Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurons // Progr. Biophys. Mol. Biol. 2004, 86(2): 279-351.

114.Klement G, Druzin M, Haage D, Malinina E, Arhem P, Johansson S. Spontaneous

2+ +

Ryanodine-Receptor-Dependent Ca2+-Activated K+ Currents and Hyperpolarizations in Rat Medial Preoptic Neurons // J. Neurophysiol. 2010, 103(5): 2900-2911.

115.Kornau HC, Schenker LT, Kennedy MB, Seeburg PH. Domain interaction between NMDA receptor subunits and the postsynaptic density protein PSD-95 // Science. 1995, 269(5231): 1737-1740.

116.Kuner T, Schoepher R. Multiple structural elements determine subunit specifity of Mg2+ block in NMDA receptor channels // J. Neurosci. 1996, 16(11): 3549-3558.

117.Kurimoto Y, Kawaguchi S, Murata M. Cerebellotectal projection in the rat: anterograde and retrograde WGA-HRP study of individual cerebellar nuclei // Neurosci. Res. 1995, 22(1): 57-71.

118.Kyuhou S. Cerebro-cerebellar projections from the ventral bank of the anterior ectosylvian sulcus in the cat // J. Physiol. 1992, 451: 673-687.

119.Lam J, Coleman N, Garing ALA, Wulff H. The therapeutic potential of small-conductance KCa2 channels in neurodegenerative and psychiatric diseases // Expert Opin. Ther. Targets. 2013, 17(10): 1203-1220.

120.Lamy C, Goodchild SJ, Weatherall KL, Jane DE, Liégeois JF, Seutin V, Marrion NV. Allosteric block of K Ca 2+ channels by apamin // J. Biol. Chem. 2010, 285(35): 27067-27077.

121.Lastres-Becker I, Rub U, Auburger G. Spinocerebellar ataxia 2 (SCA2) // Cerebellum. 2008, 7(2): 115-124.

122.Lavezzari G, McCallum J, Dewey CM, Roche KW. Subunit-specific regulation of NMDA receptor endocytosis // J. Neurosci. 2004, 24(28): 6383- 6391.

123.Lavond DG, Steinmetz JE. Acquisition of classical conditioning without cerebellar cortex // Behav. Brain. Res. 1989, 33(2): 113-l64.

124. Lee C-H, Lu W, Michel JC, Goehring A, Du J, Song X, Gouaux E. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture // Nature. 2014, 511: 191-197.

125.Lester RA, Clements JD, Westbrook GL, Jahr CE . Channel kinetics determine the time course of NMDA receptor-mediated synaptic currents // Nature. 1990, 346(6284): 565-567.

126.Lisberger SG. The neural basis for learning of simple motor skills // Science. 1988, 242:728-735.

127.Llano I, Marty A, Armstrong CM, Konnerth A. Synaptic- and agonist-induced excitatory currents of Purkinje cells in rat cerebellar slices // J. Physiol. 1991, 434: 183-213.

128.Llinas R, Sugimori M. Electrophysiological properties of in vitro Purkinje cell somata in mammalian cerebellar slices // J. Physiol. 1980, 305: 171-195.

129.Lopachev AV, Lopacheva OM, Abaimov DA, Koroleva OV, Vladychenskaya EA, Erukhimovich AA, Fedorova TN. Neuroprotective Effect of Carnosine on Primary Culture of Rat Cerebellar Cells under Oxidative Stress // Biochemistry (Moscow). 2016, 81(5): 511-520.

130.Lu C, Fu Z, Karavanov I, Yasuda RP, Wolfe BB, Buonanno A, Vicini S. NMDA receptor subtypes at autaptic synapses of cerebellar granule neurons // J. Neurophysiol. 2006, 96(5): 2282-2294.

131.Maingret F, Coste B, Hao J, Giamarchi A, Allen D, Crest M, Litchfield DW,

2+

Adelman JP, Delmas P. Neurotransmitter modulation of small-conductance Ca -

2+

activated K + channels by regulation of Ca gating // Neuron. 2008, 59(3): 439449.

2+ +

132.Marrion NV, Tavalin SJ. Selective activation of Ca -activated K channels by co-

2+

localized Ca channels in hippocampal neurons // Nature. 1998, 395(6705): 900905.

13 3.May PJ, Porter JD, Gamlin PD. Interconnections between the primate cerebellum

and midbrain near-response regions // J. Comp. Neurol. 1992, 315(1): 98-116. 134.Mayer ML, Westbrook GL. Permeation and block of N-methyl-D-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurons // J. Physiol. 1987, 394: 501-527.

13 5.McKay BE, Turner RW. Physiological and morphological development of the rat

cerebellar Purkinje cell // J. Physiol. 2005, 567(3): 829-850. 136.Mironova EV, Evstratova AA, Antonov SM. A fluorescence vital assay for the recognition and quantification of excitotoxic cell death by necrosis and apoptosis using confocal microscopy on neurons in culture // J. Neurosci. Meth. 2007, 163(1): 1-8.

i37.Misra C, Brickley SG, Farrant M, Cull-Candy SG. Identification of subunits contributing to synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in Golgi cells of the rat cerebellum // J. Physiol. 2000, 524(1): 147-162.

13 8. Momiyama A, Feldmeyer D, Cull-Candy S G. Identification of a native low-

2+

conductance NMDA channel with reduced sensitivity to Mg in rat central neurons // J. Physiol. 1996, 494(2): 479-492.

13 9.Monyer H, Sprengel R, Schoepfer R, Herb A, Higuchi M, Lomeli H, Burnashev N, Sakmann B, Seeburg PH. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes // Science. 1992, 256(5060): 1217-1221.

140.Monyer, Burnashev N, Laurie DJ, Sakmann B, Seeburg PH. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron. 1994, 12(3): 529-540.

141.Morrison ME, Mason CA. Granule neuron regulation of Purkinje cell development: striking a balance between neurotrophin and glutamate signaling // J Neurosci. 1998, 18(10): 3563-3573.

142. Mosbacher J, Schoepfer R, Monyer H, Burnashev N, Seeburg PH, Ruppersberg JP. A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors // Science. 1994, 266(5187): 1059 -1062.

143.Mott DD, Doherty JJ, Zhang S, Washburn MS, Fendley MJ, Lyuboslavsky P, Traynelis SF, Dingledine R. Phenylethanolamines inhibit NMDA receptors by enhancing proton inhibition // Nat. Neurosci. 1998, 1(8): 659-667.

144.Nahir B, Jahr CE. Activation of extrasynaptic NMDARs at individual parallel fiber-molecular layer interneuron synapses in the cerebellum // J. Neurosci. 2013, 33(41): 16323-16333,

145.Ngo-Anh TJ, Bloodgood BL, Lin M, Sabatini BL, Maylie J, Adelman JP. SK

2+

channels and NMDA receptors form a Ca -mediated feedback loop in dendritic spines // Nat. Neurosci. 2005, 8(5): 642-649.

146.Nguyen TV, Matsuyama H, Baell J, Hunne B, Fowler CJ, Smith JE, Nurgali K, Furness JB. Effects of Compounds That Influence I K (KCNN4) Channels on afterhyperpolarizing potentials, and determination of I K channel sequence, in

guinea pig enteric neurons // J. Neurophysiol. 2007, 97(3): 2024-2031. 147.Niethammer M, Kim E, Sheng M. Interaction between the C terminus of NMDA receptor subunits and multiple members of the PSD-95 family of membrane-associated guanylate kinases // J. Neurosci. 1996, 16(7): 2157-2163.

148.Obermair GJ, Kaufmann WA, Knaus H-G, Flucher BE. The small conductance

2+ +

Ca2+-activated K+ channel SK3 is localized in nerve terminals of excitatory synapses of cultured hippocampal neurons // Eur. J. Neurosci. 2003, 17(4): 721731.

149.Oscarsson O. Functional organization of olivary projection to the cerebellar anterior lobe. In: Courville JC, de Montigny C, Lamarre Y, editors. The inferior olivary nucleus // New York: Raven Press - 1980, p.279-289. 15ö.Osmanovic SS, Shefner SA, Brodie MS. Functional significance of the apamin-sensitive conductance in rat locus coereleus neurons // Brain Res. 1990, 530(2): 283-289.

151.Paoletti P. Molecular basis of NMDA receptor functional diversity // Eur. J. Neurosci. 2011, 33(8): 1351-1365.

152.Pedarzani P , Mosbacher J, Rivard A, Cingolani LA, Oliver D, Stocker M, Adelman

JP, Fakler B. Control of Electrical Activity in Central Neurons by Modulating the

2+ +

Gating of Small Conductance Ca -activated K Channels // J. Biol. Chem. 2001, 276(13): 9762-9769.

153.Pedarzani P, McCutcheon JE, Rogge G, Jensen BS, Christophersen P, Hougaard C, Strobaek D, Stocker M. Specific enhancement of SK Channel activity selectively potentiates the afetrhyperpolarizing current I APH and modulate the firing Properties of hippocampal Pyramidal Neurons // J. Biol. Chem. 2005, 280(50): 41404-41411.

154.Pelzer EA, Hintzen A, Goldau M, von Cramon DY, Timmermann L, Tittgemeyer M. Cerebellar networks with basal ganglia: feasibility for tracking cerebello-pallidal and subthalamo-cerebellar projections in the human brain // Eur. J. Neurosci. 2013, 38(8): 3106-3114.

155Perkel DJ, Hestrin S, Sah P, Nicoll RA. Excitatory Synaptic Currents in Purkinje

Cells // Proc. Biol. Sci. 1990, 241(1301): 116-121.

156.Pinelis VG, Khodorov BI, Fajuk DA, Zagulova D, Andreeva NA, Uvarova TM, Khaspekov LG, Golovina VA, Viktorov VI. A persistent calcium-dependent decrease of cytoplasmic pH in cultured nerve cells induced by toxic glutamate treatment // Biol. Membrany. 1992, 9: 1049-1051.

157.Piochon C, Irinopoulou T, Brusciano D, Bailly Y, Mariani J, Levenes C. NMDA Receptor Contribution to the Climbing Fiber Response in the Adult Mouse Purkinje Cell // J Neurosci. 2007, 27(40): 10797-10809.

158. Pizzi M, Valerio A, Arrighi V, Galli P, Belloni M, Ribola M, Alberici A, Spano P, Memo M. Inhibition of glutamate-induced neurotoxicity by a tau antisense oligonucleotide in primary culture of rat cerebellar granule cells // Eur. J. Neurosci. 1995, 7(7): 1603-1613.

159.Premkumar LS, Auerbach A. Identification of a high affinity divalent cation binding site near the entrance of the NMDA receptor channel // Neuron. 1996, 16(4): 869880.

16ö.Prevosto V, Graf W, Ugolini G. Cerebellar inputs to intraparietal cortex areas LIP and MIP: functional frameworks for adaptive control of eye movements, reaching, and arm/eye/head movement coordination // Cereb. Cortex. 2010, 20(1): 214-228.

161.Qian A, Johnson JW .Channel gating of NMDA receptors // Physiol. Behav. 2002, 77(4-5): 577-582.

162.Qvist H. The cerebellar nuclear afferent and efferent connections with the lateral reticular nucleus in the cat as studied with retrograde transport of WGA-HRP // Anat. Embryol. (Berl). 1989, 179(5): 471-483.

163.Randall RD, Thayer SA. Glutamate-induced Calcium Transient Triggers Delayed Calcium Overload and Neurotoxicity in Rat Hippocampal Neurons // J. Neurosci. 1992, 12(5): 1882-1895.

164.Ren Y, Barnwell LF, Alexander JS, Lubin FD, Adelman JP, Pfaffinger PJ, Schader

LA, Anderson AE. Regulation of Surface Localization of the Small Conductance

2+

Ca -activated Potassium Channel, Sk2, through Direct Phosphorylation by cAMP-dependent Protein Kinase // J. Biol Chem. 2006, 281: 11769-11779,

165.Renzi M, Farrant M, Cull-Candy SG. Climbing- fiber activation of NMDA receptors in Purkinje cells of adult mice // J. Physiol. 2007, 585(1): 91-101.

166.Rossi F, Borsello T, Vaudano E, Strata P. Regressive modifications of climbing fibres following Purkinje cell degeneration in the cerebellar cortex of the adult rat // Neuroscience. 1993, 53(3): 759-778.

167.Rumbaugh G, Vicini S. Distinct Synaptic and Extrasynaptic NMDA Receptors in Developing Cerebellar Granule Neurons // J. Neurosci. 1999, 19(24): 10603-10610.

168.Rumbaugh G, Prybylowski K, Wang JF, Vicini S. Exon 5 and spermine regulate deactivation of NMDA receptor subtypes // J. Neurophysiol. 2000, 83(3): 13001306.

169.Sailer CA, Kaufmann WA, Marksteiner J, Knaus HG. Comparative

2+

immunohistochemical distribution of three small-conductance Ca -activated potassium channel subunits, SK1, SK2, and SK3 in mouse brain // Mol. Cell. Neurosci. 2004, 26(3): 458-469.

170.Sattler R, Charlton MP, Hafner M, Tymianski M. Distinct influx pathways, not calcium load, determine neuronal vulnerability to calcium neurotoxicity //J. Neurochem. 1998, 71(6): 2349-2364.

171.Schmahmann JD, Pandya DN. The cerebrocerebellar system. In: Schmahmann JD, editor. The cerebellum and cognition // San Diego: Academic Press. 1997, P.31-60.

172.Schmolesky MT, Weber JT, De Zeeuw CI, Hansel C. The making of a complex spike-ionic composition and plasticity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002, 978: 359-390.

173.Schwartz EJ, Rothman JS, Dugue GP, Diana M, Rousseau C, Silver RA, Dieudonne S. NMDA receptors with incomplete Mg2+ block enable low-frequency transmission through the cerebellar cortex // J. Neurosci. 2012, 32(20): 6878-6893.

174. Schwindt PC, Spain WJ, Foehring RC, Chubb MC, Crill WE. Slow conductances in neurons from cat sensorimotor cortex in vitro and their role in slow excitability changes // J. Neurophysiol. 1988, 59(2): 450-467.

175.Sharma G, Stevens CF. Interactions between two divalent ion binding sites in N-methyl-D-aspartate receptor channels // Proc. Natl .Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93(24): 14170-14175

176. Shepard PD, Stump D. Nifedipine blocks apamin-induced bursting activity in nigral

dopamine-containing neurons // Brain Res. 1999, 817(1-2): 104-109. 177.Shmukler BE, Bond CT, Wilhelm S, Bruening-Wright A, Maylie J, Adelman JP, Alper SL. Structure and complex transcription pattern of the mouse SK1 K Ca channel gene, KCNN1 // Biochim. Biophys. Acta. 2001, 1518(1-2): 36-46.

178. Sibarov DA, Bolshakov AE, Abushik PA, Krivoi II, Antonov SM. Na+, K+-ATPase

+ 2+

functionally interacts with the plasma membrane Na ,Ca exchanger to prevent

2+

Ca overload and neuronal apoptosis in excitotoxic stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 343(3): 596-607. 179.Slemmer JE, De Zeeuw CI, Weber JT. Don't get too excited: mechanisms of

glutamate-mediated Purkinje cell death // Prog Brain Res. 2005, 148: 367-90. 180.Schmolesky MT, Weber JT, De Zeeuw CL, Hansel C. The making of a complex spike: ionic composition and plasticity // Ann. N.Y. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 978: 359-390.

181. Snider RS. A tectocerebellar pathway // Anat. Rec. 1945, 91: 299-323.

182. Sobolevsky AI, Rosconi MP, Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor // Nature. 2009, 462(7274): 745-756.

183.Sotelo C, Arsenio-Nunes ML. Development of Purkinje cells in absence of

climbing fibers // Brain Res. 1976, 111(2): 289-295. 184. Sotelo C, Dusart I. Intrinsic versus extrinsic determinants during the development of

Purkinje Cell dendrites // Neuroscience. 2009, 162(3): 589-600. 185.Stern P, Cik M, Colquhoun D, Stephenson FA. Single channel properties of cloned NMDA receptors in a human cell line-comparison with results from Xenopus oocytes // J. Physiol. 1994, 476(3): 391-397. 186.Stern-Bach Y, Bettler B, Hartley M, Sheppard PO, O'Hara PJ, Heinemann SF. Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins // Neuron. 1994, 13(6): 1345-1357. 187.Stocker M, Pedarzani P. Differential distribution of three Ca21-activated K1 channel subunits, SK1, SK2, and SK3, in the adult rat central nervous system // Mol. Cell. Neurosci. 2000, 15(5): 476-493.

lss.Strassmaier T, Bond CT, Sailer CA, Knaus HG, Maylie J, Adelman JP. A novel isoform of SK2 assembles with other SK subunits in mouse brain // J. Biol. Chem. 2005, 280(22): 21231-21236.

189. Strata P, Rossi F. Plasticity of the olivocerebellar pathway // Trends Neurosci. 1998, 21(9): 407-413.

19oStrobaek D, Teuber L, Jorgensen TD, Ahring PK, Kjaer K, Hansen RS, Olesen SP, Christophersen P, Skaaning -Jensen B. Activation of human IK and SK Ca-activated K channels by ns 309 // Biochim. Biophys. Acta. 2004, 1665(1-2): 1-5.

191. Sugihara I, Wu H, Shinoda Y. Morphology of single olivocerebellar axons labeled with biotinylated dextran amine in the rat // J. Comp. Neurol. 1999, 414(2): 131148.

192.Szydlowska K, Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity // Cell Calcium. 2010, 47: 122-129.

193.Thompson CL, Drewery DL, Atkins HD, Stephenson FA, Chazot PL. Immunohistochemical localization of N-methyl-D-aspartate receptor NR1, NR2A, NR2B and NR2C/D subunits in the adult mammalian cerebellum // Neurosci. Lett. 2000, 283(2): 85-88.

194.Thompson RF. The neurobiology of learning and memory // Science. 1986, 233(4767): 941-947.

195.Tomatsu S, Ishikawa T, Tsunoda Y, Lee J, Hoffman DS, Kakei S. Information processing in the hemisphere of the cerebellar cortex for control of wrist movement // J. Neurophysiol. 2016, 115(1): 255-270.

196.Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, Menniti FS, Vance KM, Ogden KK, Hansen KB, Yuan H, Myers SJ, Dingledine R. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function // Pharmacol. Rev. 2010, 62(3): 405-496.

197.Turner RW, Kruskic M, Teves M Scheidl-Yee T, Hameed S, Zamponi GW. Neuronal expression of the intermediate conductance calcium-activated potassium channel KCa3.1 in the mammalian central nervous system // Pflugers Arch. 2015, 467(2): 311-328.

198.Verveer C, Hawkins RK, Ruigrok TJ, De Zeeuw CI. Ultrastructural study of the

GABAergic and cerebellar input to the nucleus reticularis tegmenti pontis // Brain Res. 1997, 766(1-2): 289-296.

199.Watanabe M, Mishina M, Inoue Y. Distinct spatiotemporal distributions of the N-methyl-D-aspartate receptor channel subunit mRNAs in the mouse cervical cord // J. Comp. Neurol. 1994, 345(2): 314-319.

200.Watanabe J, Beck C, Kuner T, Premkumar LS, Wollmuth LP. A motif in the

2+

extracellular vestibule conferring high Ca flux rates in NMDA receptor channels // J. Neurosci. 2002, 22(23): 10209-10216.

2+

201. Wilson MA, Brünger AT. The 1.0 A crystal structure of Ca -bound calmodulin: an analysis of disorder and implications for functionally relevant plasticity // J. Mol. Biol. 2000, 301: 1237-1256.

202.Wittekindt OH, Visan V, Tomita H, Imtiaz F, Gargus JJ, Lehmann-Horn F, Grissmer S, Morris-Rosendahl DJ. An apamin- and scyllatoxin-insensitive isoform of the human SK3 channel // Mol. Pharmacol. 2004, 65(3): 788-801.

203.Wolfart J, Neuhoff H, Franz O, Roeper J. Differential expression of the small-conductance, calcium-activated potassium channel SK3 is critical for pacemaker control in dopaminergic midbrain neurons // J. Neurosci. 2001, 21 (10): 3443-3456.

204. Wollmuth LP, Kuner T, Sakmann B. Adjacent asparagines in the NR2-subunit of the NMDA receptor channel control the voltage-dependent block by extracellular Mg2+ // J. Physiol. 1998, 506(1): 13-32.

205.Wolpert DM, Miall RC, Kawato M. Internal models in the cerebellum // Trends Cogn. Sci. 1998, 2: 338-347.

206.Wolpert DM, Miall RC. Forward models for physiological motor control // Neural Netw. 1996, 9: 1265-1279.

207.Womack MD, Chevez C, Khodakhah K. Calcium-activated potassium channels are selectively coupled to P/Q-type calcium channels in cerebellar Purkinje neurons // J. Neurosci. 2004, 24(40): 8818-8822.

208.Womack MD, Khodakhah K. Somatic and dendritic small-conductance calcium-activated potassium channels regulate the output of cerebellar Purkinje neurons // J. Neurosci. 2003, 2(7): 2600-2607.

209. Womack MD, Khodakhah K. Dendritic control of spontaneous bursting in cerebellar Purkinje cells // J. Neurosci. 2004, 24(14): 3511-3521.

210. Womack M, Khodakhah K. Active contribution of dendrites to the tonic and trimodal patterns of activity in cerebellar Purkinje neurons // J. Neurosci. 2002, 22(24): 10603-10612.

211.Wyllie DJ, Behe P, Colquhoun D. Single-channel activations and concentration jumps: comparison of recombinant NR1a/NR2A and NR1a/NR2D NMDA receptors // J. Physiol. 1998, 510(1): 1-18.

212.Wyszynski M, Lin J, Rao A, Nigh E, Beggs AH, Craig AM, Sheng M .Competitive binding of alpha-actinin and calmodulin to the NMDA receptor // Nature. 1997, 385:439-442.

213.Xia XM, Fakler B, Rivard A, Wayman G, Johnson-Pais T, Keen JE, Ishii T, Hirschberg B, Bond CT, Lutsenko S, Maylie J, Adelman JP. Mechanism of calcium gating in small-conductance calcium-activated potassium channels // Nature. 1998, 395:503-507.

214.Xiong G, Hiramatsu T, Nagao S. Corticopontocerebellar pathway from the prearcuate region to hemispheric lobule VII of the cerebellum: an anterograde and

retrograde tracing study in the monkey // Neurosci. Lett. 2002, 322(3): 173-176.

+ 2+

215. Yu SP, Choi DW. Na+-Ca exchange currents in cortical neurons: concomitant forward and reverse operation and effect of glutamate // Eur. J. Neurosci. 1997, 9(6): 1273-1281.

216.Yuan H, Hansen KB, Vance KM, Ogden KK, Traynelis SF. Control of NMDA receptor function by the NR2 subunit amino-terminal domain // J. Neurosci. 2009, 29(39): 12045-12058.

217.Yuzaki M, Forrest D, Verselis LM, Sun SC, Curran T, Connor JA. Functional NMDA receptors are transiently active and support the survival of Purkinje cells in culture // J. Neurosci. - 1996, 16(15): 4651-4661.

218.Zhang L, Krnjevic K. Apamin depresses selectively the after-hyperpolarization of cat spinal motoneurons // Neurosci. Lett. 1987, 74(1): 58-62.

2i9.Zhang X, Nadler JV. Postsynaptic response to stimulation of the Schaffer collaterals with properties similar to those of synaptosomal aspartate release // Brain Res. 2009, 1295: 13-20.

22o Zhou X, Chen Z, Yun W, Ren J, Li C, Wang H. Revisiting the function of extrasynaptic NMDA receptor in excitotoxicity Running title: NMDA receptor and excitotoxicity // Neuroscientist. 2015, 21(4): 337-344.

221. Zhu JN, Yung WH, Kwok-Chong Chow B, Chan YS, Wang JJ. The cerebellar-hypothalamic circuits: potential pathways underlying cerebellar involvement in somatic-visceral integration // Brain Res. Rev. 2006, 52(1): 93-106.