Теоретическое обоснование и практическая реализация биотехнологий специализированных молочных продуктов с использованием L-фенилаланин-аммоний-лиазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.18.04, кандидат наук Бабич, Ольга Олеговна

• Бабич, Ольга Олеговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бабич, Ольга Олеговна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

#

1.1 Особенности строения и свойства L-фенилаланин-аммоний-лиазы

1.2 Научные и практические аспекты получения

L-фенилаланин-аммоний-лиазы

1.3 Прикладное использование L-фенилаланин-аммоний-лиазы

1.4 Обоснование основных направлений исследований, их цель и задачи

ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ

ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

é

2.1 Организация выполнения работы

2.2 Объекты исследований

2.3 Используемое оборудование

2.4 Методы проведения исследований

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ НАПРАВЛЕННЫХ ГИДРОЛИЗАТОВ БЕЛКОВ МОЛОЧНОЙ СЫВОРОТКИ

щ. 3.1 Выбор ферментов для проведения направленного гидролиза

белков молочной сыворотки

3.2 Изучение технологических режимов и условий проведения направленного ферментативного гидролиза белков молочной сыворотки

3.3 Изучение функциональных свойств направленных гидролизатов

белков молочной сыворотки

3.4 Заключение по третьей главе

ГЛАВА 4 СКРИНИНГ И ИДЕНТИФИКАЦИЯ ПИГМЕНТНЫХ

# ДРОЖЖЕЙ, ПРОДУЦИРУЮЩИХ L-ФЕНИЛАЛАНИН-АММОНИЙ-ЛИАЗУ, И ИХ ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ

4.1 Разработка ПЦР-системы для идентификации гена pal пигментных

дрожжей

4.2 Анализ нуклеотидного состава гена pal у выбранных штаммов дрожжей

4.3 Изучение фенотипических особенностей и биохимических свойств

щ выбранных культур

4.4 Выбор штамма суперпродуцента L-фенилаланин-аммоний-лиазы

4.5 Заключение по четвертой главе

ГЛАВА 5 МОДЕЛИРОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ L-ФЕНИЛАЛАНИН-АММОНИЙ-ЛИАЗЫ

5.1 Подбор компонентов и оптимизация питательной среды для культивирования Aureobasidium pullulans Y863

5.2 Исследование влияния параметров культивирования пигментных дрожжей на качественные показатели продукта биосинтеза

5.3 Разработка технологии выделения и очистки L-фенилаланин-аммоний-лиазы

5.4 Заключение по пятой главе

ГЛАВА 6 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ИММОБИЛИЗАЦИИ L-ФЕНИЛАЛАНИН-АММОНИЙ-ЛИАЗЫ НА НАНОЧАСТИЦЫ

# 6.1 Сравнительная характеристика химического состава и физических

свойств частиц оксида железа Fe203 и Fe304

6.2 Оптимизация концентраций конденсирующих агентов, используемых при иммобилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы на частицы Fe203, функционализированные тиофеновыми и сложноэфирными группами

6.3 Изучение физико-химических свойств нативной и иммобилизованной L-фенилаланин-аммоний-лиазы

6.4 Технологическая схема получения иммобилизованной

^ L-фенилаланин-аммоний-лиазы на наночастицы Fe304

6.5 Заключение по шестой главе

ГЛАВА 7 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЛИОФИЛИЗАЦИИ Ь-ФЕНИЛАЛАНИН-АММОНИЙ-ЛИАЗЫ

7.1 Изучение теплофизических характеристик Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы

7.2 Исследование влияния процесса замораживания на активность Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы

7.3 Определение криоскопических температур L-фенилаланин-аммоний-лиазы

^^'Моделирование процессов кристаллизации влаги при замораживании ферментного препарата L-фенилаланин-аммоний-лиазы

7.5 Изучение влияния параметров лиофилизации на ее продолжительность

7.6 Изучение кинетики процесса лиофильной сушки

L-фенилаланин-аммоний-лиазы

7.7 Заключение по седьмой главе

ГЛАВА 8 ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

8.1 Способ получения белкового эквивалента продукта, предназначенного

8.2 Способ выделения и очистки фермента

8.3 Способ иммобилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы на магнитных наночастицах

8.4 Способ лиофилизации фермента L-фенилаланин-аммоний-лиазы

8.5 Ферментный препарат L-фенилаланин-аммоний лиаза

8.6 Оценка цитотоксичности L-фенилаланин-аммоний-лиазы Aureobasidium pullulans Y863 in vitro

8.7 Заключение по восьмой главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 3 08 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Нуклеотидные последовательности ПЦР-фрагментов

штаммов микроорганизмов

Приложение Б. Копии государственных контактов и соглашений на

выполнение научно-исследовательских работ по теме диссертации

Приложение В. Документы на ферментный препарат

~«Фенилаланин-аммоний-лиаза»

Приложение Г. Патенты на изобретения

Приложение Д. Нормативная документация (ТУ, ТИ)

Приложение Е. Экспертное заключение на технические условия

«Ферментный препарат Ь-фенилаланин-аммоний лиаза»

Приложение Ж. Методики проведения исследовательских работ

Приложение К. Акт результатов испытаний оксида железа - носителя для

иммобилизации ферментов

Приложение Л. Акт апробации иммобилизованного препарата

Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы

Приложение М. Акты внедрения результатов НИР в производство

Приложение Н. Акт внедрения результатов научно-исследовательской

работы в производственный процесс

Приложение П. Акт внедрения НИР в образовательный процесс

Приложение Р. Акт внедрения результатов НИР в образовательный процесс

Приложение С. Свидетельство об аттестации методики измерений

Приложение Т. Свидетельство о государственной регистрации программы

для ЭВМ

Приложение У. Лицензионный договор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое обоснование и практическая реализация биотехнологий специализированных молочных продуктов с использованием L-фенилаланин-аммоний-лиазы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Промышленное производство продуктов специализированного питания жизненно необходимо больным в критических и хронических состояниях, в т.ч. при нарушении функции пищеварения. Основу таких продуктов, как правило, составляют гидролизаты белков с различной степенью гидролиза, зачастую являясь единственно возможным средством при терапевтическом воздействии, обеспечивающем полноценное развитие детей и жизнедеятельность взрослых с различной патологией.

К таким патологиям относится фенилкетонурия - наследственное заболевание, вызванное нарушением перехода фенилаланина (незаменимой аминокислоты) в тирозин и приводящее к задержке психического развития и тяжелым поражениям центральной нервной системы.

Количество фенилаланина в питании таких больных должно быть строго нормировано с учетом возраста больного, что, как правило, достигается потреблением специализированных продуктов. Одним из направлений получения таких продуктов является использование L-фенилаланин-аммоний-лиазы (PAL) (КФ 4.3.1.5), которая катализирует реакцию обратимого дезаминирования L-фенилаланина до безопасных для организма соединений: транс-коричной кислоты и аммиака.

PAL является ключевым продуктом метаболизма фенилпропаноидов в растениях и грибах, где вовлечена в биосинтез вторичных метаболитов (флавонои-дов, фуранокумаринов, компонентов клеточный стенки) и существует в виде множественных изоформ. Она обнаружена в активной форме в водорослях, акти-номицетах, 12 видах базидиомицетов, разрушающих древесину. Среди микроорганизмов, обладающих PAL-активностью, известны некоторые штаммы красных дрожжей Rhodotorula, Rhodosporidium и Sporobolomyces и два представителя ак-тиномицетов - продуцентов митомицина.

Данный фермент находит применение и как самостоятельный продукт в терапии и/или диагностике больных фенилкетонурией и как вспомогательный продукт в производстве продуктов питания специального назначения, а также в биотехнологическом производстве L-фенилаланина из транс-коричной кислоты, для подавления роста злокачественных клеток, стимулирования роста растений и т.д.

Все вышесказанное подтверждает актуальность работы.

Степень разработанности. Существенный вклад в создание и освоение технологии получения специализированных продуктов питания внесли Г.Б. Гаврилов, Н.Б. Гаврилова, В.И. Ганина, Н.И. Дунченко, И.А. Евдокимов, В.И. Круглик, К.С. Ладодо, Л.А. Остроумов, А.Н. Петров, В.О. Попов, Г.Ю. Сажинов, В.А. Тутельян, В.Д. Харитонов, И.С. Хамагаева, А.Г. Храмцов; ферментного препарата L-фенилаланин-аммоний-лиазы - В.И. Муштаев, М. Jason Mac Donald, H. Orum, O.F. Rasmussen.

Разработка новых и усовершенствование существующих технологий получения ферментного препарата PAL требует нахождения новых, более интенсивных источников его сверхсинтеза, что невозможно без изучения генетических особенностей уже известных продуцентов. В базах данных генетических последовательностей (EMBL и GeneBank) обнаружено только 26 последовательностей генома микроорганизмов, обладающих PAL-активностью. Поэтому актуальны поиск микроорганизмов, обладающих L-фенилаланин-аммоний-лиазной активностью, на основе анализа генетических последовательностей их генома, разработка технологий получения и использования L-фенилаланин-аммоний-лиазы в производстве специализированных молочных продуктов.

Отдельные этапы работы выполнены в рамках:

- ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» по теме «Молекулярное клонирование и экспрессия гена pal, обеспечивающего биотрансформацию фенилаланина с целью разработки технологии получения продуктов питания для лечения больных фенилкетонурией», государственный контракт № П1701;

- ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» по теме «Разработка технологии получения продуктов питания для больных наследственными нарушениями аминокислотного обмена», государственный контракт № 16.740.11.0239;

- ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» по теме «Разработка альтернативных подходов получения продуктов для больных наследственными нарушениями аминокислотного обмена с использованием методов биоинформатики и математического моделирования», соглашение № 14.В37.21.0565;

и при финансовой поддержке:

- гранта Президента Российской Федерации МД-48.2009.4, договор №02.120.11.48-МД по теме «Биохимический и геномный анализ экспрессии гена pal с целью получения L-фенилаланин-аммоний-лиазы в связи с созданием продуктов питания для больных фенилкетонурией»;

- аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2011 года)», задание № 2.1.2/3566 по теме «Разработка биотехнологии получения специфических ферментов, продуцируемых микроорганизмами»;

- Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина (г. Москва, договор № 154/1 от 23.03.2012 г.).

Цель и задачи исследования. Целью работы является развитие существующих и создание новых биотехнологий специализированных молочных продуктов с использованием L-фенилаланин-аммоний-лиазы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработать технологию получения направленных гидролизатов белков молочной сыворотки, предназначенных для производства продуктов питания для больных фенилкетонурией;

- сформировать стратегию скрининга пигментных дрожжей, отличающихся способностью к синтезу L-фенилаланин-аммоний-лиазы, и изучить фенотипиче-

ские особенности и биохимические свойства штаммов-продуцентов L-фенилаланин-аммоний-лиазы;

- разработать технологию получения L-фенилаланин-аммоний-лиазы, осуществить выбор штамма ее суперпродуцента, подобрать компоненты и оптимизировать состав питательной среды для его культивирования, изучить влияние параметров процесса периодического культивирования выбранного штамма на выход L-фенилаланин-аммоний-лиазы и ее активность, разработать технологию выделения и очистки полученного ферментного препарата;

- разработать технологию иммобилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы на наночастицы и исследовать основные физико-химические, биохимические и каталитические свойства нативной и иммобилизованной L-фенилаланин-аммоний-лиазы;

- разработать технологию лиофилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы, обеспечивающую максимальное сохранение ее активности в процессе хранения;

- использовать установленные закономерности для разработки технических документов на ферментный препарат и специализированные молочные продукты на его основе, а также внедрения результатов исследования в промышленности, в т.ч. путем трансфера технологий.

Научная новизна. Разработана технология получения целенаправленных гидролизатов белков молочной сыворотки, обеспечивающая максимальное удаление фенилаланина из полипептидной цепи.

Проведен молекулярно-функциональный скрининг группы пигментных дрожжей, из которых выделено 19 новых продуцентов L-фенилаланин-аммоний-лиазы {Aureobasidium pullulans Y863, Bullera alba Y1581, Bullera piricola Y1577, Candida glabrata Y2813, C. maltosa Y242, Cryptococcus laurentii Y227, Cr. macerans Y2763, Cystofûo bas idium capitatum Y1852, Debaryomyces castellii Y968, D. robertsiae Y3392, Dioszegia hungarica Y3208, Dioszegia sp. Y3320, Geotrichum klebahnii Y3053, Phaffia rhodozyma Y1668, Rhodosporidium diobovatum Y1565, Rh. infirmominiatum Y1569, Rh. glutinis Y77, Rh. lactosa Y2770, Rh. rubra Y1193, Sac-charomyces cerevisiae Y1127, 5". kluyveri Y2559, Sporobolomyces holsaticus Y991,

Tilletiopsis washingtonensis Y1650, Torulopsis apícola Y566, Tremella foliacea Y1624, Tr. mesenterica Y1625).

Установлена корреляция между генетической организацией штаммов микроорганизмов и их биосинтезом L-фенилаланин-аммоний-лиазы.

На основе методов случайных процессов, дисперсионного анализа и полного факторного эксперимента исследованы закономерности периодического глубинного культивирования пигментных дрожжей и биосинтеза PAL с использованием модели Людекинга-Пайри, выделен высокоактивный продуцент PAL - штамм Aureobasidium pullulans, для него определен компонентный состав субстрата, теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены режимы ферментации PAL.

Разработаны методики организации биосинтеза, выделения и очистки, иммобилизации на наноносителях и лиофилизации PAL, позволяющие не только получить фермент, превосходящий по качеству существующие аналоги, но и гарантировать его сохранность на протяжении более восьми месяцев.

Исследованы состав, свойства и хранимоспособность новых видов специализированных молочных продуктов с использованием PAL, предназначенных для питания больных фенилкетонурией.

Практическая значимость. На основе теоретических и экспериментальных исследований сформулированы требования к технологическим процессам, связанным с получением продуктов питания для больных фенилкетонурией: параметры и условия гидролиза белков молочной сыворотки, обеспечивающие максимальное удаление фенилаланина из полипептидной цепи; параметры и условия периодического культивирования Aureobasidium pullulans Y863; биосинтеза, выделения и очистки, иммобилизации на наноносители, лиофилизации PAL, направленного гидролиза молочного сырья. Техническая новизна разработанных технологических решений подтверждена патентами РФ № 2376893 «Способ получения белкового эквивалента продукта, предназначенного для лечения больных фенилкетонурией»; № 2415943 «Биологически активный пептид, полученный из молочного белка»; № 2425879 «Способ получения поверхностно-модифицированных наночастиц для иммобилиза-

ции биологических веществ»; № 2437935 «Способ производства мультиферментного препарата»; № 2460790 «Способ иммобилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы на магнитных наночастицах».

Разработаны и утверждены технические условия и технологическая инструкция на производство L-фенилаланин-аммоний-лиазы (ТУ 9291-144-02068315-2011 и ТИ 9291-144-02068315-2011). Разработана и аттестована методика определения коричной кислоты и ее солей методом капиллярного электрофореза в алкогольных и газированных безалкогольных напитках, не содержащих фенилаланина гидроли-затах молочных белков (свидетельство № 01.00225/205-21-11). Результаты моделирования реализованы в программе для ЭВМ «Программа моделирования периодического процесса культивирования пигментных дрожжей» (свидетельство № 2014611451 от 03.02.2014 г.).

Составлена техническая документация на производство белковых продуктов для больных фенилкетонурией «Фенилаланин-фри» (ТУ 9745-145-020683815-2012 и ТИ 9745-145-020683815-2012); рецептуры питательных сред для культивирования пигментных дрожжей (№ 01.01264/212-21-11), методики выделения и очистки PAL (№ 01.00106/006-21-11); иммобилизации PAL на наночастицы оксида железа (№ 01.00107/007-21-11); лиофилизации PAL (№ 01.00108/008-21-11); идентификации микроорганизмов, обладающих L-фенилаланин-аммоний-лиазной активностью (№ 01.00114/104-21-12).

Наработана и протестирована партия фермента L-фенилаланин-аммоний-лиазы и проведены его опытно-производственные испытания in vivo. В экспериментах in vivo установлена антипролиферативная активность L-фенилаланин-аммоний-лиазы, синтезированной штаммом Aureobasidium pullulans Y863, что открывает перспективы ее использования как противоопухолевого агента.

Результаты исследований используются в учебном процессе ФГЪОУ ВПО «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности» при подготовке студентов и магистрантов, обучающихся по направлениям 240700 «Биотехнология» и 141200

«Холодильная, криогенная техника и системы жизнеобеспечения», а также при организации научно-исследовательской и практической работы аспирантов.

Степень достоверности и апробация результатов. Основные результаты работы представлены на симпозиумах, конгрессах, конференциях, семинарах и совещаниях различного уровня за рубежом (Армения, Германия, Канада, США) и в России (Барнаул, Бийск, Волгоград, Звенигород, Москва, Новосибирск, Омск, Санкт-Петербург, Ставрополь, Тамбов и др.).

Результаты диссертационной работы прошли апробацию на предприятиях биотехнологической и пищевой промышленности: ООО «Биотек», ООО «Инновационно-исследовательский центр», Институт молекулярной биологии (ИМБ) Национальной академии наук Республики Армения (HAH РА), ЗАО «Хладотехни-ка», ФГБОУ ВПО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» и внедрены в производство на ClusterNanoTech LTD (Англия) путем трансфера технологий в рамках лицензионного договора № 4/13 от 20.12.2013 г.

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в более чем 70 печатных работах, в том числе монографиях, статьях в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных материалов диссертационных исследований: «Journal of Analytical Chemistry», «Biotechnology and Applied Biochemistry», «Биомедицинская химия», «Нанотехнологии и наноматериалы», «Известия высших учебных заведений. Серия «Химия и химическая технология», «Биотехнология», «Фундаментальные исследования», «Журнал аналитической химии», «Технология живых систем», «Известия Самарского научного центра Российской академии наук», «Вестник ВСГТУ», «Техника и технология пищевых производств», «Достижения науки и техники АПК», «Молочная промышленность», «Хранение и переработка сельхозсырья», отчетах по НИОКР, а также патентах РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Технология получения направленных гидролизатов белков молочной сыворотки.

2. Стратегия молекулярно-функционального поиска микроорганизмов -продуцентов L-фенилаланин-аммоний-лиазы; последовательности генов, ответст-

венных за синтез Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы; фенотипические особенности и биохимические свойства изучаемых культур.

3. Факторы, повышающие РАЬ-активность биотехнологических процессов.

4. Технология получения Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы.

5. Параметры использования Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы в производстве продуктов питания для больных фенилкетонурией.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, восьми глав, результатов и выводов, списка использованных литературных источников (524 наименования) и 15 приложений. Основной текст изложен на 309 страницах, содержит 83 таблицы, 98 рисунков.

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

В аналитическом обзоре рассмотрены особенности строения и свойства L-фенилаланин-аммоний-лиазы, проанализированы научные и практические аспекты ее получения, изучено прикладное использование L-фенилаланин-аммоний-лиазы.

1.1. Особенности строения и свойства L-фенилаланин-аммоний-лиазы

L-фенилаланин-аммоний-лиаза (PAL, КФ 4.3.1.5) относится к семейству лиаз, катализирующих реакции неокислительного деаминирования L-фенилаланина с образованием транс-коричной кислоты и свободного иона аммония:

Неокислительное дезаменирование L-фeнилaлaнинa было открыто Кукол и Конном в 1961 году [171].

L-фeнилaлaнин-aммoний-лиaзa широко распространена у высших растений, где она участвует в синтезе фенолов и лигнина. Схема метаболизма фенила-ланина в растениях представлена на рисунке 1.1.1. В результате из L-фенилаланина образуется транс-коричная кислота, которая на следующей стадии подвергается пара-гидроксилированию с образованием из нее п-гидроксикоричной (п-кумаровой) кислоты.

н .н Ь-сЬенилаланин-аммони™-™000

н

L-фенилаланин

Транс-коричная кислота

Пара-кумаровая кислота является первым и с биогенетической точки зрения простейшим фенольным соединением растений, которое служит родоначальником большинства других растительных фенолов. Она активизируется в КоА-лигазной реакции, а затем в виде активного КоА-эфира может вступать в реакции с различными другими метаболитами клетки или же подвергаться иным формам преобразований.

О

II

,СНт—С Н N Н5—С—ОН

О

II

сн=сн—С—ОН

о

о

.сн=сн—с—он

но'

Рисунок 1.1.1 - Схема метаболизма фенилаланина в растениях

В результате таких превращений в растениях в виде уже конечных продуктов образуются представители разных классов полифенольных соединений. При окислительном укорачивании боковой цепи п-кумаровой кислоты образуются ацетофеноны, фенилуксусные, фенолкарбоновые кислоты. Восстановление ее боковой цепи вместе с последующей димеризацией или полимеризацией восстановленного продукта ведет к образованию лигнинов и полимерных фенолов типа лигнина. После введения дополнительной гидроксигруппы в орто-положении к боковой цепи происходит спонтанная циклизации последней с образованием ку-маринов. Когда же п-кумаровая кислота подвергается этерификации или связыва-

ется с разными полимерными веществами клетки, то из нее образуются различные конъюгированные формы гидроксикоричных кислот и их производных.

PAL-активность найдена в водорослях [460], в актиномицетах [463] и в 12 видах базидиомицетов, разрушающих древесину [386]. Среди микроорганизмов, обладающих PAL-активностью находятся некоторые штаммы красных дрожжей Rhodotorula, Rhodosporidium и Sporobolomyces [321, 324, 336, 359-361, 385, 424, 446, 449, 458, 468, 519] и у двух представителей актиномицетов - продуцентов ми-томицина [305, 441].

У бактерий PAL не обнаружена. PAL широко распространена в природных источниках (бобы, петрушка и сладкий картофель) [310, 343, 358, 366, 383, 386,414, 462, 463]. У растений наиболее высокий уровень PAL обнаружен у папоротника Pteridium aguilinum. В большинстве растений PAL кодируется участком из 3-5 генов. Исключение составляет последовательность PAL картофеля, состоящая из 40-50 генов [267]. В большинстве случаев размер генов находится в диапазоне от 2,1 до 2,4 кДа. Присутствие интронов характерно для растений и дрожжей. Геном PAL растений содержит обычно только один интрон, в то время как геном PAL дрожжей - пять или шесть интронов [283].

В большинстве случаев молекула PAL имеет молекулярную массу в диапазоне от 300 до 340 кДа [303]. По данным разных исследователей, имеются исключения из этого правила: молекулы с молекулярной массой 152 кДа, 226 кДа, 250 кДа, 226 кДа, 560 кДа.

Конформации PAL, выделенной из различных источников, более или менее асферичны [315, 338]. Обычно L-фенилаланин-аммоний-лиаза - это гомотет-раметрический белок, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Гетеротет-раметрический PAL - это комплекс, состоящий из двух разных димеров. Большинство молекул PAL представляют собой гидрофобные белки. Это свойство позволяет использовать гидрофобные хроматографические колонки для очистки фермента [126,303].

Первая трехмерная структура L-фенилаланин-аммоний-лиазы была определена с разрешением 2.1 А для PAL, полученной от Rhodosporidium toruloides. На

рисунке 1.1.2 представлена пространственная структура Ь-фенилаланин-аммоний-лиазы, выделенной из дрожжей рода Якос1оБроп(Иит 1огиЫйез [149, 322].

Рисунок 1.1.2 - Пространственная структура L-фенилаланин-аммоний-лиазы

L-фенилаланин -аммоний-лиаза состоит из 716 аминокислотных остатков. Аминокислотная последовательность L-фенилаланин-аммоний-лиазы, выделенной из дрожжей рода Rhodosporidium toruloides, представлена на рисунке 1.1.3 [402].

PAL-препараты из большинства источников имеют только одну константу Михаэлиса-Ментен, но в этом случае фермент имеет низкое сродство по отношению к субстрату.

Действие препаратов фермента, полученных из различных источников, значительно отличается по кинетике реакции. Константа Михаэлиса-Ментен для PAL, выделенной из стебля ячменя, равна 1,7±0,3 • 10"3 моль [5, 49, 50, 392]. Значение этого показателя для высокоочищенной PAL из клубней картофеля возрастает от 3,8 10"5 до 2,6 10"4 моль по мере возрастания концентрации L-фенилаланина. В присутствии D-

фенилаланина - конкурентного ингибитора PAL отклонений от классической кинети ки Михаэлиса-Ментен не наблюдается.

10 20 30 40 50 60

mapsldsish sfangvasak qavngastnl avagshlptt qvtqvdivek hlaaptdstl

70 80 90 100 110 120

eldgyslnlg dwsaarkgr pvrvkdsdei rskidksvef lrsql5hsvy gvttgfggsa

130 140 150 160 170 180

dtrtedaisl qkallehqlc gvlpssfdsf rlgrglensl plewrgaht irvnsltrgh

190 2 00 2 10 220 230 2 40

savrlwlea ltnflnhgit pivplrgtis asgdlsplsy iaaaisghpd skvhwhegk

2 50 2 60 2 70 2 80 2 90 3 00

ekilyareah alfnlepwl gpkeglglvn gtavsазиат lalhdahhls llsqsltaht

310 320 330 3 40 3 50 3 60

ve amvghags fhpflhdvtr phptqievag nirkllegsr favhheeevk vkddegilrq

3 70 3 80 3 90 400 410 420

dryplrtspq ulgplvsdli hahavltiea gqsttdnpli dvewktshhg gwfqaaavau

430 440 450 4 60 470 480

thektrlgla qigklnftql temlnagmnr glpsclaaed pslsyhckgl diaaaaytse

490 500 510 520 530 540

lghlanpvtt hvqpaemanq avnslalisa rrttesndvl slllathlyc vlqaidlrai

550 5 60 570 580 590 600

efefkkqfgp aivslidqhf gsamtgsnlr delvekvnkt lakrleqtns ydlvpruhda

610 620 630 640 650 6 60

fsfaagtwe vlsstslsla avwawkvaaa esaisltrqv retfwsaast sspalsylsp

670 680 690 700 710

rtqilyafvr eelgvkarrg dvflgkqevt igsnvskiye aiksgrinnv llkmla

Рисунок 1.1.3 - Аминокислотная последовательность L-фенилаланин-аммоний-лиазы, выделенной из дрожжей рода Rhodosporidium toruloides

В большинстве случаев PAL не требует ионов металлов, хотя имеются дан ные о слабом влиянии ионов Mg и Ва на активность PAL. Подавление активно сти PAL может быть вызвано широким кругом соединений, таких как карбониль ные, сульфгидрильные или тиоловые реагенты, феноловые кислоты или ионы тя желых металлов. В большинстве случаев PAL чувствительна к синтетическим ин гибиторам, таким как (8)-2-аминоокси-3-фенилапропановая кислота, (К)-(1-амино

2-фенилэтил) фосфоновая кислота и 2-аминоиндан-2-фосфоновая кислота; такие ингибиторы часто используются для блокирования биосинтеза фенолпропаноид-ных компонентов в растительных клетках и тканях [28, 51, 236, 261, 357].

Оптимум pH для PAL обычно находится в диапазоне от 8,2 до 9,0. Температурный оптимум составляет 35°С для табака, 55°С для подсолнечника и 44-46°С для Rhizoctonia. PAL, выделенные из растений, обычно чувствительны к повторному замораживанию и размораживанию и теряют активность при температуре выше 60°С. Напротив, грибковые PAL более термически устойчивы. PAL из Rhodotorula устойчива в течение шести месяцев при температуре -60°С [39, 63, 119, 427].

Изучение специфичности PAL показало, что препараты фермента, приготовленные из различных организмов, дезаминируют не только L-фенилаланин, но и его производные. Мета-замещенные соединения L-фенилаланина вступают в реакции, они дезаминируются лучше, чем пара-замещенные. Орто-замещенные соединения L-фенилаланина не являются субстратом для PAL [64, 123, 180, 251].

D-фенилаланин не дезаминируется препаратами PAL, выделенными из большинства исследуемых организмов: побеги пшеницы, Rhizoctonia solani, Streptomyceg verticillatus, Rhodotorula glutinis [161]. Однако препараты фермента из клубней картофеля используют D-фенилаланин при высокой концентрации субстрата. При этом Vmax реакции будет значительно ниже скорости дезаминиро-вания L-изомера [340].

Ферментные препараты из многих источников, кроме папоротника Pteridium aguilinum, Streptomyces verticillatus, Uatilago hordei, могут дезаминиро-вать L-тирозин. Дезаминирование D-тирозина препаратами PAL не осуществляется [387]. Свежеполученные препараты фермента из стеблей ячменя катализировали дезаминирование D-тирозина и DL-м-тирозина [161]. При хранении препарата эти активности полностью исчезали, хотя активность PAL сохранялась на 75%, Следует отметить, что до сих пор попытки получить препарат, активный для L-тирозина, но не дезаминирующий L-фенилаланин, были безуспешны.

PAL не дезаминирует L- и DL-аспарагиновую кислоту, L-аланин, L-гистидин, L-глицин, L-цистеин, L-триптофан, DL-лейцин, 3-нитрон-тирозин, п-

амино- DL-фенилаланин, п-нитро-БЬ-фенилаланин, производные фенилсерина [161,340,387].

Устойчивость препаратов PAL из стебля ячменя зависит от возраста растительного материала, используемого для их приготовления. Ацетоновые порошки, приготовленные из стеблей ячменя до колошения, при хранении в течение трех месяцев при 6°С обнаруживали 100% PAL-активности. Ацетоновые порошки из стебля, несущего колос, теряли полностью PAL-'активность при хранении менее трех месяцев [161].

Устойчивость PAL зависит от значений рН буфера, в котором хранится препарат. При хранении PAL из картофеля в буферах со значениями рН от 5,5 до 7,0 при 0°С в течение нескольких дней теряется 20% активности фермента. Если значение рН буфера ниже 5,5, за несколько часов теряется 50% PAL-активности [340].

Нагревание фермента, выделенного из Streptomyces verticillatus в течение 15 минут при 70°С и значении рН 7,6, не влияет на PAL-активность. Полная инактивация фермента обнаружена при 80°С [161]. У PAL из Rhodotorula glutinis полная потеря активности фермента наблюдалась при 70°С в течение 5 мин (рН 8,5). PAL из Rhodotorula glutinis более термолабильна, чем фермент из Rhodotorula texensis [387]. При тепловой обработке PAL из картофеля при 55°С и значении рН 8,7 в течение 5 минут сохраняется 90% активности фермента. Понижение значения рН до 5,5 приводит к потере 50% PAL-активности [340].

Способность препаратов к дезаминированию L-тирозина теряется при нагревании быстрее, чем способность к дезаминированию L-фенилаланина. При тепловом воздействии, которое полностью ликвидирует активность относительно L-тирозина, препараты сохраняют способность дезаминировать L-фенилаланин и его производные. Присутствие L-фенилаланина при нагревании защищает PAL от разрушения. L-тирозин гораздо слабее защищает L-тирозин-аммоний-лиазу (TAL) [161]. Авторы предполагают, что это может служить подтверждением существования двух ферментов: PAL и TAL. Причем, TAL более термолабильна, чем PAL.

Сульфгидрильные реагенты оказывают разное влияние на PAL, выделенную из различных источников. Пара-хлормеркурибензоат не влияет на PAL из картофеля

и Ustilago hordei [337-340], слабо ингибирует фермент из Streptomyces verticillatus и Rhizoctonia solani. Даже при высоких концентрациях сульфгидрильных реагентов наблюдается незначительное ингибирование для PAL из этих организмов. Это позволило сделать заключение о том, что сульфгидрильная группа не входит в активный центр PAL, но важна в поддержании нужной конформации фермента [340].

Однако PAL из ячменя и Rhodotorula glutinis полностью ингибируется сульфгидрильными реагентами и восстанавливает свою активность при добавлении сульфгидрильных соединений. Это доказывает, что PAL этих организмов для проявления своей активности нуждается в сульфгидрильной группе [387].

Сильное подавление PAL-активности осуществляют карбонильные реагенты. Ингибирование фермента из разных организмов цианидом, боргидридом, се-микарбазидом, гидрохлоридом доказывает, что карбонильная группа присутствует в активном центре PAL. Действие перечисленных ферментных ингибиторов, кроме боргидрида, устраняется при пропускании препаратов PAL через хромато-графическую колонку. Торможение фермента боргцдридом натрия снималось L-фенилаланином и транс-коричной кислотой. Защита от инактивации фермента с помощью этих двух соединений определяется их способностью связываться с ферментом. Однако D-фенилаланин является хорошим конкурентным ингибитором и способен соединяться с ферментом, но он не защищает PAL от инактивации боргидридом натрия. L-тирозин, который не является ни конкурентным ингибитором, ни субстратом для PAL, выделенной из картофельных клубней, не защищает фермент от инактивирующего действия боргидрида натрия [340].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабич, Ольга Олеговна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автоматизированная технологическая линия культивирования клеток животных и микроорганизмов / И.А. Хорьков, В.И. Батуров, П.П. Кузнецов и др. // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». - Пущино, 1986. - Т. 21. - С. 104-105.

2. Агол, В.И. Молекулярная биология: Структура и биосинтез нуклеиновых кислот: учебник для вузов / В.И. Агол, A.A. Богданов, В.А. Гвоздев; под ред. A.C. Спирина. - М.: Высшая школа. - 1990. - 351 с.

3. Аиба, Ш. Биохимическая технология и аппаратура / Ш. Аиба, А. Хемфри, Н. Миллис. - М.: Пищевая промышленность, 1975. - 286 с.

4. Акифьев, О.Н. Разработка получения лиофилизированного фторафура / О.Н. Акифьев, В.Я. Галвиня, Т.И. Тихвинская // Применение лиофилизации в фармации. - Рига, 1986. - С.26-27.

5. Анализ генома. Методы / Г. Бантинг, Ч. Кантор, Ф. Коллинз и др.; под ред. К. Дейвиса. - М.: Мир, 1990. - 246 с.

6. Анализатор дисахаридов на основе иммобилизованных ферментов / Э.В. Ра-лис, В.Г. Мурыгин, М.В. Мейзерайтите и др. // Успехи современной биологии. -1983. - Т. 95. - Вып. 1. - С 136-142.

7. Аналитическое определение вида уравнений кинетики роста популяций микроорганизмов на основе кинетики ферментационного катализа / Ю.М. Крылов, В.М. Кантере, И.А. Баснакьян и др. // Микробиол. синтез. - 1969. - № 9/10. - С. 38^43.

8. Антипова, Л.В. Прикладная биотехнология / Л.В. Антипова, И.А. Глотова, А.И. Жаренов. - Воронеж, 2000. - 332 с.

9. АСУ ТП культивирования клеток животных и микроорганизмов / Е.А. Рубан, Н.И. Емельянов, В.В. Письменный, В.М. Мельниченко // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». -Пущино, 1986.-Т. 21.-С 103-104.

10. Аткинсон, Б. Биологические реакторы / Б. Аткинсон; пер В.М. Тарасенко. -

М: Пищ. Пром-сть, 1979. - 380 с.

11. Ахназарова, C.JI. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии / C.J1. Ахназарова, В.В. Кафаров. - М.: Высшая школа, 1985. - 327 с.

12. Бабакин, Б.С. Современное состояние и перспективы развития вакуумной сублимационной сушки / Б.С. Бабакин, O.E. Лепихина // Холодил, техника. -2005.-№11.-С. 56-59.

13. Базиков, В.И. Сушильные установки / В.И. Базиков, Г.В. Будрик // Молоч. Пром-сть. - 1997. - №7. - 20 с.

14. Баснакьян, И.А. Культивирование микроорганизмов с заданными свойствами / И.А. Баснакьян. - М.: Медицина, 1992. - 192 с.

15. Баснакьян, И.А. Итоги науки и техники. Микробиология. Математическое описание основных кинетических закономерностей процесса культивирования микроорганизмов / И.А Баснакьян, В.В. Бирюков, Ю.М. Крылов. - М., 1976. - Т. 5. - 75 с.

16. Баснакьян, И.А. Оптимизация культивирования микроорганизмов в иммун-нобиотехнологии / И.А. Баснакьян // Микробиология. - 1989. - № 5. - С. 90-96.

17. Баснакьян, И.А. Пути оптимизации получения вторичных экзометаболитов и перспективы использования непрерывного культивирования / И.А. Баснакьян, Л.Д. Шафоростова, В.М. Боровкова // Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. - М.: Наука, 1980. - С. 20-35

18. Баум, Р.Ф.Применение математических методов в микробиологии / Р.Ф. Ба-ум, В.В. Митяев, Ю.М. Свирижев. - Пущино, 1975. - 213 с.

19. Безбородов, A.M. Основы биотехнологии микробных синтезов / A.M. Безбородое, И.Б. Коган, С.С. Бочева. - Ростов н/Д, 1989. - 112 с.

20. Безбородов, A.M. Ферменты микроорганизмов и их применение. Биотехнология / A.M. Безбородов. - М.: Наука, 1984. - 386 с.

21. Бейли, Дж. Основы биохимической инженерии / Дж. Бейли, Д. Оллис. - М.: Мир, 1989.-Т. 1.-692 с.

22. Бейли, Дж. Основы биохимической инженерии / Дж. Бейли, Д. Оллис. - М.: Мир, 1989.-Т. 2.-590 с.

23. Беккер, М.Е. Биотехнология / М.Е. Беккер, Г.К. Лиепинып, Е.П. Райпулис. -

М.: Агропромиздат, 1990. - 334 с.

24. Беккер, М.Е. Введение в биотехнологию / М.Е. Беккер. - М.: Пищ. Пром-сть, 1978.-232 с.

25. Беккер, М.Е. Новые направления в технической микробиологии / М.Е. Беккер // Успехи микробиологии. - 1982. - № 17. - С. 874-884.

26. Белоус, A.M. Актуальные проблемы современной криобиологии / A.M. Белоус, В.И. Луговой, А.К. Гулевский // Криобиология и криомедицина. - 1975. -№34.-С. 8-15.

27. Белоус, A.M. Молекулярные механизмы криоповреждения мембранных структур / A.M. Белоус, Т.П. Бондаренко, В.А. Бондаренко // Криобиология и криомедицина. - 1979. - № 5. - С. 3-13.

28. Белоус, A.M. Структурные изменения биологических мембран при охлаждении / A.M. Белоус, Т.П. Бондаренко, В.А. Бондаренко. - Киев: Наука думка, 1982. - 256 с.

29. Белясова, H.A. Биохимия и молекулярная биология: учебное пособие для студентов технологических и биологических специальностей учреждений, обеспечивающих получение высшего образования / H.A. Белясова. - Минск: Книж дом, 2004.-414 с.

30.Бендер, М. Биоорганическая химия ферментативного катализа / М. Бендер, Р. Бергерон, М. Комияма; пер. с англ. - М.: Мир, 1987. - 352 с.

31. Берзинь, В.М. Биотехнология / В.М. Берзинь, Э.Я. Грен. - 1972. - Т. 37. - № 4. - С. 874-876.

32. Берлин, М.П. Принципы технико-экономического анализа технологических систем / М.П. Берлин // Теоретические основы химической технологии. - 1983. -Т. 17, № З.-С. 426-430.

33. Берстон, М. Гистохимия ферментов / М. Берстон. - М.: Мир, 1965. - 349 с.

34. Бирюков, В.В. Нетрадиционные задачи управления процессами культивирования микроорганизмов с применением ЭВМ. Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов / В.В. Бирюков. - М.: Наука, 1980. - С. 139-188.

35. Бирюков, В.В. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза / В.В. Бирюков, В.М. Кантере. - М.: Наука, 1985. - 292 с.

36. Бирюков, В.В. Основы промышленной биотехнологии / В.В. Бирюков. - М: КолосС, 2004. - 296 с.

37. Бирюков, В.В. Управляемые периодические процессы микробиологического синтеза: Обзорная информация. Сер. XI: Процессы и аппараты микробиологических производств / В.В. Бирюков, JI.E. Шнайдер. - М.: ВНИСЭНТИ, 1986. - 52 с.

38.Бланков, Б.И. Применение лиофилизации в микробиологии / Б.И. Бланков, Д.Л. Клебанов. - М.: Колос, 2001. - 326 с.

39.Блохина, И.Н. Исследование динамики микробных популяций (системный подход) / И.Н. Блохина, Г.А. Угодчиков. - Горький: Волго-Вят. кн. изд-во, 1980. - 168 с.

40. Божков, А.И. Биотехнология. Фундаментальные и промышленные аспекты / А.И. Божков. - Харьков: Федорко, 2008. - 364 с.

41.Бондарь, А.Г. Планирование эксперимента при оптимизации процессов химической технологии / А.Г. Бондарь, Г.А. Статюха, И.А. Потяженко. - Киев: Вища шк., 1980. - 263 с.

42. Борисюк, Н.В. Молекулярно - генетическая конституция соматических гибридов. Биотехнология. Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР // Н.В. Борисюк.-М., 1988.-Т. 9.-73 с.

43.Бражников, A.M. Лиофильная сушка грудного молока / A.M. Бражников, Л.В. Калмыкова, Н.В. Осипов // Применение лиофилизации в фармации. - Рига, 1986. - С. 42^13.

44. Бреннер, Е.В. Молекулярная эпидемиология и современные методы генодиагностики фенилкетонурии в регионах России: автореф. дис. ... канд. биол. Наук / Е.В. Бреннер. - Томск, 2006. - 169 с.

45.Бронштейн, В.Л. Физико-математический анализ повреждения клеток при замораживании: автореф. дис. ... канд. физ.-мат. Наук / В.Л. Бронштейн. - М., 1978. - 17 с.

46.Булыгин, А.Н. Математическая модель проточного трубчатого биохимического реактора на иммобилизованных ферментах с рециркуляцией / А.Н. Булыгин, С.А. Рощин // Теоретические основы химической технологии. - 1983. - Т. 17, № 5.-С. 604-608.

47.Быков, В.А. Биотехнология. Производство белковых веществ / В.А. Быков, М.Н. Манаков, В.И. Панфилов. - М: Высш. Шк., 1987. - 140 с.

48.Быков, В.А. Расчет процесса микробиологических производств / В.А. Быков, А.Ю. Винаров, В.З. Шерстобитов. - Киев: Техника, 1985. - 215 с.

49. Валиханова, Г.Ж. Биотехнология растений / Г.Ж. Валиханова. - Алматы: Конжык, 1996.-272 с.

50.Варалло, М. Применение физико-химического анализа для оптимизации процесса лиофилизации / М. Варалло // Доклад центра технологии лиофилизации фирмы «Edwards». - M., 1975. - С. 45-46.

51.Варфоломеев, С.Д. Биокинетика: практический курс / С.Д.Варфоломеев, К.Г Гуревич. - М.: Фаир-пресс, 1999. - 720 с.

52. Варфоломеев, С.Д. Биотехнология: Кинетические основы микробиологических процессов / С.Д. Варфоломеев, C.B. Калюжный. - М.: Высш. шк., 1990. - 296 с.

53.Варфоломеев, С.Д. Кинетические методы в биохимических исследованиях / С.Д. Варфоломеев, C.B. Зайцев. - М.: Изд-во МГУ, 1982. - 344 с.

54.Васильев, H.H. Моделирование процессов микробиологического синтеза / H.H. Васильев, В.А. Амбросов, A.A. Складнее. - М.: Лесн. пром-сть, 1975. - 340 с.

55.Васильев, Ф.П. Численные методы экстремальных задач / Ф.П. Васильев. - М.: Наука, 1980.-518 с.

56. Венецкий, И.Г. Основы теории вероятностей и математической статистики / И.Г. Венецкий, Г.С. Кильдишев. - М.: Статистика, 1968. - 360 с.

57. Вентцель, Е.С. Теория вероятностей / Е.С. Вентцель. - М.: Высш. Шк., 2002. - 576 с.

58. Вентцель, Е.С. Теория случайных процессов и ее инженерные приложения / Е.С. Вентцель, Л.А. Овчаров. - М.: Наука, 1991. - 384 с.

59. Вердиев, С.Г. Применение математического аппарата нечетких множеств к решению задач биотехнологии / С.Г. Вердиев, H.H. Дорохов, Е.Г. Марков // Биотехнология. - 1988. - Т. 4, № 3. - С. 384-389.

60. Виестур, У.Э. Биотехнология. Биологические агенты, технология, аппаратура / У.Э. Виестур, И.А. Шмите, A.B. Жилевич. - Рига: Зинатне, 1987. - 263 с.

61. Виестур, У.Э. Биоэнергетические и аппаратурные аспекты создания энергосберегающих систем ферментации / У.Э. Виестур, Ю.Э. Швинка, М.А. Рикманис // Биотехнология. - 1988. - Т. 4, № 2. - С. 235-243.

62. Виестур, У.Э. Культивирование микроорганизмов / У.Э. Виестур, М.Ж. Кри-стапсонс, Е.С. Былинкина. - М.: Пищ. Пром-сть, 1980. - 23 с.

63. Виестур, У.Э. Способы культивирование микроорганизмов и аппараты / У.Э. Виестур, Н.С. Долгицер. - М., 1972. - 81 с.

64. Виестур, У.Э. Технические средства реализации процессов ферментации / У.Э. Виестур, М.Ж. Кристапсонс. - М.: ОНТИТЭПмикробиопром, 1977. - 78 с.

65. Винаров, А.Ю. Влияние уровня растворенного кислорода на стехиометриче-ские коэффициенты процесса выращивания дрожжей / А.Ю. Винаров, В.А. Смирнов // Прикладная биохимия и микробиология. - 1983. - Т. 19, вып. 1. - С. 244-248.

66. Винаров, А.Ю. Перемешивание на микро- и макроуровнях в процессах ферментации / А.Ю. Винаров, В.В. Кафаров, J1.C. Гордеев. - М.: ОНТИТЭПмикробиопром, 1974. - 70 с.

67. Винаров, А.Ю. Процессы микро- и макроперемешивания в ферментационных средах / А.Ю. Винаров, В.В. Кафаров, JI.C. Гордеев // Материалы симпозиума «Биоинженерия и биотехнология». - 1978. - Т. 1. - С. 31-32.

68. Винберг, Г.Г. Температурный коэффициент Ван-Гоффа и уравнение Аррениуса в биологии / Г.Г. Винберг // Журн. общ. биологии. - 1983. - Т. 44, № 1. - С. 31^12.

69. Виноградова, A.B. Культивирование микроорганизмов / A.B. Виноградова, Г.А. Козлова. - Пермь: Изд-во Пермс. политех, у-та, 2012. - 97 с.

70. Виноградова, Р.П. Молекулярные основы действия ферментов: учебное пособие для студентов биологических специальностей университетов / Р.П. Виноградова. - Киев: Выш. шк., 1978. - 278 с.

71. Вишневский, В.И. Применение ультразвуковых колебаний при замораживании / В.И. Вишневский // Совершенствование процессов машин и аппаратов холодильной и криогенной техники и кондиционирования воздуха. - Ташкент, 1977.-347 с.

72. Влияние аэрации и перемешивания на культивирование в ферментерах различной емкости / Е.А. Рубан, В.П. Гайденко, И .Я. Веселов и др. // Микробиол. пром-сть. - 1974. - № 4. - С. 42-44.

73. Влияние крио- протекторов на биологические системы / Т.Н. Юрченко, В.Ф. Козлова, Б.А. Скорняков и др. - Киев: Наук, думка, 1989. - 239 с.

74. Волова, Т.Г. Биотехнология / Т.Г. Волова. - Новосибирск: Изд-во СО РАН, 1999.-252 с.

75. Ворошилова, J1.A. Масштабный переход в процессах ферментации по сочетанию массообменных характеристик аппаратов / JI.A. Ворошилова, В.В. Бирюков, Е.С. Былинкина // Микробиол. пром-сть. - 1976. - № 2. - С. 19-24.

76.Выделение и свойства гомогенного препарата L-аспарагиназы из Pseudomonas fiuorescens / С.Р. Мардашев, А.Я. Николаев, H.H. Соколов и др. // Биохимия.-1975.-№5.- С. 984-989.

77. Габасов, Р. Методы оптимизации / Р. Габасов, Ф.М. Кириллов. - Минск: Изд-во БГУ им. В.И. Ленина, 1975. - 279 с.

78. Гапонов, К.П. Процессы и аппараты микробиологических производств. - М.: Легк. и пищ. пром-сть, 1981. - 240 с.

79. Галь, Э. Электрофорез и разделении биологических макромолекул / Э. Гааль, Г. Медьеши, Л. Верецкеи. - М.: Мир, 1982. - 448 с.

80. Герметизация и технология ферментов / Д. Уонг, А. Демайн, Р. Дуннеп и др. - М.: Пищ. пром-сть, 1983. - 336 с.

81. Гилл Ф. Практическая оптимизация / Ф. Гилл. - М.: Мир, 1985. - 410 с.

82. Гинзбург, A.C. Вопросы развития сублимационной сушки. Сублимационная сушка пищевых продуктов: Техническая информация / A.C. Гинзбург, Э.И. Гуйго, Э.И. Каухчешвили. - М.: ЦИНТИ пищепром, 1964. - 51 с.

83. Глик, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение / Б. Глик, Дж. Пастернак, пер. с англ. - М.: Мир, 2002. - 589 с.

84. Гнеденко, Б.В. Курс теории вероятностей: учебник / Б.В. Гнеденко. - М.: Эдиториал УРСС, 2005. - 448 с.

85. Головаев, Е.А. Метаболитическое лимитирование процессов микробиологического синтеза // Тезисы докладов VI Всесоюзной конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». - 1986. - С. 4-5.

86. Голубев, Л.Г. Сушка в химико-фармацевтической промышленности / Л.Г. Голубев, Б.С. Санин, Е.Р. Валашек. - М.: Медицина, 1978. - 405 с.

87. Голубовская, Э.К. Биологические основы очистки воды / Э.К. Голубовская. -М.: Высш. шк., 1978. - 270 с.

88. Горский, Ф.К. Влияние различных физических факторов на кристаллизационные параметры вещества / Ф.К. Горский // Сборник научных работ Минского медицинского института. - 1955. - № 15. - С.51-57.

89. Грачева, И.М. Технология микробных белковых препаратов, аминокислот и жиров / И.М. Грачева, Н.М. Гаврилова, Л.А. Иванова. - М.: Пищ. пром-сть, 1980. - 448 с.

90. Грачева, И.М. Технология ферментных препаратов / И.М.Грачева, А.Ю. Кривова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Элевар, 2000. - 512 с.

91. Гродинз, Ф. Теория регулирования и биологические системы / Ф. Гродинз. — М.: Мир, 1966.-252 с.

92. Грунюшкин, И.П. Влияние мелассы на рост биомассы дрожжей / И.П. Гру-нюшкин, Т.В. Баулина. - Саранск, 2002. - 5 с.

93. Гудман, М. Органические молекулы в действии / М. Гудман, Ф. Морхауз. -М.: Мир, 1977.- 198 с.

94. Гусаров, Д.А. Лиофилизация биофармацевтических белков / Гусаров Д.А. // Биофармацевт, журн. - 2010. - № 1. - С. 3-7.

95.Данилов, В.И. Строение и кристаллизация жидкости / В.И. Данилов. - Киев: Наук, думка, 1956. - 292 с.

96. Диксон, М. Ферменты: в 3-х т. / М. Диксон, Э. Уэбб: пер. с англ. - М.: Мир, 1982.-Т. 1.-392 с.

97. Динамика изменения основных физико-химических параметров при культивировании пастерелл / A.A. Раевский, Е.А. Рубан, В.М. Кантере, Л.А. Асафьева // Тезисы III Всесоюзной конференции «Теория и практика управляемого культивирования». -Киев: Наук. Думка, 1981. - С 181-182.

98.Долинов, К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов / К.Е. Долинов. - М.: Медицина, 1969.-231 с.

99.Дубинина, Г.П. Управление культивированием патогенных микроорганизмов / Г.П. Дубинина // Микробиология. - 1982. - № 12. - С. 40-44.

100. Дыбан, А.П. Молекулярные и клеточные аспекты биотехнологии / А.П.Дыбан, С.И. Городецкий. - Л.: Наука, 1986. - С. 82-97.

101. Егоров, Н.С. Биотехнология. Проблемы и перспективы / Н.С. Егоров, A.B. Олескин, В.Д. Самуилов. - М.: Высш. шк., 1987. - 159 с.

102. Егоров, Н.С. Биотехнология / Н.С. Егоров, В.Д. Самуилов. - М.: Высш. шк., 1988.-Кн. 2.-208 с.

103. Ершов, Д.В. Разработка технологии синбиотического лиофилизированного бактериального препарата для производства мясных продуктов: дис. ... канд. техн. Наук / Е.В. Ершов. - М., 2004. - 170 с.

104. Задача согласования работы группы биохимических реакторов периодического действия / A.A. Мунгиев, Л.А. Паскудская, A.B. Бабаянц, A.M. Цирлин // Теоретические основы химической технологии. - 1984.- Т. 18, № 1. - С. 108-111.

105. Запорожцев, Л.Н. Биологоэкономическое изучение процессов культивирования. Сообщение II. Сравнение эффективности реальных и прогнозируемых процессов культивирования микроорганизмов / Л.Н. Запорожцев, H.A. Баснакьян, Е.А. Ильинская // Микробиология. - 1977. - № 10. - С. 37-43.

106. Зверева, С.Д. Репортерные гены для генетической инженерии растений: характеристика и методы тестирования / С.Д. Зверева, Г.А. Романов // Физиология растений. - 2000. - Т. 47, № 3. - С.479^188.

107. Зинченко, Л.В. Генетико-эпидемиологическое исследование фенилкетону-рии в популяции Краснодарского края: дис. ... канд. биол. Наук / Л.В. Зинченко. -Томск, 2006.- 169 с.

108. Иванов, В.Н. Энергетика роста микроорганизмов / В.Н. Иванов. - Киев: Наук. думка, 1981. - 139 с.

109. Иванова, С.А. Интенсификация технологий молочных продуктов на основе газожидкостных дисперсных систем и молочно-белковых концентратов: дис. ... д-ра техн. наук / С.А. Иванова. - Кемерово, 2012.-319 с.

110. Иерусалимский, Н.Д. Теоретические и промышленные аспекты микробиологи-

ческого синтеза / Н.Д. Иерусалимский // Вестник АН СССР. - 1965. - № 4. - С. 42-50.

111. Измерительный комплекс для исследования управляемого процесса сушки с применением вакуума / A.M. Попов, А.Н. Расщепкин, Е.А. Расщепкина, А.Г. Белокуров // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2005. - №8. - С.58-59.

112. Изучение условий замораживания и лиофилизации растительных экстрактов с интеразной активностью / И.П. Городецкий, Н.Е. Чернов, П.И. Абачный и др. // Применение лиофилизации в фармации. - Рига, 1986. - С.44.

113. Иммобилизованные клетки и ферменты: Методы / под ред. Дж. Вудворта. -М.: Мир, 1988.-215 с.

114. Иммобилизованные ферменты / И.В. Березин, H.JI. Клячко, A.B. Левашев и др. - М.: Высш. шк., 1987. - 160 с.

115. Инженерная энзимология / И.В. Березин, A.A. Клесов, В.К. Швядас и др. -М.: Высш. шк., 1987. - 144 с.

116. Иост, X. Физиология клетки / X. Иост. - М.: Мир. - 1975. - 480 с.

117. Ириков, В.А.Применение методов планирования эксперимента для оптимального управления динамическими системами // Биохимия и биофизика микроорганизмов / В.А. Ириков, В.М. Фишман, В.В. Бирюков. - Горький, 1976. - С. 71-77.

118. Использование микропроцессорной техники в биотехнологии / Е.А. Рубан,

A.B. Абрамов, В.В. Письменный, В.М. Мельниченко // Материалы Всесоюзной конференции «Измерительная и вычислительная техника в управлении производственными процессами в АПК». - Л., 1988. - 358 с.

119. Исследование процесса спорообразования бактерий Bac.thuringiensis с учетом фаговой инфекции методом математического планирования эксперимента /

B.В. Кафаров, В.П. Павловская, С.Л. Ахназарова, И.А. Дорохов // Известия АН СССР. Серия биологическая. - 1982. - № 6. - С. 78-82.

120. Исследование факторов, влияющих на порообразование в коллагенсодержа-щих материалах при лиофилизации / А.Д. Газзаева, Н.В Осипов, A.B. Антипов, Л.П. Истранов // Применение лиофилизации в фармации. - Рига, 1986. - С.45—46.

121. Иткин, Ю.А. Изучение влияния структуры льда на процесс обезвоживания и внутриклеточную кристаллизацию при замораживании клеточной суспензии //

Ю.А. Иткин, B.JI. Бронштейн, Л.Ф. Розанов // Криобиология и криомедицина. -1977. - № 3. - С.35-41.

122. Иткин, Ю.А. Изучение внеклеточной и внутриклеточной кристаллизации в процессе низкотемпературной консервации биологических объектов / Ю.А. Иткин // Трансплантация органов и тканей. - 1974. - С. 292.

123. Иткин, Ю.А. Актуальные вопросы криобиологии и крио-медицины. Исследование некоторых физико-химических процессов при низкотемпературном консервировании биологических объектов / Ю.А. Иткин. - Киев: Наук, думка, 1974. - 304 с.

124. Казанская, Н.Ф. Ферменты и белковые препараты в медицине. Биотехнология / Н.Ф. Казанская, Н.И. Ларионова, В.П. Торчилин. - М.: Наука, 1984. - 356 с.

125. Калинин, Ф.Л. Справочник по биохимии / Ф.Л. Калинин, В.П. Лобов, В.Н. Жидков. - Киев: Наук, думка, 1971. - 780 с.

126. Калунянц, К.А.Оборудование микробиологических производств / К.А. Калунянц, Л.И. Голгер, В.Е. Балашов. - М.: Агропромиздат. - 1987. - 298 с.

127. Каркмасова, М.А. Фазовое культивирование микроорганизмов / М.А. Каркмасова, И.А. Баснакьян, С.А Мельникова // Микробиология. - 1985. - № 2. -С.105-109.

128. Карпов, A.M. Сушка продуктов микробиологического синтеза / A.M. Карпов, A.A. Улумиев. - М.: Колос, 2000. - 356 с.

129. Карпов, A.M. Физико-химические характеристики продуктов микробиосинтеза / A.M. Карпов, A.B. Саруханов. - М.:ВНИИСЭНТИ, 1984. - 60 с.

130. Кафаров, В.В.Моделирование биохимических реакторов / В.В. Кафаров, А.Ю. Винаров, Л.С. Гордеев. - М.: Лесн. пром-сть, 1979. - 342 с.

131. Кефели, В.И. Биотехнология: курс лекций / В.И. Кефели, Г.А. Дмитриева. -Пущино, 1989.-96 с.

132. Клейнрок, Л. Теория массового обслуживания / Л. Клейнрок. - М.: Машиностроение, 1979. - 432 с.

133. Клесов, A.A. Биотехнология. Применение иммобилизованных ферментов в пищевой промышленности / A.A. Клесов. - М.: Наука, 1984. - 153 с.

134. Копылова, H.B. Фенилкетонурия: классификация, диагностика, диетотерапия / Вопросы детской диетологии. - 2004. - Т. 2, № 6. - С. 31—46.

135. Козловского, Е.В. Ветеринарная микробиология / под ред. Е.В. Козловского, П.А. Емельяненко. - Москва, 1982. - 303 с.

136. Комплексные технологические линии для производства биогических препаратов / Е.А. Рубан, В.И. Батуров, А.И. Гуславский, В.П. Гайденко // Тезисы IV Всесоюзной конференции по комплексной автоматизации и механизации хим-фармпромышленности. - Белгород, 1981. - С. 121-122.

137. Компьютерные системы биотехнологических исследований / A.A. Маслак, Е.В. Марков, А.Я. Самуйленко, А.И. Сергиенко. - М., 1993. - 432 с. 138-Коничев, A.C. Молекулярная биология: учебник для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальности 032400 «Биология» / A.C. Коничев, Г.А. Севастьянова. - М.: Academia, 2003. - 396 с.

139. Корочкин, Л.И. Клонирование / Л.И. Корочкин. - Фрязино: Век 2,2006. - 62 с.

140. Криопротекторы / И.С. Пушкарь, М.И. Щраго, A.M. Белоус, Ю.В. Калугин. -Киев: Наук, думка, 1978. - 204 с.

141. Крылов, И.А.Ферментативный гидролиз белковых веществ биомассы промышленных микроорганизмов. Количественные закономерности процесса. Кинетика экстракции белковых веществ из клеток дрожжей и бактерий протосубтили-ном / И.А. Крылов, A.A. Красноштанова, М.Н. Манаков // Биотехнология. - 1998.

- № 6. - С. 75-81.

142. Кузьмин, Е.В. К вопросу о кривой роста популяции микроорганизмов. Управляемое культивирование микроводорослей / Е.В. Кузьмин. - М.: Наука, 1969.-С. 84-87.

143. Кулешова, Л.Г. Кинетика льдообразования в живых клетках и модельных системах: автореф. дисс. ... канд. биол. наук / Кулешова Л.Г. - Харьков, 1983. - 24 с.

144. Кулешова, Л.Г. Кристаллизация водных растворов некоторых криопротекто-ров / Л.Г. Кулешова, В.А. Моисеев, Ю.А. Иткин // Криобиология и криомедищна.

- 1976. - №2. - С.27-31.

145. Кхалил, М.М. Исследование влияния температурногостресса на бродильные свойства хлебопекарных дрожжей: сборник молодых ученых / М.М. Кхалил, Хао Сяопэн.- СПб: СПбГУНиПТ, 2006. - 77 с.

146. Лаптев, Ю.П. Биологическая инженерия / Ю.П. Лаптев. - М.: Агропромиз-дат, 1987.- 175 с.

147. Лапшенков, Г.И. Выбор режима культивирования аэробных микроорганизмов с учетом степени устойчивости процесса / Г.И. Лапшенков, Т.В.Зиновкина, Л.Ю. Харитонова // Биотехнология. - 2002. - № 6. - 160 с.

148. Лебедев, П.Д. Теплообменные сушильные и холодильные установки / П.Д. Лебедев. - М.: Энергия, 1972. - 319 с.

149. Лещинская, И.Б. Генетическая инженерия / И.Б. Лещинская // Сорос, образов. журн. - 1996. - №1. - С.33-39.

150. Льюин, Б. Гены / Б. Льюин. -М.: Мир, 1987. - 544 с.

151. Лыков, A.B. Молекулярная сушка / A.B. Лыков, A.A. Грязнов. - М.: Пище-промиздат, 1956. - 268 с.

152. Лыков, A.B. Сублимационная сушка / A.B. Лыков. - М.: Энергия, 1968. - 362 с.

153. Лыков, A.B. Сушка в химической промышленности / A.B. Лыков. - М.: Химия, 1970.-429 с.

154. Лыков, A.B. Теория сушки / A.B. Лыков. - М.: Энергия, 1968. - 470 с.

155. Лыков, A.B. Тепло и массообмен в процессах сушки / A.B. Лыков. - М.; Л.: Госэнергоиздат, 1956. - 464 с.

156. Лю Флок Л. Основные принципы лиофилизации: Доклад фирмы «Usifroid» / Лю Флок Л. - М.: 1996. - 33 с.

157. Максимов, В.Н. Применение методов математического планирования эксперимента при отыскании оптимальных условий культивирования микроорганизмов / В.Н. Максимов, В.Д. Федоров. - М.: Изд-во МГУ, 1969. - 121 с.

158. Мартинек, К. Иммобилизованные ферменты. Биотехнология / К. Мартинек. -М.: Наука, 1984.-534 с.

159. Марцулевич, H.A. Масштабный переход при моделировании массообмен-ных процессов в аппаратах сидеальным перемешиванием диспергированной фа-

зы / H.A. Марцулевич, И.О. Порото Дьяконов, П.П. Романков // Теоретические основы химической ттехнологии. - 1984. - Т. 18, № 1. - С. 3-7.

160. Матвеев, В.Е. Научные основы микробиологической технологии / В.Е. Матвеев. - М.: Медицина, 1985. - 412 с.

161. Матвеев, В.Е. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин / В.Е. Матвеев, В.М. Вадимов, A.A. Воробьев. - М.: Легк. и пищ. пром-сть, 1980. - 380 с.

162. Матвеев, В.Е. Основы асептики в технологии чистых микробиологических препаратов / В.Е. Матвеев. - М.: Легк. и пищ. пром-сть, 1981. - 312 с.

163. Методы культивирования клеток / под редакцией Г.П.Пинаев. - Л.: Наука, 1988.-313 с.

164. Микробиологическое производство биологически активных веществ и препаратов / В.А. Быков, И.А. Крылов, М.Н. Манаков и др. - М.: Высш. шк., 1987. - 142 с.

165. Минкевич, И.Г. Закономерности внутриклеточного материально-энергетического баланса роста микроорганизмов / И.Г. Минкевич, В.К. Ерошин // Успехи соврем, биологии. - 1976. - Т. 82, № 1. - С. 103-116.

166. Моделирование процессов ферментации на малорастворимых субстратах / А.Ю. Винаров, В.В. Кафаров, Л.С. Гордеев, В.М. Кантере. - М.: ОНТИТЭПмик-робиопром, 1978. - 48 с.

167. Молекулярная биология клетки /Б. Албертс, Д. Брей, Дж. Льюис и др. - М.: Мир, 1994.-Т. 1-3.-521 с.

168. Молекулярно-биологические аспекты проблемы позиционно-независимой экспрессии чужеродных генов в клетках трансгенных животных / И.Л. Гольд-ман, C.B. Разин, Л.К. Эрнст и др. // Биотехнология. - 1994. - № 2. - С. 34-36.

169. Молекулярные основы действия ферментов / под редакцией С.Е. Северин и Г.А. Кочетов. - М.: Изд-во МГУ, 1985. - 186 с.

170. Музыченко, Л.А. Принципы синтеза математических моделей микроорганизмов / Л.А. Музыченко // Микробиол. пром-сть. - 1974. - № 2. - С. 3-6.

171.Муши, Н.Ю. Фенилаланин-аммиак-лиаза пигментных дрожжей: автореф. дис. ... канд. биол. наук /Н.Ю. Муши. -М., 1984. - 146 с.

172. Муштаев, В.И. Сушка дисперсных материалов / В.И. Муштаев, В.М. Ульянов. - М.: Химия, 1988. - 352 с.

173. Никитин, Г.А. Биохимические основы микробиологических производств / Г.А. Никитин. - Киев: Высш. шк., 1992. - 319 с.

174. Никитин, Е.Е. Замораживание и высушивание биологических препаратов / Е.Е. Никитин, И.В. Звягин. - М.: Колос, 1971. - 343 с.

175. Николаев, А.Н. Интенсификация процессов микробного синтеза в пленочных аппаратах / А.Н. Николаев, Н.А Воинов, В.М. Емельянов // Биотехнология. -2000.-№6.-С. 75-79.

176. Николаев, П.И. Аппаратурное оформление промышленных процессов микробиологического синтеза / П.И. Николаев // Журн. всесоюз. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. - 1972. - Т. 17, № 5. - С. 504-569.

177. Новиков, И.В. Экспериментальный стенд для сублимационной сушки при атмосферном давлении / И.В. Новиков, A.B. Антипов, H.A. Бабицкая // Применение лиофилизации в фармации. - Рига, 1986. - С.56-57.

178. Новикова, JI.C. Разработка и исследование технологических параметров сублимационной сушки отдельных термолабильных лекарственных препаратов: ав-тореф. дис. ... канд. фарм. наук / JI.C. Новикова. - Курск. - 1980. - 132 с.

179. Новикова, JI.C. Эвтектические температуры некоторых растворов термолабильных препаратов / JI.C. Новикова, Ю.Э. Шевченко, Н.Е. Чернов // Хим.-фарм. журн. - 1977.-№ 11.-С. 100-112.

180. Оптимизация состава питательной среды из соевой муки для глубинного культивирования Bacillus subtilis 3 в производстве бносиорина / И.А. Поберий, Н.В. Федорова, В.А. Филин, В.И. Сабурова и др. // Биотехнология. - 1999. - № 6. -С. 56-61.

181. Оразгалиева, М.Г. Анализ гена фенилаланингидроксилазы у больных фенил-кетонурией и в популяциях Республики Казахстан: автореф. дис.... канд. биол. наук / М.Г. Оразгалиева. - Уфа, 2005. - 160 с.

182. Павский, В.А. Лекции по теории вероятностей и элементам математической статистики / В.А. Павский. - Кемерово: КемТИПП, 2005. - 184 с.

183. Панков, Н.С. Значение различных условий культивирования для физиологических исследований микроорганизмов / Н.С. Панков, Д.Г. Звягинцев // Микробиология. - 1983. - Т.52, вып. 1.-С. 161-166.

184. Паников, Н.С. Кинетика роста микроорганизмов: Общие закономерности и экологические приложения / Н.С. Паников. - М.: Наука, 1992. - 311 с.

185. Перт, С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток / С.Дж. Перт. - М: Мир, 1978. - 332 с.

186. Петрова, Т.А. Интермедиальные модели роста микроорганизмов / Т.А. Петрова, Н.В. Степанова // Микробиология. - 1990. - Т. 59, № 1. - С. 43-51.

187. Печуркин, Н.С. Популяционные аспекты биотехнологии / Н.С. Печуркин, A.B. Брильков, Т.В. Марченкова. - Новосибирск: Наука, 1990. - 173 с.

188. Пискунов, Н.С. Дифференциальное и интегральное исчисление для втузов: в 2 т./ Н.С. Пискунов. - М.: Интеграл-пресс, 2008. - Т. 1. - 416 с.

189. Пискунов, Н.С. Дифференциальное и интегральное исчисление для втузов: в 2 т./ Н.С. Пискунов. - М.: Интеграл-пресс, 2009. - Т. 2. - 544 с.

190. Пирузян, Э.С. Генетическая инженерия растений / Э.С. Пирузян. - М.: Знание, 1988.-64 с.

191. Пирузян, Э.С. Основы генетической инженерии растений / Э.С. Пирузян. -М.: Наука, 1988.-304 с.

192. Плевако, Е.А. Микробиологический и химико-технологический контроль дрожжевого производства / Е.А. Плевако, O.A. Бакушинская. - М.: Пищ. пром-сть, 1964.-207 с.

193. Полыгалина, Г.В. Определение активности ферментов: справочник / Полы-галина, B.C. Чередниченко, JI.B. Римарева. - М.: ДеЛи принт, 2003. - 372 с.

194. Получение грибной биомассы пищевого достоинства на основе молочной сыворотки / Г.Р. Морозова, Д.Н. Спицина, М.А. Макарова и др. // Передовой производственный опыт в медицинской промышленности, рекомендуемый для внедрения: Сб. статей.-М.: ВНИИСЭНТИ, 1990.-Вып. 8.-С. 15-19.

195. Применение ферментов в биохимических анализах / Р.Л. Варейкене, Л.И. Петрова, Л.Л. Люджюс, A.A. Глемжа.- Вильнюс: Главмикробиопром, 1985.- 29 с.

196. Прист, Ф. Внеклеточные ферменты микроорганизмов / Ф. Прист : пер. с англ. - М.: Мир, 1987. - 117 с.

197. Прищеп, Т.П. Основы фармацевтической биотехнологии / Т.П. Прищеп, B.C. Чучалин, K.JI. Зайков и др. - Ростов-н/Д: Феникс; Томск: изд-во HTJI, 2006. -256 с.

198. Проблемы и перспективы молекулярной генетики: / ред. акад. Е.Д. Свердлов.-М.: Наука, 2003. - Т. 1.-370 с.

199. Процессы культивирования микроорганизмов / H.A. Работнова, H.A. Бас-накьян, В.М. Боровкова, JI.H. Запорожцев // Изв. АН СССР. Сер. биол. - 1982. -№4.-С. 559-573.

200. Пушкарь, И.С. Введение в криобиологию / И.С Пушкарь, А.Р. Белоус. - Киев: Наук.думка, 1975. - 334 с.

201. Пушкарь, Е.С. Некоторые аспекты повреждения клеток при замораживании / Е.С. Пушкарь, Л.Ф. Розанов, Е.А. Гордиенко // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1974. - № 4. - С.44-47.

202. Рабинович, М.Л. Разложение природных ароматических структур и ксенобиотиков грибами / М.Л. Рабинович, A.B. Болобова // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. - Т.40, № 1. - С. 5-23.

203. Работнова, И.Л. Роль физико-химических условий pH в жизнедеятельности микроорганизмов / И.Л Работнова. - М.: АН ООСР, 1961. - 275 с.

204. Работнова, И.Л. Физиология микроорганизмов и управляемое культивирование / И.Л. Работнова // Успехи микробиологии. - 1990. - № 24. - С. 88-97.

205. Раевский, A.A. Разработка управляемого процесса культивирования Pasteurella multocida при производстве вакцин: автореф. дис.... канд. биол. наук / A.A. Раевский. - Щелково, 2002. - 108 с.

206. Розена, A.M. Масштабный переход в химической технологии / под ред. A.M. Розена.-М.: Химия, 1980.-319 с.

207. Рахманин, П.П.Основные направления развития агробиологической промышленности России / П.П. Рахманин, А.Я. Самуйленко, Т.А. Ломакина // Наука

- производству: 100-летие агробиологической промышленности России. - Белгород, 1996.-С 285-298.

208. Регулятор скорости вращения мешалки пилотных и промышленных ферментеров / Я.Я. Лацис, С.Э. Селга, Я.З. Завелис и др. // Ферментационная аппаратура. -Рига, 1980.-С. 72-77.

209. Реннеберг, Р. От пекарни до биофабрики / Реннеберг, Р. - М.: Мир, 1991. -112 с.

210. Рид, Дж. Ферменты в пищевой промышленности / Дж. Рид, под ред. перевод Р.В. Фениксова. -М.: Пищ. пром-сть, 1971. -413 с.

211. Ризниченко, Г.Ю. Математические модели в биофизике и экологии. - Москва; Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2003. - 184 с.

212. Рикберг, А.Б. Новые приборы и устройства в биологии и медицине / А.Б. Рикберг, Э.А. Бакай. Киев: Наука думка, 1975. - С.3-5.

213. Розанов, Л.Ф. Криомикроскопическое изучение процессов замораживания и отогрева клеточных суспензий: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Л.Ф. Розанов -Киев, 1975.-20 с.

214. Романов, Г.А. Генетическая инженерия растений и пути решения проблемы биобезопасности / Г.А. Романов // Физиология растений. - 2000. - Т. 47, № 3. -С. 343-353.

215. Ростова, Ю.Г. Клонирование и изучение генов биосинтеза фенилаланина у Corynebacterium glutamicum: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Ю.Г. Ростова. -М., 1995.-21 с.

216. Роторно-инерционный биореактор для гетерогенных биокаталитических процессов / Г.А. Коваленко, C.B. Сухинин, A.B. Симаков и др. // Биотехнология.

- 2004. - № 1.-С. 83-90.

217. Рубин, А.Б. Кинетика биологических процессов / А.Б. Рубин, Н.Ф. Пырьева, Г.Ю. Ризниченко. - М.: изд-во МГУ, 1987. - 304 с.

218. Рубан, Е.А. Анализ условий гидродинамики на биосинтез антибиотиков / Е.А. Рубан // Сборник докладов конференции молодых специалистов Москворецкого района. - 1970. - С. 7-9.

219. Рубан, Е.А. Аэрация и перемешивание в процессе биосинтеза антибиотиков / Е.А. Рубан, В.В. Кафаров, J1.A. Ворошилова // Труды управления и планирования.-М., 1968. - С.10-16.

220. Рубан, Е.А. Влияние рН питательной среды на рост P. Multocida / Е.А. Рубан, А.А. Раевский, Е.П. Сапегина // Закономерности роста микроорганизмов. -1983.-С. 88.

221. Рубан, Е.А. Гомогенность культуральной среды микроорганизмов в биореакторе в процессе глубинного культивирования / Е.А. Рубан, А .Я. Самуйленко // Материалы международной научно-практической конференции «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов». - Щеглово, 2003. -С. 74-76.

222. Рубан, Е.А. Изучение и регулирование рН среды в процессе культивирования микроорганизмов / Е.А. Рубан, А.И. Тараканова // Микробиологическая промышленность. - 1972. - № 3. - С. 17-22.

223. Рубан, Е.А. Исследование перемешивания в аппаратах для биосинтеза антибиотиков / Е.А. Рубан, В.В. Кафаров, Е.С. Былинкина // Хим.-фарм. журн. - 1969. - № 6. - С.33-38.

224. Рубан, Е.А. Комплекс технических средств автоматизации процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток / Е.А. Рубан // Материалы Международной научно-технической конференции «Автоматизация биотехнологических систем в условиях рыночной экономики и конверсии». - М., 1994. - С.31.

225. Рубан, Е.А. Математическая модель аэробного роста пастерелл / Е.А. Рубан, Н.В. Алкеев, А.А. Раевский // Тезисы доклада III Всесоюзной конференции «Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов». - М., 1987. - С. 61.

226. Рубан, Е.А. Определение времени перемешивания в аппаратах с мешалкой / Е.А. Рубан, В.В. Кафаров // Журн. прикл. химии. - 1968. - № 2. - С. 301-308.

227. Рухлядева, А.П. Методы определения активности гидролитических ферментов / А.П. Рухлядева, Г.В. Полыгалина. - М.: Лег. и пищ. пром-сть, 1981. - 287 с.

228. Рыбчин, В.Н. Основы генетической инженерии. 2-е издание, переработанное и допол. / В.Н. Рыбчин. - СПб.: СпбГТУ, 2002. - 522 с.

229. Рычков, P.C. Биотехнология перспективы развития / P.C. Рычков, В.Г. Попов // Биотехнология. - М.: Наука, 1984. - 154 с.

230. Саати, T.JI. Элементы теории массового обслуживания и её приложения / Т.Л. Саати.-М.: Сов. Радио, 1971.-520 с.

231. Савенков, В.В. Математическое моделирование и оптимизация процессов биосинтеза аминокислот: автореф. дисс. ... канд. наук / В.В. Савенк - Красноярск.

- 1981.-27 с.

232. Савин, А.И. Методика оценки эффективности систем контроля биологических процессов / А.И. Савин, А.П. Сергиевский // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Автоматизация биотехнологических систем в условиях рыночной экономики и конверсии». - М., 1994. - С. 31.

233. Садовая, Т.Н. Научное обоснование и разработка технологий производства сыров с плесневыми грибами Pénicillium / Садовая Т.Н. - Кемерово, 2011. - 386 с.

234. Самуйленко, А .Я. Влияние растворенного кислорода на рост культур микроорганизмов и клеток животных / А.Я. Самуйленко, Е.А. Рубан, С.А. Самуйленко // Материалы международной научно-практической конференции «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов». - Щеглово, 2003.

- С. 77-80.

235. Самуйленко, А.Я. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов / А.Я. Самуйленко, Е.А. Рубан. - М., 2000. - Т. 1. - 375 с.

236. Самуйленко, А.Я. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов / Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. -Москва, 2000. - Т. 2. - 406 с.

237. Самуйленко, С.А. Влияние концентрации парциального давления С02 на жизнедеятельность микроорганизмов и клеток животных / С.А. Самуйленко, Е.А. Рубан, А.Я. Самуйленко // Материалы международной научно-практической конференции «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов». - Щеглово, 2003. - С. 80-85.

238. Севрюков, В.Н. Моделирование гидродинамики непроточного реактора с

наклонной мешалкой / В.Н.Севрюков, И.В. Чепура, З.А. Якимчук // Теоретические основы химической технологии. - № 1. - 1983. - Т. 17. - С. 125-129.

239. Сельскохозяйственная биотехнология: учебник. / B.C. Шевелуха, Е.А. Калашникова, C.B. Дегтярев и др.: под ред. B.C. Шевелухи. - М.: Высш. шк., 1998.-416 с.

240. Семенов, Г.В. Вакуумное низкотемпературное обезвоживание жидких и пастообразных термолабильных материалов / Г.В. Семенов, С.М. Бражников // Вестн. МАХ. - 2002. - №3. - С.43^16.

241. Сингер, М. Гены и геномы/М.Сингер, П.М. Берг.-М.: Мир, 1998.-Т. 1-2.-165 с.

242. Скрябин, Г.К. Иммобилизованные клетки микроорганизмов. Биотехнология / Г.К. Скрябин, К.А. Кощеенко. - М.: Наука, 1984. - 654 с.

243. Советов, В.Я. Моделирование систем / В.Я. Советов, С.А. Яковлев. - М.: Высш. шк., 1985.-385 с.

244. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1977. - 392 с.

245. Станишкис, Ю. Оптимальное управление биотехнологическими процессами / Ю. Станишкис. - Вильнюс: Мокслас, 1984. - 254 с.

246. Стахеев, И.В. Биотехнология малотоннажного производства микробного протеина / И.В. Стахеев, Э.И. Коломиец, H.A. Здар. - М.: Наука и техника, 1991. - 264 с.

247. Стейнер, Р.У. Мир микробов / Р.У. Стейнер, Э.А. Эдельберг, Дж. JI. Ингрэм. - М.: Мир, 1979. - Т. 3. - 486 с.

248. Степанов, В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков: учебник для студ. вузов / В.М. Степанов, под ред. A.C. Спирина. - М.: Высш. шк., 1996.-335 с.

249. Сублимационная сушка биоматериалов в бытовых холодильниках при атмосферном давлении / A.B. Антипов, H.A. Бабицкая, И.К. Горшков, И.В. Новиков // Применение лиофилизации в фармации. - 1986. - С.54-55.

250. Сушильные аппараты и установки: Каталог. - М.: НИИХИММАШ, 1975. - 64 с.

251. Таратунина, Л.В. Глубинное культивирование высших грибов / Л.В. Тарату-нина, Н.В. Тарасова // Биотехнология и промышленная экология. - М., 1985. - С. 29-32. - (Тр. МХТИ им. Д.И. Менделеева; Вып.135).

252. Хиггинс, И. Биотехнология. Принципы и применение / И. Хиггинс, Д. Бест, Дж. Джонс. - М.: Мир, 1988. - 480 с.

253. Учет уровня смешения при расчете процессов выращивания микроорганизмов / А.Ю. Винаров, В.В. Кафаров, Л.С. Гордеев, П.Н Фишер // Тезисы III Всесоюзного совещания по управляемому биосинтезу и биофизике популяций. -Красноярск, 1973.-С. 11-12.

254. Уэбб, Ф.Ч. Биохимическая технология и микробиологический синтез / Ф.Ч. Уэбб. - М.: Медицина, 1969. - 630 с.

255. Фаворова, О.О. Лечение генами - фантастика или реальность? / О.О. Фаво-рова // Сорос, образоват. журн. - 1997. - № 2. - С.21-27.

256. Федоренко, Б.Н. Ферменты и мембраны: научные основы взаимодействия / Б.Н. Федоренко. - М.: МГУПП, 2002. - 195 с.

257. Федорова, Г.М. Некоторые модели роста микроорганизмов с газовым питанием на примере водородных бактерий / Г.М. Федорова // Микробиология. -1972. -Т. 41, вып. 6.-С. 986-993.

258. Федосеев, К.Г. Физические основы и аппаратура микробного синтеза биологически активных соединений / К.Г. Федосеев. - М.: Медицина, 1977. - 304 с.

259. Феллер, В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения / В. Феллер. -М.: Мир, 1984.-Т. 1.-528 с.

260. Ферментация и технология ферментов / Д. Уонг, Ч. Кооней, А. Демайн; перевод В.М. Вадимов; под ред. К. А. Калунянц. - М.: Легк. и пищ. пром-сть, 1983. - 336 с.

261. Ферментеры колонного типа для микробиологических процессов / А.Ю. Винаров, В.В. Кафаров, Л.С. Гордеев и др. - М., 1976. - 48 с.

262. Фершт, Э. Структура и механизм действия ферментов / Э.Фершт. - М: Мир, 1980.-432 с.

263. Фомин, Н.Г. Субоптимальный подход к задаче автоматической оптимизации технологических процессов / Н.Г. Фомин, В.Е. Каплун // Теорет. основы хим. технологии.-1983.-Т. 17, № 1.-С. 91-95. ф 264. Хиггенса, И. Биотехнология / под ред. И. Хиггенса, Д. Беста, Дж. Джонса. -

М.: Мир, 1988.-520 с.

265. Хорошевский, В.Г. Расчет показателей живучести распределенных вычислительных систем / В.Г. Хорошевский, В.А. Павский, К.В. Павский // Управление, вычислительная техника и информатика. - 2011. - №2. - С. 81-88.

266. Хотянович, A.B. Методы культивирования азотфиксирующих бактерий, способы получения и применение препаратов на их основе: методические рекомен-

^ дации / A.B. Хотянович. - Липецк, 1991. - 60 с.

267. Циперович, A.C. Ферменты. Основы химии и технологии / A.C. Циперович. - Киев: Техника, 1971. - 360 с.

268. Цыдендоржиева, Г.Р. Расчет продолжительности сушки высоковлажных материалов / Г.Р. Цыдендоржиева, Б.Д. Цыдендоржиев // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2003. - №8. - С. 83-85.

269. Чернобыльский, И.И. Сушильные установки / И.И. Чернобыльский, Ю.Н. Танайко. - Киев: Техшка, 1969. - 280 с.

• 270. Чернов, Н.Е. Сушка термолабильных материалов: методические рекоменда-

ции / Н.Е. Чернов, Л.С. Новикова. - Харьков, 1984. - 41 с.

271. Шабетник, Г.Д. Холодная вакуумная сушка жидковязких материалов / Г.Д. Шабетник // Холодильная техника. - 1999. - № 10.-С.18-19.

272. Шлегель, Г. Общая микробиология : пер. с нем. / Г. Шлегель. - М.: Мир, 1987.-567 с.

273. Шульц, Г.Е. Принципы структурной организации белков / Г.Е. Шульц, Р.Х. Ширмер. - М: Мир, 1982. - 354 с.

^ 274. Щелкунов, С.Н. Генетическая инженерия: ч. 1 / С.Н. Щелкунов. - Новоси-

бирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1994. - 304 с.

275. Щелкунов, С.Н. Генетическая инженерия: учебное пособие для вузов / С.Н. Щелкунов. - 2-е изд., перераб. и доп. - Новосибирск: Сиб. Университет. Изд-во,

2004.-496 с.

276. Шестопалова, О.Е. Взаимосвязь основных параметров аэробной ферментации с параметрами дыхания, оцениваемыми по составу отходящих газов / О.Е. Шестопалова, Г.Н. Абаев // Биотехнология. - 1999. - № 1. - С. 89-95.

277. Чернавский, Д.С. К вопросу об определяющем звене в системе ферментативных реакций / Д.С. Чернавский, Н.Д. Иерусалимский // Изв. АН СССР. - 1965.

- № 5. - С. 666-667.

278. Ямпольская, Т.А. Получение и характеристика рекомбинантных штаммов Basillus subtilis, продуцирующих L-фенилаланин: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Т.А. Ямпольская. - М., 1994. - 24 с.

279. Яровенко, B.JI. Производство ферментных препаратов из грибов и бактерий / B.J1. Яровенко, К.А. Калунянц, Л.И. Голгер. - М.: Пищ. пром-сть, 1970. - 444 с.

280. Abell, C.W. The Effects of phenylalanine ammonia-lyase on Leukemic Lymphocytes in vitro / C.W. Abell, W.J. Stith, D.S. Hodgins // Cancer Res.- 1972.- №32.- P. 285-290.

281. Abell, C.W. An in vivo evaluation of the chemotherapeutic potency of phenylal-anine-ammonia-lyase / C.W. Abell, D.S. Hodgins, W.J. Stith // Cancer Res.- 1973.-№33.- P. 2529-2532.

282. A phenylalanine ammonia-lyase gene from parsley: structure, regulation and identification of elicitor and light responsive as-acting elements / R. Lois, A. Dietrich, K. Hahlbrock, W. Schulz // EMBO. - 1989. - № 8 (6). - P. 1641-1648.

283. Ageno, M. Stati di creseita stazk nari e tran-sitore di und coltura / M. Ageno, A. Salvatore, D. Vallerani // Attri Accad. Naz.Xincei.Ser.8. Revd. U. Sci.Fis. Mate Natur.

- 1986. - Vol. 80, № 4. - P. 244-255.

284. Amrhein, N. Cr-aminooxy-fi-phenylproplonic acid - a potent inhibitor of phenylalanine ammonia-lyase In vitro and in vivo. / N. Amrhein, K.-H. Godeke // Plant Sci. Let. - 1977.-Vol. 34.-P. 313-317.

285. Amrhein, N. Superinduction of phenylalanine ammonia-lyase in gherkin hypocot-yls caused by the inhibitor L-a-amlnooxy-fi-phenyipropionic acid / N. Amrhein, J. Gerhardt // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - № 583. - P. 434-442.

286. An active site homology model of phenylalanine ammonia-lyase from Petroselinum crispum / D. Rother, L. Poppe, G. Morlock, S. Viergutz, J. Rertey // Eur. J. Biochem. - 2002. - №269. - P. 3065-3075. 0 287. Antoniewicz, M.R. Metabolic flux analysis in a nonstationary system: fed-batch

fermentation of a high yielding strain of E. coliproducing 1,3-propanediol / M.R. Antoniewicz, D.F. Kraynie // II Metab. Eng. - 2007. - Vol. 9. - P. 277-292.

288. Appert, C. Structural and catalytic properties of the four phenylalanine ammonia-lyase isoenzymes from parsley (Petroselinum crispum Nym.) / C. Appert, E. Logemann, K. Hahlbrock, J. Schmid, N. Amrhein // Eur. J. Biochem. - 1994. - № 225. -P. 491-499.

289. Aiba, S. Biochemical Engineering - 2 nd ed / S. Aiba, A.E. Humphrey, Millis. -N. Y.: academic press, Inc., 1973. - 287 p.

290. Appert, C. Kinetic analysis of the inhibition of phenylalanine ammonia-lyase by 2-aminoindan-2-phosphonic acid and other phenylalanine analogues / C. Appert, J. Zon, N. Amrhein // Phytochemistry. - 2003. - № 62. - P. 415^422.

291. Arnon, R. Artificial antigens and Synthetic Vaccines: A reviw // Recent ad. vances in immunology. Proc. Europ. immunological meet. - Istanbul, 1984. - P. 113-117.

292. Atkinson, B. Biochemical Engineering and Biotechnology Handbook / B. Atkin-• son, F. Mavituna. - England: Macmillan Publication Ltd., 1983. - 380 p.

293. Attridge, T. H. Density-labelling evidence for the phytochrome-mediated activation of phenylalanine ammonia-lyase in mustard cotyledons / T. H. Attridge, H. Smith // Biochim. Biophys. Acta. - 1974. - № 343. - P. 440-451.

294. Bacterial photoreceptor with similarity to photoactive yellow protein and plant phytochromes / Z. Jiang, L.R. Swem, B.G. Rushing etc. // Science. - 1999. - № 285. -P. 406^109.

295. Baedeker, M. Overexpression of a designed 2.2 kb gene of eukaryotic phenylala-^ nine ammonia-lyase in Escherichia coli / M. Baedeker, G.E. Schulz // FEBS Lett. -

1999.-№457.-P. 57-60.

296. Baldi, C. Statistical procedures for optimizing the freeze-drying of a model drug in tret-butil alcohol-water mixtures / C. Baldi, M. Gasco, F. Pattarino // Eur. J. Pharm.

Biopharm. -1994. - Vol. 40, № 3. - P. 138-141.

297. Bello, R.A. Mass transter and liquid mixing in external circulating zoop contoctors / R.A. Bello, C.W Robinson., M. Moo-Loune // Adv.Biotech. - 1981. -№ 1. - P. 547.

298. Bergter, F. Wachstum von mikroorganisms: Expérimente and modelle / F. Bergter. - Jena.: (DDR) VEB gustav fischer verl. - 1972. - 384 p.

299. Betz, B. Light-induced phenylalanine ammonia-lyase in cell-suspension cultures of Petroselinum hortense / B. Betz, E. Schafer, K. Hahlbrock // Arch Biochem Biophys. - 1978. - № 19. - P. 126-135.

300. Billett, E.E. Control of phenylalanine-ammonia-lyase and clnnamic acid 4-hydroxylase in gherkin tissues / E.E. Billett, H. Smith // Phytochemistry. - 1980. - № 111.-P. 1035-1041.

301. Biosynthesis of cinnamamide and detection of phenylalanine ammonia-lyase in Streptomycesverticillatus / G.S. Bezanson, D. Desaty, A.V. Emes, L.C. Vining // Can. J. Microbiol. - 1970.-№ 16.-P. 147-151.

302. Biotechnology: potentials and limitations / Ed. S. Silver. - Berlin; Heidelberg; New York; Toronto; Springer: Verlag, 1986. - 123 p.

303. Biotransformation of trans-cinnamic acid to L-phenylalanine: optimization of reaction conditions using whole yeast cells / C.T. Evans, K. Hanna, C. Payne etc. // Enzyme Microb. Technol. - 1987. - № 9. - P. 417-421.

304. Bolwell, G.P. A role for phosphorylation in the down-regulation of phenylalanine ammonia-lyase in suspension cultured cells of French bean / G.P. Bolwell // Phytochemistry. - 1992. - № 22. - P. 4081-4086.

305. Bolwell, G.P. L-phenylalanine ammonta-lyase from French bean (Prtaseo/us vulgaris L.) Characterization and differential expression of multiple forms / G.P. Bolwell, M.W. Rodgers // Biochem. - 1991. - № 279. - P. 231-236.

306. Borg-Olivier, O. Lignin, suberin, phenolic acids and tyramine in the suberized, wound-induced potato periderm / O. Borg-Olivier, B. Monties // Phytochemistry. -1993.-P. 601-606.

307. Boudet, A. Propriétés Allosteriques spécifiques des deux isoenzymes de la phenylalanine ammoniaque lyase Chez Quercus pedunculata / A. Boudet, R. Ranjeva, P.

Gadal // Phytochemistry. - 1993. - Vol. 91. - P 997-1005.

308. Bourdand, D. Identification and optimization of batch culture fermentation processes / D. Bourdand, C. Foulard. - Laboratoire d'Antomatique de Grenoble, 1973. - 38 p. ^ 309. Breathnach, R. Organizatgwn and expression of eucaryotlc split genes coding for pro-

teins / R. Breathnach, P. Chambon // Ann Rev Biochem. - 1981. - № 50. - P. 149-183.

310. Campbell, M.M. Fungal elicitor-mediated responses in pine cell cultures. III. Purification and characterization of phenylalanine ammonia-lyase / M.M. Campbell, B.E. Ellis // Plant. Physiol. - 1992. - № 98. - P. 62-70.

311. Canghahow, D.R. Process Systems Analysis and Control / D.R. Canghahow., Z. B. Koppel M // cGrow-Hill. - 1965. - № 4. -P 4-10.

312. Fritz, R.R. Phenylalanine- ammonia- lyase: induction and purification from yeast and clearance in mammals / R.R. Fritz, D.S. Hodgins, C.W. Abell // J.Biol.Chem.-1976.-№251.- P. 4646-4650.

313. Charles, M. Technical aspects of rheological properties of microbial cultures / M. Charles. - USA: Biochemical Engineering Group, Departament of Chemical Engineering, Lehigh University, Bethlehem, 1995. - 30 p.

314. Chen, R.Y. Phenylalanine ammonialyase of bamboo shoots / R.Y. Chen, T.C. Chang, M.S. Liu//Biochim. Biophys. Acta. - 1988. -№ 881. - P. 210-221.

+ 315. Cheng, W.G. Activity of phenylalanine ammonia-lyase (PAL) and concentration

of anthocyanins and phenolics in developing strawberry fruits / W.G. Cheng, P.J. Breen //Am Soc HortSci. - 1991. - №116. - P. 865-869.

316. Cheruy, A. Optimization o erythromyiin biosynthesis by confrolling pH and temperature / A. Cheruy, A.N. Durand // Biotechnol. Bioeng. Symp. - 1979. — № 9. — P. 303-320.

317. Chibata Production of L-phenylalanine from trans-cinnamic acid with Rhodotorula glutinis containing L-phenylalanine-ammonia-lyase activity / S. Yamada,

• K. Kabe, N. Izuo, K. Nakamichi // Appl. Environ. Microbiol. - 1981. - № 42. - P.

773-778.

318. Church, G.M. Genomic Sequencing / G.M. Church, W. Gilbert // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - P. 1991-1995.

319. Ciselement combinations determine phenylalanine ammonia-lyase gene tissue-specific expression patterns / A. Leyva, X. Liang, J.A. Pintor-Toro, R.A. Dixon etc. // Plant Cell. - 1992. - № 4. - P. 263-271.

320. Cochrane, F.C. The Arabidopsis phenylalanine ammonia lyase gene family: kinetic characterization of the four PAL isoforms / F.C. Cochrane, L.B. Davin, N.G. Lewis // Phytochemistry. - 2004. - № 65. - P. 1557-1564.

321. Concomitant induction of phenylalanine ammonia-lyase and flavanone synthase in irradiated plant cells / J. Schroder, F. Kreuzaler, E. Schafer, K. Hahlbrock // J. Biol. Chem. - 1979. - № 254. - P. 57-65.

322. Constantinides, A. Application of the Continuous maximum principle to fermentation processes / A. Constantinides, V.R. Rai // Biotchnol. Bioeng. Symp. - 1974. - № 4.-P. 663-680.

323. Constantinides, A. Optimization of batch fermentation processes. II. Optimum temperature profiles for bacth penicillin fermentations / A. Constantinides, J.L. Spencer, E.L. Gaden//Biotechnol. Bieng. - 1970. - Vol. 12.-P. 1081-1098.

324. Cooney, C.L. Computer-aided material balancing for the prediction of fermentation parameters / C.L. Cooney, H.Y. Wang, D.I.C. Wang // Biotechnol. and Bioeng. -1977.-№ l.-P. 55-67.

325. Cooper, S. Model for the determination of growth rate in Escherichia coll / S. Cooper // J. Theor. Biol. - 1970. - Vol. 28. - № 2. - P. 151-154.

326. Corman, A. Bacterial growth measurement using an auromated system: mathematical modeling and analysis of growth kinetics / A. Corman, G. Carrat, A. Pave // Ann. Inst. Pasteur Microbiol. - 1986. - Vol. 137, № 2. - P. 133-143.

327. Corpet, F. Multiple sequence alignment with hierarchical clustering / F. Corpet // Nucleic. Acids. Res.- 1988.-№ 16.-P. 10881-10890.

328. Creasy, L.L. The role of enzyme inaclivation in the regulation of synthetic palhways: A case history / L.L. Creasy // Physiol. Plant. - 1987. - № 71. - P. 389-392.

329. Crooks, G.E. A sequence logo generator / G.E. Crooks // Genome research. -2004. - Vol. 14, №. 6. - P. 1188-1190.

330. Crystal structure of phenylalanine ammonia lyase: multiple helix dipoles implicat-

ed in catalysis / J.C. Calabrese, D.B. Jordan, A. Boodhoo etc. // Biochemistry. - 2004. -№43. -P. 11403-11416.

331. Dahad, S.K. Redox potential as a letter substitute for dissolved oxygen in fermentation process control / S.K. Dahad // Biothechnol - and Bioeng. - 1982. - Vol. 24, № 12.-P. 2123-2125.

332. D'Cunha, G.B. Enrichment of phenylalanine ammonia lyase activity of Rhodotorula glutinisyeast / G.B. D'Cunha // Enzyme Microb. Technol. - 2005. - Vol. 36.-P. 498-502.

333. Developmental and environmental regulation of a phenylalanine ammonia-lyase-o-glucuronidase gene fusion in transgenic tobacco plants / X. Liang, M. Dron, J. Schmid etc. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - № 86. - P. 9284-9288.

334. Differential regulation of phenylalanine ammonia lyase genes during plant development and by environmental cues / X. Liang, M. Dron, C. Cramer, R. Dixon, C.J. Lamb // J Biol. Chem. - 1989. - № 24. - P. 567-603.

335. Dixon, R.A. Modulation of L-phenylalanine ammonia-lyase by pathway intermediates in cell suspension cultures of dwarf French bean (Prtaseo/us vulgaris L) / R.A. Dixon, Brown, M. Ward // Planta. - 1980. - № 150. - P. 279-285.

336. Dixon, R.A. Stress-induced phenylpropanoid metabolism / R.A. Dixon, N.L. Paiva // Plant. Cell. - 1995. - № 7. - P. 1085-1097.

337. Durst, F. The correlation of phenylalanine ammonia-lyase and cinnamic ackJ-hydroxylase activity changes in Jerusalem artichoke tuber tissues / F. Durst // Planta. -1976.-№ 132.-P. 221-227.

338. Edvards, V.H. The influence of high substrate concentrations on microbial Kinetics / V.H. Edvards // Biotechnol. and bioeng. - 1970. - Vol. 12. - P. 679-712.

339. Effects of ffans-cinnamlc acid on expression of the bean phenylalanine ammonia-lyase gene family / M. Mavandad, R. Edwards, X. Liang etc. // Plant. Physiol. - 1990. -№94.-P. 671-680.

340. Effects of Gibberellic Acid (GA 3) on Strawberry PAL (Phenylalanine Ammonia-Lyase) and TAL (Tyrosine Ammonia-Lyase) Enzyme Activities / T. Montero, E. Molla, M.A Martin-Cabrejas, F.J Lopez-Andreu // Sci. Food. Agric. - 1998. - № 77. -

P.230-234.

341. Einaele, A. Agitation and Aeration in hydrocarbon fermentation / A. Einaele, H. Blanch, A. Fiechter // In. adv. in microbial. Engineering. - 1973. - № 4. - P. 455^166.

342. Emain, A.L. Mutation and production of secondary metabolites / A.L. Emain // Adv. appl. microbial. - 1973. - № 16. - P. 177-202.

343. Emes, A.Y. Partial purification and properties of L-phenylalanine ammonia-lyase from Streptomyces verticillatus / Emes, A.V., L.C. Vining // Can. J. Biochem. - 1970. -№48.-P. 613-622.

344. Engelsma, G. Photoinduction of phenylalanine deaminase in gherkin seedlings III. Effects of excision and irradiation on enzyme development in hypocotyl segments / G. Engelsma // Planlta. - 1968. - № 82. - P. 355-368.

345. Erickson, L.E. Application o mass and energy balance regulatities in fermentation / L.E. Erickson, I.G. Minkivich, V.K. Eroshin // Biotechnol. and Bioeng. - 1978. - № 10.-P. 1593-1621.

346. Erickson, L.E. Application of mass and energy balance regularities to product formation / L.E. Erickson, S.E. Selga, U.E. Viesturs // Biotechnol. and Bioeng. - 1978. - № 10.-P. 1623-1638.

347. Erickson, L.E. Biological Reactors / L.E. Erickson, G. Stephanopoulus.- New York, Macel Dekker, Inc., 1985.- 3 p.

348. Erickson, L.E. Biological Reactors / L.E. Erickson, G. Stephanopoulos, Carberry J.J. Varma A. etc.- New York, 1985,- P. 108-138.

349. Extensive variation in evolutionary rate of roct. gene sequences among seed plants / J. Bousquet, S.H. Strauss, A.H. Doerksen, R.A. Price // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992. -№ 89. - P. 7844-7848.

350. Fritig, B. Changes in phenylalanine ammonia-lyase during the hypersensitive reaction of tobacco Changes in the metabolism of phenolic compounds during the hypersensitive reaction of tobacco / B. Fritig, M. Legrand, L. Hirth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990.-№ 85.-P. 9100-9145.

351. Functicnal properties of a phenylalanine ammonia lyase promoter from Arabidopsis / S. Ohl, S.A. Hedrick, J. Chory, C.J. Lamb // Plant. Cell. - 1990. - № 2. - P.837-848.

352. GA and thinning affect fruit quality and yield of 'AU-Rubrum' plum / G.E. Boyhan, J.D. Norton, B.R. Abraham, J.A. Pitts // Hort. Sci. - 1992. - № 27. - P. 1045.

353. Genes and enzymes involved in caffeic acid biosynthesis in the actinomycete 0 Saccharothrix espanaensis / M. Berner, D. Krug, C. Bihlmaier etc. // Bacteriol. - 2006.

- № 188.-P. 2666-2673.

354. Giebel, J. Phenylalanine and tyrosine-ammonia-lyase activities in potato roots and their significance in potato resistance to heterodera rostochiensis / J. Giebel // Nematologica. - 1973. - № 19. - P. 3-6.

355. Gilbert, H.J. Control of synthesis of functional mRNA coding for phenylalanine ammonialyase from Rhodosporidium toruloides / HJ. Gilbert, J.R. Stephenson, M. Tul-

^ ly//J. Bacteriol. - 1983.-№ 153.-P. 1147-1154.

356. Gilbert, H.J. Synthesis and degradation of phenylalanine ammonia-lyase of Rhodosporidium toruloides / H.J. Gilbert, M. Tully // Bacteriol. - 1982. - № 150. -P.498-505.

357. Gilbert, H.J. The effect of proteinases on phenylalanine ammonia-lyase from the yeast Rhodotorula glutinis / H.J. Gilbert, G.W. Jack // Biochem. - 1981. - № 199. - P. 715-723.

358. Given, N.K. Phenylalanine ammonia-lyase activity and anthocyanin synthesis in ripening strawberry fruit / N.K. Given, M.A. Venis, D. Grierson // Plant. Physiol. -

• 1988.-№ 133.-P. 25-30.

359. Given, N.K. Purification and properties of phenylalanine ammonia-lyase from strawberry fruit and its synthesis during ripening / N.K. Given, M.A. Venis, D. Grierson // J Plant. Physioll. - 1988. - № 33. - p. 31-37.

360. Goujon, M. A new bioinformatics analysis tools framework at EMBL-EBI / M. Goujon, H. McWilliam, W. Li // Nucleic acids research. - 2010. - Vol. 38. - P. 112-132.

361. Gowri, G. Stress responses in alfalfa (Medicago sativa L.). Sequence analysis of phenylalanine ammonialyase (PAL) cDNA clones and appearance of PAL transcripts

^ in elicitor-treated cell cultures and developing plants / G. Gowri, N.L. Paiva, R.A. Dix-

on // Plant. Mol. Biol. - 1991. - № 415. - 29 p.

362. Cramer, C.L. Rapid transient induction of phenylalanine ammonia-lyase mRNA In ekitor-treated bean cells / C.L. Cramer, G.P. BolweH, R.A. Dixon etc. // Proc. Natl.

Acad. Scl. USA. - 1965.-№82.-P. 6731-6735.

363. Green, N.E. Phenylalanine Ammonia-lyase, Tyrosine Ammonia-lyase, and Lignin in Wheat Inoculated with Erysiphe graminis f. sp. Tritici / N.E. Green, L.A. Hadwiger, S.O. Graham // Phytopathology. - 1975. - № 65. - P. 1071-1074.

364. Gschwend, K. Oxygen transfer in a loop reactor for viscous non-newtonian biosystems / K. Gschwend, A. Fiechter, F. Widmen // L. Ferment. Techn. - 1983. - № 61.-P. 491-510.

365. Gupta, S.C. Purification to homogeneity and some properties of L-phenylalanine ammonia-lyase of irradiated mustard (Sinapis alba L.) cotyledons / S.C. Gupta, G.J. Acton // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - № 570. - P. 187-197.

366. Gupta, S.C. The preparation and activity of a phenylalanine ammonia-lyase tnactlvalor from sunflower leaves / S.C. Gupta, L.L. Creasy // Physiol. Plant. - 1984. -№ 62. - P. 260-264.