Технология получения антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат биологических наук Кис, Ирина Владимировна

• Кис, Ирина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кис, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9 1.1 Коллаген как основной белок отходов кожевенного производства: получение и эффективное использование

1.1.1 Строение и свойства коллагена как основного белкового компонента отходов кожевенного производства

1.1.2 Способы получения коллагена

1.1.3 Использование коллагена в технологии производства лекарственных средств

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследований

2.2 Результаты исследований

2.2.1 Усовершенствование технологии получения геля коллагена

2.2.2 Обоснование и оптимизация изготовления антисептического кол-лагенсодержащего средства Колмедокс

2.2.3 Изучение динамики высвобождения in vitro действующих веществ из антисептического средства Колмедокс

2.2.4 Изучение in vitro антимикробной активности антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс

2.2.5 Токсикологические параметры антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс

2.2.5.1 Изучение острой токсичности

2.2.5.2 Изучение субхронической токсичности

2.2.5.3 Изучение раздражающего действия на слизистые оболочки (конъюнктивальная проба)

2.2.6 Стабильность средства Колмедокс в процессе хранения

2.2.7 Терапевтическая эффективность антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс

2.2.7.1 Эффективность средства при лечении эндометритов крупного рогатого скота

2.2.7.2 Эффективность средства при лечении инфицированных ран у собак и кошек

3. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДСТВА АНТИСЕПТИЧЕСКОГО КОЛЛАГЕНСОДЕРЖАЩЕГО

СРЕДСТВА КОЛМЕДОКС

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

7. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ 101 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 102 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Минимальная подавляющая концентрация - МПК Высокоэффективная жидкостная хроматография - ВЭЖХ Смертельная (летальная) доза - ЛД

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология получения антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс»

Актуальность темы. На протяжении последних лет многочисленные исследования направлены на получение растворов-коллагена из отходов* кожевенного производства и оценку возможности их использования в технологии приготовления лекарственных и косметических средств[3, 12, 34, 66, 69, 86, 92, 115, 154].

Коллаген - основной структурный белок соединительной ткани, выполняющий важные биохимические функции, основной из которых является репаративная. Повышенный интерес к коллагену обусловлен тем, что он объединяет многие свойства синтетических полимеров (прочность, эластичность, способность формоваться в различные структуры и др.)? а также свойства биологических полимеров (способность к биодеградации и образованию обратимых комплексов с лекарственными средствами, пролонгируя их действие по месту применения) при этом активно проявляется синергизм действия основы - носителя и инкорпонированных в нее лекарственных средств; биосовместимость; отсутствие токсичности, канцерогенности и пр. [1,2].

Продолжительность лечебного воздействия препаратов на основе коллагена зависит, в основном, от срока рассасывания полимера, определяющего его способность к биодеструкции [47]. Эти свойства коллагена позволяют получать пластические материалы направленного действия: ранозаживляю-щие, антибактериальные, гемостатические и другие[1, 12, 21, 34, 35, 86, 101, 115, 117, 129, 154].

Биокомпозитные материалы, созданные на основе коллагена, практически не имеют противопоказаний к применению за исключением индивидуальной непереносимости лекарственных средств, входящих в их состав. Рядом авторов [11, 20, 55, 74, 79, 94] предложены коллагенсодержащие препараты, которые в качестве антисептического компонента содержат либо док-сициклин, либо метронидазол или хлоргексидин биглюконат.

В настоящее время важным направлением в современной химиотерапии бактериальных инфекций является предотвращение или замедление развития резистентности микроорганизмов, а так же борьба с уже сформировавшейся лекарственно устойчивой микрофлорой. Поэтому разработка комплексных лекарственных средств пролонгированного действия, содержащих несколько совместимых компонентов - антибиотиков, антисептиков и др., способных при сочетании взаимно усиливать активность, расширять спектр антимикробного действия и которые будут иметь эффективность при поли-этиологичных заболеваниях животных является актуальной задачей.

Цель и задачи работы.

Цель работы заключается в разработке технологии получения антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оптимизировать биотехнологические параметры получения геля коллагена из отходов кожевенного сырья.

2. Разработать технологию изготовления комплексного антисептического коллагенсодержащего средства.

3. Оценить активность in vitro и безвредность на лабораторных животных разработанного антисептического средства.

4. Определить стабильность средства в процессе хранения.

5. Изучить терапевтическую эффективность средства Колмедокс и установить сроки выведения остаточных количеств доксициклина, метронида-зола и хлоргексидина биглюконата из организма коров после курсового применения препарата.

6. Разработать проект нормативно-технической документации по изготовлению, контролю качества и применению антисептического коллагенсодержащего средства.

Научная новизна. Впервые разработана технология изготовления комплексного антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс. Средство представляет собой светло-коричневую жидкость в форме раствора, содержащего доксициклина 20 мг, метронидазола 20 мг, хлоргексидина биглюконата 4 мг, лидокаина 5 мг, коллагена 1 мг и растворителя (триэти-ленгликоль) до 1,0 см . Оптимизированы биотехнологические параметры получения коллагена из отходов кожевенного сырья. Установлено, что внесение в состав коллагена 1мг/см приводит к замедлению высвобождения in vitro антисептических компонентов на 24 часа по сравнению с контрольным вариантом (без коллагена). При содержании коллагена 5 мг/см3 в антисептическом средстве, элиминация доксициклина, метронидазола и хлоргексидина биглюконата замедляется в два раза - с 36 часов до 72 часов.

Практическая значимость работы. Предложено новое коллагенсо-держащее антисептическое средство Колмедокс для лечения эндометритов у коров и инфицированных ран у домашних животных.

На базе ООО «Ветбиохим» совместно с ветспециалистами производственного подразделения разработаны технологические параметры и изготовлены четыре опытно-производственные серии средства Колмедокс.

Материалы исследований включены в проект нормативно-технической документации (СТО 76418883-0028-2009, технологический регламент изготовления и инструкция по применению).

Разработанный проект нормативно-технической документации, пакет документов на антисептическое средство Колмедокс, необходимых для-регистрации на территории РФ,- приняты в Россельхознадзоре и направлены для дальнейшего испытания, в ФГУ «ВГНКИ».

Апробация работы. Основные положения* и результаты работы были доложены и обсуждены на Н-ом съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токI сикологии» (Казань, 2009), материалы по разработке антисептического сред1 f ства рассмотрены и одобрены на заседании научно-методической комиссии ФГОУ ВПО МГАВМиБ 01.06.2009 и научно-производственном совещании ООО «Ветбиохим» 07.06.2010, на международной конференции, посвященной 90-летию со дня основания ФГОУ ВПО МГАВМиБ «Актуальные проблемы товароведения сырья и продуктов животного происхождения, промышленных и продовольственных товаров, экологии» (Москва, 2009), на Московской международной научно-практической конференции «Биотехнология: экология крупных городов» (Москва, 2010).

Публикации. По результатам исследований опубликовано 6 научных статей, в т.ч. 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, в т.ч. 40 страниц приложений и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы, практическое использование полученных научных результатов, рекомендации по использованию научных выводов, список использованной литературы, включающий 160 источников, в том числе 50 иностранных. Материалы диссертации иллюстрированы 14 рисунками и 21 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Кис, Ирина Владимировна

5. ВЫВОДЫ

1. Оптимизирована схема получения коллагена из некондиционных шкур (порезы) крупного рогатого скота путем обработки щелочно-солевым раствором, содержащим 50 г/л гидроксида натрия, 10 г/л перекиси водорода и 3 г/л сульфида натрия в течение 30 ч при 25°С для удаления волосяного покрова и набухания коллагена с последующим промыванием и растворением в 1 М растворе уксусной кислоты.

2. Разработана технология изготовления комплексного коллагенсодер-жащего антисептического средства Колмедокс, содержащего в качестве действующих веществ 20 мг доксициклина, 20 мг метронидазола, 4 мг хлоргек-сидина биглюконата, 5 мг лидокаина, 1 мг коллагена и растворителя (триэти-ленгликоль) до 1,0 см .

3. Установлено in vitro пролонгирующее действие коллагена на антисептические компоненты (доксициклин, метронидазол и хлоргексидин биг-люконат). Скорость высвобождения антисептических компонентов обратно пропорциональна концентрации коллагена в препаративной форме. Внесение в композицию 1 мг/см коллагена приводит к задержке высвобождения антисептических компонентов на 24 часа по сравнению с контрольным вариантом (без коллагена). При концентрации коллагена 5 мг/см в антисептическом средстве, элиминация доксициклина, метронидазола и хлоргексидина биглюконата замедляется в два раза - с 36 часов до 72 часов. Наиболее медленно высвобождается хлоргексидин биглюконат.

4. Средство Колмедокс по параметрам острой- токсичности согласно ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4 классу опасности - вещества малоопасные, т.к. ЛД50 для белых мышей составляет 6667±58,5 мг/кг массы животного. I

5. Антисептическое средство Колмедокс стабильно при хранении в диапазоне температур 4 — 25 °С в течение 24 месяцев.

6. Антисептические компоненты (доксициклин, метронидазол и хлоргексидин биглюконат) полностью выводятся из организма животных j через 5 суток после последнего внутриматочного применения средства коровам.

7. Уровень рентабельности опытного производства комплексного антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс составил 37,08%.

6. ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ НАУЧНЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты исследований включены в отчет «Разработка технологии изготовления и изучение фармакотоксикологических параметров лекарственного средства Колмедокс для внутриматочного применения животным» за 2009 г по договору о творческом и научно-техническом сотрудничестве от 14.01.09.

Результаты исследований использованы при разработке проекта нормативно-технической документации на антисептическое коллагенсодержа-щее средство Колмедокс в ветеринарной практике (СТО 76418883-0028-2009, технологический регламент и инструкция по применению).

7. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Технология получения геля коллагена рекомендуется для производства лекарственных форм на основе коллагена.

2. Технология получения средства Колмедокс рекомендована для разработки аналогичных антисептических препаратов.

3. Новое комплексное антисептическое коллагенсодержащее средство Колмедокс может быть рекомендовано ветеринарным специалистам и владельцам животных для профилактики и лечения эндометритов крупного рогатого скота, и лечения инфицированных ран у домашних животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кис, Ирина Владимировна, 2010 год

1. Абоянц Р.К. Информация о препаратах, выпускаемых ОАО «Лужский завод «Белкозин» // ФАРМиндекс Практик. 2006. - Спец. выпуск. - С. 3.

2. Адамян A.A. Современные подходы к выбору средств местного лечения ран // Вестн. спорт, медицины России. 1996. - № 1 -2. - С. 46 - 47.

3. Амирбеков М., Иренков И.П., Аноятбеков М., Строганов И.В. Докси-ветин антибиотик пролонгированного действия // Ветеринария. — 1999.-№6.-С. 43-45.

4. Андреев С.М. Коллаген: структура и функции. Часть 1 // Косметика и медицина. 2001. - № 3 (22). - С. 41-46.

5. Андреев С.М. Коллаген: структура и функции. Часть 2 // Косметика и медицина. 2001. - № 4 (23). - С. 14-23.

6. Андреев С.М. Коллаген: структура и функции. Часть 3 // Косметика и медицина. 2001. - № 5 (24). - С. 34-42.

7. Баблоян, О.О. Модификация коллагена, создание и освоение новых технологических процессов его переработки: Автореферат дис. . д-ра техн. наук. М., 1984. - 50 с.

8. Ю.Багирова В.Л., Н.Б. Демина, Девяткина И.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных-препаратов // Фарматека. 1998. - № 6. - С. 34 - 36.

9. П.Барер Г.М., Царев В.Н., Янушевич О.О., Соловьева О.В. Эффективность применения геля Коллост в комбинации с антибактериальными препаратами для лечения парадонтита // Парадонтология. 2002. - № 3 (24). - С.62 - 64.

10. Белевцова Д.В. Оценка качества коллагенсодержащих отходов и получаемых на их основе золей коллагена: Автореферат дис. . к-та техн. наук: 05.19.08; ФГОУ ВПО МГАВМиБ. М., 2006. - 24 с.

11. Белевцова Д.В. Способ получения коллазоля / Тез. докладов на XVI Международных Плехановских чтениях. М.: РЭА им. Г.В. Плеханова. -2003.-С. 285.

12. Белогуров В.В. Использование гидротированного коллагена для стимуляции репаративных процессов в кожно-мышечной ране у собак: Автореферат дис. . к-та вет. наук: 16.00.05; МГАВМиБ. М., 2005. - 21 с.

13. Белозёрова О.В., Д.Э. Умарбаева, Г.П. Зарецкая Перспективы использования коллагена для изготовления одежды // Швейная промышленность. 1994. - № 4. - С. 40.

14. Берченко Г.Н., Кесян Г.А. Влияние коллагеновых препаратов на заживление гнойных ран больных / Клинический опыт и проблемы кол-лагенопластики: Матер, науч.-практич. конф. М. — 1999. — С. 48 - 49.

15. Берниковский В.В. Биотехнологическая разработка некролитической мази и ее исследования: Автореферат дисс. . канд. биол. наук: 03.00.23 / В.В. Берниковский; Кубанский государственный аграрный университет. Краснодар, 2007. - 24 с.

16. Волкова Н.В., Лечение ожоговых ран у животных / Вопросы ветеринарии и ветеринарной биологии: Сб. научных трудов молодых ученых. -М.: ФГОУ ВПО МГАВМиБ. 2009. - Выпуск 5. - С. 55.

17. Волова Л.Т., Колсанов Л.В., Кириленко А.Г. Биотехнологические аспекты получения коллагенсодержащих раневых покрытий и их применение в клинике // Вестник новых медицинских технологий. 2002. -Т. IX, №4. -С. 36-38.

18. Гамко Л.М., Черненок В.В. Мазь на коллагеновой основе при лечении ран у кроликов // Ветеринария. 2007. - № 3. - С. 45 - 47.

19. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Введен 10.03.76. М.: Издательство стандартов, 1977.-5 с.

20. ГОСТ 51417-99 Корма, комбикорма, комбикормовое сырье. Определение массовой доли азота и вычисление массовой доли сырого протеина. Метод Къельдаля. Введен 22.12.99. — М.: Издательство стандартов, 2002. 8 с.

21. ГОСТ 28085-89 Препараты биологические. Метод бактериологического контроля стерильности. Введен 31.03.89. М.: Издательство стандартов, 1989.- Юс.

22. Государственная фармакопея. Одиннадцатое издание, выпуск 1. Общие методы анализа / Гл. редактор Машковский М.Д. М.: Медицина, 1987.-С. 198.

23. Государственная фармакопея. Одиннадцатое издание, выпуск 2. Общие методы анализа: лекарственное растительное сырье / Гл. редактор Машковский М.Д. -М.: Медицина, 1987. С. 140.

24. Иванова Л.А., Сыченников И.А., Кондратьева Т.С. Коллаген в технологии лекарственных форм. М.: Медицина, 1984. - 112 с.

25. Истранов Л.П., Дронов А.Ф., Абоянц Р.К. Получение, характеристика и клиническое изучение пленочных покрытий для лечения ран // Клини-ко-экспериментальное обоснование новых методов диагностики и лечения. М., 1975. - С. 11 - 13.

26. Истранов Л.П., Дронов А.Ф., Агуреева Н.В. Свойства коллагеновых покрытий (материалов) при лечении кожных ран // Экспериментальная и клиническая стоматология. 1975. — Т. 6. - С. 103 — 109.

27. Истранова Е.В. Технологические аспекты изучения лекарственных форм метилурацила на основе коллагена: Автореферат дис. . к-та фарм. наук. М., 1977. - 24 с.

28. Кальницкая О.И. Ветеринарно-санитарный контроль остаточных количеств антибиотиков в сырье и продуктах животного происхождения: Автореферат дис. . д-ра вет. наук: 16.00.06; ГОУ ВПО МГУПБ. М., 2008. - 45 с.

29. Каспарьянц С.А., Сапожникова А.И., Гордиенко И.М., Месропова Н.В. Получение растворов коллагена I типа: Методические указания. М.: MB А, 1984.-6 с.

30. Каспарьянц С.А., Гордиенко И.М. Практикум по курсам технологии кожи и меха и основам товароведения готовой продукции. — М.: MB А. 1989.-С. 40-42.

31. Каспарьянц С.А. Технология кожи и основы товароведения готовой продукции. -М.: МВА. 1986. - 176 с.

32. Кис И.В. Влияние коллагена на продолжительность высвобождения in vitro антимикробных компонентов из антисептического средства Кол-медокс // Ветеринарная медицина. 2010. - № 1. - С. 14-17.

33. Кис И.В., Сапожникова А.И. Применение коллагенсодержащего антисептического препарата Авикол-Н при заболеваниях кожи бактериальной и грибковой этиологии // Ветеринарная медицина. 2007. — № 4. -С.15- 17.

34. Кис И.В., Сапожникова А.И., Костромитинов H.A. Технология получения препаративной формы антисептического коллагенсодержащего средства Колмедокс // Сельскохозяйственная биология. 2010. - № 2. -С. 29-33.

35. Кендрью Дж. Структурные белки I // В кн.: Белки. T.III, ч. II "Биохимия белковых веществ" / Под ред. Г. Нейрата и К. Бейли. М.: Ин. лит-ра, 1959.-С. 339-453.

36. Красильников А.П., Адарченко A.A., Собещук О.П. Сопоставление антибактериальной активности антибиотиков и антисептиков // Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов. — М., 1992.-С. 72-74.

37. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1990.-592 с.

38. Лагунин С.В, Виолин Б.В., Сазонова Е.М. Изучение токсичности комплексного антибактериального препарата на основе доксициклина и линкомицина в опытах на цыплятах // Ветеринарная практика. 2005. №2(29).-С. 48, 49.

39. Лившиц B.C. Лекарственные формы на основе биодеструктурирую-щихся полимеров (обзор) // Хим. фарм. журнал. 1991. - Т.25. - № 1. -С. 15-18.

40. Лукьяновский В.А., Каспарьянц С.А., Филлипов Ю.И. Коллагеновые средства для лечения ран у животных // Ветеринария. — 1979. — № 10. С. 83-84.

41. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков: Учеб. Пособие. М.: Медицина, 1974. - 284 с.

42. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. / Под общ. ред. Р.У. Хабриева. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 41 - 65.

43. Методы экспериментальной химотерапии / Под ред. Г.Н. Першина. — М.: Медицина, 1971. С. 526 - 530, 532.

44. Минкин Е.В. Влияние предварительной обработки коллагена на его растворение. Дис. . канд. техн. наук М., 1964. - 156 с.

45. Митронин А.В., Царев В.Н. Клинико-микробиологическая оценка эффективности эндоканального применения биоактивного геля Коллапан в лечении хронического периодонтита // Новое в стоматологии.- 2004. №5. С.50 - 60.

46. Михайлов А.Н. Коллаген кожного покрова и основы его переработки. -М.: Легкая индустрия, 1971. 528 с.

47. Михайлов А.Н. Химия и физика коллагена кожного покрова. М.: Легкая индустрия, 1980. - 232 с.

48. МУК 4.2.1980-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. Введены 4.03;2004. М., 2004.

49. Мурадян Р.Г. Современные методы местного лечения ран, стимулирующие репаративные процессы: Экспериментально-клиническое исследование: Автореф. дисс.д-ра мед. наук. — М., 1996. — 46 с.

50. Никитин В.Н., Перский Н.Э., Утевская Л.А. Возрастная и эволюционт ная биохимия коллагеновых структур; Киев: Наукова думка, 1977. -279 с.61.0гвоздин В.Ю. Управление качеством: Основы теории и практики. -М.: Дело и Сервис, 2007. С. 107.

51. ОСТ 42-2-72 Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности. Введен 01.07.73. М., 1972. - 6 с.

52. Павлов С.А. Шестакова И.С., Касьянова A.A. Химия и физика высокомолекулярных соединений в производстве искусственной кожи, кожи и меха. М.: Легкая индустрия, 1976. — 527 с.

53. Падейская E.H. Препараты группы 5-нитроимидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т. 2. - №. 4.

54. Панкрушева Т.А., Автина Н.В., Панкрушев A.A., Нестерова A.B., Медведева O.A. Разработка лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний пародонта // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2003. - №2. - С. 214 - 219.

55. Пат. 2181009 Россия A23J1/10, C12N1/00. Пищевой белковый продукт и способ его изготовления / Ермишина И.Г.; Бреславский В.П. № 2000120781/13. Заявл. 10.08.00. Опубл. 10.04.02.

56. Пат. 2094999 Россия МПК6 А 22С 13/00, С 07К 1/36. Способ получения коллагена / Эйнар Шеландер № 93058205/13. Заявл. 04.10.93. Опубл. 10.11.97.

57. Пат. 2214827 Россия. МКИ6 Способ получения коллагена для лечения патологий тканей организма / Л.В. Кухарева, Б.А. Парамонов, И.И. Шамолина, Е.Г. Семенова № 2002107219/13. Заявл. 15. 03.02. Опубл. 27.10.03.

58. Пат. 2031597 Россия. МКИ6 А 23J 1/10, С 09Н 1/00, С 14С 1/08. Способ получения коллагенового золя / Каспарьянц С.А., Сапожникова А.И., Месропова Н.В., Гордиенко И.М. и др. № 5022810/13. Заявл. 12.02.92. Опубл. 27.03.95. Бюл.№9.

59. Пат. 2129805 Россия. МКИ6 Способ получения коллазоля / Каспарьянц С.А., Сапожникова А.И., Белевцова Д.В. №97121210/13. Заявл. 30. 12.97. Опубл. 10.05.99. Бюл.№13.

60. Пат. 1709613 Россия. МКИ6 А 61К 38/17. Способ получения коллагена / Левина О.И., Чернышева Л.З., Истранов Л.П.- № 4801871/14. Заявл. 12.04.90. Опубл. 10.11.95.

61. Пат. 2088240 Россия МКИ А61К35/32. Способ получения препарата для активации репаративного остеогенеза / Соловьев Л.Г., Владимирова Е.В., Чечеткина М.М. № 93055814/14. Заявл. 09.12.93. Опубл. 27.08.97.

62. Пат. ЕР0233429 А61К47/00, 61 КЗ7/12 Фармацевтическая композиция, содержащая смесь коллагена и антисептическое или противовоспалительные вещества и эффективный процесс для ее производства — № ЕР 19860402920. Заявл. 23.12.86. Опубл. 29.09.93.

63. Полонская М.В., Новикова Л.С., Беляева Г.В. Коллаген — вспомогательное вещество в производстве готовых лекарственных средств // Материалы научного форума общественного движения «Здоровый мир». Спб, 1998.-С. 131.

64. Попов Е.М., Демин В.В., Шибанова Е.Д. Проблема белка. В 3 т. Т.2. Пространственное строение белка. М.: Наука, 1996. — 480 с.

65. Попов Е.М., Демин В.В. Проблема белка. В 3 т. Т.З. Структурная «организация белка.— М.: Наука, 1997. — 604с.

66. Преображенский H.A., Гольдман И.И., Шехтер А.Б., Абави М.З. Применение коллагена в реконструктивной хирургии среднего уха // Вестник отоларингологов. — 1973. — № 3. С. 57 — 62.

67. Райх Г. Коллаген. М.: Лёгкая индустрия, 1969. — 327 с.

68. Сапожникова А.И. Биотехнологические возможности использования коллагена / Тез. докладов на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство". М.: РЦ "Фармединфо". - 1997. - С. 289-290.

69. Сапожникова А.И. Разработка и оценка качества продукции на основе фибриллярных белков из отходов сырья животного происхождения: Автореферат дисс. . доктора техн. наук: 05.19.08; МГАВМиБ. М., 1999.-50 с.

70. Серов В.В., Шехтер A.B. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981. -312 с.

71. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань: функциональная морфология и общая патология. — М.: Медицина, 1981. — 310 с.

72. Слуцкий Л.И. Матрикс соединительной ткани как механохимическая конструкция // Теоретические вопросы травматологии и ортопедии. — М.,1990. — С. 3 19.

73. Соболев А. Д. Основы вариационной статистики. М.: ФГОУ ВПО МГАВМиБ, 2003.- 112 с.

74. Стешов Г.И. Влияние щелочно-солевых обработок на изменение структуры коллагена и его растворимость: Автореф. дис. . канд. техн. наук. -М., 1965.-21 с.

75. Телишевская Л.Я. Белковые гидролизаты: Получение, состав, применение. — М.: Аграрная наука, 2000. 258 с.

76. Титов Е.И., Апряксина С.К., Митасева Л.Ф., Новикова В.Н. Рациональный способ переработки коллагенсодержащих субпродуктов // Мясная индустрия. 2006. - № 9. - с. 28 - 30.

77. Уварова Е.В., Латыпова Н.Х. Применение препарата Гексикон® в лечении воспалительных заболеваний влагалища неспецифической этиологии // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2007. - № 4. — С. 48-54.

78. Уруджев P.C. Термическая усадка коллагена. М.: Лёгкая индустрия, 1976.- 183 с.

79. Фадеев A.C., Левачев С. М., Измайлова В.Н. Мономолекулярные слои коллагена // Вестник Моск. ун-та. Химия. Сер.2. - 1999. - Т.40. - № 4. -С. 270-275.

80. Филимонов A.A., Колсанов A.B., Толстов A.B. Комбинированные антимикробные средства и коллагенсодержащие раневые покрытия в лечении и профилактике местных инфекционных осложнений при ожоговой травме // Комбустиология. 1999. - № 018868.

81. Френкель С .Я., Гинзбург Б.М. Структурная механика ориентированных полимерных систем. Проблемы физико-химической механики волокнистых и пористых дисперсных систем. Рига: Зинатне, 1967. - С. 45-80.

82. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии: Учеб.для вузов. 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Химия, 1984. - 368 с.

83. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы. М.: Химия, 1989. - 464 с.

84. Хилькин A.M., Шехтер А.Б., Истранов Л.П., Леменев В.Л. Коллаген и его применение в медицине. М.: Медицина, 1976. — 228 с.

85. Хилькин A.M. Шехтер А.Б., Леменев В.Л., Дронов А.Ф. Лечение скальпированных ран и ожогов кожи коллагеновыми пленками в эксперименте // Экспериментальная хирургия. — 1972. — № 6.

86. Чадаев А.Л., Климиашвили А.Д. Современные методики местного медикаментозного лечения инфицированных ран // Хирургия. — 2003. -№ 1.-С. 54-56.

87. Черненок В.В. Лечение случайных ран с применением мази на колла-геновой основе: Автореферат дисс. . канд. вет. наук: 16.00.05; ФГОУ ВПО «БГСХА». Брянск, 2008. - 19 с.

88. Шагаев Д.В., Лукьяновский В.А., Колесниченко И.С. Применение диметола с коллагеновой пастой при дерматитах собак // Ветеринария. 2005. - № 5. - С. 35, 36.

89. Шестакова И.С. Структура и свойства коллагенов. — М.: Легкая индустрия, 1968.

90. Шехтер А.Б., Истранов Л.П. Современные представления о структуре коллагена // Архив патологии. 1970. - Т.32. - № 7. - С. 320.

91. ИО.Янгирова 3.3. Разработка и изучение иммунобиологических свойств нового лекарственного средства Бактиспоринпласта: Автореферат дисс. . канд. биол. наук: 03.00.07, 14.00.25; НПО «Мигроген» МЗ. -Уфа, 2005.-20 с.

92. Barenberg S.A., Filisko F.E., Geil Р.Н. Ultrastructural deformation of collagen // Connect. Tiss. Ree. 1987. - vol. 6. - P. 25 - 35.

93. Benjamin H.B., Palowski E., Becke A.B. Collagen as temporary dressing and blood vessel replacement r // Arch. Surg., 1967. vol. 165. - № 7. P. -186-191.

94. Borasky R., Shiraony C. Collagen fibril structure as deduced from elec-tronoscopic date // J. Am. Leath. Chem. Ass., 1965. Vol. 60. P. 148-154.

95. By ers P.H. Preparation of type III procollagen and collagen from rat skin // Biochemistry. 1974. - Vol. 13. - № 25. - P. 243 - 247.

96. Chen J.M., Kung C.E., Feairheller S.H., Brown E.M. Collagen Structure // J. Protein Chem. 1991. - Vol. 10. - № 7. - P. 535.

97. Cerny L.C., Graus J.D., James H.A. A viscometric study of dilute collagens solutions // J.Biorheology. 1970. - Vol. 6. - P. 161- 168.

98. Chvapil M. Industrial users of collagen / In: Biochemistry of collagen // Ed. by Ramachandran G., Reddi A. New York - London, Plenum Press,1976.- P. 247-269.i

99. Chvapil M., Kroneuthal P.L., van Winkle W. Medical and Surgical Applications of collagens // Inter. Rev. Connect. Res., 1973. Vol. 6. - P. 3 - 6.

100. Chvapil M., Krajicek M. Some chemical and biological characteristics of a new collagen-polymer compound material // J. Biomed. Mat. Res. 1969. -Vol.3.-P. 315 - 332.

101. Copenhagen H. A new collagen tape in reconstructive surgery // Brit I Surg., 1965. Vol. 52. - № 9. - P. 697 - 699.

102. Cotte J., Dumas H. Le collagene et ses possibilités technologiques // J.pharm. belg. 1991. - Vol. 46. - № 3. - P. 201- 210.

103. Cox R.W., Grant R.A., Home R.E. The structure and assembly of collagen fîbrills. I. Native collagen fibrills and their formation from tropocollagen // J. Roy. Micr. Soc.-1967.-Vol. 87. -№ l.-P. 123- 143.

104. Crosby N.T. D.C. Higgs, R. Reed, C. Stainsby. Preparation et propriétés des collagènes solubilises // Revue Technique des Yndustrics du euir, 1963. -№ 3. P. 54-66.

105. Davis N.R., Resin O.M. Nature collagen crosslinks // Biochem. biophys. Res. Comimm. 1974. - Vol. 61. - № 2. - P. 723 - 728.

106. De Balso A.M. Collagen gel in osseous defects Oral Surg. // Oral Med. Oral Pathol. Nov., 1976. № 42(5). - P. 652 - 659.

107. Drake M.P., Davison P.F., Bumps S., Schmitt P.O. Action of Proteolytic Enzymes on Tropocollagen and Insoluble collagene 11 Biochemistry. — 1996. Volt 5. - № 1. - P. 301 - 312.

108. Dunn M.G., Bellincampi L.D., Tria A.J., Zawadsky J.P. Preliminary development. of collagen-PL A composite for ACL reconstruction, // J.Appl.Polym. Science. 1997. - Vol. 63. - № 11. - P. 1423 - 1428.

109. Eastoe J.E. Composition of collagen and allied proteins. Treatise on Collagen // Acad, Press., N. Y., 1967. Vol. 1. - P. 5 - 37.

110. Fietzek P.P., Kuhn K. The primary structure of collagen / In: Int. rev. of connect, tissue res. / Ed. by Hall D.A., Jacksoon D.S. // Academic Press.-New York, London, 1976. Vol. 7. - P. 1-60.

111. Fraser, R.D.B., MacRae T.P., Suzuki E. The molecular and fibrilar structure of collagen / In: Biochemistry of collagen // Ed. by Ramachandran G., Reddi A. New York - London, Plenum Press., 1976. - P. 179-206.

112. Friess W. Collagen biomaterial for drug delivery // Eur J Pharm Biof-harm, 1998.-Vol. 45(2).-P. 113-136.

113. Gallop P.M., Paz M.A. Posttranslational protein modifications with special attention to collagen and elastin // Physiol, Rev., 1975. Vol. 55. - P. 418486.

114. Gallop P.M., Seifter S. Preparation and properties of soluble collagen // Methods in Enzymology, N.Y., 1963. Vol. 6. - P. 635- 641.

115. Greco R.M., Locono J., Ehriich H-R. Hialuronic-acid stimulates human fibroblast proliferation within a collagen matries //J.CM Physiol., 1998. — Vol; 177.-№3.-P. 465 -473.

116. Grillo H.C., Gross J. Thermal reconstitution of collagen from solution anal the responge to its heterologenous implantation // J. Surg. Res., 1962. — Vol. 2.-P. 69-77. '

117. Hashimoto K. ultrastructure of freeze-cleaved dermal collagen // Acta der-mato-venerol., 1974. Vol. 54. - P. 214 - 248.

118. Holmgren S.K., Taylor K.M., Bretscher L.E., Raines P.T. Code for collagens stability deciphered // Nature., 1998. P.666-667.

119. Jeyanthi R., Rao K., Panduranda S. Controlled release of anticancer drugs from collagenpoly (HEMA) hydrogel matrices // J.Cjntr / Release., 1990. -Vol.13.-№ 1.-P. 91-98.

120. Kollagen als hydroplastishes polyampholytmaterial // Leder., 1997. Vol. 48.-№2.-P. 34.

121. Krajicek M., Lastava V., Chvapil M. Collagen fabric vascular prothesis. Biological and morphological experience // J. Surg. Res. 1964. - Vol. 4. -P. 290 - 296.

122. Kuhn K., Schuppler G., Kuhn J. Alteration in the behaviour of collagen with progressive purification and after treatment with proteolytic enzymes // Structure and Function of connective skeletae Tissues — Butterworths, London, 1965.-P. 64-69.

123. Lee C.H., Singla A., Lee Y. Biomedical applications of collagen // Int J Pharm, 2001.-Vol.-221 (1-2).-P. 1-22.

124. Marggrander K. Collagenous proteins as exipients for the improvement of the technological and sensory properties of meat productsand ready meals // Fleishwirtshaft, 1996. Vol. 76. - № 7. - P. 746-753.

125. Miller E.J., Matucas V.J. Biosynthesis of collagen // Fed. Proc., 1974. -Vol. 33. № 5. - P. 1197 - 1204.

126. Parry D.A.D., Craig A.C., Barnes G.R.G. Fibrillar collagen in connective tissue / In: Fibrous proteins: scientific, industrial and medical aspects // Ed. by Parry D.A.D., Creamer L.K. New York-London. Academic Press., 1979.-Vol. 1.- P. 77-88.

127. Pat. 5106949 USA 61 К 35/32. Collagen compositions and methods for preparation thereof // Howard E. Schain, Choon P. Koh, David G. Conlin, Linda M. Buckley -№ 407465. Заявл. 15.09.89. Опубл. 21.04.92.

128. Perlick E. Kollagen und Thrombozyten // Folia haemat., 1969. Bd.92. -№ 4. - S. 533-535.

129. Pinnel Sh.R., Murad S. Collagen / In: Biochemistry and physiology of the skin. Part III. Dermal macromolecules and their metabolism / Ed. by Goldsmith L.A. // Oxford Univ. Press., 1983. Vol. 1. - P. 385-410.

130. Ramachandran G., Ramakrishan C. Molecular structure of collagen / Ed. by Ramachandran G., Reddi A. // In: Biochemistry of collagen New York - London, Plenum Press., 1976. - P. 45 - 84.

131. Ramachandran G.N. Structure of collagen at the molecular lever. Treatise on collagen at the molecular lever - N.Y. Acad. Press., 1967. - V.I. -P.103 -105.

132. Rao K.P. Recent develores of collagen-based materials for medical applications and drug delivery systems // J. Biomater Sci Polim Ed. 1995. № 7 (7).-P. 623-645.

133. Reddi A.H. (1985) Implant-stimulated interface reactions during col-lageous bone matrix-induced bone formation // Biomed. Mater. Res., 1985. -№ 19(3).-P. 233-239.

134. Rich A., Crick F.H.The molecular structure of collagen // J. Mol. Biol., 1961. Vol. 2. - № 2. P. - 483 - 488.

135. Sasaki N., Odajima S. Elongation mechanism of collagen fibrils and forcestrain relations of tendon at each level of structural hierarchy // J. Biomechanics., 1996. Vol. 29. - № 9. - P. 1131 - 1136.

136. Shirai K., Wada K. Uber die struktur von schweine haut kollagen // Das Leder., 1983.-Vol. 34.-№ 12.-P. 197-201.

137. Trelstad R.L. Vertebrate collagen teterogeneity // Developm. Biol., 1976. Vol. 38. - № 2. - P. 13 - 15.

138. Vaculik J. Die kollagenstructur von rindhant und rind leder bei betrachtung mit hilfe der ruster electronenmikroskopie // Leder., 1983. — Vol. 18. — № 3. -P. 132- 138.