Технологические аспекты разработки и совершенствования лекарственных форм лактобактерина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Семченко, Андрей Викторович

• Семченко, Андрей Викторович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Семченко, Андрей Викторович

Введение.

ГЛАВА 1. Микроэкологические и технологические аспекты производства пробиотических препаратов на основе лактобактерий (обзор литературы).

1.1. Современные представления о микробиоценозах человека и их влиянии на макроорганизм.Г!.

1.2. Лактобактерии - облигатные представители нормальной микрофлоры организма человека.

1.3. Лактобактерии как основа пробиотиков.

1.4. Актуальные вопросы изготовления пробиотических препаратов на основе лактобактерий.

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования.

ГЛАВА 3. Совершенствование способа получения пробиотических препаратов в виде сухой биомассы во флаконе.

3.1 Пути повышения эффективности процесса лиофилизации в технологии пробиотиков.

3.2. Разработка универсальной защитной среды.

3.3. Подготовка бактериальных культур к сублимационному высушиванию.

3.4. Универсальный режим сублимационного высушивания.

ГЛАВА 4. Моделирование свойств и исследование качественных характеристик лиофилизатов лактобактерий.

4.1. Получение сухой бактериальной массы для изготовления порошковой формы лактобактерина.

4.2. Изучение биологических параметров сухой биомассы лактобактерий.

4.3. Сравнительное исследование технологических свойств лиофилизатов лактобактерий.

4.4. Исследование стабильности технологических и биологических параметров сухой биомассы лактобактерий

ГЛАВА 5. Получение и стандартизация дозированных порошков с лактобактерином.

5.1. Изучение влияния вспомогательных веществ на технологические свойства составов на основе сухой бактериальной массы.

5.2. Особенности технологии и качественные характеристики дозированных порошков с лактобактерином.

5.3. Оценка стабильности порошков на основе лактобактерий

5.4. Экономический аспект усовершенствования технологии лекарственных форм лактобактерина.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технологические аспекты разработки и совершенствования лекарственных форм лактобактерина»

Актуальность проблемы

Постоянное влияние неблагоприятных техно-, био- и социогенных факторов, интенсивность воздействия которых часто превышает компенсаторные возможности микроэкологической системы человека, характеризует современные условия жизнедеятельности детского и взрослого населения нашей страны и негативным образом отражается на состоянии его здоровья [2, 33, 126, 203]. Вызываемые ими и широкораспространенные среди всех возрастных групп нарушения микробиоценоза играют значительную роль в патогенезе различных заболеваний, что позволяет рассматривать проблему коррекции дисбиотических состояний как общемедицинскую [10, 84, 99, 120, 133].

Первоочередной задачей для отечественного производства пробиотиков, предназначенных для поддержания и восстановления симбиотических микробиоценозов человека, является выпуск конкурентоспособных препаратов, не уступающих по своим потребительским свойствам импортным аналогам, которые доминируют в настоящее время на российском фармацевтическом рынке. Это положение диктует необходимость интенсивного развития ряда направлений прикладных исследований, в т.ч. по расширению номенклатуры выпускаемых лекарственных форм пробиотиков, оптимизации и унификации их технологии [31, 68, 81, 111].

Лактобактерии, как важнейшие представители нормального микробиоценоза человека, давно и широко применяются для коррекции дисбиозов кишечника и родовых путей. Терапевтическая практика свидетельствует, что отечественный препарат лактобактерин, традиционно выпускаемый в виде лиофилизата во флаконах, эффективно восстанавливает микрофлору, нормализует функционирование ЖКТ, улучшает обменные процессы и повышает неспецифическую резистентность организма [18, 100, 124]. Общая тенденция расширения сферы применения данного пробиотика в гастроэнтерологии, акушерстве и гинекологии, стоматологии, дерматологии и других областях медицины вызывает потребность в новых лекарственных формах [96, 169, 200]. Их изготовление предполагает усовершенствования технологических приемов, применяемых при стабилизации культур лактобактерий, для получения сухой биомассы с улучшенными показателями по гигроскопичности и сыпучести материала, необходимыми для организации производства порошковых и других форм препарата.

Перманентной задачей при крупносерийном производстве любых лекарственных форм пробиотиков в условиях конкуренции является необходимость повышения его эффективности за счет снижения материальных затрат на всех стадиях технологического процесса, в т.ч. и при лиофилизации. Так как защитные среды и условия сублимационного высушивания бактериальных культур в значительной степени влияют на качество и себестоимость готовой продукции, то их необходимо рассматривать в качестве постоянных объектов технологических инноваций [68]. В связи с вышеизложенным, исследования, направленные на разработку и усовершенствование технологии лекарственных форм препарата на основе живых лактобактерий, являются весьма актуальными для производства, пробиотиков.

Цель настоящего исследования

Разработка и совершенствование технологии лекарственных форм пробиотического препарата на основе сухой биомассы лактобактерий.

Основные задачи:

1. На модели лактобактерина разработать эффективные технологические приемы стабилизации бактериальных культур для получения пробиотиков в виде лиофилизата во флаконах. Создать универсальные варианты защитной среды и режима сублимационного высушивания для пробиотических препаратов.

2. Исследовать влияние ксеропротекторов на технологические и биологические свойства лиофилизата лактобактерий — основы лекарственной формы препарата в виде дозированного порошка.

3. Отработать состав и технологию, а также изучить качественные характеристики порошковой формы лактобактерина.

Научная новизна

Полученные данные расширяют существующее представление о технологическом потенциале отечественного производства пробиотических препаратов и закономерностях процесса стабилизации бактериальных культур при изготовлении различных лекарственных форм лактобактерина.

Реализован научно-методический подход к совершенствованию производственного процесса, направленный на максимальную унификацию однотипных операций с учетом биологической специфики препаратов наг стадии лиофилизации флаконных форм лакто- и бифидумбактерина. Для указанных препаратов разработаны универсальные варианты защитной среды и режима сублимационного высушивания (Патент РФ № 2322161). Предложены приемы подготовки бактериальных суспензий к лиофилизации, включающие сочетанное использование питательных и защитных свойств'» компонентов протективной среды для улучшения биологических показателей препаратов.

Изучено влияние различных ксеропротекторов на специфическую активность и физические свойства (гигроскопичность, сыпучесть, насыпная плотность) лиофилизированной биомассы лактобактерий. Установлено, что введение в состав защитной среды аэросила позволяет улучшить технологические параметры лиофилизатов.

При разработке состава порошка определены наполнители (лактоза, аэросил) для лиофилизата лактобактерий, позволяющие получать однородную смесь с удовлетворительными показателями сыпучести и гигроскопичности для дозирования в пакеты.

Практическая значимость работы определяется предложенными эффективными и экономичными технологическими приемами, позволяющими адаптировать процессы стабилизации биомассы лактобактерий к условиям массового производства различных лекарственных форм лактобактерина. Расширение номенклатуры последних, включающее разработанный дозированный порошковый вариант в пакетах, направлено на улучшение потребительских свойств лактобактерина и повышение его конкурентоспособности на фармацевтическом рынке.

Технологические новации, связанные с производственным применением экономичной защитной СЖМ среды и сокращенного по длительности процесса сублимационного высушивания при изготовлении флаконных форм лакто- и бифидумбактерина, позволяют получать указанные препараты, отвечающие всем требованиям соответствующих ФСП по биологическим и.физическим свойствам.

Результаты представленной работы отражены в НД: регламент производства № 1567-04 «Лактобактерии сухой» (ведомость изменений), регламент производства № 1551-04 «Бифидумбактерин сухой» (ведомость изменений), регламент производства «Лактобактерии порошок» (проект), ФСП «Лактобактерии порошок» (проект).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Усовершенствование способа стабилизации бактериальных культур, включающее использование универсального ксеропротектора и единого режима сублимационного высушивания при получении флаконных форм лакто- и бифидумбактерина.

2. Получение лиофилизата лактобактерий с технологическими и биологическими свойствами, пригодными для организации массового производства препарата в виде дозированного порошка в пакетах.

3. Производственный вариант состава и технологии порошка на основе биомассы лактобактерий, отвечающего требованиям нормативной документации по совокупности биологических и физических параметров.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Пермское НПО «Биомед» и ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (номер государственной регистрации темы 0191.0018876).

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV Международной научной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий», Томск, 2006; Российской научно-практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных форм», Пермь, 2007; Международной конференции «Приоритетные направления развития науки, технологий и техники», Египет, 2007; Всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, 2008. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на Межкафедральной научной конференции кафедр^ промышленной технологии с курсом биотехнологии, организации и экономики фармации, фармацевтической химии очного факультета ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава».

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Получен 1 Патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 17 таблиц и 15 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав экспериментальных исследований, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 243 литературных источника, из них 131 отечественных и 112 зарубежных авторов, приложения.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Семченко, Андрей Викторович

ВЫВОДЫ

1. Разработан и адаптирован к условиям массового (крупносерийного) производства способ стабилизации пробиотиков, предусматривающий применение универсальной защитной среды, а также универсальных режимов замораживания и сублимационного высушивания для получения лакто- и бифидумбактерина в виде сухой биомассы во флаконах.

2. Предложен состав эффективного ксеропротектора, позволяющего значительно улучшить технологические свойства лиофилизата лактобактерий. Экспериментально доказано, что добавление в бактериальную суспензию аэросила повышает показатель сыпучести измельченной сухой биомассы, предназначенной для изготовления лекарственных форм лактобактерина.

3. Экспериментально обоснована рецептура порошка для дозирования в пакеты, включающая наполнители (лактоза, аэросил) для сухой биомассы и обеспечивающая совокупность биологических и технологических параметров препарата, соответствующих требованиям массового (крупносерийного) производства лекарственных форм лактобактерина.

4. Разработана технология, изучена стабильность и предложены показатели стандартизации новой лекарственной формы лактобактерина — дозированного порошка в пакетах. Подготовлен комплект необходимой нормативной документации: ФСП «Лактобактерии порошок» (проект), производственный регламент (проект) и инструкция по применению (проект).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Семченко, Андрей Викторович, 2008 год

1. Агамалян, С.С. Эффективность лиофилизированного препарата «Нарине» при коррекции дисбактериозов / С.С. Агамалян, К.А. Саркисян // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. — № 6. -С. 68-70.

2. Алюшин, М.Т. Аэросил и его применение в фармацевтической практике / М.Т. Алюшин, М.М. Астраханова // Фармация. 1968. - № 6. -С. 73 - 77.

3. Аркадьева, З.А. Методы хранения культур микроорганизмов // Метаболизм микроорганизмов / З.А. Аркадьева ; под ред. Н.С. Егорова. М., 1986.-С. 57-64.

4. А.с. 957909 СССР, А 61 К 35/74, С 12 N Способ получения биомассы бифидобактерий / Н.Г. Рахимова, В.В. Поспелова, Н.Н. Воро-шилина и др. — 1983. 8 с.

5. А.с. 97108832 Украина, С 12 N 1/20, А 23 С 9/12. Способ получения пробиотика «Симблер-2» и способ производства с его использованием кисломолочного продукта / Д.С. Янковский, Г.С. Дымент, Е.П. Потребчук, Л.Д. Товкачевская. 1997. - 7 с.

6. Бактериоциногенные высокоантагонистические штаммы лактобацилл / Ю.В. Червинец и др. // Журн. микробиологии. 2006. — № 7. - С. 78 - 82.

7. Бактериоцины как природные ингибиторы патогенов / Л.П. Блин-кова и др. // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического-общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2007. — С. 290.

8. Барановский, А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника / А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. СПб. : Питер, 2000. - 224 с.

9. Баснакьян, И.А. Холодовой шок у бактерий / И.А. Баснакьян // Вестн. РАМН.-2001.-№3.-С. 18-21.

10. Беккер, М.Е. Анабиоз микроорганизмов / М.Е. Беккер, Б.Э. Дам-берг, А.И. Раппопорт. Рига, 1981. - 253 с.

11. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер. М. : Медицина, 1980.-214 с.

12. Бондаренко, В.М. Дисбиозы и препараты с пробиотической. функцией / В.М. Бондаренко, А.А. Воробьев // Журн. микробиологии. 2004. - №1.-С. 84-92.

13. Бондаренко, В.М. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков / В.М. Бондаренко, Э.И. Рубакова, В.А. Лаврова // Журн. микробиологии. 1998. - № 5. - С. 107 -112.

14. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека / В.М. Бондаренко М., 2007. - 63 с.

15. Бочков, И. А. Бактериальная колонизация и сукцессия у новорожденных детей в аспекте проблемы госпитальных инфекций / И.А. Бочков, Н.М. Овчарова // Журн. микробиологии. 1991. - N° 8. - С. 71 -74.

16. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, O.JI. Тюненков, Н.А. Филипин. М. : Медицина, 1982. - 208 с.

17. Воробьев, А.А. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции / А.А. Воробьев, Е.А. Лыкова // Журн. микробиол. 1999. - № 6. - С. 102 - 105.

18. Воробьева, Л.И. Антимутагенные свойства бактерий : (обзор) / Л.И. Воробьева, С.К. Абилев // Прикладная биохимия- и микробиология. -2002. Т. 38, № 2. - С. 115 - 127.

19. Временная фармакопейная статья 42-3379-99. Биомасса ацидофильных лактобактерий сухая / Фармакопейн. ком. МЗ РФ. Введ. с 30.09.99. по 30.09.02.

20. Габриэлян, Р.И. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия ее нарушения после хирургических вмешательств / Р.И. Габриэлян, Е.М. Горская, Н.Д. Снегова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 9. - С. 24 - 29.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1999. - 459 с.

22. Горин, С.Е. Получение иммунологически активных фрагментов пептидогликана бактериальной клеточной стенки / С.Е. Горин, В.В. Есипова, С.М. Навашин // Иммуномодуляторы : сб. тр. ЦНИИВС им. И.И. Мечникова. -М, 1987.-С. 77-88.

23. Горовиц, Э.С. Неспорообразующие анаэробы в норме и патологии : учеб.-метод. пособие / Э.С. Горовиц, Т.И. Карпунина. — Пермь, 1999. 139 с.

24. Демешева, М.И. Совершенствование технологии лекарственных форм бифидумбактерина : дис. . канд. фармац. наук / М.И. Демешева. — Томск, 2005. 153 с.

25. Демина, JI.C. Влияние высушивания на содержание нуклеиновых кислот и мутационные изменения у микроорганизмов / JI.C. Демина, С.В. Лысенко // Биол. науки. - 1989. - № 5. - С. 87 - 95.

26. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов / Н.М. Грачева и др. // Пособие для врачей и студентов. М., 1999. - 44 с.

27. Долинов, К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов / К.Е. Долинов. -М.: Медицина, 1969.-230 с.

28. Егоров, Н.С. Бактериоцины. Образование, свойства, применение / Н.С. Егоров, И.П. Баранова // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 6. - С. 33-41.

29. Зорина, В.В. Влияние бактерий рода Lactobacillus на миграционную активность макрофагов /В.В. Зорина, Т.Н. Николаева, О.В. Шаповалова // Журн. микробиологии. 2006. - № 6. - С. 40 - 44.

30. Изменение активности каталазы Staphylococcus aureus АТСС 6538 Р под влиянием метаболитов микроорганизмов, выделенных из разных экотопов / О.В. Бухарин и др. // Микробиология. 2002. - Т. 71, № 2. -С. 183 - 186.

31. Изменение биологических свойств Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli под влиянием метаболитов вагинальных лактобацилл в эксперименте / С.В. Черкасов и др. // Журн. микробиологии. 2001. - № 4. -С. 114-116.

32. Иммуномодулирующее действие препаратов-эубиотиков / Т.К. Лопатина и др. // Вестн. РАМН. 1997. - № 3. - С. 30 - 33.

33. Калмыкова, А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья / А.И. Калмыкова. — Новосибирск : НПФ «Био-Веста», 2001. 208 с.

34. Калюжин, О.В. Производные мурамилдипептида в эксперименте и клинике / О.В. Калюжин // Журн. микробиологии. 1998. - № 1. - С. 104 — 108.

35. Каширская, Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры / Н.Ю. Каширская // Рус. мед. журн. 2000. -Т. 8,№13-14.-С. 572-756.

36. Квасников, Е.И. Молочнокислые бактерии и их использование / Е.И. Квасников, О.А. Нестеренко. М. : Наука, 1975. - 384 с.

37. Кигель, Н.Ф. Новый бактерийный препарат «АФ» на основе молочнокислых бактерий и его биологические свойства / Н.Ф. Кигель // Микробиол. журн. Киев, 2000. - Т. 62, № 3. - С. 49 - 55.

38. К механизму антагонистической активности лактобацилл / М.В. Тюрин и др. // Журн. микробиологии. 1989. - № 2. - С. 3 - 8.

39. Колотов, В.М. Метод выявления стимулирующих аутометаболитов в культуральных жидкостях развивающихся бактериальных популяций /

40. B.М. Колотов, С.Я. Барихин, А.Г. Ткаченко // Экология и популяционная генетика микроорганизмов : сб. ст. / УНЦ АН СССР. Свердловск, 1975.1. C. 31-34.

41. Коршунов, В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника / В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.Р. Пикина // Журн. микробиологии. 2000. - № 3. - С. 86 - 91.

42. Красик, JI.JI. Усовершенствование производства колибактерина и разработка нового экспериментального препарата из молочнокислых бактерий штамма Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.JI. Красик. Пермь, 1972. - 20 с.

43. Кудлай, Д.Г. Бактериоциногения / Д.Г. Кудлай, В.Г. Лиходед. Л. : Медицина, 1966.-201 с.

44. Курепина Н.Е. Микроцины: природа и генетическое детерминирование / Н.Е. Курепина, И.А. Хмель // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 1986. - № 4. - С. 3 - 10.

45. Куяров, А.В. Колонизационная резистентность как показатель функциональных возможностей организма и коррекция ее нарушений : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.В. Куяров. М., 2000. - 46 с.

46. Лактофлора и колонизационная резистентность / А.А. Ленцнер и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1987. - № 3. - С. 173 - 179.

47. Ленцнер, А.А. К вопросу о холестеринолитической активности лактобацилл / А.А. Ленцер, А.А. Трошин // Успехи медицинской науки : тез. докл. Тарту, 1986. - С. 125 - 126.

48. Лыкова, Е.А. Антибактериальная резистентность штаммов, входящих в состав препаратов пробиотиков / Е.А. Лыкова // Журн. микробиологии. 2000. - № 2. - С. 63 - 66.

49. Мавзютов, А.Р. Бактериальный» вагиноз: этиопатогенетические аспекты / А.Р. Мавзютов, К.Р. Бондаренко, В.М. Бондаренко // Журн. микробиологии. 2007. - № 6. - С. 93 - 100.

50. Методические рекомендации по разработке режимов замораживания высушивания биологических препаратов / И.В. Звягин и др.. -М., 1981.-34 с.

51. Методические указания по применению физико-химических и химических методов контроля медицинских биологических препаратов. М. : МЗ СССР, 1977. - 26 с.

52. Микробиоценоз пристеночного муцина желудочно-кишечного тракта крыс с индуцированным дисбиозом / Ю.В. Несвижский и др. // Журн. микробиологии. 2007. - № 3. - С. 57 - 60.

53. Микробная популяция саморегулируемая система / Р.А. Пшеничное и др. // Экология и популяционная генетика микроорганизмов : сб. статей / УНЦ АН СССР. - Свердловск, 1975. - С. 3 - 13.

54. Микробная экология влагалища / Л.И. Кафарская и др. // Журн. микробиологии. 2002. - № 6. - С. 91 - 99.

55. Микроэкология влагалища при дисбиозе / Г.Ф. Хасанова и др. // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического обществаэпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М., 2007. С. 312 - 313.

56. Молекулярные основы продукции и действия бактериоцинов / Л.П. Блинкова и др. // Журн. микробиологии. 2007. - № 2. - С. 97 - 104.

57. Молохова, Е.И. Биофармацевтические аспекты пробиотиков / Е.И. Молохова // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования : тез. докл. Междунар. науч.-практ. конф. - М-., 2002. - С. 64.

58. Мулюкин, А.А. Сравнительное изучение элементарного состава вегетативных и покоящихся клеток микроорганизмов / А.А. Мулюкин, В.В. Сорокин // Микробиология. 2002. - Т. 71, № 1. - С. 37-38.

59. Назарова, Е.К. Микробиоценоз влагалища и его нарушения. Этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика / Е.К. Назарова, Е.И. Гиммельфарб, Л.Г. Созаева // Антибиотики и химиотерипия. — 2002. -Т. 47, №. 4.-С. 34-42.

60. Несчисляев, В.А. Унификация технологии получения и контроля препаратов для бактериотерапии с использованием питательных сред из непищевого сырья : дис. . канд. мед. наук/В.А. Несчисляев. — Пермь, 1989. 147 с.

61. Несчисляев, В.А. Пробиотики: микробиологические и технологические аспекты получения, контроля и конструирования препаратов : дис. . д-ра мед. наук / В.А. Несчисляев. — Пермь, 2005.—277 с.

62. Низкомолекулярный пептидный фактор, секретируемый' Lactobacillus plantarum, стимулирует экспрессию белка теплового шока Hsp25 в эпителиальных клетках кишечника / В.М. Абрамов и др. // Клинич. питание. 2007. - № 1 - 2. - С. 19.

63. Никитин, Е.Е. Замораживание высушивание биологических препаратов / Е.Е. Никитин, И.В. Звягин. - М. : Колос, 1971. - 343 с.

64. Новик, Г.И. Сохранение жизнеспособности и физиологических свойств бифидобактерий при криоконсервации и лиофилизации / Г.И. Новик, Н.И. Астапович // Микробиология. 1998. - Т. 67, № 5. - С. 637 - 642:

65. Новые пептидные антибиотики микроцины типов В и С: структура и генетические детерминанты синтеза / Д.Э. Фоменко и др. // Молекуляр. биология. - 1998. - № 2. - С. 382 - 386.

66. Новые сферы применения микробных биопрепаратов для коррекции бактериоценоза организма человека / В.В. Поспелова и др. // Иммунобиологические препараты. — М., 1989. — С. 142 — 152.

67. Озерецковский, Н.А. Бактерийные, сывороточные и вирусные лечебно-профилактические препараты : справ, практ. врача / Н.А. Озерецковский, Г.И. Останина. СПб., 1998. - С. 135 - 154.

68. Опарин, Ю.Г. Повреждение и защита биоматериалов при замораживании и лиофилизации / Ю.Г. Опарин // Биотехнология. — 1996. — №7.-С.З- 13.

69. Особенности сублимационной сушки лекарственных и диагностических препаратов в ампулах / С.Ф. Антонов и др. // Биотехнология. 1998. - № 5. - С. 48 - 69.

70. Панин, А.Н. Иммунология и кишечная микрофлора / А.Н. Панин, Н.И. Малик, Е.В. Малик. М., 1998. - 47 с.

71. Патент 2160594 Российская Федерация, А 61 К 35/74, А 23 С 9/12. Способ получения бифидумбактерина / А.Г. Храмцов, С.Е. Виноградская. — 2000. 6 с.

72. Патент 2151796 Российская Федерация, С 12 N 1/20, С 12 Р 1/04. Штамм Lactococcus lactis — продуцент бактериоцина низина / М.Б. Биттеева, В.В. Бирюков, И.Н. Щеблыкин и др. 1999. - 5 с.

73. Перетц, Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека / Л.Г. Перетц. М:, 1955. - 435 с.

74. Пинегин, Б.В. Мурамилдипептиды иммунотропные средства нового поколения / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова // Мед. картотека. - 1999. - № 3. - С. 26-29.

75. Пожарицкая, О.Н. Разработка состава, технологии и исследование таблеток этмабена / О.Н. Пожарицкая, С.А. Минина // Фармация. 1997. -№ 9. - С. 7 - 10.

76. Полищук, Е.И. Выбор стабилизирующей среды для получения лиофилизированных живых культур возбудителей микозов / Е.И. Полищук, Н.В. Колтукова // Лаб. диагностика. 1999. - №. 4. - С. 29 - 33.

77. Поспелова, В.В. Биологическая характеристика некоторых производственных и свежевыделенных штаммов лактобацилл /В.В. Поспелова, М.А. Шабанская, Н.В. Морозова // Медицинские аспекты микробной экологии. 1992. - Вып. 6. - С. 54 - 57.

78. Поспелова, В.В. Микробные биопрепараты для коррекции бактериоценоза кишечника, их конструирование и применение : дис. . д-ра мед. наук /В.В. Поспелова. М., 1979. - 459 с.

79. Раппопорт, А.И. Влияние сахарозы и лактозы на устойчивость дрожжей Saccharomyces cerevisiae к обезвоживанию / А.И. Раппопорт, М.Е. Беккер // Микробиология. 1983. - Т. 52, вып. 5. - С. 719 - 722.

80. Регламент производства № 1567-04. Лактобактерии сухой / ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ филиал в г. Пермь «Пермское НПО «Биомед». -Введ. с 06.04.05. по 05.04.10.

81. Регламент производства № 1551-04. Бифидумбактерин сухой» / ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ филиал в г. Пермь «Пермское НПО «Биомед». Введ. с 17.12.04. по 16.12.09.

82. Рожкова, И.Ю. Предпосылки к использованию лактобактерина на основе штамма Lactobacillus fermentum 90-TS-4 в гинекологической практике / И.Ю. Рожкова, Э.Г. Кравцов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990. Т. 27, № 2. - С. 234 - 236.

83. Роль адгезии бактерий в колонизации слизистых оболочек организма : (обзор) / Г.В. Юринова и др. // Бюл. СО РАМН. 2001. - № 3. -С. 90-93.

84. Роль биологических свойств вагинальных лактобацилл в процессах колонизации / С.В. Черкасов и др. // Журн. микробиологии. 2003. - № 4. — С. 61-64.

85. Роль дисбактериоза кишечника в формировании иммунной недостаточности у детей / Т.А. Федотова и др. // Иммунология. 2001. -№ 3. - С. 41 - 45.

86. Сидякина, Т.М. Консервация микроорганизмов в коллекциях культур. Консервация генетических ресурсов. Методы. Проблемы. Перспективы /Т.М. Сидякина.-Пущино, 1991.-С. 81-159.

87. Специфическое связывание мурамилпептидов с мембранами мозга крысы / А.А. Кайдалов и др. // Биоорган, химия. 1987. - Т. 13, №11. -С. 1523-1529.

88. Справочник химика. Т. 3 : Химические равновесия и кинетика растворов. Электрохимия, аналитическая и техническая химия. — J1. : Медицина, 1952. 517 с.

89. Степанчук, Ю.Б. Микрофлора пищеварительного тракта и метаболизм щавелевой кислоты / Ю.Б. Степанчук // Пробиотические микроорганизмы современное состояние вопроса и перспективы использования : материалы Междунар. науч.-практ. конф. -М., 2002. - С. 26.

90. Стоянова, Л.Г. Сравнение способов хранения молочнокислых бактерий / Л.Г. Стоянова, З.А. Аркадьева // Микробиология. 2000. - Т. 69, № 1. - С. 98 - 104.

91. Суворова, К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии / К.Н. Суворова // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 6. - С. 344 - 347.

92. Телешева, Л.Ф. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщин / Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин // Журн. микробиологии. 1998. - № 4. - С. 85 - 90.

93. Тюрин, М.В. Устойчивость к антибиотикам лактобацилл, выделенных из кишечника здоровых людей / М.В. Тюрин // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34, № 9. - С. 716 - 718.

94. Усовершенствование технологии производства лактобактерина / Р.Х. Тимербаева и др. // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : сб. тр. Всерос. конф. Уфа, 2000. - С. 193 - 198.

95. Файбич, М.М. Стабилизация вакцинных препаратов в процессе высушивания и хранения / М.М. Файбич // Журн. микробиологии. 1968. -№ 2. - С. 59 - 66.

96. Филиппов, В.А. Бактериоциногения лактобацилл полости рта : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.А. Филиппов. М., 1982. - 27 с.

97. Фармакопейная статья предприятия 42-0504722405 «Бифидумбактерин сухой» / ФГУП «НПО «Микроген». Введ. с 27.10.06. по 27.10.11.

98. Фармакопейная статья предприятия 42-0134072501 «Бифидумбактерин порошок» / ЗАО «Партнер». Введ. с 17.01.06. по 17.01.11.

99. Фармакопейная статья предприятия 42-0504729805 «Лактобактерии сухой» / ФГУП «НПО «Микроген». — Введ. с 13.10.06. по 13.10.11.

100. Хавкин, А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И. Хав-кин //Рус. мед. журн.-2003.-Т. 11,№3.-С. 122- 126.

101. Характеристика антагонистических и кислотообразующих свойств Lactobacillus casei / С.А. Садуахасова и др. // Журн. микробиологии. 2007. - № 2. — С. 84-87.

102. Хмель, И.А. Микроцины пептидные антибиотики энтеробактерий: генетический контроль синтеза, структура, механизм действия / И.А. Хмель // Генетика. - 1999. - Т. 35, № 1. - С. 5 - 16.

103. Циммерман, Я.С. Дисбиоз («дисбактериоз») кишечника и его клинически манифестные формы: антибиотико-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит / Я.С. Циммерман. Пермь, 2005. - 66 с.

104. Чахава, О.В. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии / О.В. Чахава, Е.М. Горская, С.З. Рубан. М. : Медицина, 1982.- 152 с.

105. Черкасов, С.В. Бактериальные механизмы колонизационной резистентности репродуктивного тракта женщин / С.В. Черкасов // Журн. микробиологии. 2006. - № 4. - С. 100 - 105.

106. Шевелева, С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса / С.А. Шевелева // Вопр. питания. -1999.-№2.-С. 32-40.

107. Шендеров, Б.А. Медицинская и микробная экология и функциональное питание. В 3 т. Т. 1 : Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А. Шендеров. М. : ГРАНГЬ, 1998. - 288 с.

108. Шендеров, Б.А. Медицинская и микробная экология и функциональное питание. В 3 т. Т. 2 : Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных / Б.А. Шендеров. М.: ГРАНГЬ, 1998. - 416 с.

109. Шендеров, Б.А. Медицинская и микробная экология и функциональное питание. В 3 т. Т. 3 : Пробиотики и функциональное питание / Б.А. Шендеров. М. : ГРАНТЪ, 2001. - 288 с.

110. Шигарева, J1.B. Выбор рационального вида упаковки для таблеток с гигроскопичными экстрактами / JLB. Шигарева, С.А. Минина // Хим,-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 6. - С. 32 - 34.

111. Шульпекова, Ю.О. Применение пробиотиков в клинической практике / Ю.О. Шульпекова // Болезни органов пищеварения. 2003. — Т. 5, № 1.-С. 28-32.

112. Эйсфельд, Д.А. Биологическая характеристика производственных штаммов лактобактерий : дис. . канд. биол. наук / Д.А. Эйсфельд. Пермь, 2002. -129 с.

113. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в1 аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны / Я.М. Вахрушев и др. // Журн. микробиологии. 2006. - №. 6. - С. 116-117.

114. A gene cluster encoding plantaricin 1.25beta and other bacteriocin-like peptides in Lactobacillus plantarum TMW1.25. / M.A. Ehrmann et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1490, № 3. - P. 355 - 361.

115. Alvarez-Olmos, M.I. Probiotic agents and infectious, diseases: A modern perspective on a traditional therapy / M.I. Alvarez-Olmos, R.A. Obe-rhelman//Clin. Infec. Diseas.-2000.-Vol. 32,№ 11.-P. 1567-1576.

116. Amant, D.C.St. Inhibition of Neisseria gonorrhoeae by Lactobacillus species that are commonly associated with the female genital tract / D.C.St. Amant, I.E. Valentin-Bon, A.E. Jerse // Infection and Immunity. 2002. -Vol. 70.-P. 7169-7171.

117. Anderson, R. The significance and potential molecular mechanisms of gastrointestinal barrier homeostasis / R. Anderson // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. Vol. 32, № l. - p. 1073 - 1083.

118. Animal antibiotic use has an early but important impact on the emergence of antibiotic resistance in human commensal bacteria / D:L. Smith et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, № 9. - P. 6434 - 6439.

119. Antagonistic activity against Helicobacter infection in virto and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB / M.H. Coconnier et al. // Appl. and Environ. Microbiol. 1998. - Vol. 65, № 11. - P. 4573-4580.

120. Antihypertensive efect of extract of Lactobacillus casei in patients with hypertension / K. Nacajima et al. // J. Clin. Biochem. Nutr. 1995. - Vol. 18. — P. 181-187.

121. Antitumor effect of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 through restoration of impaired interleukin-12 production in tumor-bearing mice / S. Mu-rosaki et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. 2000. - № 49. — P. 157 — 164.

122. Ashar, M.N. Intestinal microflora, fermented milks and their role in human health / M.N. Ashar, J.B. Prajapati // Everyman's Sci. 1999. i— N° 1. -P. 4 - 7.

123. Bacteria rapidly colonize and modulate haeling of gastric ulcers in rats / S.N. Elliott et al. // Am. J. Physiol. 1998. - № 3, pt. 1. - P. 425 - 432.

124. Bacteriocin-producing in Spanish-style fermented sausages: Characterization of bacteriocins / M.T. Aumerich et al. // Food Microbiol. -2000.-Vol. 17, № 11.-P. 33 -35.

125. Bacteriocin production by lactic acid bacteria isolated from Rioja red wines / L. Navarro et al. // J. Appl. Microbiol. 2000. - Vol. 88, №1. - P. 44 -51.

126. Baquero, F. The microcins / F. Baquero, F. Moreno // Microbiol. Lett. -1984.-Vol. 23.-P. 117-124.

127. Barcena, J.M. Chemostat production of plantaricin С by Lactobacillus plantarum LL441 / J.M. Barcena, F. Sineriz // Appl. and Environ. Microbiol. — 1998. Vol. 64, № 9. - P. 3512 - 3514.

128. Bibiloni, R. Will a high adhering capacity in a probiotic strain guarantee exclusion of pathogens from intestinal epithelia? / R. Bibiloni, P. Perez, G. De Antoni // Anaerobe. 1999. - Vol. 5, № 5. - P. 519 - 524.

129. Blum, S. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells / S. Blum, S. Alvarez // Ant. Leevewen. 1999. - Vol. 76. -P. 199-205.

130. Bogovic, M.B. Bacteriocinogenic activity of lactobacilli isolated from cheese and baby faeces / M.B. Bogovic, I. Rogelj // Food Technol. and Biotechnol. 1999.-№2.-P. 93-100.

131. Borriello, S.P. Microbial flora of the gastrointestinal tract / S.P. Bor-riello // Microbial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York, 1986.-P. 3-15.

132. Brashears, M.M. Bile salt deconjugation and cholesterol removal from media by Lactobacillus casei / M.M. Brashears, S.E. Gilliland, L.M. Buck // J. Dairy Science. 1998. - Vol. 36, № 3. - P. 281 - 301.

133. Calewaert, R. Bacteriocinproduction with Lactobacillus amylovorus DCE 741 is improved and stabilized by fed-batch fermentation / R. Calewaert, L. De Vuyst // Appl. and Environ. Microbiol. 2000. - Vol. 66, № 2. - P. 606 -613.

134. Casas, I.A. Prebiotics, probiotics, antibiotics and autobiotics /1.A. Ca-sas // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - № 2. - P. 108 - 109.

135. Castellano, P. Mode of action of lactocin 705, a two-component bacteriocin from Lactobacillus casei CRL705 / P. Castellano, R. Raya, G. Vignolo // Inter. J. Food Microbiol. 2003. - Vol. 85, № 1 - 2. - P. 35 - 43.

136. Characterization and heterologous expression of a class Ha bacteriocin, plantaricin 423 from Lactobacillus plantarum 423, in Saccharomyces cerevisiae / C.A. Van Reenen et al. // Intern. J. Food Microbiol. 2003. - Vol. 81, № 1. -P. 29 - 40.

137. Characterization of intestinal lactobacilli as putativ probiotic candidates / H. Annuk et al. // Appl. Microbiol. 20031 - Vol. 94 (1.3). - P. 403.

138. Cheigh, C.I. Nisin biosynthesis and its properties / C.I. Cheigh, Y.R. Puin // Biotechnol. Lett. 2005, Vol. 27. - P. 1641 - 1648.

139. Chowdhury, A.R. A highly convergent approach for the synthesis of disaccharide repeating units of peptidoglycan / A.Rl Chowdhury, A. Siriwardena, G.J. Boons // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43, № 43. - P. 7805 - 7807.

140. Complementary and overlapping selectivity of the two-peptide bacteriocins plantaricin EF and Ж / G.N. Moll et al. // J. Bacteriol. 1999. -Vol. 181.-P. 4848-4852.

141. Cross, M.L. Anti-allergy properties of fermented foods: an important immunoregulatory mechanism of lactic acid bacteria? / M.L. Cross, L.M. Stevenson, H.S. Gill // Intern. J. Immunopharmacol. 2001. - Vol. 1, № 5. -P. 891 -901.

142. Cummings, J.H. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism / J.H. Cummings, G.T. Macfarlane // Am. J. Clin. Nutr. 1997. - № 16. - P. 3 - 11.

143. Diep, D.B. A bacteriocin-like peptide induces bacteriocin synthesis in Lactobacillus plantarum Cll / D.B. Diep, L.S. Havarstein, I.F. Nes // Mol. Microbiol. 1995.-Vol. 18.-P. 631 -639.

144. Dunny, G.M. Cell-cell signaling in bacteria / G.M. Dunny, S.C. Win-nas. Washington DC. - 1999. - P. 6 - 9.

145. Dutta, R.C. Peptide immunomodulators versus infection, an analysis / R.C. Dutta // Immunol. Lett. 2002. - Vol. 83, № 3. - P. 153 - 161.

146. Effect of immunomodulator from Lactobacillus Delbrueckii on therapeutic efficacy of cyclophosphamide in mice with Levis carcinoma / T.A. Me-niok et al. // Exper. Oncol. 2000. - № 22. - P. 211 - 214.

147. Elmer, G.W. Probiotics: «living drugs» / G.W. Elmer // Am. J. Health Syst. Pharm. 2001. - Vol. 58, № 12. - P.l 101 -1109.

148. Enan, G. Inhibition of Bacillus cereus ATCC 14579 by plantaricin UG1 in vitro and-in food / G. Enan // Nahrung. 2000. - Vol. 44. - P. 364 - 367.

149. Evidence for hypocholesterolemic effect of Lactobacillus reuteri in hypercholesterolemic mice / M.P. Taranto et al. // J. Dairy Science. 1998. -Vol. 81, № 9. - P. 2336 - 2340.

150. Famularo, G. Microecology, bacterial vaginosis and probiotics / G. Famularo, M. Pieluigi // Med. Hypotheses. 2001. - Vol. 56, № 4. - P. 365 -378.

151. Fuller, R. Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics / R. Fuller, G.R. Gibson // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, suppl. 222. - P. 28 - 32.

152. Functional aspects of pro- and prebiotics. A literature review on immune modulation and influence on cancer / G. Mogensen et al. // Microb. Ecol. Health and Disease. 2000. - Vol. 12, № 2. - P. 40 - 44.

153. Garneau, S. Two-peptide bacteriocins produced by lactic acid bacteria / S. Garneau, N.I. Martin, J.C. Vederas // Biochim. 2002. - Vol. 84, №5-6.-P. 577 - 592.

154. Gillor, O. Colicins and microcins: the next generation antimicrobials / O. Gillor, B.C. Kirkup, M.A. Riley // Adv. Appl. Microbiol. 2004. - Vol. 54. -P. 129 - 146.

155. Gorbach, S.L. Lastic acid bacteria and Human Health / S.L. Gorbach // Ann. Med. 1990. - Vol. 22. - P. 37 - 41.

156. Grunewald, K.K. Serum cholesterol levels in rats fed fermented by Lactotbacillus acidophillus / K.K. Grunewald // J. Food Sci. — 1982. Vol. 47. -P. 153 - 157.

157. Guerin-Danan, C. Microb. Storage of intestinal bacteria in samples frozen with glycerol / C. Guerin-Danan, C. Andrieux, O. Szylit // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. -Vol. 11, № 3. - P. 180 - 182.

158. Havell, E.A. The role of the flora in cytokine responses / E.A. Havell // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - № 2. - P. 104.

159. Holdeman, L.V. Recent changes in identification and classificacion of some anaerobes / L.V. Holdeman, E.P. Cato, W.E.C. Moore // Anaerobic bacteria selected topics / Ed. D.W. Lambe. New York, 1980. - P. 25 - 38.

160. Identification and nucleotide sequence of genes involved in the synthesis of lactocin 705, a two-peptide bacteriocin from Lactobacillus casei CRL 705 / S.A. Cuozzo et al. // FEMS Microbiol. Lett. 2000. - Vol. 185, № 2. -P. 157-161.

161. Influence of growth medium on bacteriocin production in Lactobacillus plantarum<ST3l / S. Todorov et al. // Biotechnol. and Biotechnol. Equip. 2000. -Vol. 14,№ l.-P. 50-55.

162. Intrapreoptic microinjection of TNF-a enhances non-REM sleep in rats / T. Kubota et al. // Brain Research. 2002. - Vol. 32, № 1. - P. 37 - 44.

163. Ishibashi, N. Probiotics and safety / N. Ishibashi, S. Ymazaki // Am. J. Clin. Nutr. 2001. - № 73. - P. 465 - 470.

164. Jama, Y.H. Antibacterial effect of plantaricin LP84 on food borne pathogenic bacteria occurring as contaminants during idle batter fermentation / Y.H. Jama, M.C. Varadaraj // World J. of Microbiol, and Biotechnol. 1999. -№27.- P. 215.

165. Kailasapathy, K.A. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / K.A. Kailasapathy, J. Chin // Immunol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 78. - P. 80 - 88.

166. Kalliomaki, M. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant / M. Kalliomaki, E.J. Isolauri // Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 109, № 1. -P. 119-121.

167. Kleerebezem, M. Quorum sensing control of lantibiotic production; nisin and subtilin autoregulate their own biosynthesis / Ml Kleerebezem // Peptides. 2004, Vol. 25. - P: 1405 - 1414.

168. Lactobacillus plantarum 299v Inhibits Escherichia co/z-Induced Intestinal Permeability / P. Mangell et al. // Digestive Diseases and Sciences. -2002. — № 47. — P. 511 — 516.

169. Lantibiotics: biosintesis, mode of action and applicacions /С. Van Kraaij et al. // Naur. Prod. Repts. 1999. - Vol. 16, № 5. - P. 575 - 587.

170. Lidbeck, A. Lactobacilli, anticarcinogenic activites and human intestinal microflora / A. Lidbeck // Eur. J. Cancer. Prev. — 1992. Vol. 1, № 5. — P. 341 -353.

171. Lindgren, S.E. Antagonistic activities of lactic acid bacteria in food and vegetables / S.E. Lindgren, W.J. Dobrogosz // FEMS Microbiol. Rev. 1990. -Vol. 87.-P. 149-164.

172. MacFarlane, G.T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic protential of intestinal bacteria / G.T. MacFarlane, S. MacFarlane // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, Suppl. 222. - P. 3 - 10.

173. Majamaa, H. Probiotics: a novel approach in the management of food' allergy / H. Majamaa, E. Isolauri // J. Allerg. and Clin. Immunol. 1997. - Vol. 99, №2.-P. 179-185.

174. Matsuzaki, T. Modulating immune responses with probiotic bacteria / T. Matsuzaki, J. Chin // Immunol, and Cell. Biol. 2000. - Vol. 78, № 1. -P. 67-73.

175. McAuliffe, O. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action / O. McAuliffe, C. Hill, R.P. Ross // FEMS Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 25, № 3. -P. 285-308.

176. Membrane-mimicking entities induce structuring of the two-peptide bacteriocins plantaricin E/F and plantaricin J/K / H.H. Hauge et al. // J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181, № 3. - P. 740 - 747.

177. Messens, W. Inhibitory substances produced by Lactobacilli isolated from sourdoughs a review / W. Messens, L.D. Vuyst // Intern. J. Food Microbiol. -2002.-Vol. 72, № 1-2.-P. 31-43.

178. Metchnikoff, E. The Prolongation of Life: Optimostic Dtudies / E. Metchnikoff. -New York, 1908. P. 161 - 183.

179. Mode of action, purification and amino acid sequence of plantaricin С19, an anti-Listeria bacteriocin produced by Lactobacillus plantarum C19 / A. Atrin et al. // Intern. J. Food Microbiol. 2001. - Vol. 68. - P. 93 - 104.

180. Modulation of expression of class II MHC and CD40 molecules in murine В cells by various muramyl dipeptides / L.Y. Cohen et al. // Cell. Immunol. 1996. - № 1. - p. 75 - 84.

181. Morris, M. Bacterial vaginosis: a public health review / M. Morris, A. Nicoll // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 2001. - Vol. 108, № 5. - P. 439 - 450.

182. Nattress, F.M. Effects of treatment with lysozyme and nisin on the microflora and sensory properties of commercial pork / F.M. Nattress, L.P. Baker // Intern. J. Food Microbiol. 2003. - Vol. 85, № 3. - P. 259 - 267.

183. Neuroendocrine immune interactions in health and disease / K. Masek et al. // Intern. J. Immunopharmacol: 2003. - Vol. 3, № 8. - P. 1235 - 1246.

184. Ouwehand, A.C. Adhesion properties to characterize probiotics / A.C. Ouwehand, S. Salminen // Microb. Ecol. Health and Disease. 2000. - Vol. 12, №2.-P. 113.

185. Papagianni, M. Ribosomally synthesized peptides with antimicrobial properties: biosynthesis, structure, function, and applications / M. Papagianni // Biotechnol. Ad. -2003. Vol. 21, № 6. - P. 465-499.

186. Patent 5662900 USA, A 01 N 63/00, С 12 N 1/20. Method of increasing interferon production in humans / K. Tsunataro. Filed dates 19:06.96 ; issued dates 02.09.97.

187. Patent 5929109 USA, A 61 К 39/02, A 61 К 45/00. Enhancing and stabilizing agent of the activity of Bifidus factor / M. Hiroharu, I. Kakuhei, K. Tsutomu. Filed dates 03.10.97 ; issued dates 27.07.99.

188. Patton, G.C. New developments in lantibiotic biosynthesis and mode of action / G.C. Patton, W.A. van der Donk // Curr. Opin. Microbiol. 2005, Vol. 8. -P. 543-551.

189. Perdigon G. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system / G. Perdigon, R. Fuller, R. Raya // Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001. - Vol. 2, № l.-P. 27-42.

190. Plantaricin W from Lactobacillus plantarum belongs to a new family of two-peptide lantibiotics / H. Holo et al. // Microbiol. 2001. - Vol. 147. - P. 643 -651.

191. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression / D.R. Mack et al. // Am. J. Physiol. -1999. Vol. 276, № 4, pt. 1. - P. 941 - 950.

192. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial / M. Kalliomaki et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357, №9262. -P. 1076- 1079.

193. Probiotics in the management of atopic eczema / E. Isolauri et al.,// Clin. Exp. Allergy. -2000. -V. 30, № 11. P. 1604 - 1610.

194. Protection against Staphylococcus aureus mastitis in dairy cows using a bismuth-based teat seal containing the bacteriocin, lacticin 3147 / D.P. Twomey et al. //Dairy Sci. -2000. Vol. 83, № 9. - P. 1981 - 1988.

195. Purification and characterizacion of an antihypertensive compound from Lactobacillus casei / H. Savada et al. // Agric. Biol. Chem. 1990. — Vol. 54.-P. 3211-3216.

196. Rafter, J.J. The role of probiotic bacteria in colon prevention / J J. Rafter // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - Vol. 11, № 2. - P. 111.

197. Regulation of immunity to the two-component 1 antibiotic, lacticin 3147, by the transcriptional repressor LtnR / O. McAuliffe et al. // Mol. Microbiol. 2001. - Vol. 39, № 4. - P. 982 - 993.

198. Roberfroid, M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? / M.B. Roberfroid // J. Clin. Nutr. 2000.-Vol. 71, № 6.-P. 1682- 1687.

199. Roediger, W.E.W. Interrelationship bitween bacteria and mucosa of the gastrointestinal tract / W.E.W. Roediger // Microbial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York, 1986. - P. 29 - 32.

200. Rolfe, R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health / R.D. Rolfe // J. Nutrition. 2000. - Vol. 130, suppl. 2. -P. 396-402.

201. Rowland, J. Gut microflora metabolism what can the microbes do? / J. Rowland 11 Microb. Ecol. Health and Disease. - 1999. - Vol. 11, № 2. -P. 105 - 106.

202. Sablon, E. Antimicrobial peptides of lactic acid bacteria: mode of action, genetics and biosynthesis / E. Sablon, B. Contreras, E. Vandamme // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2000. - Vol. 68. - P. 21 - 60.

203. Salminen, S. Gut flora in normal and disorderd states / S. Salminen, E. Isolauri, T. Onnela // Chemother. 1995. - Vol. 41. - P. 5 - 15.

204. Schrezenmair, J. Probiotics, prebiotics, synbiotics approaching a definition / J. Schrezenmair, M. De Verse // Am. J. Clin. Nutr. 2001. - № 73. -P. 361 -364.

205. Selective potentiation of cytokine expression in human whole blood by myrabytide, a myramyl dipeptide analogue / E.C.A. Darcissac et al. // Cytokine. -1996. Vol. 8, № 8. - P. 658 - 666.

206. Shalev, E. Ingestion of probiotics: optimal treatment of bacterial vaginosis in pregnancy / E. Shalev // IMAJ. 2002. - № 4. - P. 357 - 360.

207. Simon, G.L. Intestinal flora in health and disease / G.L. Simon, S.L. Golbach // Gastroenterol. 1984. - Vol. 86. - P. 358 - 364.

208. Solution structure of plantaricin C, a novel lantibiotic / D.L. Turner et al. // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol. 3. - P. 833 - 839.

209. Stimulatory effect of Gram-Positive and Gram-Negative probiotics on the host mono-nuclear phagocyte system in gnotobiotic mice / G.L Podoprigora et al. // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - Vol. 11, № 2. - P. 113 - 114.

210. Sutter, V.L. Anaerobes as normal oral flora / V.L. Sutter // Rev. Infect. Dis.-1984.-Vol. 6, Suppl. 1.-P. 16-24.

211. Tagg, J.R. Bacteriocins of Gram-Positive Bacteria / J.R. Tagg, A.S. Da-jani, L.W. Wannamaker // Bacteriol. Rev. 1976. - Vol. 40, № 3. - P. 722 - 756.

212. The influence of intestinal flora on the healing of intestinal anastomosis in rats / M. Okada et al. // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - № 2. -P. 114.

213. The role of cold-shock proteins in low-temperature adaptation of food-related bacteria / J.A. Wouters et al. // Syst. And Appl. Microbiol. 2000. - Vol. 23, №2.-P. 165-173.

214. Thompson, M.H. Metabolism of neutral steroides / M.H. Thompson // Microbial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York, 1996, -P. 33 -35.

215. Uguen, P. Lantibiotic biosynthesis: interactions between prelacticin 481 and its putative modification enzyme / P. Uguen, J.P. Le Pennec, A. Dufour // J. Bacteriol. 2000. - Vol. 182, № 18. - P. 5262 - 5266.

216. Utilization of high lysine-producing strains of Lactobacillus plantarum as starter culture for nutritional improvement of ogi / O.O. Adebawo et al. // World J. of Microbiol, and Biotechnol. 2000. - № 5. - P. 451 - 455.

217. Van der Voorde, L. In vitro appraisal of the probiotic value of intestinal lactobacilli / L. Van der Voorde, H. Christiaens, W. Verstraete // World. J. Microbiol. Biotechnol. 1991. - Vol. 7, № 6. - P. 587 - 592.

218. Van der Waaij, D. The immunoregulation of the intestinal flora: experimentl investigations on the developement and composicion of the microflora in normal and thymusless mice / D. Van der Waaij // Microbiol. Therapy. — 1984. -Vol. 14.-P. 63-74.

219. Van der Waaij D. Colonisation resistanse of the digestive tract: mechanism and clinical consequences / D. Van der Waaij // Nahrung. — 1987. — Vol. 31, № 5 6. -P. 507 - 517.

220. Veld, J.H. Health aspects of probiotics / J.H. Veld, M.A.R. Bosschaert, C. Shortt // Food Sci. Technol. Today. 1998. - Vol.12, № 1. - P. 46 - 50.

221. Wasiela, M. Correlation between levels of selected cytokines in cervico- vaginal fluid of women with abnormal vaginal bacterial flora // M. Wasiela, Z. Krzeminski, J. Kalinka // Med. Dosw. Microbiol. 2005. - Vol. 53(3). -P. 327-333.

222. Zlotta, A.R. Biological response modifiers for the treatment of superficial bladder tumors / A.R. Zlotta, C.C. Schulman // Eur. Urol. 2000. -Vol. 37, №3.-P. 10-15.