Совершенствование технологии лекарственных форм бифидумбактерина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Демешева, Марина Ивановна

• Демешева, Марина Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Демешева, Марина Ивановна

ГЛАВА 2. 2.1. 2.2.

ГЛАВА 3.

ГЛАВА 4.

ОГЛАВЛЕНИЕ

БИФИДОБАКТЕРИИ КАК ПРЕДСТАВИТЕЛИ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ЧЕЛОВЕКА И ОСНОВА ПРОБИОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ДАННЫХ

ЛИТЕРАТУРЫ).

Значение и функции нормальной микрофлоры человека, роль бифидобактерий.

Пробиотики.

Бифидобактерии как основа пробиотиков.

Технологические аспекты производства пробиотиков на основе бифидобактерий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Материалы.

Методы.

УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОЦЕССА ПЕРИОДИЧЕСКОГО КУЛЬТИВИРОВАНИЯ

БИФИДОБАКТЕРИЙ В БИОРЕАКТОРЕ.

Определение параметров роста производственного штамма В .Ыйёшп № 1 и их анализ.

Выбор источников углеводного питания и значений рН для периодического культивирования бифидобактерий. ^

Оптимизация состава питательных сред для выращивания бифидобактерий.^

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУХОЙ БИОМАССЫ

БИФИДОБАКТЕРИЙ.

Апробация вариантов защитной среды для стабилизации суспензии бифидобактерий в процессе лиофилизации.

Защитные среды для приготовления сухой биомассы бифидобактерий.

Изучение биологических свойств сухой биомассы бифидобактерий.

Оценка технологических свойств лиофилизатов бифидобактерий.

ГЛАВА 5. ПОЛУЧЕНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАННЫХ

ПОРОШКОВ И КАПСУЛ

БИФИДОБАКТЕРИЙ.

5.1. Изучение влияния природы вспомогательных веществ и способа их введения на технологические свойства лиофилизатов бифидобактерий.

5.2. Особенности технологии дозированных порошков и капсул.

5.3. Оценка качества полученных лекарственных форм на основе лиофилизатов бифидобактерий.

ВЫВОДЫ

СПИСОК

ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование технологии лекарственных форм бифидумбактерина»

Актуальность

Начало XXI века характеризуется неблагоприятной экологической обстановкой, возрастанием стрессовых воздействий и ряда других факторов, которые оказывают отрицательное влияние на здоровье населения. С этим связывают увеличение частоты возникновения дисбиотических состояний у людей различных возрастных групп. Поддержание и восстановление нормального биоценоза микрофлоры человека является важной и актуальной задачей здравоохранения [37,96, 138].

Бифидобактерии, как важнейшие представители симбиотического микробиоценоза организма человека, широко используются в составе пробиотиков медицинского назначения для коррекции дисбактериозов желудочно-кишечного тракта [45]. Одним из эффективных средств для восстановления нормального биоценоза является известный препарат бифидумбактерин. Высокий количественный уровень бифидофлоры и ее преобладание в микробиоценозе, достигаемые при применении бифидумбактерина, нормализуют деятельность желудочно-кишечного тракта, улучшают обменные процессы, препятствуют формированию затяжных форм кишечных заболеваний, повышают неспецифическую резистентность организма [28,142].

Бифидобактерии являются ' постоянным объектом исследований в микробной экологии человека. Клинические исследования открывают новые стороны позитивного воздействия препаратов, содержащих бифидобактерии, при различных заболеваниях, что позволяет расширять сферу их применения [16,85]. Это диктует необходимость проведения исследований как по созданию новых лекарственных форм бифидумбактерина, так и по усовершенствованию технологических приемов его приготовления.

Для совершенствования технологии лекарственных форм необходим стабильный по технологическим и биологическим свойствам лиофилизат бифидобактерий, получение которого связано с изысканием оптимальных условий культивирования штамма Bifidobacterium bifidum 1 в биореакторе, повышением эффективности накопления биомассы и сохранением жизнеспособности клеток.

Реальные условия крупномасштабного производства пробиотиков диктуют необходимость повышения его эффективности за счет снижения трудоемкости и материальных затрат на всех этапах технологического процесса. Питательные среды и ксеропротекторы относятся к тем факторам, которые определяют качество бифидумбактерина и влияют на его себестоимость. Исследования, связанные с разработкой питательных и защитных сред с оптимальным сочетанием показателей эффективности и экономичности, должны способствовать снижению себестоимости производимой продукции при одновременном сохранении ее качественных характеристик.

В настоящее время большинство отечественных пробиотиков выпускается в виде лиофильно высушенной биомассы во флаконах, что не в полной мере отвечает современным требованиям фармацевтического рынка. Для повышения их потребительских свойств необходима организация массового производства этих препаратов в виде порошков и капсул. Такие лекарственные формы приняты в настоящее время для многих зарубежных пробиотиков [45]. Выраженная чувствительность бифидобактерий к действию биологических жидкостей определяет актуальность использования технологических приемов, направленных на повышение устойчивости клеток при получении лекарственных форм для перорального приема бифидосодержащих пробиотиков [76,131]. Получение дозированных порошков на основе иммобилизованных клеток можно рассматривать как один из способов повышения ацидорезистентности пробиотических препаратов.

В связи с вышеизложенным, исследования, направленные на разработку и усовершенствование всех этапов технологии указанных фармакопейных форм препарата на основе живых бифидобактерий, являются актуальными для производства пробиотиков.

Цель настоящего исследования — разработка технологии и стандартизация пероральных дозированных лекарственных форм на основе сухой биомассы бифидобактерий.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

1. Усовершенствование процесса периодического культивирования бифидобактерий в биореакторе.

2. Разработка новых производственных питательных сред для бифидобактерий.

3. Изучение влияния иммобилизации клеток и ксеропротекторов на биологические й технологические свойства сухой биомассы бифидобактерий.

4. Подбор вспомогательных веществ и разработка составов дозированных порошков и капсул бифидумбактерина.

5. Оценка качества полученных лекарственных форм бифидумбактерина.

Научная новизна исследований

Установлены закономерности развития популяции штамма Bifidobacterium bifidum 1 в процессе управляемого рН-статируемого периодического культивирования в биореакторе: продолжительность фаз роста, наличие в экспоненциальной фазе роста периода, который отличается более низким значением удельной скорости роста и более высокой активностью кислотообразования. Определена оптимальная продолжительность процесса глубинного культивирования для получения биомассы бифидобактерий с максимальным содержанием жизнеспособных клеток.

Изучено влияние различных ксеропротекторов на биологические свойства бифидобактерий и технологические параметры лиофилизированной биомассы.

Разработан способ получения лиофилизированной биомассы иммобилизованных бифидобактерий, обладающей повышенной ацидорезистентностью. Показана возможность использования указанной биомассы в технологии дозированных порошков.

Разработан состав наполнителей для лиофилизата бифидобактерий, позволяющий получать однородную смесь для дозирования в пакеты и капсулы, обладающую низкой гигроскопичностью и удовлетворительной сыпучестью.

Практическая значимость

Усовершенствованы процессы культивирования бифидобактерий и их лиофильного высушивания, позволяющие получать биомассу, пригодную для изготовления различных лекарственных форм бифидумбактерина.

Показана возможность использования в крупномасштабном производстве экономичной соево-дрожжевой среды для выращивания бифидобактерий, молочно-дрожжевой и сахарозо-молочной сред для стабилизации бактериальной суспензии. Предлагаемые среды не уступают по показателю эффективности регламентированным производственным средам.

Разработана технология крупносерийного производства дозированных порошков в пакетах и капсулах на основе сухой биомассы бифидобактерий. На основе разработанной технологии получены препараты «БифоВир порошок» и «Бифидумбактерин капсулы», отвечающие требованиям Фармакопейных статей на данные лекарственные формы.

Результаты научной работы отражены в нормативной документации:

- ФСП 42-013 5328602 «БифоВир порошок».

- Проект ФСП «Бифидумбактерин капсулы».

Экспериментально-производственный регламент № 1213-02 «БифоВир порошок ».

- Регламент производства № 1485-04 «Бифидумбактерин сухой».

- Инструкция по применению препарата «БифоВир порошок».

- Проект инструкции по применению препарата «Бифидумбактерин капсулы».

Положения, выносимые на защиту

1. Усовершенствование производственного процесса выращивания бифидобактерий на основе особенностей их жизнедеятельности и состава питательных сред при периодическом управляемом рН-статируемом культивировании.

2. Исследование влияния различных ксеропротекторов на биологические свойства бифидобактерий и технологические параметры лиофилизированной биомассы.

3. Обоснование состава вспомогательных веществ и способа их введения для улучшения технологических свойств лиофилизата бифидобактерий.

4. Разработка технологии дозированных порошков, капсул и стандартизация полученных лекарственных форм.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Современная гастроэнтерология и проблемы заболеваний органов пищеварения XXI», Томск, 1999; "Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов", Томск, 2001; «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск, 2002; «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы», Пермь, 2002; Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в

XXI веке», Пермь, 2003; Международной научно-практической конференции «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы», Москва, 2004; Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов», Томск, 2004. Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедры «Промышленной технологии лекарств с основами биотехнологии» Пермской государственной фармацевтической академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы

Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 22 таблиц и 26 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав экспериментальных исследований, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 219 литературных источника, из них 144 отечественных и 75 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Демешева, Марина Ивановна

129 ВЫВОДЫ

1. На основании изученных закономерностей развития популяции штамма Bifidobacterium bifidum 1 определена оптимальная продолжительность (12-14 часов) процесса управляемого рН-статируемого периодического культивирования в биореакторе для получения биомассы бифидобактерий с максимальным содержанием жизнеспособных клеток.

2. Разработан способ получения питательной среды, содержащей соевый бульон и дрожжевой аутолизат. Обоснована возможность ее использования для выращивания бифидобактерий в производственных условиях.

3. При изучении влияния природы ксеропротекторов на биологические и технологические параметры лиофилизированной биомассы бифидобактерий предложены варианты молочно-сахарозной и молочно-дрожжевой защитных сред для получения пероральных лекарственных форм бифидумбактерина.

Разработан способ получения ацидорезистентной лиофилизированной биомассы бифидобактерий, иммобилизованной на гели алюминия гидроксида для использования в технологии дозированных порошков.

4. Экспериментально обоснован состав наполнителей для лиофилизата бифидобактерий, позволяющий получать однородную смесь для дозирования в пакеты и капсулы, обладающую низкой гигроскопичностью и удовлетворительной сыпучестью. Установлен оптимальный состав пакетов и капсул с бифидобактериями (0,350 г): сухая биомасса бифидобактерий - 0,117, лактоза - 0,230, аэросил - 0,003.

5. Разработаны технология и показатели стандартизации дозированных порошков в пакетах и капсулах на основе сухой биомассы бифидобактерий.

6. Оформлены и утверждены ФСП 42-0135328602 «БифоВир порошок», экспериментально-производственный регламент №1213-02 «БифоВир порошок», регламент производства №1485-04 «Бифидумбактерин сухой», разработаны проекты ФСП и регламента производства на препарат «Бифидумбактерин капсулы».

130

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Демешева, Марина Ивановна, 2004 год

1. Адгезивные свойства бифидобактерий / Н.И.Бевз, А.М.Лянная, Э.П.Козлова и др. // Всес. Семинар "Колонизационная резистентность и химиотерапевтические антибактериальные препараты" Москва, 1988. -часть II.-С. 161-162. •

2. Алешукина А. В. Видовой состав лактобактерий, выделенных от людей с дисбактериозами кишечника / Алешукина A.B. // Материалы VIII съезда Всерос. О-ва эпидемиол., микробиол. и паразитологов. М., 2002. - Т.1. — С. 127-18.

3. Алмагаметов К. X. Транслокация кишечной микрофлоры и ее механизмы / К.Х. Алмагаметов, Е. М. Горская, В.М. Бондаренко // Журн. микроб, эпидем. и иммунол. 1991. -№10. -С. 74-79.

4. Анализ системы получения продуктов тонкого биотехнологического синтеза с позиции системного подхода: микробиологическое производство / Ю.П.Давыдкин, В.Д.Похиленко, В.Ю. Давыдкин и др. Обзорн. информ. -М.: НИИСЭНТИ. 1992. - Вып. 1. -20 с.

5. Андрейчин М.А. Антимикробные свойства желчи и желчных кислот / М.А. Андрейчин // Антибиотики.- 1980.- Т.25 №12 - С. 936-939.

6. Анкирская A.C. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища / A.C. Анкирская, В.В. Муравьева// Акушерство и гинекол. -2000. -№3.- С.26-28.

7. Баранов A.A. Лизоцим: теория и практика / A.A. Баранов, В.Г.Дорофейчук -НижнийНовгород: ЗАО «Информатик», 1999. 126 с.

8. Барановский А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника /А. Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. Санкт-Петербург: Питер, 2000.- 224 с.

9. Бартенева Н.С. Взаимосвязь химической структуры и биологической активности инфекционного иммунитета / Н.С. Бартенева. М., 1985. — 71с.

10. Баснакьян И.А. Культивирование микроорганизмов с заданными свойствами / И.А. Баснакьян М., Медицина ,1992. - 192 с.

11. П.Бекер М.Е. Биотехнология / М.Е.Бекер, Г.К.Лиепиньеш, Е.П. Райпулис-М. ВО "Агропроиздат", 1990. 334 с.

12. Белобородова Н.В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность микроорганизма / Н.В. Белобородова, С.М. Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. -N. 2. - С. 28-36.

13. Белоус A.M. Научные основы технологии сублимационного консервирования / A.M. Белоус, Ц.Д. Цветков- Киев: Наукова думка, 1985.- 206 с.

14. Белоусов В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М.Б Вальтер.- М. Медицина, 1980.-214 с.

15. Беркетова JI.B. Содержание пищевых волокон в продуктах прикормах для детей на злаковой основе /Л.В. Беркетова // Материалы 1-го Всероссийского конгресса "Питание детей XXI век». М., 2000. - С.47.

16. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры / В.Н.Бабин, И.В.Домарадский, А.В.Дубинин и др // Ж. Рос. хим. общества. 1994. - Т.38 - №6. - С. 66-78.

17. Боковой А.Г. Роль условно патогенных микроорганизмов при ОКИ и проблема дисбактериоза кишечника у детей / Боковой А.Г. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1991. - 22 с.

18. Бондаренко В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М.Бондаренко, Н.М.Грачева, В.Т.Мацулевич КМК. Scientific Press - М. -2003.- 220 с.

19. Бондаренко В.М. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков / В.М.

20. Бондаренко, Э.И. Рубакова, В.А. Лаврова // Журн. микроб, эпидем. и иммунол. 1998. - N.5. - С. 107-112.

21. Бондаренко В.М. Механизм действия пробиотических препаратов./ В.M Бондаренко, Р.П.Чупринина, М.А. Воробьева // Биопрепараты. 2003. -№3 - С. 2-5.

22. Бондаренко В.М. Общий анализ представлений о патогенных и условно-патогенных бактериях / В.М. Бондаренко // Журн. микроб, эпидем. и иммунол. 1997. - N 4. - С. 20-26,

23. Валышев A.B. Роль персистирующей условно патогенной микрофлоры кишечника при дисбиозе в возникновении заболеваний гепатобилиарной системы / A.B. Валышев, Ф.Г. Гильмутдинов // Журн. микроб, эпидем. и иммунол 1997. -N 4. - С. 87-88.

24. Варфоломеев С.Д. Биотехнология. Кинетические основы микробиологических процессов./С.Д.Варфоломеев, C.B. Калюжный -М. «Высшая школа», 1990.-296 с.

25. Виноградова И.Н. Руководство по микробиологии, клинике, эпидемиологиии инфекционных болезней / И.Н. Виноградова М.,1962. -340 с.

26. Водилова О.В. Значение углеводного состава кала для дифференциальной диагностики кишечных заболеваний у детей первого года жизни / Водилова О.В. // Материалы VI Всерос. Конфер. «Здоровое питание». -Москва, 2000. С.38-39.

27. Волосникова И.В., Холестеринмодифицирующая активность лактобацилл и продукта питания направленного действия in vitro и in vivo/ И.В. Волосникова, Б.А. Шендеров // Тез. конф. «Дисбактериозы и эубиотики». -М., 1996.-С. 9.

28. Воробьёв A.A. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции / A.A. Воробьёв, Е.А. Лыкова // Журн. микроб, эпидем. и иммунол. 1999. -N 6. - С. 102-105.

29. Выделение. Идентификация и некоторые биологические свойства бифидобактерий из кишечника человека / С.Г. Корпушина, М.В. Тюрин,

30. A.A. Иванов и др. // Биотехнология. 1998. - №2. - С.28-36.

31. Габриэлян Р.И. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия её нарушения после хирургических вмешательств / Р.И. Габриэлян, Е.М. Горская, Н.Д. Снегова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45- N.9. - С. 24-29.

32. Гарасько Е.В. Микробная экология в норме и при патологии / Е.В. Гарасько // Вестн. Иван. мед. акад. 2000. - № 3-4 - С. 31-34.

33. Горовиц Е.С. Неспорообразующие аэробы в норме и при патологии / Э.С. Горовиц, Т. И. Карпунина. Пермь, 1999. - 139 с.

34. Государственная фармакопея СССР XI издание. Выпуск 1. Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний. М.: Медицина .- 1987. - С. 199.

35. Динамика численности субпопуляций лимфоцитов у детей с дисбиозом кишечника в процессе лечения их бифидумбактерином / Т.К. Лопатина,

36. B.Н. Николаенко, М.С. Петрова и др. // Проблемы мед. биотехнологии и иммунологии инфекц. болезней: Сб. научн. Трудов МНИИЭМ. — М., 1996. -Т.2. С. 131-137.

37. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М. Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №1. - С. 66-70.

38. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачейи студентов./ Н.М. Грачева, Н.Д. Ющюк, Р.П. Чупринина и др. М., 1999 г. - 44 с.

39. Дисбактериозы у детей: Учебное пособие для врачей и студентов / Воробьёв A.A., Пак С.Г., Савицкая К.И. и др. М., 1998. - 60 с.

40. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов / К.Е. Долинов -М.: медицина, 1969. 219 с.

41. Ждан -Пушкина С.М. Основы роста культур микроорганизмов/ С.М. Ждан -Пушкина JL: Изд-во Ленинградского университета , 1983.-187с.

42. Измайлова В.Н.Структурообразование в белковых системах /В.Н. Измайлова, П.А. Ребиндер М.: Наука, 1974.-С. 268.

43. Изменение микробиоценоза толстого кишечника у больных различными заболеваниями / A.A. Воробьёв, JI.O. Иноземцева, Е.П. Буданова и др. // Вестник РАМН. 1995. - №5. - С. 59-64.

44. Иммобилизованные клетки в биотехнологии /А.П. Синицын, Е.И. Райнина, Г.П. Бачурина и др.- Пущино, 1987.-С.86-95.

45. Иммобилизованные клетки микроорганизмов /А.П. Синицын, Е.И. Райнина, В.И. Лозинский и др.- Изд. Московского университета, 1994.-288 с.

46. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Г.Г.Онищенко, В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева -Изд-во М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002 608 с.

47. Иммуномодулирующий эффект белковых фракций, выделенных из бифидобактерий / Т.Н. Николаева, В.М. Бондаренко, А.И. Николаева, // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 2004-№2.- С.60-64.

48. Калмыкова А.И. Бифидин М -лечебно-профилактическое кисломолочное бифидосодержащее питание / А.И. Калмыкова // Пробиотики и кисломолочные продукты. Новосибирск. - 1999. - С.22-24.

49. Калмыкова А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья / А. И. Калмыкова. — Новосибирск: НПФ «БиоВеста», 2001.-208 с.

50. Калмыкова А.И. Сравнительная характеристика различных штаммов бифидобактерий / Калмыкова А.И. // Пробиотики и кисломолочные продукты. Новосибирск, 1999. - С.10-13.

51. Кардашева Е.В. Ингибиторы протеолитических ферментов, продуцируемых лактобациллами / Е.В. Кардашева, Е.М. Горская, C.B. Абрамова // Проблемы медицинской биотехнологии и иммунологии: Сб. мат. Конф. МНИИЭМ им. Габричевского. М., 1996. - С. 113 - 118.

52. Карпунина Т.И. Повышение эффективности терапевтического действия пробиотиков / Т.И. Карпунина, Э.С. Горовиц, А.Н. Чиненкова, А .Я. Перевалов // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог- 1998. №2. -С. 104-107.

53. Каширская^ Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры / Н.Ю. Каширская // Рус. медицин, журн. 2000. -№ 13-14.-С.572-575. (197).

54. Классификация и методы идентификации бифидобактерий и лактобацилл/ А.Ю. Лихачева, Г.Ф. Леванова, В.М. Бондаренко и др. // Журн. микроб, эпидем. и иммунол 1997. - №5. - С. 114-117.

55. Коровина H.A. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста / H.A. Коровина, З.Н. Вихирева, И.И. Захарова М.: РМАПО, 1995. - 31 с.

56. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей / Е.А Лыкова, В.М.Бондаренко,

57. Ю.А. Изачик и др // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 1996. №2. С.88-91.

58. Коршунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника / В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.Р. Пикина. // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 2000. - №3 - С. 86-91.

59. Корпгунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника/ В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог 2000. - №3. - С.86-91.

60. Коршунов В.М. Изучение антагонистической активности бифидобактерий in vitro и in vivo с использованием гнотобиологической технологии / В.М. Коршунов, З.А. Уртаева, Б.А. Ефимов // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 1999. -№5. - С. 72-77.

61. Критская И.В. Разработка питательных сред и процесса непрерывного культивирования бифидобактерий /И.В. Критская: Автореф. дис. . канд. биолог, наук. М.: Моск. НИИ им. И.И. Мечникова.-1997.- 14с.

62. Куяров A.B. Колонизационная резистентность как показатель функциональных возможностей организма и коррекция её нарушений: Автореф. дис. . докт. мед. наук / М.В. Куяров. М.: Моск. Мед. акад. -2000.-46 с.

63. Лизько H.H. Пробиотики в экстремальных условиях / H.H. Лизько // Проблемы инфекц. болезней (клиника, диагностика, лечение). МНИИЭМ: Сб., посвящ. 140-летию Г.Н. Габричевского. М., 2000. - 4.2. - С.247-250.

64. Лищенко H.H. Исследование деградации рибосом у бактерий при минимальных бактерицидных воздействиях / H.H. Лищенко: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва, 1996. 42 с.

65. Лыкова Е.А. Антибактериальная резистентность штаммов, входящих в состав препаратов пробиотиков / Е.А. Лыкова // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог 2000. - №2. - С. 63-66.

66. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Практич. пособие. В 2 т. Т.1 14-е изд., перераб и дополнен. / М.Д. Машковский ООО «Изд. Новая волна», 2000.-С. 305.

67. Микроэкология желудочно-кишечного тракта /В.О Иваников., JT.B Кудрявцева., С.Д Митрохин., В.Г Филин и др. // Росс. мед. журн. -2001-№2- С.41-43.

68. Мул ер В.М. О механизме влияния желатины на кинетику гетерокоагуляции лиофобных золей / В.М. Мул ер // Коллоидн. журнал.-1975.-Т.37. №5.-С.894-899.

69. Мурашова А.О. Усовершенствование процесса выращивания бифидобактерий в биореакторе для получения лиофилизированной посевной культуры/ А.О Мурашова, А.Г Ланских., И.А.Басканьян // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 2000- № 6 С. 80-85.

70. Нежута A.A. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов / А.А Нежута., Э.Ф. Токарик, А.Я Самуйленко Курск: Изд-во КГСХА, 2002.- 239 с.

71. Несчисляев В.А. Изучение устойчивости лакто- и бифидобактерий к биологическим жидкостям / В.А. Несчисляев, И.В. Фадеева,

72. B.Б. Моховикова // Материалы Всеросс. Конфер. "Актуальные вопросы разработки, производства и применение иммунобиологических и фармацевтических препаратов" Томск-2004.- С. 130.

73. Несчисляев В.А. Унификация технологии получения и контроля препаратов для бактериотерапии с использованием питательных сред из непищевого сырья / В.А. Несчисляев: Дисс.канд. мед. наук Пермь, 1989.- 147 с.

74. Никитин Д.П. Бифидобактерии и их использование в клинике, медицинской промышленности и сельском хозяйстве / Д.П. Никитин. М., 1986.-207 с.

75. Никитин Е.Е. Замораживание высушивание биологических препаратов / Звягин Е.Е, И.В. Никитин.-М.: Колос, 1971. - 343 с.

76. Нисевич Н.И. К вопросу о дисбактериозе кишечника у детей / Н.И. Нисевич., М.О.Гаспарян, A.A. Новокшонов // Педиатрия. 1999. - №1.1. C.98-100.

77. Новик Г.И. Исследование структурно-функциональной организации бифидобактерий / Г.И. Новик // Микробиология. 1998. - Т. 67, №3. -С. 376-383.

78. Новик Г.И. Исследование физиолого-биохимических особенностей бифидобактерий на поздних стадиях развития популяций / Г.И Новик, Н.И. Астапович, A.A. Самарцев // Микробиология -2000 -Т.70, № 4 -С.495-502.

79. Новик Г.И. Сохранение жизнеспособности и антагонистической активности бифидобактерий при субкультивировании / Г.И Новик, Н.И. Астапович, Н.Е. Рябая // Микробиология.-1998-Т.67, № 5 С. 631-636.

80. Новик Г.И. Сохранение жизнеспособности и физиологических свойств бифидобактерий при криоконсервации и лиофилизации / Г.И.Новик, Н.И. Астапович, Н.И. Кадникова, Н.И. Рябая // Микробиология.-1998-Т.67, № 5-С. 637-2642.

81. Новые сферы применения микробных биопрепаратов для коррекции бактериоценоза организма человека / В.В. Поспелова, Н.Г. Рахимова, М.П. Халенева и др. // Иммунобиол. препараты. М., 1989. - С. 142-152.

82. Новый микробный препарат Бифацид в лечении детей, больных острыми кишечными инфекциями / Л.В.Феклисова, В.И.Ганина, В.Ф. Иноземцева и др. // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. 1996. - Т.41, №4. - С.18-21.

83. Олейникова Е.А., Методика определения и природа бактерицидного действия желудочного сока / Е.А Олейникова, Р.К.Маковоз // Лабораторное дело.- 1975. -№4 С.239-248.

84. Опыт решения проблемы крупномасштабного производства пробиотических продуктов в России / H.A. Абрамов, А.О. Мурашова, А.Г.

85. Ланских и др.// Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека: Тез. докл. конф. Москва, 1999. - С. 2.

86. Панчишина М.В. Дисбактериозы кишечника / М.В. Панчишина, С.Ф.Олейник. Киев: здоровье, 1977. - 190 с.

87. Парфенов А.И. Кишечный дисбактериоз/ А.И.Парфенов // Лечащий врач-2001-№5- С.20-25.

88. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз /А.И.Парфенов//Русс. мед. журн.-1998 -Т. 6 -№18-С.27-34.

89. Первичный скрининг штаммов бифидобактерий и лактобактерий с целью разработки на их основе эффективных препаратов пробиотиков / А.П. Пикина, В.В.Смеянов, Б.А. Ефимов и др. // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог - 1999. - №6. - С.34-38.

90. Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Современное состояние и перспективы: Тез. докл. Междунар. научно-практ. конф.-Москва, 2004. 242 с.

91. Пробиотические организмы современное состояние вопроса и перспективы использования: Тез. докл. Междунар. научно-практ. конф. памяти Г.И. Гончаровой. - Москва, 2004. - 167с.

92. Перспективы повышения качества препаратов эубиотиков / Р.П. Чупринина, Н.К. Конькова, В.Ф. Евлашкина и др. // Современная вакцинология: тез. докл. конф. - Пермь. 1998. - С. 142.

93. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток / С.Дж. Перт-М. Изд. «Мир» ,1978.- 331с.

94. Питательная среда для культивирования бифидобактерий: А.с.№ 2080376, (Россия), C12N1/20 / Л.Н.Терновская, Т.Э.Калинина, Н.И.Костина и др.-Опубл. 27.05.97. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 1997 -№10 С. 50.

95. Питательная среда для накопления биомассы бифидобактерий. A.c. № 2087532, (Россия), C12N1/20/ H.H. Лищенко Опубл. 20.08.97.// Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 1997 - № 16 - С. 48.

96. Питательная среда для роста бифидо- и лактобактерий A.c. № 2158302, (Россия), МПК 7 C12N1/20/ Р. С.Рахманов Опубл. 27.10.2000. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 2000 - № 20 - С. 49.

97. Пожарицкая О.Н. Разработка состава, технологии и исследование таблеток этмабена /O.A. Пожарицкая, С.А. Минина // Фармация.- 1997.-№9. -С.7-10.

98. Поиск перспективных штаммов бифидобактерий и лактобацилл для разработки новых биопрепаратов / Постникова Е.А., Ефимов Б.А., Н.Н.Володин // Журн. микроб, эпидем. и иммунол.- 2004-№2. С.64-69.

99. Полшцук Е.И. Выбор стабилизирующей среды для получения лиофилизированных живых культур возбудителей микозов / Е.И. Полищук, Н.В. Колтунова // Лаб. диагност.-1999.-№4-С.29-33.

100. Полищук Е.И. Формирование микробиоценозов новорожденных // Журнал практического врача. 1996. - №5. - С.6-10.

101. Постадийный контроль в производстве таблеток / Вальтер М.Б., Тютеньков О.Л., Филипин H.A. М.: Медицина. 1982,- 208 с.

102. Пучнин B.C. Разработка и исследование лекарственных форм бифидумбактерина и бификола / B.C. Пучнин: Автореф. дис. . канд. фарм. наук.- Москва, 1988.- 16 с.

103. Принципы масштабирования процессов микробиологического синтеза: микробиологическое производство / Ю.П. Давыдкин, Г.Я. Щербаков, И.Ю. Давыдкин и др. Обзорн. информ. М.: НИИСЭНТИ. - 1992. - Вып.6. -24 с.

104. Пробиотики и функциональное питание / Б.А.Шендеров, М.А.Манвелова, Ю.Б.Степанчук и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42, №7. -С.30-34.

105. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний / Ю.Е. Серебрянский, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин и др. М., 2000. - 106 с.

106. Раппорт А.И. Влияние сахарозы и лактозы на устойчивость дрожжей Saccharomyces cerevisiae к обезвоживанию / А.И.Раппорт, М.Е. Беккер // Микробиология.-1983.-Т.52. вып. 5.- С.719-722.

107. Рубальский О.В. Рекомбинантные цитокины и их влияние на инфекционный процесс/ О.В. Рубальский: Дис. . доктор, мед. наук. -М., 2000.-362 с.

108. Садолина И.В. Клинико-иммунологические критерии оценки полового и физического развития девочек / И.В.Садолина: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2000. 127с.

109. Сидоренко И.И. Дисбактериоз кишечника у детей сахарным диабетом и возможности его коррекции пробиотиком / И.И.Сидоренко, А.А.Ворнин, JI.A. Тараненко //Моск. мед. жур., 1999- №1-С.10-13.

110. Сидоров М.Н. Совершенствование процесса вакуум-сублимационного обезвоживания жидких термолабильных продуктов / М.Н.Сидоров: Автореф. дис. . канд. тех. наук.- Воронеж- 1997 -16 с.

111. Современные методы коррекции дисбиоза кишечника у детей / Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Щеплягина Л.А. и др. М.: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ, 2000. - 47 с.

112. Соколова К.Я. Дисбактериозы: теория и практика / К.Я.Соколова, И. В. Соловьева. -Изд-во НГТУ, 1999. -198 с.

113. Способ получения бифидосодержащих препаратов. А.с.№ 2104706, (Россия), C12N1/20 / В.И. Байбаков, A.B. Молокаев, Л.Г. Никулин и др.-Опубл. 20.02.98.// Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 1998 № 4 -С. 21.

114. Способ получения бифидумбактерина сухого A.c. № 2140787, (Россия), А61К35/74 / И.Г. Бубнов, И.Г. Петров Опубл. 11.10.99. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 1999 - № 21 - С. 18.

115. Способ получения бифидумбактерина концентрированного. A.C. №2072856 (Россия), А61К35/74 / Б.И.Алин, С.П. Красильников, Г.Б. Ким и др.- Опубл. 02.10.97. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.-1997-№ 3-С. 19.

116. Способ получения сухой биомассы лакто-, коли- или бифидобактерий А.с.№2076722, (Россия), А61К35/74 / В.С.Пучнин, Н.Н.Чугунова, В.А. Несчисляев Опубл. 10.04.97. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели.- 1997 - № 19 - С. 22.

117. Способ получения питательной среды дл выращивани бифидобактерий А.с.№2036967, (Россия), C12N1/20 / Э.А. Кашуба, А.М. Мишульская, Г.А. Аргунова Опубл. 06.09.95. // Бюллетень. Изобретения. Полезные модели,- 1995 - № 11 - С. 52.

118. Справочник химика, том III. Химические равновесия и кинетика растворов. Электрохимия, аналитическая и техническая химия. JI.M.-1952.-С 517.

119. Степанчук Ю.Б. Кишечная микрофлора и метаболизм оксалатов (экспериментальные исследования) / Степанчук Ю.Б. : Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1994. - 18 с.

120. Стимулирующее действие экзогенной РНКазы на эубиотические штаммы лактобацилл, бифидобактерий и Escherichia coli / А.И. Колпаков В.М. Бондаренко, Ф.Г. Куприянова-Ашина и др. // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. 1996. - №4. - С. 14-18.

121. Фадеева И. В. Разработка комплексного пробиотического препарата на основе лактобактерий /И.В.Фадеева: Автореф. дис. . канд. биол. наук -Пермь, 2004-15 с.

122. Фамакопейная статья 42-3947-00 "Бифидумбактерин сухой".

123. Фармакопейная статья 42-3874-99 Физико-химические, химические, физические, иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов. С.77.

124. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И. Хавкин // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, N. 3. - С. 122-126.

125. Ханина Г.И. Бактерийные препараты в неампулированных формах и изыскание способов их защиты от разрушающих воздействий / Г.И. Ханина: Дисс. . канд. биол. наук. -М., 1980. -237 с.

126. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник человека / Б.А Ефимов, Н.Н. Володин, Л.И. Кафарская и др. // Журн. микроб, эпидем. и иммунолог. -2002-№5 С. 98-104.

127. Характеристика полисахаридов, секретируемых Bifidobacterium adolescentis 94 БИМ / Г.И. Новик, Н.И. Астапович, И. Кюблер и др. // Микробиология-2002-т.71, № 2, с. 205-210.

128. Хранение штаммов промышленнх микроорганизмов, вюоченных в полимерные матрицы / А.Ю Федоров, Е.В. Волченко, И.Н. Сингирцев и др. // Прикладная биохимия и микробиология.- 2000.-том 36, №1.-С.59-67.

129. Чешева В.В. Антиопухолевое и иммуномодулирующее действие бифидобактерий: Обзор/ В.В.Чешева, М.А. Манвелова // Медицинские аспекты микробной экологии. М., 1993/1994. -Вып.7/8, Ч. I. - С. 82-86.

130. Чубенко Г.И. Микробиологические, иммунологические и аллергологические аспекты кишечных инфекции у детей и пути их коррекции / Г.И. Чубенко: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. 2000. - 49 с.

131. Чугунова H.H. Исследование процесса таблетирования колибактерина и лактобактерина / Н.Н.Чугунова: Автореф. дис. канд. фарм. наук, Харьков, 1984.-22с.

132. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса / С.А. Шевелева// Вопросы питания. -1999.-№2.-С. 32-40.

133. Шендеров Б.А. Антимикробные препараты и нормальная микрофлора. Проблемы, возможные пути их решения / Б.А. Шендеров // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №12. - С.921-926. 167.

134. Шендеров Б.А. Медицинская и микробная экология и функциональноеУпитание. Т.1: Микрофлора человека и животных и ее функции / Б.А. Шендеров-М.: Гранд, 1998-288с.

135. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том И: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных / Б.А. Шендеров -М.: Гранд, 1998.-414 с.

136. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. T.III: Пробиотики и функциональное питание / Шендеров Б.А. -М., Гранд, 2001.-287с.

137. Шигарева JI.B. Выбор рационального вида упаковки для таблеток с гигроскопичными экстрактами /JI.B. Шигарева, С.А. Минина // Хим.-фармацевт.журн.-Т.34.-2000.-№6-С.32-34.

138. Ярных Т.Г. Разработка состава и исследование капсулированной лекарственной формы с препаратом прополиса / Т.Г. Ярных, О.С. Данькевич, О.В. Лукиенко (Украинская фармацевтическая академия, г.Харьков) // способ доступа: http://www.delphion.com

139. Abrams, G.D. Microbiolodgical effects on mucous structure and function / G.D. Abrams // amer. J. Med. Sci. Biol. 1982. - vol. 35.- N 3. - P.-31-35.

140. Probiotics: mechanisms and astablished effect / A.C.Ouwwehand, P.V. Kirjavainen C. Short et al. // Int. Dairy J. 1999. - Vol.9, №1. - P.43-52.

141. Adorns, M.R. Growth' ingibition of foo-borne pathogens by lactic and acetic acids and their mixtures / M. R. Adorns, C.I. Hill // Intern. J. Food Sci. Technol. 1988.-Vol. 23.-P. 287-292.

142. Alvarez-Olmos, M.I. Probiotics agents and infectious diseases: A modern perspective on a traditional therapy / M.I. Alvarez-Olmos, R.A. Oberhelman // Clin. Infec. Diseases. 1999,- Vol. 32- N 11. - P. 1567-1576.

143. Anderson, R. The Significance and Potential Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Barrier Homeostasis / R. Anderson // Scand. J. Gastroenterol. -1997. Vol. 32, N. 1 - P. 1073-1083.

144. Antitumor effect of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 through restoration of impaired interleukin-12 production in tumor-bearing mice / S. Murosaki, K. Muroyama, Y. Yamamoto et al.// Canser Immunology, Immunotherapy. 2000. - N 49 - P. 157-164.

145. Ashar, M.N. Intestinal microflora, fermented milks and their role in human health / M.N. Ashar, J.B. Prajapati // Everymen's Sci. 1999. - N. 1. - P.4-7.

146. Bacterial translocation and gut microflora in obsructive jaundice / R.W. Pares, W.D.Clements, C. Popel et al. // J. Anatomy. 1996. - Vol. 189, Part 3. -P.516-565.

147. Baquero, F. The microcins / F. Baquero, F. Moreno // Microbiol. Lett. 1984. -Vol. 23.-P. 117-124.

148. Baricault, L. Use of HT-29, a cultured human colon cancer cell line, to study the effect of fermented milks on colon cancer cell growth and differentiation / L. Baricault, G. Denarias, J. Houri // Carcinogenesis, 1995, Vol. 16, № 2 P. 245-252.

149. Bengmark, S. Econtrition and health maintenans a new concept to prevent G1 inflammation, ulceration and sepsis / S. Bengmark // Clin. Nutrition.- 1996.-Vol. 15.-P. 1-10.

150. Bifidobacterium bifidum exhibits a lipopolysaccharidelike mitogenic activity for murine B lymphocytes / E. J. Ko, J. S. Goh, B. J. Lee et al. // J. Dairy Science, 1999, Vol. 82, № 9 P. 1869-1876.

151. Bilesalt deconjugation and cholesterol removal from media by Lactobacillus casei / M.M.Brashears, S.E.Gilliland, L.M. Buck et al. // J. Dairy Science. -1998. Vol. 36, №3. - P.281-301.

152. Biological activity of the protein-polysaccharide complex secreted by Bifidombacterium adolescentis / G.I. Novik, N.I. Astapovich, Riabaia N.T. et al // Microbiología. 1997. - Vol.66, №5. - P.628-634.

153. Borrielo, S.P. Microbial flora of the gastrointestinal tract / S.P. Borriello // Microbial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York: Academic Press, 1986. - P. 3-15.

154. Comparativ cytokine inducing pattern of lactic acid bacteria for mucosal vaccine development / H. Muller-Adolf, C. Grngette, D. Goudercourt et al. // Immunol. Lett.- 1999.-N. 1.-P.-33.

155. Comparison of feal microflora of elderly persons in rural and urban areas of Japan / Y. Benno, K. Endo, M. Takeo et al. // Apl. Environ. Microbiol.- 1989.-N5.-P. 1100-1105.

156. Cummings, J.H. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism / J.H. Cummings, G.T. Macfarlane // Am. J. Clin Nutr. 1997. - N. 16 - P. 3-11.

157. Dambekodi, P.C. Incorporation of cholesterol into the cellular membrane of bifidobacterium longum / P. C. Dambekodi; S. E. Gilliland // J. Dairy Science, 1998 (Jul), Vol. 81, №7- P. 1818-1824.

158. De Roos, N.M. Effects of probiotics bacteria on diarrhea, lipid metabolism and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998 / N.M. De Roos, M.B. Katan // Amer. J. Clinical Nutr. 2000. - Vol. 71, №2. - P.405-410.

159. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children / Y.Fukushima, Y.Kawata, H. Hara et al. // Int. J. Food Microbiol. 1998. - Vol.42, №1-2. -P.39-44.

160. Effect of microorganisms and their substances on the plasma fibronectin concentration in gnotobiotic mice / P.Andelic, J.Czeri, L.Banos et al. // Microbiol. Therapy. 1990.- Vol.20. -P.395-398.

161. Effects of Bifidobacterium longum and inulin on gt bacterial metabolism and carcinogen-induced aberrant crypt in rats / I.R. Rowland, C.J. Rumney., J. T. Coutts et al. // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19, №2. - P.281-285.

162. Effects of composition of infant formuls in the intestinal microflora of infans/ K. Kawase, T. Suzuki, I. Kiyosawa et al. //Bifdobacteria Microflora. 1981, №2 -P.25-31.

163. Farthing, M.J.G. Bugs an guts: It's good to talk? / M.J.G. Farthing // J. Roy. Coll. Physicians London. 1999. - 33 N 3. - P. 267-275.

164. Fecal beta-D-galactosidase production and Bifidobacteria are decreased in Crohn's disease / C. Favier, C. Neut, C. Mizon et al. // Dig. Dis. Sei. 1997. -Vol.42, № 4.-P.817-822.

165. Finegold, S.M. Normal indigenous intestinal microflora / S.M. Finegold, V.L. Sutter // In.: Human Intestinal Microflora in Health and Disease., D.J. Hentges (ed.), Academic Press, New York (USA). 1983. - P. 3-32.

166. Fooks, L.J. Prebiotics, probiotics and human gut microbiology / L.J. Fooks, R. Fuller, G.R. Gibson // Int. Dairy J. 1999. - Vol.9, №1. - P.53-61.

167. Functional food science and gastrointerstinal physiology and funcion / S. Salminen, C.Bouley, M. Boutron-Rudult et al. // Br. J. Nutr. 1998. - Vol.80. -P 13-15.

168. Gibson, G.R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiocs for human use / G.R. Gibson, R. Fuller // J. Nutrition. 2000. - Vol.130, Suppl. 2. - P.391-395.

169. Gorbach, S.L. Perturbation of intestinal microflora / S.L. Gorbach // Veterinary and Human Toxicology. 1993. - Vol.35, Suppl. 1. - P. 15-23.

170. Husebye, E. The role normal microbial flora in control of small intestine motility / E. Husebye, R. Hellstrom, T. Midtvedt // Microbiol. And Therapy. -1990.-Vol. 2. -P.389-394.

171. Ibrahim, S.A. Growth-promoting factors for Bifidobacterium longum / S.A. Ibrahim, A. Bezkorovvainy // J. Food Sci. 1994. - Vol.59, №1. - P. 189-191.

172. Isolation and characterization of bifidumbacterium strains for probiotic formulation / A.G.Zavaglia, G. Kociubinski, P. Perez, G. Antoni // J. Food Protection. 1998. - Vol.61, №7. -P.865-873.

173. Kailasapathy, K. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with referense to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. / K. Kailasapathy, J. Chin // Immunol. Cell Biol. 2000. - Vol.78, №1. -P.80-88.

174. Kaminogama, S. Immunopotentiating effect of lactic acid bacteria and intestinalAbacteria / S. Kaminogama // 7 intern. Symp. Lactic Acid Bacteria and Human Health. 1991, September, 12, Seul, Publ. R&D center, Korea Yakult Co., Ltd, 1998, P. 301-309.

175. Kaneko, I. Growth stimulator for Bifidobacteria produced by Propionibacterium freudenreichii and several intestinal bacteria / I. Kaneko, H. Mori, M. Iwata // J. Dairy Sci. 1994. - Vol.77, №2 - P.393-404.

176. Lankaputhra, W.E. Antimutagenic properties of probiotic bacteria and of organic acid / W.E. Lankaputhra, N.P. Shah, // Mutation Res. 1998. - Vol. 397, №2.-P. 169-182.

177. MacFarlane, G.T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic protential of intestinal bacteia / G.T. MacFarlane, S. MacFarlane // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, Suppl. 222. - P.3-10.

178. Midvedt, T. Gnotoxenic animals. A model for the study of interactions between theintestinal flora, its constituents and the host/ T. Midved t// Danone World Newletter.- 2000.-№21. -P. 16.

179. Mistra, A. K. Antimicrobial substances from Bifidobacterium bifidum / A. K. Mistra, R. K. Kuila // Indian J. Dairy Sci., 1995.- Vol. 48.-P. 612-614.

180. Mukai, T. Collagen binding of Bifidobacterium adolescentis / T. Mukai, T. Toba, H. Ohori // Curr. Microbiol. 1997. - Vol.34, №5. - P.326-331.

181. Orrhage, K. Bifidobacteria and lactobacilli in human health / K. Orrhage, C. E. Nord // Drugs Exp. And Clin. Res. 2000. - N.3. - P. 95-111.

182. Ouwwehand, A.C. Prebiotics and probiotics: safety aspects and risk assessment / A.C.Ouwwehand, S. Salminen // Microb. Ecol. Health Dis. 1999. - Vol. 11, №2.-P. 109.

183. Overview of gut flora and probiotics / W. H. Holzapfel, P. Haberer, J. Snel et al. // Int. J. Food Microbiol. 1998. - Vol.41, №2. - P.85-101.

184. Patrick, S. Immunological and molecular aspects of bacterial virulence / Patrick S., Larkin M. Chichester, England: John Wiley and Sons, 1995. - 275 p.

185. Perdigon, G. Lactic acid bacteria and their effect on the system / G. Perdigon, R. Fuller, R. Raya II Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001. - Vol.2, N. 1. -P. 27-42.

186. Popescu, C. Freeze-dryingof some straing of biotechnologcal interest (Aureobasidium pullulanns) / C. Popescu, C. Jonecsu, A. Ofiteri // Rom. Arch. Microbiol. And Immunol.-1997.- Vol.56, № 1-2-P.l 13-118.

187. Probiotic bacteria stimulate gut epithelial cell proliferation in rat / H. Ishikawa, T. Kuroiwa, A. Inagaki, et al. // Digestive Dis. Sci. 1999. - Vol.44, №10. -P. 2119-2123.

188. Probiotics inhibit enteropathogenic E. Coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression / D.R. Mack, M. Sonia, W. Shu et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276, N. 4, Pt. 1 - P. 941-950.

189. Purificaton and characterization of beta-D-glucosidase (beta-D-fucosidase) from Bifidumbacterium breve clb acclimated to cellobiose / N.Aunoura, K.Ohdan, T. Yano et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996. - Vol.60, №2. - P.188-193.

190. Rafter, J. J. The role of probiotic bacteria in colon prevention / J. J. Rafter // Microb. Ecol. Health Dis.,1999, Vol. 11, №2, P. 111.

191. Reduction of rotavirus infection in children receiving bifidobacteria-supplemented formula / P Phapradit, W.Varavitthya, K. Vathanophas et al. // J. Med. Association Thailand, 1999, v. 82,suppl 1, P. 43-48.

192. Roberfroid, M.B. Prebiotics and probiotics: are the functional foods? / M.B. Roberfroid // Amer. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol.71, Suppl.6. - P. 1682-1687.

193. Roediger, W.E.W. Interrelationship bitween bacteria and mucosa of the gastrointestinal tract / W.E.W. Roediger // Microbial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York: Academic Press, 1986. - P. 29-32.

194. Rolfe, R. D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health / R.D. Rolfe // J. Nutrition. 2000. - Vol.130, (2 S Suppl). - P. 396-402.

195. Rowland, J. Gut microflora metabolism — what can the microbes do? / J. Rowland // Microb. Ecol. Health and Disease. 1999. - Vol. 11, N. 2. -P. 105-106.

196. Saavedra, J. M. Probiotics and infectious diarrhea / J. M Saavedra // Amer. J. Gastroenterol., 2000- Vol.95 (1 Suppl)- P. 16-18.

197. Salminen, S. Gut flora in normal and disorderd states / S. Salminen, E. Isolauri, T. Onnela// Chemother. 1995.- Vol. 41.-P 5-15.

198. Salminen, S.Clinical application of probiotic bacteria / S. Salminen, A.C.Ouwehand, E. Isolauri // Int. Dairy. J. 1998. - Vol.8, №5,6. - P.563-572.

199. Sasaki, T. Enhancement of Cytotoxic Activity of Lymphocytes in mice by oral Administration of Peptidoglycan Derived from Bifidobacterium thermophilum / T. Sasaki, S. Fukami. // J. Vet. Med. Sci. 1994- Vol. 56, N 6-P. 1129-1133.

200. Shanahan, F. Probiotics in infalmmatory bowel disease. Gut. -2001- 48 (5) -609 p.

201. Tahri, K. Bifidobacteria strain behaviour toward cholesterol: coprecipitation with bile salts and assimilation / K.Tahri, J.P. Grill, F. Schneider // Current Microbiol. 1996. - Vol.33. -P.187-195.

202. Tannnock, G.W. Indentification of lactobacilli and bifidobacteria / G.W.Tannnock // In: Probiotics: a critical review 9ed. Wymondham (United Kingdom), Horizont Scientific press. 1999. -P. 45-56.

203. Tannock, G.W. The normal microflora: new concepts in health promotion / G.W. Tannock//Microbiol. Sci. 1988. -N. 1. -P.663-673.

204. Thompson M.H. Metabolism of neutral steroides / M.H. Thompson // Micobial metabolism in the digestive tract / Ed. M.J. Hill. New York: Academic Press, 1996.-P. 33-35.

205. Van der Waaij, D. Evidens of immunoregulation of the composition of intestional microflora and its parcial conserquences / D. Van der Waaij // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1988. - Vol. 7. - P. 103-106.

206. Veld, J.H. Health aspects of probiotics / J.H. Veld, M. A. R. Bosschaert,

207. C. Shortt // Food Sci. Technol. Today. 1998 Vol. 12, N 1 - P. 46-50.

208. Yaeshima, T. Benefits of bifidobacteria to human health / T. Yaeshima // Bulletin FIL-IDF (Belgium) Intern. Dairy Federation. 1996. - №313. -P.36-42.

209. Yildirim, Z. Purification, amino acid sequence and mode of action of bifidocin B prodused by Bifidobacterium bifidum NCFB 1454 / Z.Yildirim,

210. D. K.Winters, M. G. Johnson // J. Appl. Microbiol., 1999, Vol. 86, № 1 -P.45-54.

211. Список терминологических сокращений

212. СЖМ ср сахарозо-желатиново-молочная среда СМ ср - молочно- сахарозная среда МД ср - молочно-дрожжевая среда ГАГ - гель алюминия гидроксида СММ - сухая микробная масса ГМ-среда -гидролизатно-молочная среда