Сравнительное морфологическое исследование различных форм врожденного гиперинсулинизма у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Перминова Анастасия Аркадьевна

• Перминова Анастасия Аркадьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Перминова Анастасия Аркадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВРОЖДЕННОМ ГИПЕРИНСУЛИНИЗМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение, история термина врожденного гиперинсулинизма

1.2 Эпидемиология врожденного гиперинсулинизма

1.3 Этиология и патогенез врожденного гиперинсулинизма

1.4 Клинико-лабораторные признаки врожденного гиперинсулинизма

1.5 Дифференциальная диагностика врожденного гиперинсулинизма с использованием лучевых методов исследования

1.6 Гистологическая характеристика врожденного гиперинсулинизма

1.7 Гистохимия врожденного гиперинсулинизма

1.8 Иммуногистохимические маркеры врожденного гиперинсулинизма

1.9 Лечение врожденного гиперинсулинизма и его перспективы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анализ клинических данных

2.2.2 Цитологическое, гистологическое и гистохимическое исследование

2.2.3 Иммуногистохимическое исследование

2.2.4 Флуоресцентная и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

2.3 Статистические методы обработки результатов

2.4 Благодарности

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОГО ГИПЕРИНСУЛИНИЗМА У ДЕТЕЙ

(РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1 Клинические данные о пациентах

3.1.1 Молекулярно-генетическое исследование

3.1.2 ПЭТ-КТ поджелудочной железы

3.1.3 Объем операционного вмешательства и послеоперационные осложнения

3.2 Цитологическое исследование мазков-отпечатков поджелудочной железы

3.3 Гистологическое исследование поджелудочной железы при врожденном

гиперинсулинизме

3.3.1 Гистологическое исследование замороженных срезов

3.3.2 Гистологическое исследование парафиновых срезов

3.4 Гистохимическое исследование поджелудочной железы при врожденном гиперинсулинизме

3.5 Иммуногистохимическое исследование поджелудочной железы при врожденном гиперинсулинизме

3.5.1 Инсулин

3.5.2 Фактор транскрипции №шшО1

3.5.3 Фактор транскрипции №:х2

3.5.4 Фактор транскрипции Ы1

3.5.5 Хромогранин А

3.5.6 Соматостатин

3.5.7 Дофаминовые рецепторы 1-го типа

3.5.8 Дофаминовые рецепторы 2-го типа

3.5.9 Дофаминовые рецепторы 5-го типа

3.5.10 Соматостатиновые рецепторы 2-го типа

3.5.11 Соматостатиновые рецепторы 5-го типа

3.6 Флуоресцентная и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия поджелудочной железы при врожденном гиперинсулинизме

3.6.1 №шгоО1 и хромогранин А

3.6.2 №шгоО1 и

3.6.3 Инсулин и Ы1

3.6.4 Инсулин и SSTR2

3.6.5 Ы1 и SSTR2

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное морфологическое исследование различных форм врожденного гиперинсулинизма у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Врожденный гиперинсулинизм встречается в европейской популяции приблизительно у 1 из 30000-50000 новорожденных [31, 70, 140]. Из-за своей редкости это заболевание по-прежнему остается малоизученным.

Несмотря на описание ряда мутаций, вызывающих врожденный гиперинсулинизм [67], а также на в целом успешное применение ПЭТ-КТ с DOPA для дифференциальной диагностики его форм [108, 131, 141], именно гистологическое исследование имеет решающее значение при определении оптимального объема хирургического вмешательства и постановке окончательного диагноза.

На сегодняшний день выделяют три морфологические формы врожденного гиперинсулинизма: очаговую, диффузную и атипичную [79, 170]. От формы заболевания зависит не только оптимальный объем операции, но и дальнейший прогноз: у детей с очаговой формой резекция измененных участков поджелудочной железы в большинстве случаев приводит к выздоровлению, в то время как необходимая для пациентов с диффузной формой субтотальная панкреатэктомия — к пожизненной потребности в заместительной терапии

инсулином и ферментами [119, 135].

18

Хотя ПЭТ-КТ с F-DOPA широко применяется у больных с врожденным гиперинсулинизмом, окончательная диагностика его форм производится при гистологическом исследовании. Но так как от морфологической формы зависит хирургическая тактика, то проводить эту диагностику требуется уже на этапе интраоперационного гистологического исследования. Вместе с тем, срочное гистологическое исследование ткани поджелудочной железы представляет значительные трудности, поскольку в замороженных микропрепаратах различия между эндо- и экзокринной частями визуализируются крайне плохо. Как показала практика, предложенный другими исследователями критерий появления в ткани поджелудочной железы эндокриноцитов с нуклеомегалией только при диффузной форме [80, 170], не соответствует истине.

Несмотря на использование ^-ООРА при проведении ПЭТ-КТ, роль дофамина и его рецепторов в патогенезе врожденного гиперинсулинизма остается не до конца выясненной. Вместе с тем, имеются данные о наличии в островках Лангерганса дофаминовых рецепторов всех 5 типов [204, 216].

Роль транскрипционных факторов №шшО1, Nkx2.2 и Ы1, а также хромогранина А в патогенезе врожденного гиперинсулинизма изучена мало, хотя известно, что все они задействованы в процессах дифференцировки эндокринных клеток поджелудочной железы [35, 36, 76, 78, 127].

Для медикаментозной терапии врожденного гиперинсулинизма используются синтетические аналоги соматостатина, в частности октреотид и ланреотид [29, 147], хотя в ряде случаев их применение оказывается неэффективным. До сих пор остается неизвестным, затрагивает ли патологический процесс в поджелудочной железе соматостатин и его рецепторы.

Недостаточное знание о роли вышеназванных факторов транскрипции (№шгоО1, №х2.2 и Ы1), хромогранина А, а также соматостатиновой и дофаминовой сигнальной систем в патогенезе врожденного гиперинсулинизма препятствует разработке эффективной таргетной терапии, а отсутствие четких гистологических и иммуногистохимических критериев для дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма, в свою очередь, не позволяет выбрать оптимальный объем хирургической коррекции.

Степень разработанности темы исследования

Исследование патоморфологии поджелудочной железы у детей с врожденным гиперинсулинизмом в связи с редкостью данного заболевания относится к числу «узких» тем, вследствие чего количество публикаций на эту тему ограничено, а объем выборки пациентов для диссертационного исследования невелик.

На сегодняшний день выявлено более 10 мутаций, которые приводят к возникновению у детей врожденного гиперинсулинизма [67], а также

установлено существование 3-х морфологических форм этого заболевания [79,

170]. В публикациях обращается внимание на необходимость молекулярно-

18

генетического исследования и ПЭТ-КТ с F-DOPA для диагностики форм врожденного гиперинсулинизма на предоперационном этапе [91, 141, 156], а гистологического исследования замороженных срезов поджелудочной железы — на интраоперационном этапе [121]. Кроме того, рассматриваются различные варианты медикаментозной терапии и хирургического лечения [5, 119]. В частности, для лекарственной терапии врожденного гиперинсулинизма широко применяются синтетические аналоги соматостатина [68, 71] и агонист калиевых каналов диазоксид [13, 73].

Вместе с тем, связь форм врожденного гиперинсулинизма с конкретными мутациями остается недостаточно изученной, морфологические критерии для дифференциального диагноза между формами этого заболевания — нечеткими, а гистологическое описание атипичной формы — противоречивым. Вследствие вышеназванных причин возникают диагностические трудности, особенно на этапе интраоперационного биопсийоного исследования. Кроме того, в литературе практически полностью отсутствуют исследования, посвященные иммунофенотипу ткани поджелудочной железы у пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, что препятствует достаточному пониманию патогенеза этого заболевания и поиску новых мишеней для таргетной терапии. В то же время, отечественные публикации представляют собой преимущественно описание отдельных клинических случаев, а не полномасштабные исследования.

Цель исследования Комплексный морфологический анализ ткани поджелудочной железы при различных формах врожденного гиперинсулинизма для оптимизации диагностики и таргетной терапии.

Задачи исследования

1) Сопоставить полученные морфологические данные с результатами молекулярно-генетического исследования и данными ПЭТ-КТ с ^-ООРА.

2) Найти наиболее эффективный и быстрый морфологический метод для дифференциальной диагностики форм врожденного гиперинсулинизма на интраоперационном этапе.

3) Оценить гистохимические окраски замороженных срезов поджелудочной железы при интраоперационном исследовании.

4) Определить наиболее специфичные иммуногистохимические маркеры врожденного гиперинсулинизма для постановки окончательного диагноза.

5) Найти объективные морфологические критерии атипичной формы врожденного гиперинсулинизма.

6) Оценить роль дофаминовых рецепторов, соматостатина и его рецепторов, а также факторов транскрипции №шшО1, Ы1 и №х2.2 в патогенезе врожденного гиперинсулинизма и его таргетной терапии.

Научная новизна результатов исследования

Для дифференциального диагноза форм врожденного гиперинсулинизма доказана необходимость проведения не только ПЭТ-КТ с ^-ООРА и молекулярно-генетического исследования, но и интраоперационного биопсийного исследования поджелудочной железы.

Установлено, что самым быстрым и адекватным дифференциально-диагностическим методом на интраоперационном этапе является цитологическое исследование мазков-отпечатков ткани поджелудочной железы с подсчетом количества клеток с нуклеомегалией в поле зрения.

На основании данных цитологического, гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований получены четкие морфологические признаки различных форм врожденного гиперинсулинизма.

Выявлены наиболее специфичные иммуногистохимические маркеры для постановки окончательного диагноза врожденного гиперинсулинизма и его форм: инсулин, №х2.2, Ы1, хромогранин А или DR1.

При атипичной форме подтверждена крайне выраженная степень гетерогенности не только гистоархитектоники поджелудочной железы, но и экспрессии иммуногистохимических маркеров.

Обнаружено резкое повышение уровня экспрессии NeuroD1 в эндо- и экзокринной частях поджелудочной железы при всех морфологических формах врожденного гиперинсулинизма. Доказана роль NeuroD1 в патогенезе этого заболевания, а также выявлена его возможная связь с дофаминовым сигнальным путем. Фактор транскрипции NeuroD1 предложен в качестве мишени для таргетной терапии.

Подтверждено участие соматостатина и его рецепторов 2-го и 5-го типов, а также факторов транскрипции Ккх2.2 и Ы1 в патогенезе врожденного гиперинсулинизма.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведение многоуровневого морфологического (цитологического,

гистологического, гистохимического, иммуногистохимического) исследования ткани поджелудочной железы у детей с врожденным гиперинсулинизмом расширило имеющиеся представления о звеньях патогенеза и формах этого заболевания.

Полученные данные позволили повысить точность диагностики врожденного гиперинсулинизма и его форм как на интраоперационном, так и на послеоперационном этапах. Для установления предварительного диагноза рекомендуется выполнение цитологического исследования мазков-отпечатков поджелудочной железы, а для установления окончательного диагноза — гистологического исследования залитых микропрепаратов, изготовленных из каждого резецированного фрагмента, и иммуногистохимической реакции с одним из следующих антител: инсулин, Ккх2.2, Ы1, хромогранин А или DR1.

Выявление резко повышенного уровня экспрессии №шгоО1 в эндо- и экзокринной частях поджелудочной железы больных с врожденным гиперинсулинизмом позволяет рассматривать этот фактор транскрипции как мишень для таргетной терапии. Возможно, создание ингибитора №шгоО1 позволит лечить таких пациентов медикаментозным методом, что позволит избежать хирургического лечения и послеоперационных осложнений в виде сахарного диабета и экзокринной недостаточности (особенно у детей с диффузной формой).

Результаты исследования внедрены в работу НИЛ патоморфологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на подходах доказательной медицины, в соответствии с которыми спланирован дизайн ретроспективного исследования «случай-контроль». Теоретическая основа диссертационного исследования - научные работы, посвященные изучению патоморфологии врожденного гиперинсулинизма, на основании которых были определены цель и задачи исследования.

Больные с различными морфологическими формами врожденного гиперинсулинизма стали объектом исследования, а предметом — ткань поджелудочной железы. В ходе исследования использовались как общенаучные методы (наблюдения, сравнение, дедукция, индукция, анализ и синтез), так и специальные методы (цитологическое, гистологическое, гистохимическое и иммуногистохимическое исследования, флуоресцентная и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, медицинская статистика).

На проведение диссертационного исследования получено разрешение Этического комитета ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (протокол №10-19 от 14.10.2019).

Положения, выносимые на защиту

1) Предоперационная ПЭТ-КТ с ^-ООРА и молекулярно-генетическое исследование недостаточны для дифференциального диагноза форм врожденного гиперинсулинизма. Необходимо интра- и постоперационное морфологическое исследование.

2) Морфометрический анализ результатов цитологического исследования мазков-отпечатков поджелудочной железы и гистологического исследования ее замороженных срезов является необходимым для интраоперационного дифференциального диагноза, так как нуклеомегалия эндокриноцитов встречается при всех формах врожденного гиперинсулинизма.

3) Окончательный диагноз врожденного гиперинсулинизма и его форм возможен только после количественного иммуногистохимического исследования с антителами к инсулину и факторам транскрипции, что особенно важно при атипичной форме.

4) Для дальнейшей послеоперационной терапии заболевания при диффузной и атипичной формах необходимо определение соматостатиновых рецепторов 2-го и 5-го типов с целью оценки чувствительности к аналогам соматостатиновых рецепторов.

5) Морфологическое исследование поджелудочной железы выявило участие NeuroD1 в патогенезе врожденного гиперинсулинизма. Создание ингибитора этого фактора транскрипции целесообразно для эффективной таргетной терапии тяжелых форм заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов Достоверность результатов исследования определяется репрезентативным объемом выборки, использованием современных методов и применением адекватных приемов статистической обработки.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях: 1) XXIV Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и

его здоровье» (24.04.2021, устный доклад в онлайн формате); 2) Национальный конгресс с международным участием «Здоровые дети — будущее страны» (26.05.2021, устный доклад). Результаты диссертационного исследования были доложены на конкурсе имени М.М. Руднева 10.11.2020. В 2020 году автором работы был выигран конкурс грантов для студентов и аспирантов вузов, расположенных на территории Санкт-Петербурга, проводимый Комитетом по науке и высшей школе Правительства Санкт-Петербурга. В 2021 году в Федеральную службу по интеллектуальной собственности была подана заявка на изобретение №2021117772 «Способ интраоперационной дифференциальной диагностики морфологических форм врожденного гиперинсулинизма».

Результаты исследования внедрены в практическую работу патологоанатомических отделений и учебный процесс кафедры патологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Личный вклад автора Автором сформулирована тема и разработан дизайн исследования, проведен сбор материала для цитологичесого, гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований, а также для флуоресцентной и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. Данные вышеназванных исследований, а также их морфометрический и статистический анализ были осуществлены автором лично. Текст диссертации написан автором собственноручно.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, из них 6 — в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности «патологическая анатомия» по следующим пунктам: П. 2. Прижизненная диагностика и прогнозная оценка болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического

процесса, лежащего в основе заболевания.

П. 3. Исследование патогенетических механизмов развития заболеваний в целом и отдельных их проявлений (симптомы, синдромы), создание основ патогенетической терапии.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 69 рисунков и 15 таблиц. Библиографический указатель включает 218 источников, из них 2 отечественных и 216 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВРОЖДЕННОМ ГИПЕРИНСУЛИНИЗМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение, история термина врожденного гиперинсулинизма Врожденный гиперинсулинизм - гетерогенная группа расстройств, при которых нарушается механизм регуляции инсулиновой секреции, вследствие чего развивается персистирующая гипогликемия [49]. Опасность гипогликемии обусловлена необратимыми повреждениями коры больших полушарий и, соответственно, инвалидизацией таких больных.

Ранее для обозначения этого заболевания и подобных ему состояний употреблялось множество других терминов. Наиболее известный из них (и до сих пор встречающийся в современных публикациях) — это «незидиобластоз» [107]. К другим, менее распространенным терминам, относятся «идиопатическая спонтанно возникающая гипогликемия младенцев» [130] и «персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия младенцев» [71].

Однако, на сегодняшний день все термины, кроме «врожденного гиперинсулинизма» признаны устаревшими. Это связано с тем, что характерная для незидиобластоза гистологическая картина может выявляться в нормальной поджелудочной железе у детей возрастом младше 1 года. Кроме того, заболевание перестало считаться идиопатическим, поскольку были установлены его этиологические факторы, а именно мутации в различных генах. Поскольку приступы гипогликемии у больных врожденным гиперинсулинизмом не всегда связаны с абсолютной гиперинсулинемией, то от последнего из вышеупомянутых терминов также пришлось отказаться [183].

Инсулинома, в отличие от врожденного гиперинсулинизма встречается у детей более старшего возраста. Кроме того, эта опухоль характеризуется наличием соединительнотканной капсулы и резким преобладанием Р-клеток в своей структуре [75].

1.2 Эпидемиология врожденного гиперинсулинизма Частота встречаемости врожденного гиперинсулинизма среди новорожденных детей в Европе колеблется от 1:50000 до 1:27000 [28, 70, 140].

На Ближнем Востоке это соотношение может достигать 1:2500. Такое значительное отличие может быть связано с большим количеством близкородственных браков в этих регионах [10, 128]. Кроме того, для проведения дифференциального диагноза важно помнить, что транзиторная гипогликемия характерна для перинатального стресса и некоторых наследственных синдромов, а именно: Шерешевского-Тернера, Беквита-Видемана, Кабуки, Сотоса [121].

1.3 Этиология и патогенез врожденного гиперинсулинизма Начиная с середины ХХ века было установлено, что рост инсулиновой секреции может быть обусловлен либо инсулиномой, либо гипертрофией эндокринной части поджелудочной железы. Кроме того, в 44% случаев гиперинсулинизма выявлялась связь с наследственностью [130].

На данный момент описано более десятка генов, мутации в которых связывают с возникновением врожденного гиперинсулинизма. Эти гены можно условно разделить на четыре группы: 1) компоненты АТФ-зависимого калиевого канала; 2) компоненты других каналов или белков-переносчиков; 3) транскрипционные факторы; 4) ферменты. К генам первой группы относятся АВСС8 и КСШ11; второй — SLC16A1, КС^1 и САС^Ш; третьей — Н№1А, Н№4А, БОХА2; четвертой — HADH, GCK, иСР2, НК1, GLUD1, РММ2, PGM1 [3, 67, 70, 174]. Продукты всех этих генов участвуют в регулировании секреции инсулина Р-клетками (рисунок 1).

Рисунок 1 — Механизмы регуляции секреции инсулина в Р-клетке [159]

Благодаря поступлению питательных веществ в клетках осуществляется синтез молекул АТФ. В результате в нормальных Р-клетках происходит деполяризация клеточной мембраны (поскольку АТФ-зависимые калиевые каналы становятся инактивированными) и открываются потенциалзависимые кальциевые каналы. Поступившие внутрь клетки ионы кальция, в свою очередь, стимулируют инсулиновую секрецию [66]. Низкий уровень глюкозы в плазме препятствует реализации вышеописанного механизма [44].

Чаще всего врожденный гиперинсулинизм бывает вызван различными мутациями в генах KCNJ11 и АВСС8, которые кодируют структурные белки АТФ-зависимых калиевых каналов Kir6.2 и SUR1. Мутация приводит либо к нарушению нормального функционирования этих каналов, либо к их полному отсутствию на мембране эндокринных Р-клеток. Таким образом, нарушается механизм ингибирования секреции инсулина, а в некоторых случаях развивается резистентность к терапии диазоксидом [67, 195, 196]. Биаллельная рецессивная (встречается наиболее часто) и одноаллельная доминантная мутации в вышеназванных генах приводят к развитию диффузной формы заболевания. Если рецессивная мутация обнаруживается только в отцовском

аллеле, возникает очаговая форма. Однако в этом случае для развития заболевания необходима также соматическая потеря здорового материнского аллеля [51, 121, 123, 208]. При этом среди больных с очаговой формой одиночная мутация в отцовском аллеле выявляется только в 30-40% случаев [45], в то время как обнаружение такой мутации при молекулярно-генетическом исследовании с вероятностью 94% свидетельствует в пользу диагноза очаговой формы [180].

Ген SLC16A1 кодирует белок-транспортер МСТ1, который в Р-клетках катализирует захват пирувата. При постоянной активации этого белка в результате мутации избыток пирувата, включаясь в цикл Кребса, приводит к синтезу молекул АТФ и неконтролируемой секреции инсулина [142, 152]. Мутация в генах KCNQ1 и CACNA1D приводит к возникновению не только врожденного гиперинсулинизма, но и к синдрому удлиненного QT Это связано с тем, что этот ген кодирует субъединицу кальциевого канала, расположенного не только в островках Лангерганса, но и в кардиомиоцитах [63, 169, 182,199].

Мутации в генах, кодирующих транскрипционные факторы Н№"1а Н№4а, являются причиной такой формы врожденного гиперинсулинизма, которая впоследствии переходит в MODY-диабет [100]. Для врожденного гиперинсулинизма, вызванного мутацией в гене FOXA2 (фактор транскрипции), характерно сочетание с гипопитуитаризмом [69, 111, 190, 206].

Активирующие мутации в гене GLUD1 вызывают синдром гипераммониемии/гиперинсулинизма [176, 184, 185]. У пациентов с этой формой врожденного гиперинсулинизма часто встречаются неврологические нарушения [12]. Схожие симптомы наблюдаются и при мутации в гене, кодирующем фермент Н^^Н (он же SCHAD), за исключением гипераммониемии [85, 116]. Мутации, затрагивающие ферменты НК1 и GCK, в связи с нарушением глюкозоопосредованной инсулиновой секреции приводят к возникновению врожденного гиперинсулинизма [83, 126, 168]. Развитие заболевания при нокауте гена митохондриального белка иСР2 обусловлено нарушением процесса переноса протонов по внутренней митохондриальной

мембране [62]. Мутация в ферменте РММ2 приводит к сочетанию врожденного поликистоза почек и гиперинсулинизма [32].

Данные исследований этиологии атипичной формы врожденного гиперинсулинизма остаются противоречивыми: одни исследователи отрицают участие генов КСШ11, ABCC8 и GCK в ее формировании [171], а другие, наоборот, описывают мозаичные мутации в гене ABCC8 [88].

Еще одним патогенетическим звеном врожденного гиперинсулинизма, объясняющим наличие гиперплазии эндокриноцитов островков Лангерганса, может оказаться нарушение регуляции перехода из фазы клеточного цикла G1 в фазу S, поскольку в исследованиях на клеточных культурах поджелудочной железы от таких больных было обнаружено повышение активности CDK1 в сочетании со снижением активности р27Кф1 [102].

1.4 Клинико-лабораторные признаки врожденного гиперинсулинизма

Врожденный гиперинсулинизм не имеет специфических симптомов, которые позволяли бы поставить диагноз на основании клинической картины. Проявления этого заболевания ограничиваются лишь общими симптомами гипогликемии, такими как: плохой аппетит, гипотония, приступы апноэ, высокая потребность в инфузиях глюкозы и, наконец, судороги. У новорожденных детей также может выявляться макросомия [68, 121]. Судорожные припадки при врожденном гиперинсулинизме обусловлены повторяющимися приступами гипогликемии, которые при отсутствии лечения приводят к поражению центральной нервной системы [47].

Дебют врожденного гиперинсулинизма может наступить как в неонатальном периоде, так и спустя несколько месяцев или лет после рождения. При этом для более легких форм характерна более поздняя манифестация, а для более тяжелых - ранняя. При этом тяжесть течения этого заболевания даже у сиблингов может существенно различаться [181].

В связи со всеми вышеназванными факторами риск несвоевременной диагностики врожденного гиперинсулинизма и неэффективности его

последующего лечения (в случае развития необратимых изменений в головном мозге) до сих пор остается высоким [130, 132].

Среди лабораторных критериев, имеющих диагностическое значение для выявления этого заболевания, помимо уровня глюкозы в плазме крови определяют концентрацию инсулина, С-пептида, свободных жирных кислот, IGFBP1 и Р-гидроксибутирата [61].

1.5 Дифференциальная диагностика врожденного гиперинсулинизма с использованием лучевых методов исследования

В норме нейроэндокринные клетки захватывают L-DOPA и декарбоксилируют его до катехоламинов [156]. Этот процесс происходит в том числе и в эндокриноцитах островков Лангерганса [20, 117, 139].

ПЭТ-КТ с 18F-fluoro-L-DOPA широко применяется для дифференциального диагноза морфологических форм врожденного гиперинсулинизма, поскольку обладает высокой чувствительностью и специфичностью [91, 141, 156]. Главными преимуществами этого метода являются возможность применения его на предоперационном этапе и отсутствие необходимости прерывать прием аналогов соматостатина [156]. В то же время, в некоторых случаях ПЭТ-КТ с 18F-fluoro-L-DOPA не позволяет дифференцировать очаговую и диффузную формы, а также верно определить локализацию узла аденоматозной гиперплазии [40, 108, 138].

Помимо предшественника катехоламинов L-DOPA, для предоперационной диагностики форм врожденного гиперинсулинизма при ПЭТ-КТ применяют также агонисты GLP1R и производные октреотида [21, 34, 40]. Кроме того, в качестве других возможных мишеней для визуализации методами ПЭТ-КТ, МРТ и ОФЭКТ предлагается использовать DR2, рецептор сульфонилмочевины 1-го типа, кальциевые каналы, некоторые транспортные белки (в том числе глюкозные транспортеры) и сфингомиелин (рисунок 2) [96].

£ * Э рсрА^е 1 гесерьог

ш о.

£ о.

ОеИ ьзшгир^,

■/гмешт

гвсер1ог 1

Ггдп^рсП рГОЮ1П5, <MT.VJVtA.TJ, щ;

[ЫПЬрОГ^Г

Ьорапгипе 01

ГЬ!Ст1р^Г

Рисунок 2 — Возможные мишени для визуализации Р-клеток поджелудочной

железы с помощью лучевых методов [96]

1.6 Гистологическая характеристика врожденного гиперинсулинизма

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перминова Анастасия Аркадьевна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1) Кривова, Ю.С. Распределение хромогранина А в поджелудочной железе плодов человека / Ю.С. Кривова, В.М. Барабанов, А.Е. Прощина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2013. — Т. 156. — № 12. — С. 839-842.

2) Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. — Москва : Мир, 1969. — 646 с.

3) Ackermann, A.M. Molecular regulation of pancreatic beta-cell mass development, maintenance, and expansion / A.M. Ackerman, M. Gannon // Journal of molecular endocrinology. — 2007. — Vol. 38. — Is. 2. — P. 193-206.

4) Adriaenssens, A.E. Transcriptomic profiling of pancreatic alpha, beta and delta cell populations identifies delta cells as a principal target for ghrelin in mouse islets / A.E. Adriaenssens, B. Svendsen, B.Y Lam [et al.] // Diabetologia. — 2016. — Vol. 59. — Is. 10. — P. 2156-2165.

5) Adzick, N.S. A multidisciplinary approach to the focal form of congenital hyperinsulinism leads to successful treatment by partial pancreatectomy / N.S. Adzick, P.S. Thornton, C.A. Stanley [et al.] // Journal of pediatric surgery. — 2004. — Vol. 39. — Is. 3. — P. 270-275.

6) Adzick, N.S. Surgical treatment of congenital hyperinsulinism: results from 500 pancreatectomies in neonates and children / N.S. Adzick, D.D. De Leon, L.J. States [et al.] // Journal of pediatric surgery. — 2019. — Vol. 54. — Is. 1. — P. 27-32.

7) Ahren, B. Autonomic regulation of islet hormone secretion — implications for health and disease / B. Ahren // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — Is. 4. — P. 393410.

8) Al-Brahim, N.Y.Y. My approach to pathology of the pituitary gland / N.YY. Al-Brahim, S.L. Asa // Journal of clinical pathology. — 2006. — Vol. 59. — Is. 12. — P. 1245-1253.

9) Anderson, K.R. Cooperative transcriptional regulation of the essential pancreatic islet gene NeuroD1 (Beta2) by Nkx2.2 and Neurogenin 3 / K.R. Anderson, C.A.

Torres, K. Solomon [et al.] // The journal of biological chemistry. — 2009. — Vol. 284. — Is. 45. — P. 31236-31248.

10) Arnoux, J.B. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy / J.B. Arnoux, V. Verkarre, C. Saint-Martin [et al.] // Orphanet journal of rare diseases. — 2011. — Vol. 6. — Is. 1 — P. 63.

11) Arya, V. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia / V. Arya, Z. Mohammed, O. Blankenstein [et al.] // Hormone and metabolic research. — 2014. — Vol. 46. — Is. 3. — P. 157-170.

12) Bahi-Buisson, N. Neurological aspects of hyperinsulinism hyperammonaemia syndrome / N. Bahi-Buisson, E. Roze, C. Dionisi [et al.] // Developmental medicine and child neurology. — 2008. — Vol. 50. — Is. 12. — P. 945-949.

13) Baker, L. Diazoxide treatment of idiopathic hypoglycemia of infancy / L. Baker, R. Kaye, A.W. Root [et al.] // The journal of pediatrics. — 1967. — Vol. 71. — Is. 4.

— p. 494-505.

14) Barrado, G. Dopamine modulates insulin release and is involved in the survival of rat pancreatic beta cells / G. Barrado, I. Osma, E.J. Blanco [et al.] // PLoS One. — 2015. — Vol. 10. — Is. 4. — P. e0123197.

15) Beaulieu, J.M. Dopamine receptors - IUPHAR Review 13 / J.M. Beaulieu, S. Espinoza, R.R. Gainetdinov // British journal of pharmacology. — 2015. — Vol. 172.

— Is. 1. — P. 1-23.

16) Beltrand, J. Glucose metabolism in 105 children and adolescents after pancreatectomy for congenital hyperinsulinism / J. Beltrand, M. Caquard, J.B. Arnoux [et al.] // Diabetes care. — 2012. — Vol. 35. — Is. 2. — P. 198-203.

17) Bensley, R.R. Studies on the pancreas of the guinea pig / R.R. Bensley // The american journal of anatomy. — 1911. — Vol.12. — Is. 3. — P. 308-311.

18) Bini, J. PET imaging of pancreatic dopamine D2 and D3 receptor density with 11C-(+)-PHNO in type 1 diabetes / J. Bini, E. Sanchez-Rangel, J.D. Gallezot [et al.] // Journal of nuclear medicine. — 2020. — Vol. 61. — Is. 4. — P. 570-576.

19) Blodgett, D.M. Novel observations from next-generation RNA sequencing of highly purified human adult and fetal islet cell subsets / D.M. Blodgett, A.

Nowosielska, S. Afik [et al.] // Diabetes. — 2015. — Vol. 64. — Is. 9. — P. 31723181.

20) Borelli, M.I. Presence of DOPA decarboxylase and its localisation in adult rat pancreatic islet cells / M.I. Borelli, M.J. Villar, A. Orezzoli [et al.] // Diabetes and metabolism. — 1997. — Vol. 23. — Is. 2. — P. 161-163.

21) Boss, M. 68Ga-NODAGA-exendin-4 PET improves the detection of focal congenital hyperinsulinism / M. Boss, C. Rottenburger, W. Brenner [et al.] // Journal of nuclear medicine. — 2021. — Vol.121. — P. 262327.

22) Bowie, D.J. Cytological studies of the islets of Langerhans in a Teleost, Neomaenis griseus / D.J. Bowie // The anatomical record. — 1924. — Vol. 29. — Is. 1. — P. 57-73.

23) Braun, M. Gamma-aminobutyric acid (GABA) is an autocrine excitatory transmitter in human pancreatic beta-cells / M. Braun, R. Ramracheya, M. Bengtsson [et al.] // Diabetes. — 2010. — Vol. 59. — Is. 7. — P. 1694-1701.

24) Braun, M. Somatostatin release, electrical activity, membrane currents and exocytosis in human pancreatic delta cells / M. Braun, R. Ramracheya, S. Amisten [et al.] // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52. — Is. 8. — P. 1566-1578.

25) Braun, M. The somatostatin receptor in human pancreatic ß-cells / M. Braun // Vitamins & Hormones. — 2014. — Vol. 95. — P. 165-193.

26) Briant, L.J.B. 5-cells and ß-cells are electrically coupled and regulate a-cell activity via somatostatin / L.J.B. Briant, T.M. Reinbothe, I. Spiliotis [et al.] // The journal of physiology. — 2018. — Vol. 596. — Is. 2. — P. 197-215.

27) Broedbaek, K. Chromogranin A as biomarker in diabetes. Review / K. Broedbaek, L. Hilsted // Biomarkers in medicine. — 2016. — Vol. 10. — Is. 11. — P. 1181-1189.

28) Bruining, G.J. Recent advances in hyperinsulinism and the pathogenesis of diabetes mellitus / G.J. Bruining // Current opinion in pediatrics. — 1990. — Vol. 2. — P. 758-765.

29) Bruns, C. S0M230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique

antisecretory profile / C. Bruns, I. Lewis, U. Briner [et al.] // European journal of endocrinology. — 2002. — Vol. 146. — Is. 5. — P. 707-716.

30) Bucolo, C. Dopamine outside the brain: the eye, cardiovascular system and endocrine pancreas / C. Bucolo, G.M. Leggio, F. Drago [et al.] // Pharmacology & Therapeutics. — 2019. — Vol. 203. — P. 107392.

31) Bussiere, C.T. The impact of the mTOR inhibitor sirolimus on the proliferation and function of pancreatic islets and ductal cells / C.T. Bussiere, J.R.T. Lakey, A.M.J. Shapiro [et al.] // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — Is. 10. — P. 2341-2349.

32) Cabezas, O.R. Polycystic kidney disease with hyperinsulinemic hypoglycemia caused by a promoter mutation in phosphomannomutase 2 / O.R. Cabezas, S.E. Flanagan, H. Stanescu [et al.] // Journal of the American society of nephrology. — 2017. — Vol. 28. — Is. 8. — P. 2529-2539.

33) Calabria, A.C. GLP-1 receptor antagonist exendin-(9-39) elevates fasting blood glucose levels in congenital hyperinsulinism owing to inactivating mutations in the ATP-sensitive K+ channel / A.C. Calabria, C. Li, P.R. Gallagher [et al.] // . Diabetes. — 2012. — Vol. 61. — Is. 10. — P. 2585-2591.

34) Canbaz, F. Striking visualization of diffuse congenital nesidioblastosis on Ga-68 DOTATATE PET/CT / F. Canbaz, M. Aydin, B.C. Meydan [et al.] // Molecular imaging and radionuclide therapy. — 2019. — Vol. 28. — Is. 2. — P. 83-85.

35) Cerf, M.E. Transcription factors regulating P-cell function / M.E. Cerf // European journal of endocrinology. — 2006. — Vol. 155. — Is. 5. — P. 671-679.

36) Chao, C. Genetic identification of a novel NeuroD1 function in the early differentiation of islet a, PP and e cells / C. Chao, Z.L. Loomis, J.E. Lee [et al.] // Developmental biology. — 2007. — Vol. 312. — Is. 2. — P. 523-532.

37) Chen, J. LIM-homeodomain transcription factor Isl-1 mediates kisspeptin's effect on insulin secretion in mice / J. Chen, R. Fu, Y. Cui [et al.] // Molecular endocrinology. — 2014. — Vol. 28. — Is. 8. — P. 1276-1290.

38) Chen, S.C. Diazoxide-induced pulmonary hypertension in hyperinsulinaemic hypoglycaemia: recommendations from a multicentre study in the United Kingdom /

S.C. Chen, A. Dastamani, D. Pintus [et al.] // Clinical endocrinology (Oxf). — 2019.

— Vol. 91. — Is. 6. — P. 770-775.

39) Cho, J.H. The role of BETA2/NeuroD1 in the development of the nervous system / J.H. Cho, M.J. Tsai // Molecular neurobiology. — 2004. — Vol. 30. —Is. 1. — P. 35-48.

40) Christiansen, C.D. 18F-DOPA PET/CT and 68Ga-DOTANOC PET/CT scans as diagnostic tools in focal congenital hyperinsulinism: a blinded evaluation / C.D. Christiansen, H. Petersen, A.L. Nielsen [et al.] // European journal of nuclear medicine and molecular imaging. — 2017. — Vol. 45. — Is. 2. — P. 250-261.

41) Contreras, F. Effect of drugs interacting with the dopaminergic receptors on glucose levels and insulin release in healthy and type 2 diabetic subjects / F. Contreras, C. Foullioux, B. Pacheco [et al.] // American journal of therapeutics. — 2008. — Vol. 15. — Is. 4. — P. 397-402.

42) Cosio, A.P. Current and emerging agents for the treatment of hypoglycemia in patients with congenital hyperinsulinism / A.P. Cosio, P. Thornton // Pediatric drugs.

— 2019. — Vol. 21. — Is. 3. — P. 123-136.

43) Craigie, R.J. Clinical diversity in focal congenital hyperinsulinism in infancy correlates with histological heterogeneity of islet cell lesions / R.J. Craigie, M. Salomon-Estebanez, D. Yau [et al.] // Frontiers in endocrinology. — 2018. — Vol. 9.

— P. 619.

44) Cryer, P.E. Glucose counterregulation: prevention and correction of hypoglycemia in humans / P.E. Cryer // The American journal of physiology. — 1993. — Vol. 264. — P. E149-155.

45) Damaj, L. Chromosome 11p15 paternal isodisomy in focal forms of neonatal hyperinsulinism / L. Damaj, M. le Lorch, V. Verkarre [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2008. — Vol. 93. — Is. 12. — P. 4941-4947.

46) Damsteegt, E.L. A novel role for somatostatin in the survival of mouse pancreatic beta cells / E.L. Damsteegt, Z. Hassan, N.V. Hewawasam [et al.] // Cellular physiology and biochemistry. —2019. — Vol. 52. — Is. 3. — P. 486-502.

47) Darrow, D.C. Mental deterioration associated with convulsions and hypoglycemia / D.C. Darrow // American journal of diseases of children. —1936. — Vol. 51. — P. 575.

48) De Leon, D.D. Exendin-(9-39) corrects fasting hypoglycemia in SUR-1-/- mice by lowering camp in pancreatic ß-cells and inhibiting insulin secretion / D.D. De Leon, C. Li, M. I. Delson [et al.] // The journal of biological chemistry. — 2008. — Vol. 283. — Is. 38. — P. 25786-25793.

49) De Leon, D.D. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates / D.D. De Leon, C.A. Stanley // Nature clinical practice. Endocrinology & metabolism. — 2007. — Vol. 3. — Is. 1. — P. 57-68.

50) De Lonlay, P. Congenital hyperinsulinism: pancreatic [18F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (DOPA) positron emission tomography and immunohistochemistry study of DOPA decarboxylase and insulin secretion / P. De Lonlay, A. Simon-Carre, M.J. Ribeiro [et al] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2006. — Vol. 91. — Is. 3. — P. 933-940.

51) De Lonlay, P. Somatic deletion of the imprinted 11p15 region in sporadic persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy is specific of focal adenomatous hyperplasia and endorses partial pancreatectomy / P. De Lonlay, J.C. Fournet, J. Rahier [et al.] // The journal of clinical investigation. — 1997. — Vol. 100. — Is. 4. — P. 802-807.

52) Demirbilek, H. Permanent neonatal diabetes mellitus and neurological abnormalities due to a novel homozygous missense mutation in NEUROD1 / H. Demirbilek, N. Hatipoglu, U. Gul [et al.] // Pediatric Diabetes. — 2018. — Vol.19. — Is. 5. — P. 898-904.

53) Di Paolo, S. Chronic inhibition of mammalian target of rapamycin signaling downregulates insulin receptor substrates 1 and 2 and AKT activation: a crossroad between cancer and diabetes? / S. Di Paolo, A. Teutonico, D. Leogrande [et al.] // Journal of the American society of nephrology. — 2006. — Vol.17. — Is. 8. — P. 2236-2244.

54) Di Gruccio, M.R. Comprehensive alpha, beta and delta cell transcriptomes reveal that ghrelin selectively activates delta cells and promotes somatostatin release from pancreatic islets / M.R. Di Gruccio, A.M. Mawla, C.J. Donaldson [et al.] // Molecular metabolism. — 2016. — Vol. 5. — Is. 7. — P. 449-458.

55) Doyle, M.J. Nkx2.2 regulates P-cell function in the mature islet / M.J. Doyle, L. Sussel // Diabetes. — 2007. — Vol. 56. — Is. 8. — P. 1999-2007.

56) Du, A. Islet-1 is required for the maturation, proliferation and survival of the endocrine pancreas / A. Du, C.S. Hunter, J. Murray [et al.] // Diabetes. — 2009. — Vol. 58. — Is. 9. — P. 2059-2069.

57) Ediger, B.N. Islet-1 is essential for pancreatic b-cell function / B.N. Ediger, A. Du, J. Liu [et al.] // Diabetes. — 2014. — Vol. 63. — Is. 12 — P. 4206-4217.

58) Ege, B. Expression of nestin and chromogranin in regeneration zones of rat pancreas / B. Ege, T. Dinc, S.I. Kayilioglu [et al.] // Annali italiani di chirurgia. — 2017. — Vol. 88. — P. 76-81.

59) Ericson, L.E. Accumulation of dopamine in mouse pancreatic B-cells following injection of l-DOPA. Localization to secretory granules and inhibition of insulin secretion / L.E. Ericson, R. Hakanson, I. Lundquist // Diabetologia. — 1977. — Vol. 13. — Is. 2. — P. 117-124.

60) Farino, Z.J. New roles for dopamine D2 and D3 receptors in pancreatic beta cell insulin secretion / Z.J. Farino, T.J. Morgenstern, A. Maffei [et al.] // Molecular psychiatry. — 2020. — Vol. 25. — Is. 9. — P. 2070-2085.

61) Ferrara, C. Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children / C. Ferrara, P. Patel, S. Becker [et al.] // The journal of pediatrics. — 2016. — Vol. 168. — P. 212-219.

62) Ferrara, C.T. Novel hypoglycemia phenotype in congenital hyperinsulinism due to dominant mutations of Uncoupling Protein 2 (UCP2) / C.T. Ferrara, K.E. Boodhansingh, E. Paradies [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2017. — Vol. 102. — Is. 3. — P. 942-949.

63) Flanagan, S.E. A CACNA1D mutation in a patient with persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia, heart defects, and severe hypotonia / S.E.

Flanagan, F. Vairo, M.B. Johnson [et al.] // Pediatric diabetes. — 2017. — Vol. 18. — Is. 4. — P. 320-323.

64) Flanagan, S.E. Analysis of transcription factors key for mouse pancreatic development establishes NKX2-2 and MNX1 mutations as causes of neonatal diabetes in man / S.E. Flanagan, E. Franco, H.L. Allen [et al.] // Cell metabolism. — 2014. — Vol. 19. — Is. 1. — P. 146-154.

65) Freyberg, Z. Intrinsic and antipsychotic drug-induced metabolic dysfunction in schizophrenia / Z. Freyberg, D. Aslanoglou, R. Shah [et al.] // Frontiers in neuroscience. — 2017. — Vol. 11. — P. 432.

66) Fu, Z. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes / Z. Fu, E.R. Gilbert, D. Liu // Current diabetes reviews. — 2013. — Vol. 9. — Is. 1. — P. 25-53.

67) Galcheva, S. The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism / S. Galcheva, H. Demirbilek, S. Al-Khawaga [et al.] // Frontiers in endocrinology. — 2019. — Vol. 10. — P. 111.

68) Gillis, D. Familial Hyperinsulinism : GeneReviews [Internet] / M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon [et al.] editors // Seattle (WA) : University of Washington, Seattle, 1993-2020. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1375/ (Date of the application 07.07.2021). — Screen title.

69) Giri, D. Novel FOXA2 mutation causes hyperinsulinism, hypopituitarism with craniofacial and endoderm-derived organ abnormalities / D. Giri, M.L. Vignola, A. Gualtieri [et al.] // Human molecular genetics. — 2017. — Vol. 26. — Is. 22. — P. 4315-4326.

70) Glaser, B. Genetics of neonatal hyperinsulinism / B. Glaser, P. Thornton, T. Otonkoski [et al.] // Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition. — 2000. — Vol. 82. — Is. 2. — P. 79-86.

71) Glaser, B. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: long-term treatment with the somatostatin analogue sandostatin / B. Glaser, H. Landau, A. Smilovic [et al.] // Clinical endocrinology. — 1989. — Vol. 31. — Is. 1. — P. 71-80.

72) Gonsorcikova, L. Autosomal inheritance of diabetes in two families characterized by obesity and a novel H241Q mutation inNEURODl / L. Gonsorcikova, S. Prûhova, O. Cinek [et al.] // Pediatric diabetes. — 2008. — Vol. 9. — Is. 4. — P. 367-372.

73) Graber, A.L. Clinical use of diazoxide and mechanisms for its hyperglycemic effects / A.L. Graber, D. Porte, R.H. Williams // Diabetes. — 1966. — Vol. 15. — Is. 3. — P. 143-148.

74) Graham, E.A. Subtotal resection of pancreas for hypoglycemia / E.A. Graham, A.F. Hartmann // Surgery, gynecology & obstetrics. — 1934. — Vol. 59. — P. 474.

75) Grant, C.S. Insulinoma / C.S. Grant // Best practice & research clinical gastroenterology. — 2005. — Vol. 19. — Is. 5. — P. 783-798.

76) Gu, C. Pancreatic ß cells require NeuroD to achieve and maintain functional maturity / C. Gu, G.H. Stein, N. Pan [et al.] // Cell metabolism. — 2010. — Vol. 11.

— Is. 4. — P. 298-310.

77) Guemes, M. Assessment of nifedipine therapy in hyperinsulinemic hypoglycemia due to mutations in the ABCC8 gene / M. Guemes, P. Shah, S. Silvera [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2017. — Vol. 102. — Is. 3. — P. 822-830.

78) Guo, T. ISL1 promotes pancreatic islet cell proliferation / T. Guo, W. Wang, H. Zhang [et al.] // PLoS One. — 2011. — Vol. 6. — Is. 8. — P. e22387.

79) Han, B. Atypical forms of congenital hyperinsulinism in infancy are associated with mosaic patterns of immature islet cells / B. Han, Z. Mohamed, M.S. Estebanez [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2017. — Vol. 102.

— Is. 9. — P. 3261-3267.

80) Han, B. Enhanced islet cell nucleomegaly defines diffuse congenital hyperinsulinism in infancy but not other forms of the disease / B. Han, M. Newbould, G. Batra G. [et al.] // Americal journal of clinical pathology. — 2016. — Vol. 145. — Is. 6. — P. 757-768.

81) Hawkes, C.P. Late presentation of fulminant necrotizing enterocolitis in a child with hyperinsulinism on octreotide therapy / C.P. Hawkes, N.S. Adzick, A.A.

Palladino [et al.] // Hormone research in paediatrics. — 2016. — Vol. 86. — Is. 2. — P. 131-136.

82) Heer, J. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) in the perfused rat pancreas / J. Heer, C. Rasmussen, D.H. Coy [et al.] // Diabetologia. — 2008. — Vol. 51. — Is. 12. — P. 2263-2270.

83) Henquin, J.C. Congenital hyperinsulinism caused by hexokinase I expression or glucokinase-activating mutation in a subset of beta-cells / J.C. Henquin, C. Sempoux, J. Marchandise [et al.] // Diabetes. — 2013. — Vol. 62. — Is. 5. — P. 1689-1696.

84) Hermansen, K. Stimulation of somatostatin secretion by 3-O-methylglucose in the perfused dog pancreas / K. Hermansen, S. Lindskog, B. Ahren // International journal of pancreatology. — 1996. — Vol. 20. — Is. 2. — P. 103-107.

85) Heslegrave, A.J. Novel insights into fatty acid oxidation, amino acid metabolism, and insulin secretion from studying patients with loss of function mutations in 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase / A.J. Heslegrave, K. Hussain // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2013. — Vol. 98. — Is. 2. — P. 496-501.

86) Hill, J.T. Nkx2.2 activates the ghrelin promoter in pancreatic islet cells / J.T. Hill, C.S. Chao, K.R. Anderson [et al.] // Molecular endocrinology. — 2010. — Vol. 24. — Is. 2. — P. 381-390.

87) Hirsch, H.J. Hypoglycemia of infancy and nesidioblastosis: studies with somatostatin / H.J. Hirsch, S. Loo, N. Evans [et al.] // New England journal of medicine. — 1977. — Vol. 296. — Is. 23. — P. 1323-1326.

88) Houghton, J. Unravelling the genetic causes of mosaic islet morphology in congenital hyperinsulinism / J. Houghton, I. Banerjee, G. Shaikh [et al.] // The journal of pathology. Clinical research. — 2020. — Vol. 6. — Is. 1. — P. 12-16.

89) Hunter, C.S. May Islet a-, b-, and d-cell development is controlled by the ldb1 coregulator, acting primarily with the islet-1 transcription factor / C.S. Hunter, S. Dixit, T. Cohen [et al.] // Diabetes. — 2013. — Vol. 62. — Is. 3. — P. 875-86.

90) Hussain, K. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum cortisol counterregulatory hormonal responses /

K. Hussain, P. Hindmarsh, A. Aynsley-Green // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2003. — Vol. 88 — Is. 9. — P. 4342-4347.

91) Hussain, K. The diagnosis of ectopic focal hyperinsulinism of infancy with [18F]-dopa positron emission tomography / K. Hussain, M. Seppanen, K. Nanto-Salonen [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2006. — Vol. 91 — Is. 8. — P. 2839-2842.

92) Ipp, E. Release of immunoreactive somatostatin from the pancreas in response to glucose, amino acids, pancreozymin-cholecystokinin, and tolbutamide / E. Ipp, R.E. Dobbs, A. Arimura [et al.] // The journal of clinical investigation. — 1977. — Vol. 60. — Is. 3. — P. 760-765.

93) Itkin-Ansari, P. NeuroD1 in the endocrine pancreas: localization and dual function as an activator and repressor / P. Itkin-Ansari, E. Marcora, I. Geron [et al.] // Developmental dynamics. — 2005. — Vol. 233. — Is. 3. — P. 946-953.

94) Itoh, M. Dopaminergic suppression of pancreatic somatostatin secretion / M. Itoh, B.L. Furman, J.E. Gerich // Acta endocrinologica. — 1982. — Vol. 101. — Is. 1. — P. 56-61.

95) Jetton, T.L. Systemic treatment with sympatholytic dopamine agonists improves aberrant -cell hyperplasia and GLUT2, glucokinase, and insulin immunoreactive levels in ob/ob mice / T.L. Jetton, Y Liang, A.H. Cincotta // Metabolism. — 2001. — Vol. 50. — Is. 11 — P. 1377-1384.

96) Jodal, A. Targets and probes for non-invasive imaging of P-cells / A. Jodal, R. Schibli, M. Behe // European journal of nuclear medicine and molecular imaging. — 2017. — Vol. 44. — Is. 4. — P. 712-727.

97) Jorgensen, M.C. An illustrated review of early pancreas development in the mouse / M.C. Jorgensen, J. Ahnfelt-Ronne, J. Hald [et al.] // Endocrine reviews. — 2007. — Vol. 28. — Is. 6. — P. 685-705.

98) Junior, E.A. Macrosomia / E.A. Junior, A.B. Peixoto, A.C. Zamarian [et al.] // Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. — 2017. — Vol. 38. — P. 83-96.

99) Kailey, B. SSTR2 is the functionally dominant somatostatin receptor in human pancreatic beta- and alpha-cells / B. Kailey, M. van de Bunt, S. Cheley [et al.] // American journal of physiology endocrinology and metabolism. — 2012. — Vol. 303. — Is. 9. — P. 1107-1116.

100) Kapoor, R.R. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations / R.R. Kapoor, J. Locke, K. Colclough [et al.] // Diabetes. — 2008. — Vol. 57. v Is. 6. — P. 16591663.

101) Karlsson, O. Insulin gene enhancer binding protein Isl-1 is a member of a novel class of proteins containing both a homeo- and a Cys-His domain / O. Karlsson, S. Thor, T. Norberg [et al.] // Nature. — 1990. — Vol. 344. — Is. 6269. — P. 879-882.

102) Kellaway, S.G. Increased proliferation and altered cell cycle regulation in pancreatic stem cells derived from patients with congenital hyperinsulinism / S.G. Kellaway, K. Mosinska, Z. Mohamed [et al.] // PloS ONE. — 2019. — Vol. 14. — Is. 9. — P. e0222350.

103) Konecki, D.S. The primary structure of human chromogranin A and pancreastatin / D.S. Konecki, U.M. Benedum, H.H. Gerdes [et al.] // The journal of biological chemistry. — 1987. — Vol. 262. — Is. 35. — P. 17026-17030.

104) Konturek, S.J. Neuroendocrinology of the pancreas; role of brain-gut axis in pancreatic secretion / S.J. Konturek, R. Zabielski, J.W. Konturek [et al.] // European journal of pharmacology. — 2003. — Vol. 481. — Is. 1. — P. 1-14.

105) Korula, S. Sirolimus therapy for congenital hyperinsulinism in an infant with a novel homozygous KCNJ11 mutation / S. Korula, A. Chapla, L. Priyambada [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism. — 2018. — Vol. 31. — Is. 1. — P. 87-89.

106) Kunz, J. Immunhistochemischer Chromogranin A-Nachweis und morphometrische Befunde bei fruhkindlicher Nesidioblastose / J. Kunz // Acta histochemica. — 1990. — Vol. 89. — Is. 2. — P. 131-140.

107) Laidlaw, G.F. Neisidioblastoma, the islet tumour of pancreas / G.F. Laidlaw // The american journal of pathology. — 1938. — Vol. 14. — Is. 2. — P. 125-139.

108) Laje, P. Accuracy of PET/CT Scan in the diagnosis of the focal form of congenital hyperinsulinism / P. Laje, L.J. States, H. Zhuang [et al.] // Journal of pediatric surgery. — 2013. — Vol. 48. — Is. 2. — P. 388-393.

109) Laje, P. Necrotizing enterocolitis in neonates receiving octreotide for the management of congenital hyperinsulinism / P. Laje, L. Halaby, N.S. Adzick [et al.] // Pediatric diabetes. — 2010. — Vol. 11. — Is. 2. — P. 142-147.

110) Lawlor, N. Single-cell transcriptomes identify human islet cell signatures and reveal cell-typespecifíc expression changes in type 2 diabetes / N. Lawlor, J. George, M. Bolisetty [et al.] // Genome research. — 2017. — Vol. 27. — Is. 2. — P. 208-222.

111) Lee, C.S. Foxa2 is required for the differentiation of pancreatic alpha-cells / C.S. Lee, N.J. Sund, R. Behr [et al.] // Developmental biology. — 2005. — Vol. 278. — Is. 2. — P. 484-495.

112) Lee, S.H. Generation of insulin-expressing cells in mouse small intestine by Pdx1, MafA, and BETA2/NeuroD / S.H. Lee, M. Rhee, J.W. Kim [et al.] //. Diabetes & metabolism journal. — 2017. — Vol. 41. — Is. 5. — P. 405-416.

113) Lejonklou, M.H. Neurogenin 3 and neurogenic differentiation 1 are retained in the cytoplasm of multiple endocrine neoplasia type 1 islet and pancreatic endocrine tumor cells / M.H. Lejonklou, K. Edfeldt, T.A. Johansson [et al.] // Pancreas. — 2009. — Vol. 38. — Is. 3. — P. 259-266.

114) Leonard, J. The LIM family transcription factor Isl-1 requires cAMP response element binding protein to promote somatostatin expression in pancreatic islet cells / J. Leonard, P. Serup, G. Gonzalez [et al.] // Biochemistry. — 1992. — Vol. 89. — Is. 14. — P. 6247-6251.

115) Letourneau, L. Congenital forms of diabetes: the beta-cell and beyond / L. Letourneau, S. Greeley // Current opinion in genetics & development. — 2018. — Vol. 50. — P. 25-34.

116) Li, C. Mechanism of hyperinsulinism in short chain 3 hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency involves activation of glutamate dehydrogenase / C. Li, P. Chen, A. Palladino [et al.] // The journal of biological chemistry. — 2010. — Vol. 285. — Is. 41. — P. 31806-31818.

117) Lindstrom, P. Aromatic-L-amino-acid decarboxylase activity in mouse pancreatic islets / P. Lindstrom // Biochimica et biophysica acta. — 1986. — Vol. 884. — Is. 2. — P. 276-281.

118) Liu, M. Essential role of BETA2/NeuroD1 in development of the vestibular and auditory systems / M. Liu, F.A. Pereira, S.D. Price [et al.] // Genes & development.

— 2000. — Vol. 14. — Is. 22. — P. 2839-2854.

119) Lord, K. Clinical presentation and management of children with diffuse and focal hyperinsulinism: a review of 223 cases / K. Lord, E. Dzata, K.E. Snider [et al.] // The journal of clinical endocrinology & metabolism. — 2013. — Vol. 98. — Is. 11.

— P. 1786-1789.

120) Lord, K. High risk of diabetes and neurobehavioral deficits in individuals with surgically treated hyperinsulinism / K. Lord, J. Radcliffe, P.R. Gallagher [et al.] // The journal of clinical endocrinology & metabolism. — 2015. — Vol. 100. — Is. 11. — P. 4133-4139.

121) Lord, K. Hyperinsulinism in the neonate / K. Lord, D.D. De León // Clinics in perinatology. — 2018. — Vol. 45. — Is. 1. — P. 61-74.

122) Luo, H. Reprogramming of mice primary hepatocytes into insulin-producing cells by transfection with multicistronic vectors / H. Luo, R. Chen, R. Yang [et al.] // Journal of diabetes research. — 2014. — Vol. 2014. — P. 716163

123) Macmullen, C.M. Diazoxide-unresponsive congenital hyperinsulinism in children with dominant mutations of the beta-cell sulfonylurea receptor SUR1 / C.M. Macmullen, Q. Zhou, K.E. Snider [et al.] // Diabetes. — 2011. — Vol. 60. — Is. 6. — P. 1797-1804.

124) Malecki, M.T. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus / M.T. Malecki, U.S. Jhala, A. Antonellis [et. al.] // Nature genetics. — 1999. — Vol. 23. — Is. 3. — P. 323-328.

125) Martin, W.B. Neutral stains as applied to the granules of the pancreatic islet cells / W.B. Martin // The anatomical record. — 1915. — Vol. 9. — P. 475-481.

126) Martinez, R. Heterogeneity in phenotype of hyperinsulinism caused by activating glucokinase mutations: a novel mutation and its functional characterization

/ R. Martinez, A. Gutierrez-Nogues, C. Fernandez-Ramos [et al.] // Clinical endocrinology. — 2017. — Vol. 86. — Is. 6. — P. 778-783.

127) Mastracci, T.L. Nkx2.2 and Arx genetically interact to regulate pancreatic endocrine cell development and endocrine hormone expression / T.L. Mastracci, C. Wilcox, C. Panea [et al.] // Developmental biology. — 2011. — Vol. 359. — Is. 1. — P. 1-11.

128) Mathew, P.M. Persistent neonatal hyperinsulinism / P.M. Mathew, J.M. Young, YK. Abu-Osba [et al.] // Clinical pediatrics (Phila). — 1988. — Vol. 27. — Is. 3. — P. 148-151.

129) McClenaghan, N.H. Actions of glucagon-like peptide-1 on KATP channel-dependent and -independent effects of glucose, sulphonylureas and nateglinide / N.H. McClenaghan, P.R. Flatt, A.J. Ball // The journal of endocrinology. — 2006. — Vol. 190. — Is. 3. — P. 889-896.

130) McQuarrie, I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants Clinical Significance of Problem and Treatment / I. McQuarrie // Archives of pediatrics & adolescent medicine. — 1954. — Vol. 87. — Is. 4. — P. 399-428.

131) Meintjes, M. 18F-DOPA PET and enhanced CT imaging for congenital hyperinsulinism: initial UK experience from a technologist's perspective / M. Meintjes, R. Endozo, J. Dickson [et al.] // Nuclear medicine communications. — 2013. — Vol. 34. — Is. 6. — P. 601-608.

132) Menni, F. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia / F. Menni, P. de Lonlay, C. Sevin [et al.] // Pediatrics. — 2001. — Vol. 107. — Is. 3. — P. 476-479.

133) Meulen, T. Urocortin3 mediates somatostatin-dependent negative feedback control of insulin secretion / T. Meulen, C.J. Donaldson, E. Caceres [et al.] // Nature medicine. — 2015. — Vol. 21. — Is. 7. — P. 769-776.

134) Mezey, E. A novel nonneuronal catecholaminergic system: exocrine pancreas synthesizes and releases dopamine / E. Mezey, G. Eisenhofer, G. Harta [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1996. — Vol. 93. — Is. 19. — P. 10377-10382.

135) Minakova, E. Congenital hyperinsulinism / E. Minakova, A. Chu // Pediatric annals. — 2017. — Vol. 46. — Is. 11. — P. 409-414.

136) Mohnike, K. Long-term non-surgical therapy of severe persistent congenital hyperinsulinism with glucagon / K. Mohnike, O. Blankenstein, A. Pfuetzner [et al.] // Hormone research. — 2008. — Vol. 70. — Is. 1. — P. 59-64.

137) Moin, A.S. Increased Chromogranin A-positive hormone-negative cells in chronic pancreatitis / A.S. Moin, M. Cory, J. Choi [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2018. — Vol. 103. — Is. 6. — P. 2126-2135.

138) Ni, J. Genotype and phenotype analysis of a cohort of patients with congenital hyperinsulinism based on DOPA-PET CT scanning / J. Ni, J. Ge, M. Zhang [et al.] // European journal of pediatrics. — 2019. — Vol. 178. — Is. 8. — P. 1161-1169.

139) Oei, H.K. Clonal analysis of insulin and somatostatin secretion and L-dopa decarboxylase expression by a rat islet cell tumor / H.K. Oei, A.F. Gazdar, J.D. Minna [et al.] // Endocrinology. — 1983. — Vol. 112. — Is. 3. — P. 1070-1075.

140) Otonkoski, T. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland / T. Otonkoski, C. Ammala, H. Huopio [et al.] // Diabetes. — 1999. — Vol. 48. — Is. 2.

— P. 408-415.

141) Otonkoski, T. Noninvasive diagnosis of focal hyperinsulinism of infancy with [18F]-DOPA positron emission tomography / T. Otonkoski, K. Nântô-Salonen, M. Seppânen [et al.] // Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — Is. 1. — P. 13-18.

142) Otonkoski, T. Physical exercise-induced hyperinsulinemic hypoglycemia is an autosomal-dominant trait characterized by abnormal pyruvate-induced insulin release / T. Otonkoski, N. Kaminen, J. Ustinov [et al.] // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — Is. 1. — P. 199-204.

143) Oyama, K. Expression of neuro D1 in human normal pituitaries and pituitary adenomas / K. Oyama, N. Sanno, A. Teramoto [et al.] // Modern pathology. — 2001.

— Vol. 14. — Is. 9. — P. 892-899.

144) Pallet, N. Adverse events associated with mTOR inhibitors / N. Pallet, C. Legendre // Expert opinion on drug safety. — 2013. — Vol. 12. — Is. 2. — P. 177186.

145) Papizan, J.B. Nkx2.2 repressor complex regulates islet P-cell specification and prevents P-to-a-cell reprogramming / J.B. Papizan, R.A. Singer, S.I. Tschen [et al.] // Genes development. — 2011. — Vol. 25. — Is. 21. — P. 2291-2305.

146) Pataskar, A. NeuroD1 reprograms chromatin and transcription factor landscapes to induce the neuronal program / A. Pataskar, J. Jung, P. Smialowski [et al.] // The EMBO journal. — 2016. — Vol. 35. — Is. 1. — P. 24-45.

147) Patel, YC. Somatostatin and its receptor family / YC. Patel // Frontiers in neuroendocrinology. — 1999. — Vol. 20. — Is. 3. — P. 157-198.

148) Pauls, S. Function and regulation of zebrafish nkx2.2a during development of pancreatic islet and ducts / S. Pauls, E. Zecchin, N. Tiso [et al.] // Developmental biology. — 2007. — Vol. 304. — Is. 2. — P. 875-890.

149) Ping, F. Clinical and enzymatic phenotypes in congenital hyperinsulinemic hypoglycemia due to glucokinase-activating mutations: a report of two cases and a brief overview of the literature / F. Ping, Z. Wang, X. Xiao // Journal of diabetes investigation. — 2019. — Vol. 10. — Is. 6. — P. 1454-1462.

150) Portela-Gomes, G.M. Selective processing of Chromogranin A in the different islet cells in human pancreas / G.M. Portela-Gomes, M. Stridsberg // The journal of histochemistry & cytochemistry. — 2001. — Vol. 49. — Is. 4. — P. 483-490.

151) Portela-Gomes, G.M. The importance of chromogranin A in the development and function of endocrine pancreas / G.M. Portela-Gomes, J.R. Gayen, L. Grimelius [et al.] // Regulatory peptides. — 2008. — Vol. 151. — Is. 1-3. — P. 19-25.

152) Pullen, T.J. Overexpression of monocarboxylate transporter-1 (SLC16A1) in mouse pancreatic beta-cells leads to relative hyperinsulinism during exercise / T.J. Pullen, L. Sylow, G. Sun [et al.] // Diabetes. — 2012. — Vol. 61. — Is. 7. — P. 17191725.

153) Raffel, A. Diffuse nesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeutic challenge / A. Raffel, M.M. Krausch, M. Anlauf [et al.] // Surgery. — 2007. — Vol. 141.— Is. 2. — P. 179-184.

154) Raffo, A. Role of vesicularmonoamine transporter type 2 in rodent insulin secretion and glucose metabolism revealed by its specific antagonist tetrabenazine / A. Raffo, K. Hancock, T. Polito [et al.] // Journal of endocrinology. — 2008. — Vol. 198. — Is. 1. — P. 41-49.

155) Rahier, J. Morphologic analysis of focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism / J. Rahier, Y. Guiot, C. Sempoux // Seminars in pediatric surgery. — 2011. — Vol. 20. — Is. 1. — P. 3-12.

156) Ribeiro, M.J. Characterization of hyperinsulinism in infancy assessed with PET and 18F-fluoro-L-DOPA / M.J. Ribeiro, P. De Lonlay, T. Delzescaux [et al.] // Journal of nuclear medicine. — 2005. — Vol. 46. — Is. 4. — P. 560-566.

157) Rodriguez, M.J. Localization of monoamine oxidase A and B in human pancreas, thyroid, and adrenal glands / M.J. Rodriguez, J. Saura, C.C. Finch [et al.] // The journal of histochemistry and cytochemistry. — 2000. — Vol. 48. — Is. 1. — P. 147-151.

158) Rorsman, P. The somatostatin-secreting pancreatic 5-cell in health and disease / P. Rorsman, M.O. Huising // Nature reviews. Endocrinology. — 2018. — Vol. 14. — Is. 7. — P. 404-414.

159) Rosenfeld, E. Congenital hyperinsulinism disorders: genetic and clinical characteristics / E. Rosenfeld, A. Ganguly, D.D. De Leon // American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics. — 2019. — Vol. 181. — Is. 4. — P. 682-692.

160) Rossi, R.E. Chromogranin A in the follow-up of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms / R.E. Rossi, C. Ciafardini, V. Sciola [et al.] // Pancreas. — 2018. — Vol. 47. — Is. 10. — P. 1249-1255.

161) Roti, E. Effects of somatostatin in a case of severe hypoglycemia due to nesidioblastosis / E. Roti, C. Ghinelli, P. Bandini [et al.] // Journal of endocrinological investigation. — 1981. — Vol. 4. — Is. 2. — P. 209-212.

162) Rubio-Cabezas, O. Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities / O. Rubio-Cabezas, J.A. Minton, I. Kantor [et al.] // Diabetes. — 2010. — Vol. 59. — Is. 9. — P. 2326-2331.

163) Sakano, D. Dopamine D2 receptor-mediated regulation of pancreatic ß cell mass / D. Sakano, S. Choi, M. Kataoka [et al.] // Stem cell reports. — 2016. — Vol. 7. — Is. 1. — P. 95-109.

164) Sakata, N. Development and characteristics of pancreatic epsilon cells / N. Sakata, G. Yoshimatsu, S. Kodama // International journal of molecular sciences. — 2019. — Vol. 20. — Is. 8. — P. 1867.

165) Saleh, A. Alterations in beta cell identity in type 1 and type 2 diabetes / A. Saleh, A.E. Butler // Current diabetes reports. — 2019. — Vol. 19. — Is. 9. — P. 83.

166) Salisbury, R.J. Altered phenotype of b-cells and other pancreatic cell lineages in patients with diffuse congenital hyperinsulinism in infancy due to mutations in the ATP-sensitive K-channel / R.J. Salisbury, B. Han, R.E. Jennings [et al.] // Diabetes. — 2015. — Vol. 64. — Is. 9 — P. 3182-3188.

167) Sánchez-Margalet, V. Metabolic effects and mechanism of action of the chromogranin A-derived peptide pancreastatin / V. Sánchez-Margalet, C. González-Yanes, S. Najib [et al.] // Regulatory peptides. — 2010. — Vol. 161. — Is. 1-3. — P. 8-14.

168) Sayed, S. Extremes of clinical and enzymatic phenotypes in children with hyperinsulinism caused by glucokinase activating mutations / S. Sayed, D.R. Langdon, S. Odili [et al.] // Diabetes. — 2009. — Vol. 58. — Is. 6. — P. 1419-1427.

169) Scholl, U.I. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism / U.I. Scholl, G. Goh, G. Stolting [et al.] // Nature genetics. — 2013. — Vol. 45. — Is. 9. — P. 1050-1054.

170) Sempoux, C. Focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism: the keys for differential diagnosis / C. Sempoux, Y. Guiot, F. Jaubert [et al.] // Endocrine pathology. — 2004. — Vol. 15. — Is. 3. — P. 241-246.

171) Sempoux, C. Morphological mosaicism of the pancreatic islets: a novel anatomopathological form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy / C. Sempoux, C. Capito, C. Bellanne-Chantelot [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2011. — Vol. 96. — Is. 12. — P. 3785-3793.

172) Sempoux, C. Neonatal hyperinsulinemic hypoglycemia: heterogeneity of the syndrome and keys for differential diagnosis / C. Sempoux, Y. Guiot, A. Lefevre [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 1998. — Vol. 83. — Is. 5. — P. 1455-1461.

173) Senniappan, S. Genomic and morphoproteomic correlates implicate the IGF-1:mTOR: Akt pathway in the pathogenesis of diffuse congenital hyperinsulinism / S. Senniappan, R.E. Brown, K. Hussain // International journal of clinical and experimental pathology. — 2016. — Vol. 9. — P. 548-562.

174) Senniappan, S. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management / S. Senniappan, B. Shanti, C. James [et al.] // Journal of inherited metabolic disease. — 2012. — Vol. 35. — Is. 4. — P. 589-601.

175) Senniappan, S. Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia / S. Senniappan, S. Alexandrescu, N. Tatevian [et al.] // The New England journal of medicine. — 2014. — Vol. 370. — Is. 12. — P. 1131-1137.

176) Senniappan, S. The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism / S. Senniappan, V.B. Arya, K. Hussain // Indian journal of endocrinology and metabolism. — 2013. — Vol. 17. — Is. 1. — P. 19-30.

177) Shah, P. Sirolimus therapy in a patient with severe hyperinsulinaemic hypoglycaemia due to a compound heterozygous ABCC8 gene mutation / P. Shah, V.B. Arya, S.E. Flanagan [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism. — 2015. — Vol. 28. — Is. 5-6. — P. 695-699.

178) Shimomura, H. Nonsense mutation of islet-1 gene (Q310X) found in a type 2 diabetic patient with a strong family history / H. Shimomura, T. Sanke, T. Hanabusa [et al.] // Diabetes. — 2000. —Vol. 49. — Is. 9. — P. 1597-1600.

179) Shin, J.J. Insulinoma: pathophysiology, localization and management / J.J. Shin, P. Gorden, S.K. Libutti // Future oncology. — 2010. — Vol. 6. — Is. 2. — P. 229237.

180) Snider, K.E. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism / K.E. Snider, S. Becker, L. Boyajian [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2013. — Vol. 98. — Is. 2. — P. 355-363.

181) Sousa-Santos, F. Congenital hyperinsulinism in two siblings with ABCC8 mutation: same genotype, different phenotypes / F. Sousa-Santos, H. Simoes, L. Castro-Feijóo [et al.] // Archives of endocrinology and metabolism. — 2018. — Vol. 62. — Is. 5. — P. 560-565.

182) Splawski, I. Molecular basis of the long-QT syndrome associated with deafness / I. Splawski, K.W. Timothy, G.M. Vincent [et al.] // The New England journal of medicine. — 1997. — Vol. 336. — Is. 22. — P. 1562-1567.

183) Stanley, C.A. Advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in infants and children / C.A. Stanley // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2002. — Vol. 87. — Is. 11. — P. 4857-4859.

184) Stanley, C.A. Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene / C.A. Stanley, Y.K. Lieu, B.Y Hsu [et al.] // The New England journal of medicine. — 1998. — Vol. 338. — Is. 19. — P. 1352-1357.

185) Stanley, C.A. Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism / C.A. Stanley // Molecular genetics and metabolism. — 2004. — Vol. 81. — P. 45-51.

186) SteMarie, L. Norepinephrine and epinephrine-deficientmice are hyperinsulinemic and have lower blood glucose / L. SteMarie, R.D. Palmiter // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144. — Is. 10. — P. 4427-4432.

187) Strowski, M.Z. Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptors subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2

knockout mice / M.Z. Strowski, R.M. Parmar., A.D. Blake [et al.] // Endocrinology.

— 2000. — Vol. 141. — Is. 1. — P. 111-117.

188) Suchi, M. Congenital hyperinsulinism: intraoperative biopsy interpretation can direct the extent of pancreatectomy / M. Suchi, P.S. Thornton, N.S. Adzick [et al.] // The American journal of surgical pathology. — 2004. — Vol. 28. — Is. 10. — P. 1326-1335.

189) Suchi M. Molecular and immunohistochemical analyses of the focal form / M. Suchi, C.M. MacMullen, P.S. Thornton // Modern pathology. — 2006. — Vol. 19. — Is. 1. — P. 122-129.

190) Sund, N.J. Tissue-specific deletion of Foxa2 in pancreatic beta cells results in hyperinsulinemic hypoglycemia / N. J. Sund, M.Z. Vatamaniuk, M. Casey [et al.] // Genes development. — 2001. — Vol. 15. — Is. 13. — P. 1706-1715.

191) Talbot, N.B. Use of mesoxalyl urea (alloxan) in treatment of an infant with convulsions due to idiopathic hypoglycemia / N.B. Talbot, J.D. Crawford, C.C. Bailey // Pediatrics. — 1948. — Vol. 1. — Is. 3. — P. 337-345.

192) Tang, K. Muscle injury, impaired muscle function and insulin resistance in Chromogranin A-knockout mice / K. Tang, T. Pasqua, A. Biswas [et al.] // The journal of endocrinology. — 2017. — Vol. 232. — Is. 2. — P. 137-153.

193) Tanizawa, Y. Isolation of the human LIM/homeodomain gene islet-1 and identification of a simple sequence repeat polymorphism / Y Tanizawa, A.C. Riggs, S. Dagogo-Jack [et al.] // Diabetes. — 1994. — Vol. 43. — Is. 7. — P. 935-941.

194) Tatemoto, K. Pancreastatin, a novel pancreatic peptide that inhibits insulin secretion / K. Tatemoto, S. Efendic, V. Mutt [et al.] // Nature. — 1986. — Vol. 324.

— Is. 6096. — P. 476-478.

195) Thomas, P. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy / P. Thomas, Y. Ye, E. Lightner // Human molecular genetics. — 1996. — Vol. 5. — Is. 11. — P. 18091812.

196) Thomas, P.M. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy / P.M. Thomas, G.J. Cote, N. Wohllk [et al.] // Science. — 1995. — Vol. 268. — Is. 5209. — P. 426-429.

197) Thus, K.A. Thrombocytopaenia: a serious side effect of diazoxide / K.A. Thus, W.J. den Boogert W.J., J.C. van der Heyden // BMJ case reports. — 2019. — Vol. 12.

— Is. 9. — P. e231222.

198) Titlbach, M. Neuroendocrine background of the pathology of the islets of Langerhans / M. Titlbach, G. Chejfec, L. Grdielius [et al.] // Experimental and clinical endocrinology. — 1987. — Vol. 89. — Is. 3. — P. 242-250.

199) Torekov, S.S. KCNQ1 long QT syndrome patients have hyperinsulinemia and symptomatic hypoglycemia / S.S.Torekov, E. Iepsen, M. Christiansen [et al.] // Diabetes. — 2014. — Vol. 63. — Is. 4. — P. 1315-1325.

200) Unal, S. A novel homozygous mutation in the KCNJ11 gene of a neonate with congenital hyperinsulinism and successful management with sirolimus / S. Unal, D. Gonulal, A. Ucakturk [et al.] // Journal of clinical research in pediatric endocrinology.

— 2016. — Vol. 8. — Is. 4. — P. 478-481.

201) Underland, L.J. The impact of dopamine on insulin secretion in healthy controls / L.J. Underland, E.R. Mark, R. Katikaneni [et al.] // Indian journal of critical care medicine. — 2018. — Vol. 22. — Is. 4. — P. 209-213.

202) Urakami, T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment / T. Urakami // Diabetes, metabolic syndrome and obesity.

— 2019. — Vol. 12. — P. 1047-1056.

203) Usta, A. Frequency of fetal macrosomia and the associated risk factors in pregnancies without gestational diabetes mellitus / A. Usta, C.S. Usta, A. Yildiz [et al.] // The Pan African medical journal. — 2017. — Vol. 26. — P. 62.

204) Ustione, A. Dopamine synthesis and D3 receptor activation in pancreatic beta-cells regulates insulin secretion and intracellular [Ca(2 + )] oscillations / A. Ustione, D.W. Piston // Molecular endocrinology. — 2012. — Vol. 26. — Is. 11. — P. 19281940.

205) Ustione, A. Minireview: dopaminergic regulation of insulin secretion from the pancreatic islet / A. Ustione, D.W. Piston, P.E. Harris // Molecular endocrinology. — 2013. — Vol. 27. — Is. 8. — P. 1198-1207.

206) Vajravelu, M.E. Congenital hyperinsulinism and hypopituitarism attributable to a novel mutation in FOXA2 / M.E. Vajravelu, J. Chai, B. Krock [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. — 2018. — Vol. 103. — Is. 3. — P. 10421047.

207) Velayos, T. An activating mutation in STAT3 results in neonatal diabetes through reduced insulin synthesis / T. Velayos, R. Martinez, M. Alonso [et al.] // Diabetes. — 2017. — Vol. 66. — Is. 4. — P. 1022-1029.

208) Verkarre, V. Paternal mutation of the sulfonylurea receptor (SUR1) gene and maternal loss of 11p15 imprinted genes lead to persistent hyperinsulinism in focal adenomatous hyperplasia / V. Verkarre, J.C. Fournet, P. De Lonlay [et al.] // The journal of clinical investigation. — 1998. — Vol. 102. — Is. 7. — P. 1286-1291.

209) Wallenstein, M.B. Fetal congenital heart disease and intrauterine growth restriction: a retrospective cohort study / M.B. Wallenstein, L.M. Harper, A.O. Odibo [et al.] // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. — 2012. — Vol. 25. — Is. 6. — P. 662-665.

210) Wollam, J. Chromogranin A regulates vesicle storage and mitochondrial dynamics to influence insulin secretion / J. Wollam, S. Mahata, M. Riopel [et al.] // Cell and tissue research. — 2017. — Vol. 368. — Is. 3. — P. 487-501.

211) Xia, C.Q. C-Abl inhibitor imatinib enhances insulin production by ß cells: c-Abl negatively regulates insulin production via interfering with the expression of NKx2.2 and GLUT-2 / C.Q. Xia, P. Zhang, S. Li [et al.] // PLoS One. — 2014. — Vol. 9. — Is. 5. — P. e97694.

212) Yang, Z. ISL-1 promotes pancreatic islet cell proliferation by forming an ISL-1/Set7/9/PDX-1 complex / Z. Yang, Q. Zhang, Q. Lu [et al.] // Cell cycle. — 2015. — Vol. 14. — Is. 24. — P. 3820-3829.

213) Yasoshima, H. An autopsy case of pancreatic and ectopic nesidioblastosis / H. Yasoshima, Y Nakata, E. Ohkubo [et al.] // Pathology international. — 2001. — Vol. 51. — Is. 5. — P. 376-379.

214) Young, F.G.: Diabetogenic action of crude anterior pituitary extracts / F.G. Young // The biochemical journal. — 1938. — Vol. 32. — Is. 3. — P. 513-523.

215) Zhang, H. The LIM-homeodomain protein ISL1 activates insulin gene promoter directly through synergy with BETA2 / H. Zhang, W.P. Wang, T. Guo [et al.] // Journal of molecular biology. — 2009. — Vol. 392. — Is. 3. — P. 566-577.

216) Zhang, Y Pancreatic endocrine effects of dopamine receptors in human islet cells / Y Zhang, R. Zheng, X. Meng [et al.] // Pancreas. — 2015. — Vol. 44. — Is. 6. — P. 925-929.

217) Zhixuan, Z. An observational analysis of insulinoma from a single institution / Z. Zhixuan, H. Shuhong, S. Shiying // Quarterly journal of medicine. — 2018. — Vol. 111. — Is. 4. — P. 237-241.

218) Zhuang, S. Expression of Isl1 during mouse development / S. Zhuang, Q. Zhang, T. Zhuang [et al.] // Gene expression patterns. — 2013. — Vol. 13. — Is. 8. — P. 407-412.