Генетические варианты и клинический полиморфизм органического гиперинсулинизма у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Меликян, Мария Арменаковна

• Меликян, Мария Арменаковна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Меликян, Мария Арменаковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гипогликемический синдром в детском возрасте.

1.2 Врожденный гиперинсулинизм. Клиническая картина и подходы к 13 диагностике.

1.3 Генетические варианты ВГИ

1.4 Гистологические варианты ВГИ.

1.5 Принципы лечения и ведения пациентов с ВГИ.

1.6 Инсулиномы у детей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44 2.1 Дизайн исследования 44 2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 53 3.1 Результаты обследования пациентов с ВГИ

3.1.1 Результаты клинического обследования пациентов с ВГИ 55 (фенотипические варианты заболевания).

3.1.2 Анализ гормональных и биохимических показателей у пациентов 63 с ВГИ.

3.1.3 Лечение пациентов с ВГИ. Распространенность и сравнительная 65 характеристика фармакочувствительных и фармакорезистентных форм.

3.1.4 Результаты гистологических, иммуногистохимических и 69 морфологических исследований ткани удаленной поджелудочной железы у пациентов с ВГИ

3.1.5 Результаты молекулярно-генетических исследований генов 70 АВСС8, КСШ11, ОСК, СЫЮ1 у пациентов с ВГИ в российской популяции

3.1.6 Отдаленные наблюдения пациентов с ВГИ.

3.1.7 Оценка взаимосвязи генотип-фенотип у пациентов с ВГИ

3.2 Результаты обследования пациентов с инсулинпродуцирующими 84 опухолями поджелудочной железы

3.3 Нетипичные клинические случаи ВГИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические варианты и клинический полиморфизм органического гиперинсулинизма у детей»

Актуальность темы

Гиперинсулинемические гипогликемии (ГГ) являются следствием неадекватной гиперпродукции инсулина. ГГ могут быть как персистирующими (при врожденном гиперинсулинизме, инсулиномах), так и транзиторными (при синдроме Бэквита-Видемана, диабетической фетопатии, затяжном неонатальном гиперинсулинизме).

Наиболее частой причиной персистирующих гипогликемий у детей является врожденный гиперинсулинизм (ВГИ). ВГИ - это наследственное заболевание, гетерогенное в отношении, как клинических проявлений и гистологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в основе данной патологии. Частота встречаемости ВГИ составляет 1:30000 -1:50000 в общей популяции и 1:2500 в закрытых популяциях с высоким процентом близкородственных браков. В Российской Федерации частота встречаемости данного заболевания не определена.

За последние 15 лет был совершен прорыв в области изучения этиопатогенетических механизмов ВГИ. В настоящий момент в литературе описано 9 генов, участвующих в развитии ВГИ. Большинство случаев ВГИ (от 40 до 60%) связано с дефектами генов КСШ11 и АВСС8, кодирующих белки, участвующие в работе АТФ-зависимых калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы. Около 15-20% случаев связано с активирующими мутациями в генах ССК и СЫЮ1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов НАИН, НШ4а, ШЯ, 11СР2, БЬСМА!. В 30-40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетические дефекты в перечисленных выше генах. В России молекулярно-генетические исследования указанных генов проводились лишь у единичных пациентов с ВГИ.

По данным литературы, консервативная терапия эффективна у 50-60% пациентов с ВГИ. Среди препаратов на первое место выходит Диазоксид (селективный агонист АТФ-зависимых К+каналов бета-клеток). В случае резистентности к Диазоксиду, используются аналоги Соматостатина. Возможно также использование Глюкагона посредством непрерывной подкожной инфузии. В случае отсутствия эффекта от консервативной терапии, проводится оперативное лечение. Объем оперативного вмешательства зависит от формы заболевания.

Выделяют три основные морфологические формы заболевания:

• Диффузную, когда поражен весь островковый аппарат поджелудочной железы (встречается в ~ 50-60% всех случаев ВГИ).

• Фокальную, при которой поражен отдельный участок ткани размером ~ не более 15 мм в диаметре (встречается в ~ 40-50% случаев). Данная форма развивается при наследовании отцовской мутации в генах KCNJ11 или АВСС8 и потери материнской аллели на 11р15.

• Атипичную (< 5% случаев), когда отмечается сочетание гистологических признаков диффузной и фокальной форм.

При диффузных формах ВГИ проводится субтотальная панкреатэктомия, тогда как при фокальных формах достаточной оказывается частичная резекция. Субтотальная панкреатэктомия в большом проценте случаев приводит к развитию ИЗСД, тогда как резекция фокуса заканчивается полным выздоровлением пациентов с сохранением нормальной активности инсулинового аппарата поджелудочной железы.

Такие методики, как УЗИ, КТ и МРТ не позволяют визуализировать фокус в поджелудочной железе. Выявить и локализовать фокальную форму

1S возможно при помощи ПЭТ с F-флюороЛевоДОПА. Это наиболее достоверный и безопасный метод дифференциальной диагностики форм ВГИ, существующий в настоящий момент в мире. Данное исследование не проводится на территории РФ в связи с отсутствием указанного изотопа. Помимо этого, существует методика селективной Са-стимулированной ангиографии поджелудочной железы с забором крови на инсулин. Данная процедура является инвазивной и опасной и редко используется у детей грудного возраста. Возможно также использование интраоперационного УЗИ и проведение посекционной экспресс-биопсии в ходе операции, что требует высокой квалификации и большого опыта гистологов, а также значительно удлиняет продолжительность операции.

В настоящий момент в мире существуют стандартизированные протоколы диагностики и ведения пациентов с ВГИ. В России эти протоколы не утверждены и не применяются. В РФ отсутствует стандартизированный протокол гистологического исследования ткани у пациентов, прооперированных по поводу ВГИ.

Инсулинпродуцирующие опухоли поджелудочной железы (инсулиномы) являются крайне редкой патологией в детском возрасте. Существуют единичные описания злокачественных инсулином у детей. Нередко эти опухоли являются составляющим синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1), однако, как правило, не первым его проявлением. По международным рекомендациям молекулярно-генетические исследования МЕЫ1 у пациентов с инсулиномами, рекомендованы только в случае наличия отягощенного семейного анамнеза, наличия множественных опухолей или сопутствующих иных проявлений синдрома МЭН1. Ранее молекулярно-генетические исследования МЕЫ1 у детей с изолированными инсулиномами в России не проводились.

Цель и задачи исследования

Цель: изучение клинических и генетических вариантов органического гиперинсулинизма у детей.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинические, биохимические и гормональные характеристики пациентов с ГГ

2. Изучить гистологические, иммуногистохимические и морфологические особенностей ткани удаленной поджелудочной железы у пациентов с ГГ

3. Исследовать молекулярно-генетические дефекты у пациентов данной группы в российской популяции

4. Провести анализ корреляционных взаимосвязей генотип-фенотип

5. Разработать алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ГГ

Научная новизна.

В данной работе впервые в России изучались клинические, гормональные, молекулярно-генетические и морфологические особенности ГГ в большой группе пациентов. Анализ репрезентативной выборки позволил установить корреляционные взаимосвязи генотип-фенотип у пациентов с ВГИ, а также разработать и внедрить в практику оптимизированные схемы диагностики и лечения данной группы больных. Был оценен процент развития синдрома МЭН1 в группе пациентов с изолированными инсулиномами в детском возрасте. Проанализированы результаты отдаленных наблюдений пациентов с ГГ.

Практическая значимость

На основании полученных результатов были сформированы алгоритмы диагностики и лечения пациентов с ГГ. Выявлены клинические и биохимические характеристики ВГИ, являющиеся прогностическими факторами эффективности консервативной терапии. Доказана необходимость проведения молекулярно-генетических и гистологических исследований, результаты которых определяют тактику лечения у пациентов с ГТ.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Меликян, Мария Арменаковна

выводы

1. Среди обследованных детей с тяжелыми персистирующими гипогликемиями в 51% случаев диагностирован врожденный гиперинсулинизм, в 10% - инсулинпродуцирующие опухоли поджелудочной железы, в 39% случаев гипогликемии носили негиперинсулинемический характер.

2. Выявлена значительная гетерогенность и неспецифичность клинической картины врожденного гиперинсулинизма (слабость, вялость в 78,6%, набор избыточной массы тела в 78,2%, судорожный синдром в 61,9%, угнетение сознания в 14,3%, нарушения сна в 9,5%, остановка дыхания в 7,14%, гипогликемическая кома в 4,76%) и ассоциированная с ней поздняя диагностика (А возраста манифестации и возраста постановки диагноза 2,5 мес).

3. Доказана более высокая эффективность Диазоксида (55%) по сравнению с аналогами Соматостатина (26,9%) в лечении врожденного гиперинсулинизма.

4. Выявлена высокая частота фармакорезистентных форм (39%) и определены предикторные факторы эффективности терапии. В группе пациентов с фармакорезистентными формами врожденного гиперинсулинизма по сравнению с фармакочувствительными формами, достоверно меньше возраст манифестации заболевания, выше уровень инсулина в момент гипогликемии, тяжелее течение гипогликемического синдрома и выше частота выявления мутаций в генах АТФ-зависимых К+-каналов (44% и 15% соответственно).

5. Выявлена высокая распространенность фокальных форм врожденного гиперинсулинизма (44,4%) и отсутствие клинических и гормональных критериев дифференциальной диагностики с диффузными формами.

6. Молекулярно-генетический дефект установлен в 33,3% случаев врожденного гиперинсулинизма. Наиболее распространенной генетической причиной явились мутации в генах КСШ11 и АВСС8 (26%), в единичных случаях выявлены дефекты генов ССК и ОЫЮ1 (5,1% и 2,4% соответственно). Выявлена ассоциация мутаций в генах КСШ11 и АВСС8 с более тяжелым течением гипогликемического синдрома и грубой задержкой психо-моторного развития.

7. Частота синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа у детей с изолированными инсулиномами составила 33,3%.

8. На основании результатов гистологических и клинических исследований, злокачественные инсулиномы были выявлены в 44,4% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложен стандартизированный протокол диагностики и ведения пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, включающий проведение молекулярно-генетических исследований генов КСШ11 и АВСС8 с целью выявления фокальных форм (схема 1).

2. Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена МЕЫ1 у детей с изолированными инсулиномами

3. Рекомендуется стандартизированное гистологическое и ИГХ исследование удаленной ткани у пациентов с инсулиномами с целью определения прогноза заболевания и выбора тактики дальнейшего ведения.

Схема 1. Протокол ведения пациентов с ВГИ

ПЭТ с 18фЛ-Д - позитронно-эмиссионная томография с 18-флюороЛевоДопой, Са-ССАГ - Са-стимулированная селективная ангиография

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Меликян, Мария Арменаковна, 2012 год

1. Hume R., Burchell A., Williams F.L., Koh D.K. Glucose homeostasis in the newborn. Early Hum Dev, 2005; 81 (1): 95-101.

2. Chaussain J. Glycemic response to 24 hour fast in normal children and children with ketotic hypoglycemia. J Pediatr, 1973; 82: 438-443.

3. Liu D, Moberg E, Kollind M, Lins PE, Adamson U, Macdonald IA: Arterial, arterialized venous, venous and capillary blood glucose measurements in normal man during hyperinsulinaemic euglycaemia and hypoglycaemia. Diabetologia 35:287-290, 1992.

4. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hypoglycemia in Children, Pediatric Endocrinology, Fifth Edition, 2007; 1 s, p 329-333

5. Daly L.P., Osterhoudt K.C., Weinzimer S.A. Presenting features of idiopathic ketotic hypoglycemia. J Emerg Med, 2003; 25 (1): 39^43.

6. Aynsley-Green A., Hussain K., Hall J. et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2000; 82: 98-107

7. Hussain K, Blankenstein O, De Lonlay P, Christesen HT. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child 2007;92:568-70.

8. Glaser B, Thornton PS, Otonkoski T, Junien C. The genetics of neonatal hyperinsulinism. Arch Dis Child 2000;82:79-86.

9. McQuarrie I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment. AMA Am J Dis Child 1954;87:399-428).

10. De Leon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007: 3: 57-68).

11. Rahier J, Guiot Y, Sempoux C. Persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: a heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F108- 12.

12. Kapoor RR, Flanagan S E, James C, Shield J, Ellard S and Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia Arch. Dis. Child. 2009;94;450-457;

13. Kapoor RR, James C, Hussain K. 2009 Feb;5(2): 101-12. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab.

14. Hussain K, Hindmarsh P, Aynsley-Gree. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum Cortisol counterregulatory hormonal responses. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Sep;88(9):4342-7.

15. Davis MR, Shamoon H 1991 Counter-regulatory adaptation to recurrent hypoglycaemia in normal humans. J Clin Endocrinol Metab 73:995-1000

16. Havrankova J, Roth J, Brownstein MJ 1983 Insulin receptors in brain. Adv Metab Disord 10:259-268

17. Ashford MLJ, Boden PR, Treherne JM 1990a Glucose-induced excitation of hypothalamic neurons is mediated by ATP-sensitive K channels. Pflugers Arch 415:479-483

18. Thomas PM, Cote GJ, Wohilk N, et al. Mutations in the sulphonylurea receptor and familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science 1995;268:426-9.

19. Thomas PM, Yuyang Y, Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier, Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet 1996;5:1809-12.

20. Taschenberger G, Mougey A, Shen S, et al. Identification of a familial hyperinsulinism-causing mutation in the sulfonylurea receptor 1 that prevents normal trafficking and function of KATP channels. J Biol Chem 2002;277:17139-46.

21. Pinney SE, MacMullen C, Becker S, et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations. J Clin Invest 2008;118:2877-86.

22. Stanley CA, Lieu YK, Hsu BY, et al. Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene. N Engl J Med 1998;338:1352-7.

23. Clayton PT, Eaton S, Aynsley-Green A, et al. Hyperinsulinism in short-chain L-3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Invest 2001;108:457-65.

24. Glaser B, Kesavan P, Haymen M, et al. Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N Engl J Med 1998;338:226-30.

25. Kapoor RR, Locke J, Colclough K, et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes 2008;57:1659-63.

26. Otonkoski T, Jiao H, Kaminen-Ahola N, et al. Physical exercise-induced hypoglycemia caused by failed silencing of monocarboxylate transporter 1 in pancreatic Beta cells. Am J Hum Genet 2007;81:467-74.

27. Hejlund K, Hansen T, Lajer M, et al. A novel syndrome of autosomal-dominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to a mutation in the human insulin receptor gene. Diabetes 2004; 53: 1592-8

28. Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:783-98.

29. Baujat G, Rio M, Rossignol S, et al. Paradoxical NSD1 mutations in Beckwith- Wiedemann syndrome and 1 lpl5 anomalies in Sotos' syndrome. Am J Hum Genet 2004;74:715-20.

30. GenevieVe D, Amiel J, Viot G, et al. Atypical findings in Kabuki syndrome: report of 8 patients in a series of 20 and review of the literature. Am J Med Genet A 2004;129:64-8.

31. Bitner-GIindzicz M, Lindley KJ, Rutland P, et al. A recessive contiguous gene deletion causing infantile hyperinsulinism, enteropathy and deafness identifies the Usher type 1C gene. Nat Genet 2000;26:56-60.

32. Tucker SJ, Gribble FM, Proks P, Trapp S, Ryder TJ, Haug T, Reimann

33. F, Ashcroft FM. Molecular determinants of K-ATP channel inhibition by ATP. EMBO J 1998;17:3290-6.

34. Aguilar-Bryan L, Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Endocr Rev 1999;20:101-35.

35. Aguilar-Bryan L, Nichols GC, Wechsler WS, Clement JP IV, Boyd AE III, Gonzalez G, Herrers-Sosa E, Nguy K, Bryan J, Nelson DA. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science 1995;268:423-6.

36. Inagaki N, Gonoi T, Clement JP 4th, Namba N, Inazawa J, Gonzalez

37. G, Aguilar- Bryan L, Seino S, Bryan J. Reconstitution of KATP: An inward rectifier subunit plus the sulphonylurea receptor. Science 1995;270:1166-70.

38. Conti LR, Radeke CM, Shyng SL, Vandenberg CA. Transmembrane topology of the sulfonylurea receptor SUR1. J Biol Chem 2001;276:41270-8.

39. Crane A, Aguilar-Bryan L: Assembly, maturation, and turnover of K(ATP) channel subunits. J Biol Chem 279:9080 -9090, 2004

40. Yan F, Lin CW, Weisiger E, Cartier EA, Taschenberger G, Shyng SL: Sulfonylureas correct trafficking defects of ATP-sensitive potassium channels caused by mutations in the sulfonylurea receptor. J Biol Chem 279:11096 -11105, 2004

41. James C, Kapoor R R, Ismail D. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet 2009 46: 289-299 originally published online March 1, 2009

42. Matsuo M, Trapp S, Tanizawa Y, Kioka N, Amachi T, Oka Y, Ashcroft FM, Ueda K. Functional analysis of a mutant sulfonylurea receptor, SUR1-R1420C, that is responsible for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Biol Chem 2000;275:41184

43. Branstrom R, Leibiger IB, Leibiger B, Corkey BE, Berggren PO, Larsson O. Long chain coenzyme A esters activate the pore-forming subunit (Kir6. 2) of the ATPregulated potassium channel. J Biol Chem 1998;273:31395-400.

44. Hudson RC, Daniel RM. L-glutamate dehydrogenases: distribution, properties and mechanism. Comp Biochem Physiol B 1993;106:767-92.

45. Weinzimer SA, Stanley CA, Berry GT, Yudkoff M, Tuchman M, Thornton PS. A syndrome of congenital hyperinsulinism and hyperammonemia. JPediatr 1997;130:661-4.

46. Yorifuji T, Muroi J, Uematsu A, Hiramatsu H, Momoi T. Hyperinsulinism hyperammonemia syndrome caused by mutant glutamate dehydrogenase accompanied by novel enzyme kinetics. Hum Genet 1999;104:476-9.

47. Stanley CA. Hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism. Mol Genet Metab 2004;81:S45-51.

48. Iynedjian PB, Mo"bius G, Seitz HJ, Wollheim CB, Renold AE. Tissue-specific expression of glucokinase: identification of the gene product in liver and pancreatic islets. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:1998-2001.

49. Matschinsky FM. Regulation of pancreatic beta-cell glucokinase: from basics to therapeutics. Diabetes 2002;51 :S394-404.

50. Sayed S, Langdon DR, Odili S, et al. Extremes of clinical and enzymatic phenotypes in children with hyperinsulinism caused by glucokinase activating mutations. Diabetes 2009;58:1419-1427

51. Kassem, Bhandari, Rodríguez-Bada, Motaghedi, Heyman, Garcia-Gimeno, Cobo-Vuilleumier, Sanz, Maclaren, Rahier, Glaser, Cuesta-Muñoz. Large Islets, Beta-Cell Proliferation, and a Glucokinase Mutation. N Engl J Med 2010; 363:2178

52. Christesen HB, Jacobsen BB, Odili S, Buettger C, Cuesta-Munoz A,

53. Hansen T, Brusgaard K, Massa O, Magnuson MA, Shiota C, Matschinsky FM, Barbetti F. The second activating glucokinase mutation (A456V): implications for glucose homeostasis and diabetes therapy. Diabetes 2002;51:1240-6.

54. Christesen HT, Brusgaard K, Beck Nielsen H, Brock Jacobsen B. Non-insulinoma persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia caused by anactivating glucokinase mutation: hypoglycaemia unawareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:1011.

55. Hussain K, Clayton PT, Kiywawych S, Chatziandreou I, Mills P, Ginbey DW, Geboers AJ, Berger R, van den Berg IE, Eaton S. Hyperinsulinism of infancy associated with a novel splice site mutation in the SCHAD gene. J Pediatr 2005;146:706-8.

56. Molven A, Matre GE, Duran M, Wanders RJ, Rishaug U, Njolstad PR, Jellum E, Sovik O. Familial hyperinsulinaemic hypoglycemia caused by a defect in the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation. Diabetes 2004;53:221-7.

57. Duncan SA, Navas MA, Dufort D, et al. Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Science 1998;281:692-5.

58. Sladek FM, Zhong WM, Lai E, Darnell JE Jr. Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily. Genes Dev 1990;4(12B):2353-65.

59. Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki P, Menzel S, Cox NJ, Fajans SS, Signorini S, Stoffel M, Bell GI. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature 1996;384:458-60.

60. Pearson ER, Boj SF, Steele AM, Barrett T, Stals K, Shield JP, Ellard

61. S, Ferrer J, Hattersley AT. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007;4:el 18.

62. Fajans SS, Bell GI. Macrosomia and neonatal hypoglycaemia in RW pedigree subjects with a mutation (Q268X) in the gene encoding hepatocyte nuclear factor 4alpha (HNF4A). Diabetologia 2007;50:2600-1.

63. Gupta RK, Vatamaniuk MZ, Lee CS, Flaschen RC, Fulmer JT, Matschinsky FM, Duncan SA, Kaestner KH. The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest 2005;115:1006-15.

64. Halestrap AP, Price NT. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation. Biochem J 1999;343:281-99.

65. Ishihara H, Wang H, Drewes LR, Wollheim CB. Overexpression of monocarboxylate transporter and lactate dehydrogenase alters insulin secretory responses to pyruvate and lactate in beta cells. J Clin Invest 1999;104:1621-9.

66. Moller DE, Cohen O, Yamaguchi Y, Assiz R, Grigorescu F, Eberle A, Morrow LA, Moses AC, Flier JS: Prevalence of mutations in the insulin receptor gene in subjects with features of the type A syndrome of insulin resistance. Diabetes 43:247-255, 1994

67. Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O, et al. Uncoupling protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet. 1997 Mar;15(3):269-72.

68. Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, et al. (2001)1.creased uncoupling protein-2 levels in ß-cells are associated with impaired glucosestimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes 50: 1302-1310.

69. Gonza'lez-Barroso MM, Giurgea I, Bouillaud F, Anedda A, Bellanne'-Chantelot C, et al. (2008) Mutations in UCP2 in Congenital Hyperinsulinism Reveal a Role for Regulation of Insulin Secretion. PLoS ONE 3(12): e3850. doi:10.1371/journal.pone.0003850

70. Laidlaw GF. Nesidioblastoma, the islet tumor of the pancreas. Am J Pathol 1938;14:125-34.

71. Журтова И.Б, Волков И.Э., Румянцев А.Г. Клинико-диагностические особенности различных форм гиперинсулинизма у детей и подростков. Педиатрия/2007/Том 86/No3

72. Rahier J, Fält К, Müntefering H, et al. The basic structural lesion of persistent neonatal hypoglycaemia with hyperinsulinism: deficiency of pancreatic D cells or hyperactivity of B-cells? Diabetologia 1984;26: 2829.

73. Rahier J, Guiot Y, Sempoux C. Morphologic analysis of focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011 Feb;20(l):3-12.

74. Sempoux C, Guiot Y, Rahier J. The focal form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Diabetes 2001;50:S182-183.

75. Ryan F, Devaney D, Joyce C, Nestorowicz A, Permutt MA, Glaser В, Barton DE, Thornton PS. Hyperinsulinism: molecular aetiology of focal disease. Arch Dis Child 1998;79:445-7.

76. Ismail D, Kapoor RR, Smith VV, Ashworth M, Blankenstein О, Pierro A, Flanagan SE, Ellard S, Hussain K. The heterogeneity of focal forms of congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jan;97(l):E94-9. Epub 2011 Oct 26.

77. Sempoux C, Guiot Y, Cosgrove K, et al. A new morphological form of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: correlation with the clinical and physiological data. Horm Res 2002;58: 44.

78. Fe'ke'te' CN, de Lonlay P, Jaubert F, Rahier J, Brunelle F, Saudubray JM. The surgical management of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy. J Pediatr Surg 2004; 39(3):267-269.

79. Doppman JL, Chang R, Fraker DL, Norton JA, Alexander HR, Miller DL, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann Intern Med 1995;123:269-73.

80. Mohnike K, Blankenstein O, Minn H, et al. F.-DOPA positron emission tomography for preoperative localization in congenital hyperinsulinism. Horm Res 2008;70:65-72.

81. Hardy OT, Hernandez-Pampaloni M, Saffer JR, et al. Accuracy of 18F.fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4706-11.

82. Moens K, Berger V, Ahn JM, Van Schravendijk C, Hruby VJ, Pipeleers D, Schuit F: Assessment of the role of interstitial glucagon in the acute glucose secretory responsiveness of in situ pancreatic beta-cells. Diabetes 2002; 51: 669-675.

83. Greene SA, Aynsley-Green A, Soltesz G, Baum JD: Management of secondary diabetes mellitus after pancreatectomy in infancy. Arch Dis Child 1984; 59: 356-359.

84. Mercimek-Mahmutoglu S, Rami B, Feucht M, Herle M, Rittinger O, Stoeckler-Ipsiroglu S, Schober E. Long-term follow-up of patients with congenital hyperinsulinism in Austria. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Jun;21(6):523-32.

85. Janem W, Sultan I, Ajlouni F, Deebajeh R, Haddad H, Sughayer MA, Goussous RY. Malignant insulinoma in a child. Pediatr Blood Cancer. 2010 Dec 15;55(7):1423-6.

86. Куницын M.A. Случай инсулиномы у мальчика 14 лет // Пробл. эндокр. 1992. - Т. 38, №3. - С.30-31.

87. Gouya H, Vignaux О, Augui J, et al: CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. Am J Roentgenol 2003; 181: 987-992.

88. Егоров A.B. Топическая диагностика и выбор метода хирургического лечения органического гиперинсулинизма: Дис. доктора, мед. наук. М- 1997. С. 16-23.

89. Thoeni RF, Mueller-Lisse UG, Chan R, Do NK, Shyn PB: Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. Radiology 2000; 214: 483^190.

90. Егоров A.B., Кузин H.M. Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Практическая онкология. 2005. - Т.6 - №4.- С.206-212.

91. McLean AM, Fairclough PD: Endoscopic ultrasound in the localisation of pancreatic islet cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 177-193.

92. Гитель Е.П., Фадеев B.B. Диагностика и лечение гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей // Проблемы эндокринологии. 1996. - Том.42, №6. - С.34-40.

93. Мадан А. Ангиография и артериально-стимулированный забор крови в топической диагностике органического гиперинсулинизма // Автореф. дисс.канд. мед. Наук. Москва. - 1999.-С.23.

94. Кузин Н.М., Егоров А.В., Казанцева И. А. и др. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Руководство для врачей. М. - 2001.

95. Егоров А.В., Кузин Н.М., Кузнецов Н.С. и др. Результаты хирургического лечения органического гиперинсулинизма // Хирургия. 1999. - №12. - С.21-27.

96. Danforth DN Jr, Gorden Р, Brennan MF: Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery. Surgery 1984; 96: 1027-1037.

97. Tonelli F, Giudici F, Fratini G, Brandi ML. Pancreatic Endocrine Tumors in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Syndrome: Review of Literature. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17 Suppl 3:33-40.

98. Nestorowicz A, Glaser B, Wilson BA, Shyng SL, Nichols CG, Stanley CA, Thornton PS, Permutt MA. Genetic heterogeneity in familial hyperinsulinism. Hum Mol Genet 1998;7:1119-28.

99. Suchi M, MacMullen C, Thornton PS, Ganguly A, Stanley CA, Ruchelli ED. Histopathology of congenital hyperinsulinism: retrospective study with genotype correlations. Pediatr Dev Pathol. 2003 Jul-Aug;6(4):322-33.

100. Magge SN, Shyng SL, MacMullen C, Steinkrauss L, Ganguly A, Katz LE, Stanley CA. Familial leucine-sensitive hypoglycemia of infancy due to a dominant mutation of the beta-cell sulfonylurea receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep;89(9):4450-6.

101. Chaturvedi D, Khadgawat R, Kanakamani J, et al. Management challenges in a child with hyperinsulinemic hypoglycemia. Clin Pediatr Endocrinol 2008;17:61-64.