Сравнительная оценка эффективности экспресс-методов исследования токсических свойств наноматериалов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.01, кандидат наук Гуськова, Оксана Альбертовна

• Гуськова, Оксана Альбертовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гуськова, Оксана Альбертовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Общие сведения о наночастицах и наноматериалах

1.2. Применение наноматериалов в товарах народного потребления

1.3. Законодательная и нормативно-методическая база по оценке и контролю за безопасностью нанотехнологий и наноматериалов

в РФ и за рубежом

1.4. Современные методы оценки и безопасности наноматериалов

1.5. Обзор современных токсикологических данных по токсичности наночастиц серебра, титана, цинка

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых образцов наноразмерных частиц серебра, титана, цинка

2.2. Исследование общетоксического действия in vivo

на лабораторных животных

2.3. Исследование общетоксического действия in vitro на модели спермы крупного рогатого скота

2.4. Исследование общетоксического действия in vitro на модели люминесцентных бактерий «Эколюм»

2.5. Исследование раздражающего действия in vivo на кожу и слизистые оболочки лабораторных животных

2.6. Исследование раздражающего действия in vitro методом

ультразвуковой допплерографии оболочку куриного эмбриона

на хориоаллантоисную

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО И РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НЧ СЕРЕБРА IN VIVO и IN VITRO

3.1. Оценка общетоксического действия в опытах in vivo

3.2. Оценка общетоксического действия в опытах in vitro

3.3. Оценка раздражающего действия в опытах in vivo

3.4. Оценка раздражающего действия в опытах in vitro

3.5. Результаты сравнительной оценки общетоксического

и раздражающего действия in vivo и in vitro

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО И РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НЧ ЦИНКА IN VIVO и IN VITRO

4.1. Оценка общетоксического действия в опытах in vivo

4.2. Оценка общетоксического действия в опытах in vitro

4.3. Оценка раздражающего действия в опытах in vivo

4.4. Оценка раздражающего действия в опытах in vitro

4.5. Результаты сравнительной оценки общетоксического

и раздражающего действия in vivo и in vitro

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО И РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НЧ ТИТАНА ДИОКСИДА

IN VIVO и IN VITRO

5.1. Оценка общетоксического действия в опытах in vivo

5.2. Оценка общетоксического действия в опытах in vitro

5.3. Оценка раздражающего действия in в опытах vivo

5.4. Оценка раздражающего действия in в опытах vitro

5.5. Результаты сравнительной оценки общетоксического

и раздражающего действия in vivo и in vitro

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НМ - наноматериалы

НЧ - наночастицы

ФБУЗ - федеральное бюджетное учреждение здравоохранения

ИЛЦ - испытательный лабораторный центр

КРС - крупного рогатого скота

ХАО - хориоаллантоисная оболочка

ОЬ50 . среднесмертельная доза, вызывающая гибель 50% животных

при однократном пероральном введении

КРД - кожно-раздражающее действие

РДС - раздражающее действие на слизистые ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия

Х1Ш - рентгеновская дифрактометрия

8 - суммарная двигательная активность сперматозоидов

И - индекс токсичности

Т - индекс токсичности

1о - интенсивность биолюминесценции контроля

I - интенсивность биолюминесценции опыта

X - изменение скорости кровотока

(У8)п - линейная скорость кровотока в динамике измерений

(У^о - линейная скорость кровотока на нулевой минуте

о - среднее квадратичное отклонение

Ш1 - значение показателя подвижности

вЫ - глутатионредуктаза эритроцитов

АРА - антирадикальная активность сыворотки

АФК - активные формы кислорода

СБН - восстановленный глутатион

Роспотребнадзор - Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка эффективности экспресс-методов исследования токсических свойств наноматериалов»

ВВЕДЕНИЕ

Нанотехнологии в настоящее время рассматриваются как новая промышленная революция. Создание структур в нанометровом диапазоне позволяет придать им принципиально новые свойства, такие как уникальная механическая прочность, особые спектральные, электрические, магнитные, химические, биологические характеристики. Области применения наноматериалов (НМ) в современной науке и технике чрезвычайно разнообразны [3,27,33,52,55]. Преобладающее место в структуре потребительской продукции наноиндустрии занимает косметическая продукция - 73%, пищевая продукция и упаковка для пищевых продуктов -10%, строительные материалы и бытовая химия - 8 %, медицинские изделия - 2% [55].

В связи с широким использованием наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в товарах народного потребления (парфюмерно-косметическая, пищевая и лакокрасочная продукция, упаковка для пищевых продуктов, медицинские изделия) вопросы оценки их опасности для здоровья человека становятся особенно актуальными.

В соответствии с «Концепцией токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения наноматериалов», утверждённой Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 31 октября 2007 г. N 79, перед Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека стоит чрезвычайно важная задача по экспертной оценке токсичности и безопасному регулированию НМ и наносодержащей продукции, обращающейся на территории РФ и других стран ЕврАзЭС.

Количество промышленно производимых НМ и наносодержащей продукции ежегодно существенно увеличивается [33,55], что затрудняет проведение оценки безопасности всех важнейших НМ обычными классическими токсикологическими методами, т.к. для этого необходимы

время, большие трудозатраты и материальные ресурсы. Поэтому одним из путей интенсификации испытаний и снижения их себестоимости является применение ускоренных токсикологических исследований на простых биологических системах, позволяющих проводить испытания in vitro. В связи с этим разработка и внедрение альтернативных методов in vitro стала одним из ведущих направлений токсикологических исследований в мире.

В отечественной и зарубежной практике для оценки токсичности веществ предлагаются к использованию различные тест-системы, такие как простейшие организмы, микроорганизмы, клеточные и субклеточные элементы, различные гидробионты, растения, насекомые.

Следует отметить что, несмотря на большое количество в России и за рубежом публикаций о токсичности некоторых НМ, значительная часть из них посвящена исследованиям на животных [4,38,39,46,57,64,67,80,88,108,125,159].

Имеющиеся результаты исследований на гидробионтах [12,115,126,146] более приемлемы в области экологической токсикологии, а исследования на культурах клеток [65,68,76,77,84,86,70,95,102,131,140,148] позволяют оценить лишь узкоспецифическое действие, что не всегда отвечает задачам, поставленным перед Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по экспертной оценке токсичности НМ и наносодержащей продукции.

Тем не менее, среди существующих разнообразных методик и тест-систем необходимо выбрать такие, которые были бы наиболее информативны, стандартизованы, имели объективную цифровую оценку результатов и хорошо коррелировали с данными, полученными на животных.

Сегодня органами и организациями Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека наиболее используемыми являются такие альтернативные модели исследования in vitro, как фотобактерии «Эколюм», сперма КРС и сосуды ХАО куриного

эмбриона. Необходимость установления показателей токсикологической безопасности продукции непродовольственного назначения с применением данных альтернативных моделей продиктована Техническими Регламентами Таможенного Союза - TP ТС 009/2011 «О безопасности парфюмерно-косметической продукции», TP ТС 008/2011 «О безопасности игрушек», утвержденными 23 сентября 2011г. и Едиными санитарно-эпидемиологическими и гигиеническими требованиями к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) раздел 5. Требования к товарам бытовой химии и лакокрасочным материалам и раздел 20. Требования к дезинфицирующим средствам, утвержденными 28 мая 2010 г. Сегодня эти методы активно применяются для оценки общетоксического и раздражающего действия парфюмерно-косметической продукции, товаров бытовой химии, средств личной гигиены, товаров для детей и изделий медицинского назначения.

Всё возрастающая на рынке страны номенклатура продукции, содержащей нановещества и НМ, а также стоящие перед Роспотребнадзором задачи обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения требуют при проведении экспресс-оценки инновационных продуктов наноиндустрии использования альтернативных методов in vitro, наиболее эквивалентных методам in vivo. Стоит обратить внимание, что в доступной литературе отсутствует информация о сравнительной оценке токсичности наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в экспериментах in vivo и in vitro. Данные обстоятельства определили цель настоящего исследования.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности экспресс-методов исследования токсических свойств наноматериалов.

Задачи исследования:

1. Оценить чувствительность к наноматериалам моделей in vitro на основе параметров функционального состояния тест объектов (двигательная

активность сперматозоидов (ш), интенсивность биолюминесценции фотобактерий, линейная скорость кровотока).

2. Изучить общетоксическое действие наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в экспериментах in vivo и in vitro.

3. Изучить раздражающее действие наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в экспериментах in vivo и in vitro.

4. Провести сравнительную оценку эффективности использования экспресс-методов при исследовании токсичных свойств наноматериалов.

5. Оценить возможность использования альтернативных моделей сперма КРС и сосуды ХАО куриного эмбриона для установления характера и выраженности общетоксического и раздражающего действия наноматериалов.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

Впервые проведена сравнительная оценка общетоксического и раздражающего действия наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в опытах на животных и на альтернативных моделях in vitro

Проведенные исследования общетоксического и раздражающего действия наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида в экспериментах на животных и альтернативных моделях: фотобактериях «Эколюм», сперме КРС и сосудах ХАО куриного эмбриона позволили выявить, что наиболее выраженное общетоксическое и раздражающее действие как в опытах in vivo, так и на моделях in vitro оказывают наноразмерные частицы серебра, в меньшей степени наноразмерные частицы цинка и титана диоксида

Установлены параметры цитотоксического действия наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида на альтернативные модели спермы КРС и фотобактерии «Эколюм»

Научно обосновано использование высокочувствительных альтернативных моделей для выявления различных видов токсического действия наноразмерных веществ и наноматериалов на организм.

Практическая значимость работы:

Материалы проведённых исследований использованы при разработке нормативно-методических документов в рамках выполнения Ведомственной программы Федеральной службы по надзору в сфере защиты и благополучия человека по реализации принципов надлежащей лабораторной практики в области неклинических лабораторных исследований в деятельности испытательных центров, утвержденной приказом Роспотребнадзора от 08.05.2013 №287.

В результате сравнительного анализа методов in vivo и in vitro по оценке общетоксического и раздражающего действия наноразмерного серебра, соединений цинка и титана установлена высокая информативность альтернативных моделей: спермы КРС и фотобактерии «Эколюм» для выявления общетоксического действия и сосудов ХАО - для раздражающего эффекта, что позволяет рекомендовать их использование в практической деятельности токсикологических подразделений Федеральной службы по надзору в сфере защиты и благополучия человека при проведении санитарно-эпидемиологической экспертизы продукции, содержащей НМ.

Работа выполнена в рамках государственного задания по науке ГБОУ ДПО РМАПО на 2012-2014 гг. «Изучение токсичности НМ в эксперименте на лабораторных животных in vivo, in vitro и ex vivo.

Внедрение результатов исследования в практику:

Материалы проведённых исследований использованы при разработке Руководства Р 1.2.3156-13 «Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека», утвержденного Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и

благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 27 декабря 2013 года.

Результаты диссертационной работы применяются в практической деятельности токсикологического подразделения ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве» при проведении санитарно-эпидемиологической экспертизы наносодержащей продукции (парфюмерно-косметическая продукция) для оценки общетоксического и раздражающего действия на альтернативных биологических моделях in vitro.

Полученные материалы используются в учебном процессе кафедры общей гигиены и медицины труда факультета профилактической медицины и организации здравоохранения ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлено совпадение результатов изучения общетоксического и раздражающего действия наноразмерных частиц серебра, цинка и титана диоксида, полученных в классических токсикологических экспериментах на животных и альтернативных моделях in vitro, что свидетельствует о возможности использования альтернативных методов при оценке токсичности наноразмерных частиц, в том числе на предварительном этапе токсиколого-гигиенических исследований при проведении санитарно-эпидемиологической экспертизы наносодержащей продукции.

2. Доказана высокая чувствительность альтернативных моделей и их способность в остром эксперименте улавливать токсический эффект доз, вызывающих подобный общетоксический эффект на животных лишь в условиях длительных экспериментов, что позволяет рекомендовать использование альтернативных моделей спермы КРС для скрининговой оценки общетоксического и сосудов ХАО куриного эмбриона раздражающего действия наноматериалов.

3. Выявлено, что наиболее выраженное общетоксическое и раздражающее действие как на моделях in vivo, так и на моделях in vitro

оказывают наноразмерные частицы серебра, в меньшей степени наноразмерные частицы цинка и титана диоксида. В тестах альтернативных моделей установлены параметры их цитотоксического действия.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности:

В соответствии с формулой специальности 14.02.01- «Гигиена», охватывающей проблемы изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье человека, в диссертационном исследовании доказана высокая чувствительность альтернативных моделей спермы КРС и сосудов ХАО куриного эмбриона и возможность использования данных методов для скрининговой оценки общетоксического и раздражающего действия при проведении экспертной оценки токсичности наносодержащей продукции, что соответствует области исследований п.№1 (общая гигиена).

Тема и предмет диссертации, материалы и методы исследования обсуждены на заседании Комитета по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России 24 июня 2014 года (протокол №6).

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых учёных ГБОУ ДПО РМАПО (Москва, 2012); IV Всероссийской Научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье. Молодые учёные за устойчивое развитие страны в глобальном мире» (Москва, 2012); лабораторном совете ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве» (Москва, 2013); IV съезде токсикологов России с международным участием (Москва, 2013); V конференции молодых учёных ГБОУ ДПО РМАПО (Москва, 2014).

Личное участие автора

Автором совместно с научным руководителем разработана основная идея работы, для выполнения поставленных задач и достижения цели выбраны современные методы исследования токсичности наноразмерных веществ, обоснованы полученные результаты и практические рекомендации, вытекающие из выводов. При планировании, организации, проведении исследований по всем разделам работы доля личного вклада автора составляет не менее 80%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 публикации в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ, 1 международная публикация на 9 Всемирном конгрессе по альтернативным методам (Prague, 2014) и соавторство в Руководстве Р 1.2.3156-13 «Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 12 рисунками. Состоит из 5 глав: введения, обзора литературы, описания методов, объёма исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 57 отечественных и 118 зарубежных источников

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

ПРОБЛЕМЫ

1.1. Общие сведения о наночастицах и наноматериалах

В настоящее время очень большое внимание во всем мире уделяется перспективам развития нанотехнологий, направленных на получение и использование веществ и материалов в диапазоне размеров до 100 нм (10"9м).

Особенности поведения частиц таких размеров открывают широкие перспективы в целенаправленном получении материалов с новыми свойствами: уникальная механическая прочность, особые спектральные, электрические, магнитные, химические и биологические характеристики. Основные области применения наноматериалов (НМ) и нанотехнологий представлены на рис. 1.

Основные области применения наноматериалов и нанотехнологий в настоящее время

Конструщюшгые материалы - L Ядерная энергетика

йипрумш пильные материалы - Электро-мапштнам и электронная техника

Производственные технологии Защита поверхности материалов

1риботехнш Медицина и биотехнологии

Военное дело

Рисунок 1. Основные области применения наноматериалов и

нанотехнологий

Началом эры нанотехнологий считается 1959 год, когда Ричард Фейнман прочитал лекцию «Внизу полным-полно места (There is plenty of

rooms at the bottom)», указав на фантастические перспективы, которые сулит изготовление материалов и устройств на атомном и молекулярном уровнях.

По происхождению различают наноструктуры природные и искусственные. К природным относятся вирусы малых размеров, молекулы ДНК. Искусственные наноструктуры создаются на основе современных технологических процессов: конденсации из газовой фазы, осаждения из коллоидного раствора и дезинтеграции твёрдого вещества.

Событием международного масштаба стала публикация Технического отчета ISO / TR 11360:2010 «Нанотехнологии - Методология классификации и категоризации наноматериалов». В отчете представлена система классификации, условно названная "нанодрево". Данная методология предлагает 4 вида классификации (по размеру, по структуре и типу, по химической природе и свойствам). НМ могут быть трёхмерными (фуллерены, нанокристаллы), двухмерными (нанотрубки), одномерными (наноплёнки). НМ могут разительно отличаться, как по технологии изготовления, так и по функциональным признакам.

НМ обладают комплексом физических, химических свойств и биологическим действием, которые часто радикально отличаются от свойств этого же вещества в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий.

Можно выделить следующие физико-химические особенности поведения НМ:

- Увеличение химического потенциала, вследствие чего существенно изменяется растворимость, реакционная и каталитическая способность.

- Большая удельная поверхность (в расчете на единицу массы), увеличивающая их адсорбционную емкость, химическую реакционную способность и каталитические свойства, которые могут служить пусковым механизмом пока еще неизвестных химических реакций или, соединяясь с токсинами позволять им входить в клетки, к которым они иначе не имели бы никакого доступа.

- Возможность связываться с нуклеиновыми кислотами, белками, встраиваться в мембраны, проникать в клеточные органеллы и, тем самым, изменять функции биоструктур.

- Высокая адсорбционная активность, способность поглощать на единицу своей массы во много раз больше адсорбируемых веществ, чем макроскопические дисперсии. Например, адсорбция различных контаминантов на наночастицах (далее НЧ) облегчает их транспорт внутрь клетки, что может увеличить их токсичность.

- Высокая способность к аккумуляции. Возможно, из-за малого размера НЧ могут не распознаваться защитными системами организма, не подвергаться биотрансформации и накапливаться в организме. Это может привести к накоплению НЧ в растительных, животных организмах, с последующей передачей по пищевой цепи к человеку.

В литературе имеются многочисленные публикации о накоплении и стабильности НЧ в водной среде, а также о способности на протяжении длительного времени сохранять свои токсические свойства [58,100,141,157].

Имеющиеся научные данные позволяют утверждать, что токсичность наночастиц определяется не только размером, но и их формой. Наночастицы дендрической и веретенообразной формы обладают более высокой цитотоксичностью, нежели частицы сферической формы [52].

Совокупность выше изложенных факторов свидетельствует о том, что НМ могут обладать совершенно иными, в том числе и более токсическими свойствами, чем их аналоги в макроформе.

В частности, было выявлено, что НЧ серебра обладают способностью осаждаться в печени, проникать в результате аксонального транспорта в обонятельную луковицу головного мозга [130], нарушать функции митохондрий, оказывать токсичное действие на клетки печени, увеличивать проницаемость клеточной мембраны и накопление продуктов перекисного окисления [84].

Исследования Baan [61] и его группы из Международного агентства по исследованию рака (IARC) показали, что ИМ титана диоксида, в отличие от его макроформы, могут обладать канцерогенным действием для человека. В экспериментах in vivo наблюдали увеличение массы печени и некроз гепатоцитов при воздействии НЧ титана диоксида размером 80 нм, а также длительный период их полувыведения, поскольку он практически не выводится почками. В работах Saquib Q., Al-Khedhair А. [134] было показано, что НЧ титана диоксида ухудшают способность клетки к репарации ДНК путем дезактивации нуклеотидов, оказывают цитотоксические и генотоксические эффекты на человеческие эпителиальные клетки, что не характерно для макроформ данного вещества.

При изучении токсического действия нано, микрочастиц цинка оксида и сульфата цинка на представителя планктонных ракообразных Ceriodaphnia affinis Lillijeborg по показателям LC50 при 48- часовой и 7- суточной экспозиции была отмечена более высокая токсичность микро- и наночастиц оксида цинка (15 НМ), по сравнению с растворами сульфата цинка [12]. В то время как оксид цинка в макроформе, в виду малой растворимости, менее опасен, чем макроразмерный сульфат цинка.

Выраженное цитостатическое действие и повреждение ДНК было выявлено при воздействии НЧ цинка в концентрациях 1-100 мкг/мл на фибробласты, альвеолярные клетки А549, клетки гепатокарциномы HepG2 и кератиноциты человека, а также на нервные клетки крысы [68].

Таким образом, учитывая физико-химические особенности поведения НМ, они относятся к новым видам материалов и продукции, характеристика потенциального риска которых для здоровья человека и состояния среды обитания в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными стратегическими подходами к безопасному регулированию химических веществ (СПМРХВ, ВОЗ, МОТ, ОЭСР) является обязательной.

Как и для других уже широко изученных веществ, миграция НЧ в окружающую среду и последующее воздействие на живые организмы связаны со следующими процессами:

-ингаляцией, т.е. поступлением с вдыхаемым воздухом через лёгкие;

- поступлением с водой и пищей через ЖКТ;

- поступлением через кожу и слизистые оболочки.

Однако большинство НЧ нельзя отнести к загрязняющим веществам, поскольку они могут поступать в организм человека при медицинских, косметических или оздоровительных процедурах или за счёт контакта с бытовыми предметами и материалами, выполненными с использованием НЧ[53].

Опираясь на накопленные к настоящему моменту знания о свойствах различных НЧ и учитывая их пути поступления и накопления в органах, можно выделить следующие виды повреждающего действия на организм человека: нейротоксичность, кардиотоксичность, генотоксичность, тератогенность, эмбриотоксичность, канцерогенность, мутагенность, аллергенность, влияние на гормональный и иммунный статус.

Значимой представляется способность НЧ проникать через гематоэнцефалический барьер, эпителиальный барьер слизистой оболочки кишки, поступая в лимфу, и плацентарный барьер [29,124,137,138]. При интраназальном введении мышам НЧ цинка оксида отмечалось их поступление в мозг через обонятельные нервы [158].

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о важности и необходимости продолжения исследований по оценке токсических свойств НЧ.

Не вызывает сомнений, что реализация исследований по изучению токсичности и опасности НЧ на различных моделях, оценка степени потенциального вреда здоровью и расчет рисков для персонала и населения, а также мероприятия по созданию системы безопасности при контакте

человека с НМ должны предшествовать широкому внедрению нанотехнологий в производство.

1.2 Применение НМ в товарах народного потребления

Масштабы обогащения мирового рынка как первичной нанопродукцией, так и изделиями, в состав которых входят нанокомпоненты очевидны. По данным Nanotechnology Project (США) в 2011 году на СевероАмериканском континенте насчитывалось около 2000 продуктов народного потребления с использованием нанотехнологий.

В Российской Федерации по состоянию на декабрь 2013 года, согласно отчетным данным информационно - аналитического центра по проблеме безопасности нанотехнологий и наноматериалов, зарегистрировано 648 наименований продукции наноиндустрии. Из них 572 (88%) представлены различными видами потребительской продукции и 76 (12%) - не потребительской (чистые материалы, промышленное сырьё, комплектующие, технологическое оборудование, использующее НЧ и НМ) [55].

Структура ассортимента потребительской продукции наноиндустрии, обращающейся на территории Российской Федерации представлена на рисунке 2. Преобладающее место в потребительской продукции наноиндустрии занимает парфюмерно-косметическая и пищевая продукция (73% и 8% соответственно), доля остальных продуктов незначительна и представлена единичными наименованиями (бытовая химия, автокосметика, товары народного потребления, лекарственные средства и др.).

И Парфюмерно-косметическая продукция

8%

пПищеЕ1ая продукция и упаковочные материалы

□ Бытовая химия и

73%

4% строительные

материалы

3%

□ Химические вещества промышленного назначения

2% □ Автомобильная

■ Медииинские изделия

Рисунок 2. Структура ассортимента потребительской продукции наноиндустрии, обращающейся на территории Российской Федерации.

Очевидно, что в приоритетном порядке при оценке рисков для здоровья человека следует учитывать наноматериалы, содержащиеся в наиболее распространенной продукции.

Самыми распространенными наноматериалами, используемыми в потребительской продукции наноиндустрии являются: серебро (55%); углерод, в том числе фуллерены (16%); титан (10%); кремний (8%); цинк (6%) и золото (5%) (рисунок 3).

Сепрйпп

Золото 5%

Цинк у Кремний 6% 8%

Титан 10%

Углерод, в том числе фуллерены 16%

Рисунок 3. Структура наноматериалов, используемых на мировом рынке

По итогам исследований, проведенных в 2013 году международным научным центром имени Вудро Вильсона 1628 зарегистрированных товаров личного и бытового назначения содержат наночастицы серебра, титана диоксида, цинка, фуллерены [112].

Как показывают аналитические исследования, в настоящее время лидерство по применению в потребительской продукции принадлежит наноразмерным частицам серебра. Коллоидное серебро (КС) активно используется как дезинфицирующее, антимикробное, антисептическое средство в косметической и пищевой продукции, в производстве упаковки для пищевых продуктов и системах водоочистки. Применение его в системах очистки воды из источников централизованного и нецентрализованного водоснабжения для обеззараживания от микробиологических загрязнений (в т.ч. вирусов и бактерий), гуминовых кислот, коллоидных частиц, широкого спектра органических и неорганических растворенных загрязнений, в т.ч. хлора и хлорорганических загрязнений, пестицидов, устраняет неприятный запах воды и улучшает ее вкусовые качества.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гуськова, Оксана Альбертовна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Авива Петри, Кэролайн Сэбин. Наглядная медицинская статистика: Пер.с англ.-М. Гэотар-Медиа, 2009.

2. Андрусишина И.Н. Наночастицы металлов: способы получения, физико-химические свойства, методы исследования и оценка токсич-ности//Современные проблемы токсикологии.-2011.-№ 3.-С.-5-14.

3. Бочарова Л.Ю., Срослов М.С., Точилкина Л.П. и др. Сравнительная оценка токсичности наночастиц диоксида титана и его макроаналога в субхроническом эксперименте//Токсикологический вестник.-2014.-№1.-С.18-27.

4. Бочарова Л.Ю., Точилкина Л.П., Ходыкина Н.В. и др. Влияние наночастиц диоксида титана и его макроаналога на постнатальное развитие потомства//Токсикологический вестник 2014.- №3.- С. 26-33.

5. Венгерович Н.Г. Патогенетическое обоснование применения биоактивных наноматериалов при раневом процессе: Автореф. дис. канд. мед. наук.-СПб. 2011.

6. Глушкова A.B., Радилов A.C., Рембовский В.Р. Нанотехнологии и нанотоксикология- взгляд на проблему//Токсикологический вестник.-2007,-№6,-С. 4-8.

7. Глущенко H.H., Скальный A.B. Токсичность наночастиц цинка и его биологические свойства//Актуальные проблемы транспортной медицины. -2010.- №3(21). С. 118-121.

8. Гмошинский И.В., Смирнова В.В., Хотимченко С.А. Современное состояние проблемы оценки безопасности наноматериалов//Российские нанотехнологии. - 2010.-Т.5.- № 9-10.- С.6-10.

9. Гмошинский И.В., Хотимченко С.А. Нанотехнологии в производстве пищевых продуктов: оценка рисков .//Вопросы питания.-2014.-Т.83.-№3.-С.174-176.

10. Гмошинский И.В., Хотимченко С.А., Калистратова B.C. Биодоступность наночастиц оксида цинка. Изучение методом радиоактивных индикаторов // Вопросы питания,- 2010.-№6.-С.14-18.

11. ГН 1.2.2633-10. Гигиенические нормативы содержания приоритетных наноматериалов в объектах окружающей среды: утв. постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 25.05.2010 г. №60. М., 2010.

12. Гремячих В. А. , Томилина И. И. Влияние нано-, микрочастиц и ионов цинка на выживаемость и плодовитость Ceriodaphnia affmis Lillijeborg при хроническом действии//Токсикологический вестник.- 2013.- №1.-С.45-49.

13. Гуськова Т.А., Волков А.Б., Еськов А.П. Ускоренная оценка токсичности потенциальных фармакологических средств и новых химических соединений с помощью клеточного тест-объекта //Тез. докладов. Всесоюзной конф. Оценка фармакологической активности фармакологических соединений.-1989.-Купавна, - С.102.

14. Данилов B.C., Егоров Н.С.Бактериальная биолюминесценция. М., Изд-воМГУ, 1985.

15. Дурнев А.Д. Оценка генотоксичности наночастиц при использовании в медицине//Гигиена и санитария.- 2014.-№2.-С. 76-84.

16. Единая компьютерная база данных по наноматериалам и нанотехнологиям, используемым в Российской Федерации (реестр) [Электронный ресурс] Режим доступа: http://web.ion.ru/GM_l/GM.aspx.

17. Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.-М.:Медицина.-1989.-272 с.

18. Еськов А.П, Каюмов Р.И., Соколов А.Е. и др. Оценка токсичности на кратковременной суспензионной культуре подвижных клеток млекопитающих (сперме быка)//Тез. докл. 2-й съезд токсикологов России.- М.,2003,- С. 105-106.

19. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Ротенберг Ю.С. Биотестирование с помощью суспензии сперматозоидов//Гиг.труда и проф.заб. - 1989. -№8. - С. 55-57.

20. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Соколов А.Е, и др. Альтернативные методы на основе оценки токсичности на кратковременной суспензионной культуре клеток-сперматозоидах быка // Тез.докл. 3-й съезд токсикологов России.-М.,2008.-С. 107-108.

21. Еськов А.П., Филатов A.B., Каюмов Р.И. Анализатор подвижности суспензии клеток и его применение для токсикологии//Автоматизация цитологических исследований: Киев, 1990.-С.73-75.

22. Казак A.A., Степанов Е.Г., Гмошинский И.В. и др. Сравнительный анализ современных подходов к оценке рисков, создаваемых искусственными наночастицами и наноматериалами//Вопросы питания.-2012. - Т. 81.- №4.-С. 11-17.

23. Каркищенко H.H., Грачёв C.B. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях,- М: Профиль, 2011.

24. Каюмов Р.И., Еськов А.П., Арефьев И.М. и др. Токсикологическая оценка индивидуальных химических соединений и смесей сложного состава с использованием подвижного клеточного тест- объекта//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1988.- №1.-С.48-50.

25. Концепция токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения наноматериалов: утверждена Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 31 октября 2007г. №79.

26. Котенко К.В., Беляев И.К., Бузулуков Ю.П. и др. Экспериментальное исследование биокинетики наночастиц оксида цинка в организме крыс после однократного перорального введения с использованием технологии меченых атомов //Медицинская радиология и радиационная безопасность.-2012.№5.-С.5-10.

27. Курлянский Б.А. О нанотехнологии и связанных с нею токсикологических проблемах //Токсикологический вестник.-2007.- №6.- С. 2-4.

28. Лукьянов A.C., Павлова Т.Н., Халепо А.Н. Тест НЕТ-САМ как альтернатива окулярному тесту Draize/Лй съезд токсикологов России 1720.11.98 Тезисы докладов. М„ 1998, с.292.

29. Мельник Е.А., Бузулуков Ю.П., Дёмин В.Ф. и др. Перенос наночастиц серебра через плаценту и молоко матери в эксперименте на крысах in vivo//Acta Naturae (русскоязычная версия). 2013.-№ 3. Т. 5, С. 111-119.

30. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования №2166-80. С. 16-22.

31. Методические указания по медико-биологической оценке безопасности наноматериалов МУ 1.2.2635-10. С 104-111.

32. Мороз Л.Г. Влияние малых концентраций некоторых химических веществ на время переживания сперматозоидов in vitro и их энергетический обмен// Автореферат дис.канд.биол.наук.- Л., 1979 - с.23.

33. Онищенко Г.Г. Обеспечение санитарно-эпидемиологического благополучия населения в условиях расширенного использования наноматериалов и нанотехнологий// Гигиена и санитария.- 2010.-№2.- С.-4-7.

34. Онищенко Г.Г. Химическая безопасность - важнейшая составляющая санитарно-эпидемиологического благополучия населения// Токсикологический вестник. - 2014. -N 1. - С. 2-7.

35. Онищенко Г.Е., Ерохина М.В., Абрамчук С.С. и др. Влияние наночастиц титана на состояние слизистой оболочки тонкой кишки крыс//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2012.-№8.-С.231-237.

36. Попов К.И., Филиппов А.Н., Хуршудян С.А. Пищевые нанотехнологии. Наноматериалы: состояние и перспективы //Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева.- 2009.- Т.53, №2.- С.86-97.

37. Проданчук Н.Г., Балан Г.М. Наночастицы диоксида титана и их потенциальный риск для здоровья и окружающей среды//Современные проблемы токсикологии.- 2011.-№4.-С. 11-27.

38. Распопов Р.В. Биодоступность и биокинетические характеристики некоторых приоритетных наноматериалов в эксперименте: Автореф. дис. канд. биол. наук.- М.,2011.

39. Распопов Р.В., Берников В.М., Шумакова A.A. и др. Токсиколого-гигиеническая характеристика наночастиц диоксида титана, вводимых в виде дисперсии в желудочно-кишечный тракт крыс. Сообщение 1. Интегральные, биохимические и гематологические показатели, степень всасывания макромолекул в тонкой кишке, повреждение ДНК//Вопросы питания.-2010.-Т.79, № 4.-С.21-30.

40. Распопов Р.В., Трушина Э.Н. , Мустафина O.K. и др. Характеристика эффективности использования наночастиц оксида цинка в питании. Эксперименты на лабораторных животных //Вопросы питания.- 2011.-№5.-С.39-44.

41. Рахманин Ю.А., Хрипач Л.В., Михайлова Р.И. и др. Сравнительный анализ влияния нано- и ионной форм серебра на биохимические показатели лабораторных животных // Гигиена и санитария.-2014.- №1.- С.- 45-50.

42. Реестр Государственной регистрации продукции в Российской Федерации и Таможенном Союзе [Электронный ресурс] Режим доступа: http://fp.crc.ru/.

43. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ//М. Медицина, 1970

44. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений// М.: Медицина, 1975.-254с.

45. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. - М.: Медицина, 1968.

46. Смирнова B.B. Токсиколого-гигиеническая оценка некоторых наноматериалов, используемых в упаковке пищевых продуктов: Автореф. дис. канд. мед. наук,- М.,2012.

47. Соколова О.С. Наночастицы диоксида титана в различных кристаллических формах в составе солнцезащитных кремов/ЛГоксикологический вестник.-2012.- №3,- С. 38-42.

48. Способ оценки раздражающего действия и активности природных, синтетических субстанций и готовых препаратов на куриных эмбрионах методом ультразвуковой допплерографии//патент на изобретение №2383888, 2010г.

49. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика.- М.Практика, 1999.

50. Тананова О.Н., Арианова Е.А., Гмошинский И.В. и др. Влияние наночастиц диоксида титана на белковый профиль микросом печени крыс//Вопросы питания.-2012.-Т.81, № 2.-С.24-28.

51. ТутельянВ. А. Онищенко Г. Г. О концепции токсикологических исследований, методологии оценки риска, методов идентификации и количественного определения наномателиалов//Вопросы питания.-2007. Т 76.-№6.-С. 4-8.

52. Хамидулина Х.Х., Давыдова Ю. О. Международные подходы к оценке токсичности и опасности наночастиц и наноматериалов//Токсикологический вестник. - 2011. - N 6. - С. 53-57.

53. Химмельблау Д. Анализ процессов статистическими методами. - М.: Мир, 1973.

54. Хотимченко С.А., Гмошинский И.В., Зайцева Н.В. Оценка риска наноматериалов для здоровья населения//Сб.трудов. 1Усъезда токсикологов России.- М.,2013.-С.530-533.

55. Хотимченко С.А., Гмошинский И.В., Казак A.A. и др. Оценка безопасности и риска наноматериалов //Материалы Всерос.научно-практ. конф.

Актуальные проблемы безопасности и оценки риска здоровью населения. -2014,- Пермь.-С.70-74.

56. Шевелева С.А., Кузнецова Г.Г., Батищева С.Ю. и др. Токсиколого-гигиеническая характеристика наночастиц диоксида титана, вводимых в желудочно-кишечный тракт крыс. Сообщение 2. Состояние микробиоценоза толстой кишки, продукция цитокинов, аллергическая чувствительность// Вопросы питания.- 2010, Т.79, № 5.-С.29-34.

57. Шумакова А.А., Смирнова В.В., Тананова О.Н. и авт. Токсиколого-гигиеническая характеристика наночастиц серебра, вводимых в желудочно-кишечный тракт крыс //Вопросы питания.- 2011.- Т.80, № 6.-С.9-18.

58. Angel В.М., Batley G.E., Jarolimek C.V. at al. The impact of size on the fate and toxicity of nanoparticulate silver in aquatic systems.//Chemosphere. 2013 Sep; 93(2):359-65.

59. Arora S., Jain J., Rajwade J.M. at al.//Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009. V.236. N 3. P.310 - 318.

60. Aueviriyavit S., Phummiratch D., Kulthong K. at al. Titanium dioxide nanoparticles-mediated in vitro cytotoxicity does not induce hsp70 and grp78 expression in human bronchial epithelial a549 cells.//Biol Trace Elem Res 2012, 149:123-132.

61. Baan R., Straif K., Grosse Y. at al. Carcinogenicity of carbon black, titanium dioxide, and talc.//Lancet Oncol 2006, 7:295-296.

62. Belyankina E.J., Rodina 1.А., Shevchenko T.V. at al. Application of ultrasonic dopplerografic metod on the model of chicken embryo vessels in ovo for standartization of natural substances//The 12th International Congress «Phytopharm 2008», P. 20.

63. Bermudez E., Mangum J.B., Wong B.A. at al. Pulmonary responses of mice, rats, and hamsters to subchronic inhalation of ultrafine titanium dioxide particles.// Toxicol Sci. 2004 Feb;77(2):347-57. Epub 2003 Nov 4.

64. Bhol K.C., Schechter P.J. Effects of nanocrystalline silver (NPI 32101) in a rat model of ulcerative colitis.// Dig. Dis. Sci.- 2007.- V.52, N 10.- P.2732-2742.

65. Braydich-Stolle L., Hussain S., SchlagerJ.J. at al. In vitro cytotoxicity of nanoparticles in mammalian germline stem cells.//Toxicol. Sci.- 2005 .- V.88, N 2.-P.412-419.

66. Chaudhry Q., Scotter M., Blackburn J. at al. Applications and implications of nanotechnologies for the food sector.// Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2008Mar;25(3):241-58.

67. Chen J., Dong X., Zhao J. at al. In vivo acute toxicity of titanium dioxide nanoparticles to mice after intraperitioneal injection.//J Appl Toxicol 2009, 29:330-337.

68. Chiang H.M., Xia Q., Zou X. at al. Nanoscale ZnO induces cytotoxicity and DNA damage in human cell lines and rat primary neuronal cells.// J Nanosci Nanotechnol. 2012 Mar;12(3):2126-35.

69. Cui Y., Liu H., Zhou M. at al. Signaling pathway of inflammatory responses in the mouse liver caused by Ti02 nanoparticles.//J Biomed Mater Res A 2011, 96:221-229.

70. Demir E., Ak?a H., Kaya B. at al. Zinc oxide nanoparticles: genotoxicity, interactions with UV-light and cell-transforming potential.//J Hazard Mater. 2014 Jan 15;264:420-9.

71. Demir E., Burgucu D., Turna F. at al. Determination of Ti02, Zr02, and A1203 nanoparticles on genotoxic responses in human peripheral blood lymphocytes and cultured embyronic kidney cells.//J Toxicol Environ Health A. 2013; 76(16):990-1002.

72. Demir E., Turna F., Vales G. at al. In vivo genotoxicity assessment of titanium, zirconium and aluminium nanoparticles, and their microparticulated forms, in Drosophila.//Chemosphere. 2013 Nov;93(10):2304-10

73. Driscoll K.E., Maurer J.K., Lindenschmidt R.C. at al. Respiratory tract responses to dust: relationships between dust burden, lung injury, alveolar

macrophage fibronectin release, and the development of pulmonary fibrosis//Toxicol Appl Pharmacol. 1990 0ct;106(l):88-101.

74. Filipe P., Silva J.N., Silva R. at al. Stratum corneum is an effective barrier to Ti02 and ZnO nanoparticle percutaneous absorption.//Skin Pharmacol Physiol 2009, 22:266-275.

75. Gamer A.O., Leibold E., van Ravenzwaay B. The in vitro absorption of microfine zinc oxide and titanium dioxide through porcine skin.//Toxicol In Vitro 2006, 20:301-307.

76. Ghosh M., Bandyopadhyay M., Mukherjee A. Genotoxicity of titanium dioxide (Ti02) nanoparticles at two trophic levels: plant and human lymphocytes.// Chemosphere 2010, 81:1253-1262.

77. Gliga A.R., Skoglund S., Wallinder I.O. at al. Size-dependent cytotoxicity of silver nanoparticles in human lung cells: the role of cellular uptake, agglomeration and Ag release.//Part Fibre Toxicol. 2014 Feb 17;11:11.

78. Grassian V.H., O'Shaughnessy P.T., Adamcakova-Dodd A. at al. Inhalation exposure study of titanium dioxide nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm.// Environ Health Perspect 2007, 115:397-402.

79. Grobe A., Rissanen M.E. Nanotechnologies in agriculture and food - an overview of different fields of application, risk assessment and public perception.// Recent Pat Food Nutr Agric. 2012 Dec;4(3): 176-86.

80. Gui S., Sang X., Zheng L. at al. Intragastric exposure to titanium dioxide nanoparticles induced nephrotoxicity in mice, assessed by physiological and gene expression modifications.// Part Fibre Toxicol. 2013 Feb 13; 10:4.

81. Haase A., Rott S., Mantion A. at al.// Toxicol. Sci. 2012. V.126. N 2. P.457-468.

82. Henderson R.F., Driscoll K.E., Harkema J.R. at al. A comparison of the inflammatory response of the lung to inhaled versus instilled particles in F344 rats.// Fundam Appl Toxicol. 1995 Feb;24(2): 183-97.

83. Hoet P.H., Bruske-Hohlfeld I., Salata O.V. Nanoparticles - known and unknown health risks.// J Nanobiotechnology. 2004 Dec 8;2(1):12.

84. Hussain S.M., Hess K.L., Gearhart J.M. In vitro toxicity of nanoparticles in BRL 3A rat liver cells.// Toxicol In Vitro. 2005 Oct;19(7):975-83.

85. Jackson P., Halappanavar S., Hougaard K.S. at al. Maternal inhalation of surface-coated nanosized titanium dioxide (UV-Titan) in C57BL/6 mice: effects in prenatally exposed offspring on hepatic DNA damage and gene expression.//Nanotoxicology 2011, 7:85-96.

86. Jaeger A., Weiss D.G., Jonas L. at al. Oxidative stress-induced cytotoxic and genotoxic effects of nano-sized titanium dioxide particles in human HaCaT keratinocytes.//Toxicology 2012, 296:27-36.

87. Jania P., McCarthya D., Florence A.T: Titanium dioxide (rutile) particle uptake from the rat GI tract and translocation to systemic organs after oral administration.// Int J Pharm 1994, 105:157-168.

88. Jo E., Seo G., Kwon J.T.at al. Exposure to zinc oxide nanoparticles affects reproductive development and biodistribution in offspring rats.// J Toxicol Sci. 2013;38(4):525-30.

89. Jugan M.L., Barillet S., Simon-Deckers A at al. Titanium dioxide nanoparticles exhibit genotoxicity and impair DNA repair activity in A549 cells.//Nanotoxicology 2012, 6:501-513.

90. Kalpana Sastry R., Anshul S., Rao N.H. Nanotechnology in food processing sector-An assessment of emerging trends.//J Food Sci Technol. 2013 0ct;50(5):831-41.

91. Katamata H., Ohta K., Saito T. at al.//Co., Ltd, Tokyo, Japan 88th General Session & Exhibition of the IADR, July 14-17, 2010.

92. Kim A.R., Ahmed F.R., Jung G.Y. Hepatocyte cytotoxicity evaluation with zinc oxide nanoparticles//J Biomed Nanotechnol. 2013 May;9(5):926-9.

93. Kim Y.S., Song M.Y., Park J.D. at al. Subchronic oral toxicity of silver nanoparticles.//Part Fibre Toxicol. 2010 Aug 6;7:20.

94. Kim A.R., Ahmed F.R., Jung G.Y. Hepatocyte cytotoxicity evaluation with zinc oxide nanoparticles//J Biomed Nanotechnol. 2013 May;9(5):926-9.

95. Kisin E.R, Murray A.R., Keane M.J. at al. Single-walled carbon nanotubes: geno- and cytotoxic effects in lung fibroblast V79 cells.//J Toxicol Environ Health A 2007, 70:2071-2079.

96. Kodali V., Littke M.H., Tilton S.C. at al. Dysregulation of macrophage activation profiles by engineered nanoparticles.//ACS Nano. 2013 Aug 27; 7(8):6997-7010.

97. Kwon J.Y., Lee S.Y., Koedrith P., Lee J.Y.// Lack of genotoxic potential of ZnO nanoparticles in vitro and in vivo tests.// Mutat Res. 2014 Feb;761 :l-9.

98. Lademann J., Weigmann H., Rickmeyer C. at al. Penetration of titanium dioxide microparticles in a sunscreen formulation into the horny layer and the follicular orifice.//Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1999, 12:247-256.

99. Larsen S.T., Roursgaard M., Jensen K.A at al. Nano titanium dioxide particles promote allergic sensitization and lung inflammation in mice.//Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010, 106:114-117.

100.Levard C., Hotze E.M., Lowry G.V at al. Environmental transformations of silver nanoparticles: impact on stability and toxicity//Environ Sci Technol. 2012 Jul 3;46(13):6900-14.

101. Li N., Duan Y., Hong M. at al. Spleen injury and apoptotic pathway in mice caused by titanium dioxide nanoparticules.//Toxicol Lett 2010, 195:161-168.

102. Li S.Q., Zhu R.R., Zhu H. at al. Nanotoxicity of TiO(2) nanoparticles to erythrocyte in vitro.// Food Chem Toxicol 2008, 46:3626-3631.

103. Lindberg H.K., Falck G.C., Catalan J. at al. Genotoxicity of inhaled nanosized TiO(2) in mice.// Mutat Res 2012, 745:58-64.

104. Linnainmaa K., Kivipensas P., Vainio H. Toxicity and cytogenetic studies of ultrafine titanium dioxide in cultured rat liver epithelial cells.//Toxicol In Vitro 1997, 11:329-335.

105. Liu Q., Hong Z., Guo B. at al. Experimental Study on Toxicity ofNanosized Titanium Dioxide.//Mod Preventive Med 2006, 33:1211-1212.

106. Liu R., Yin L., Pu Y. at al. Pulmonary toxicity induced by three forms of titanium dioxide nanoparticles via intra-tracheal instillation in rats.// Prog Nat Sci 2009, 19:573-579.

107. Liu R., Yin L.H., Pu Y.P. at al. The immune toxicity of titanium dioxide on primary pulmonary alveolar macrophages relies on their surface area and crystal structure.// J Nanosci Nanotechnol 2010, 10:8491-8499.

108. Liu R., Zhang X., Pu Y. at al. Small-sized titanium dioxide nanoparticles mediate immune toxicity in rat pulmonary alveolar macrophages in vivo.// J Nanosci Nanotechnol 2010, 10:5161-5169.

109. Liu Y., Guan W., Ren G. at al. The possible mechanism of silver nanoparticle impact on hippocampal synaptic plasticity and spatial cognition in rats.// Toxicol Lett. 2012 Mar 25;209(3):227-31.

110. Liu Z., Ren G., Zhang T. At al.//Toxicology. 2009. Vol. 264. N 3. P. 179-184.

111.Locht L.J., Pedersen M.0., Markholt S. Metallic silver fragments cause massive tissue loss in the mouse brain.//Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 Jul;109(l):l-10.

112.Lovell A. Inventory finds increase in consumer products containing nanoscale materials. Re-launched inventory seeks input to address scientific uncertainty. 28 Oct. 2013. Avaible at: http: www.wilsoncenter.org/article/inventory-finds-increase-consumer-products-containing-nanoscale-materials (accessed 12 March 2014).

113. Martirosyan A., Schneider Y.J. Engineered nanomaterials in food: implications for food safety and consumer health.//Int J Environ Res Public Health. 2014 May 28;11(6):5720-50.

114.Miquel-Jeanjean С., Crepel F., Raufast V. at al. Penetration Study of Formulated Nanosized Titanium Dioxide in Models of Damaged and Sun-Irradiated Skins.// Photochem Photobiol 2012, 88:1513-1521.

115.Mwaanga P., Carraway E.R., van den Hurk P. The induction of biochemical changes in Daphnia magna by CuO and ZnO nanoparticles.// Aquat Toxicol. 2014 May; 150:201-9.

116.Najibfard K., Karthikeyan R., Chedjieu I. at al. University of Texas Health Science Ctr at San Antonio, San Antonio, TX//88th General Session & Exhibition of the I ADR, July 14-17, 2010.

117. Newman M.D., Stotland M., Ellis J.I.The safety of nanosized particles in titanium dioxide- and zinc oxide-based sunscreens.//J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):685-92.

118.NIOSH: Occupational Exposure to Titanium Dioxide.In Current Intelligence Bulletin 63. Cincinnati: National Institute for Occupational Safety and Health; 2011.

119. Oberdorster G., Ferin J., Lehnert B.E. Correlation between particle size, in vivo particle persistence, and lung injury.//Environ Health Perspect. 1994 Oct; 102 Suppl 5:173-9.

120.Pasupuleti S., Alapati S., Ganapathy S. Toxicity of zinc oxide nanoparticles through oral route// Toxicol Ind Health. 2012 Sep;28(8):675-86

121.Pati R., Mehta R.K., Mohanty S. Topical application of zinc oxide nanoparticles reduce bacterial skin infection in mice and exhibit antibacterial activity by inducing oxidative stress response and cell membrane disintegration in macrophages.//Nanomedicine. 2014 Mar 6. pii: SI549-9634(14)00114-2.

122. Perez-Esteve E., Bernardos A., Martinez-Manez R. at al. Nanotechnology in the development of novel functional foods or their package. An overview based in patent analysis.// Recent Pat Food Nutr Agric. 2013 Apr;5(l):35-43.

123. Powers C.M., Badireddy A.R., Ryde I.T. at al. // Environ. Health Perspect. 2011. V.119.N l.P.37-44.

124.Pulfer S.K, Ciccotto S.L, Gallo J.M. Distribution of small magnetic particles in brain tumor-bearing rats.// J Neurooncol. 1999 Jan;41(2):99-105.

125.Rahman M.F., Wang J., Patterson T.A., et al. // Toxicol. Lett.- 2009,-Vol.187, N 1.- P.15-21.

126.Rosenfeldt R.R., Seitz F, Schulz R et al. Heavy metal uptake and toxicity in the presence of titanium dioxide nanoparticles: a factorial approach using Daphnia magna.// Environ Sci Technol. 2014 Jun 17;48(12):6965-72.

127. Roursgaard M., Jensen K.A., Poulsen S.S. at al. Acute and subchronic airway inflammation after intratracheal instillation of quartz and titanium dioxide agglomerates in mice.// Sci World J 2011, 11:801-825.

128. Saber A.T., Jacobsen N.R., Mortensen A. at al. Nanotitanium dioxide toxicity in mouse lung is reduced in sanding dust from paint.// Part Fibre Toxicol 2012, 9:4.

129. Sager T.M., Kommineni C., Castranova. V. Pulmonary response to intratracheal instillation of ultrafine versus fine titanium dioxide: role of particle surface area.// Part Fibre Toxicol. 2008 Dec 1;5:17.

130. Sahoo S.K., Parveen S., Panda J.J. The present and future of nanotechnology in human health care//Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2007. -3.-20-31.

131.Sahu D., Kannan G.M., Vijayaraghavan R. Nanosized zinc oxide induces toxicity in human lung cells//ISRN Toxicol. 2013 Aug 7;2013:316075

132. Sanders K., Degn L.L., Mundy W.R at al. In vitro phototoxicity and hazard identification of nano-scale titanium dioxide.//Toxicol Appl Pharmacol 2012, 258:226-236.

133. Sang X., Zheng L., Sun Q. at al. The chronic spleen injury of mice following long-term exposure to titanium dioxide nanoparticles.//J Biomed Mater Res A 2012, 100:894-902.

134. Saquib Q., Al-Khedhairy A.A., Siddiqui M.A. at al. Titanium dioxide nanoparticles induced cytotoxicity, oxidative stress and DNA damage in human amnion epithelial (WISH) cells.//Toxicol In Vitro 2012, 26:351-361.

135. Sawosz E. et al. // Arch. Anim. Nutr. - 2007. - Vol.61, N.6. - P.444-451.

136. Sayes C.M., Wahi R., Kurian P.A. at al. Correlating nanoscale titania structure with toxicity: a cytotoxicity and inflammatory response study with human dermal fibroblasts and human lung epithelial cells. //Toxicol Sei 2006, 92:174-185.

137. Schroeder U., Sommerfeld P., Sabel B.A. Efficacy of oral dalargin-loaded nanoparticle delivery across the blood-brain barrier.// Peptides. 1998;19(4):777-80.

138. Schroeder U., Sommerfeld P., Ulrich S. at al. Nanoparticle technology for delivery of drugs across the blood-brain barrier.//J Pharm Sei. 1998 Nov;8 7(11): 1305-7.

139. Senzui M., Tamura T., Miura K. at al. Study on penetration of titanium dioxide (TiO(2)) nanoparticles into intact and damaged skin in vitro.// J Toxicol Sei 2010,35:107-113.

140. Setyawati M.I., Khoo P.K., Eng B.H. at al. Cytotoxic and genotoxic characterization of titanium dioxide, gadolinium oxide, and poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles in human fibroblasts .//J Biomed Mater Res A. 2013 Mar;101(3):633-40.

141.Sharma V.K, Siskova K.M, Zboril R. at. al. Organic-coated silver nanoparticles in biological and environmental conditions: fate, stability and toxicity.// Adv Colloid Interface Sei. 2014 Feb;204:15-34.

142. Shimizu M., Tainaka H., Oba T. at al. Maternal exposure to nanoparticulate titanium dioxide during the prenatal period alters gene expression related to brain development in the mouse.// Part Fibre Toxicol 2009, 6:20.

143. Shin S.H., Ye M.-K., Kim H.-S. at al. The effects of nano-silver on the proliferation and cytokine expression by peripheral blood mononuclear cells// Int.Immunopharmacol.-2007.-V.7, No 13.-P.1813-1818.

144. Shrivastava R., Raza S., Yadav A. at al. Effects of sub-acute exposure to Ti02, ZnO and A1203 nanoparticles on oxidative stress and histological changes in mouse liver and brain.// Drug Chem Toxicol. 2014 Jul;37(3):336-47.

145.Skebo J.E., Grabinski C.M., Schrand A.M., et al. Assessment of metal nanoparticle agglomeration, uptake, and interaction using high-illuminating system.// Int. J. Toxicol.- 2007.- V.26, N 2.-P.135-141.

146. Skjolding L.M., Kern K., Hjorth R. et al. Uptake and depuration of gold nanoparticles in Daphnia magna.// Ecotoxicology. 2014 Sep;23(7):l 172-83.

147. Tang M., Zhang T., Xue Y. at al. Dose dependent in vivo metabolic characteristics of titanium dioxide nanoparticles.//J Nanosci Nanotechnol 2010, 10:8575-8583.

148. Tilton S.C., Karin N.J., Tolic A. at al.Three human cell types respond to multi-walled carbon nanotubes and titanium dioxide nanobelts with cell-specific transcriptomic and proteomic expression patterns.//Nanotoxicology. 2014 Aug;8(5):533-48.

149. Toyooka T., Amano T., Ibuki Y. Titanium dioxide particles phosphorylate histone H2AX independent of ROS production.//Mutat Res 2012, 742:84-91.

150. Tripathy N., Hong T.K., Ha K.T. Effect of ZnO nanoparticles aggregation on the toxicity in RAW 264.7 murine macrophage.// J Hazard Mater. 2014 Jan 31; 270C:110-117.

151. Truong L., Tilton S.C., Zaikova T. at al. Surface functionalities of gold nanoparticles impact embryonic gene expression responses.// Nanotoxicology. 2013 Mar; 7(2): 192-201.

152. Unnithan J., Rehman M.U., Ahmad F.J. at al. Aqueous synthesis and concentration-dependent dermal toxicity of Ti02 nanoparticles in Wistar rats.// Biol Trace Elem Res 2011, 143:1682-1694.

153. Vales G, Demir E, Kaya B at al. Genotoxicity of cobalt nanoparticles and ions in Drosophila.// Nanotoxicology. 2013 Jun;7(4):462-8.

154. van der Zande M., Vandebriel R.J., Van Doren E at al. Distribution, elimination, and toxicity of silver nanoparticles and silverions in rats after 28-day oral exposure.//ACS Nano. 2012 Aug 28;6(8):7427-42.

155. Wahab R., Dwivedi S., Umar A. ZnO nanoparticles induce oxidative stress in Cloudman S91 melanoma cancer cells.//J Biomed Nanotechnol. 2013 Mar;9(3):4419.

156. Wahab R., Mishra A., Yun S.I. at al. Antibacterial activity of ZnO nanoparticles prepared via non-hydrolytic solution route.// Appl Microbiol Biotechnol, 2010 Aug;87(5):1917-25.

157. Wang H., Burgess R.M., Cantwell M.G at al. Stability and aggregation of silver and titanium dioxide nanoparticles in seawater: role of salinity and dissolved organic carbon.//Environ Toxicol Chem. 2014 May;33(5): 1023-9.

158. Wang J., Chen C., Liu Y. at al. Potential neurological lesion after nasal instillation of Ti02 nanoparticles in the anatase and rutile crystal phases.// Toxicol Lett 2008, 183:72-80

159. Wang J., Zhou G., Chan C. et al. Acute toxicity and biodistribution of different sized titanium dioxide particles in mice after oral administration // The journal of physical chemistry. Toxicology letters, 2007. - 168. - 176-185.

160. Wang J.J., Sanderson B.J., Wang H: Cyto- and genotoxicity of ultrafine Ti02 particles in cultured human lymphoblastoid cells.IIMutat Res 2007, 628:99-106.

161. Wang Y., Chen Z., Ba T. at al. Susceptibility of young and adult rats to the oral toxicity of titanium dioxide nanoparticles.//Small. 2013 May 27;9(9-10): 1742-52.

162. Warheit D.B., Webb T.R., Reed K.L. at al. Pulmonary toxicity study in rats with three forms of ultrafine-Ti02 particles: differential responses related to surface properties.// Toxicology 2007, 230:90-104.

163. Warheit D.B., Hoke R.A., Finlay C. at al. Development of a base set of toxicity tests using ultrafine Ti02 particles as a component of nanoparticle risk management.// Toxicol Lett. 2007 Jul 10; 171(3):99-110. Epub 2007 Apr 27.

164. Warheit D.B., Reed K.L., Sayes C.M. A role for nanoparticle surface reactivity in facilitating pulmonary toxicity and development of a base set of hazard assays as a component of nanoparticle risk management.//Inhal Toxicol. 2009 Jul;21 Suppl 1:61-7.

165. Warheit D.B., Yuen I.S., Kelly D.P. at al.S Subchronic inhalation of high concentrations of low toxicity, low solubility particulates produces sustained pulmonary inflammation and cellular proliferation.//Toxicol Lett. 1996 Nov; 88(1-3):249-53.

166. Weir A., Westerhoff P., Fabricius L. at al. Titanium dioxide nanoparticles in food and personal care products.// Environ Sci Technol 2012, 46:2242-2250.

167. Wolf R., Matz H., Orion E. at al. Sunscreens-the ultimate cosmetic.//Acta Dermatovenerol Croat 2003, 11:158-162.

168. Woodruff R.S., Li Y., Yan J. at al. Genotoxicity evaluation of titanium dioxide nanoparticles using the Ames test and Comet assay.//J Appl Toxicol 2012, 32:934-943.

169. Wu J., Liu W., Xue C. at al. Toxicity and penetration of Ti02 nanoparticles in hairless mice and porcine skin after subchronic dermal exposure.//Toxicol Lett 2009, 191:1-8.

170. www.nutraingredients.com/news , 11 апреля 2008 г.

171. Yamashita К., Yoshioka Y., Higashisaka K. at al. Silica and titanium dioxide nanoparticles cause pregnancy complications in mice.//Nat Nanotechnol 2011, 6:321-328.

172. Yang Y., Jing X.P., Zhang S.P. at al. High dose zinc supplementation induces hippocampal zinc deficiency and memory impairment with inhibition of BDNF signaling.//,PLoS One. 2013;8(l):e55384.

173. Yoo K.C., Yoon C.H., Kwon D at al. Titanium dioxide induces apoptotic cell death through reactive oxygen species-mediated Fas upregulation and Bax activation.// Int J Nanomedicine 2012, 7:1203-1214.

145 ^ ^eT oip /<p ¥

174. Yuan Y., Ding J., Xu J. at Mr-Ti02 nanoparticles co-doped with silver and nitrogen for antibacterial application.// J Nanosci Nanotechnol 2010, 10:4868-4874.

175. Zhao J., Castranova V. Toxicology of nanomaterials used in nanomedicine.//J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2011, 14:593-632.