Сравнительная оценка дезагрегационного эффекта различных групп антитромбоцитарных препаратов у пациентов с острым артериальным тромбозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Щетинина, Лариса Яковлевна

• Щетинина, Лариса Яковлевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Щетинина, Лариса Яковлевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 .Патогенетические аспекты острых цереброваскулярных проявлений артериального тормбоза

1.2.Современные представления о факторах риска и вторичной профилактике

1.3.Роль тромбоцитов в тромбообразовании

1 АПрименение антитромбоцитарных препаратов в профилактике

цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза

1.4.1 .Примнение препаратов ацетилсалициловой кислоты. Феномен "аспиринорезистентности"

1.4.2.Применение дипиридамола и комбинации дипиридамола и ацетилсалициловой кслоты

1.4.3. Применение клопидогрела. Феномен "клопидогрел-резистентности"

Глава 2.Материалы и методики исследования

2.1.Общая характеристика больных, материалы и методы

2.2.Лабораторные методы исследования

2.3.Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3.Результаты исследования и их обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка дезагрегационного эффекта различных групп антитромбоцитарных препаратов у пациентов с острым артериальным тромбозом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Актуальность проблемы профилактики цереброваскулярных нарушений, вызванных артериальным тромбозом, определяется их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и тяжелой инвалидизации пациентов [Яхно H.H., Виленский Б.С., 2005; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., 1997; Bogousslavsky J., 2005].

Одним из наиболее разработанных направлений во вторичной профилактике артериальных тромботических событий является антитромбоцитарная профилактика, предусматривающая применение препаратов, обладающих дезагрегационным эффектом [Парфенов В.А., Гурак C.B., 2005; Фейгин В., Виберс Д., Браун Р.,2005; Patrono С, Bachmann F, Baigent С, et al., 2004; Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al., 2006]. На сегодняшний день для профилактики артериальных тромбозов в целом и повторных цереброваскулярных тромботических нарушений в частности наиболее часто применяются препараты, содержащие в своей основе ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, а также дипиридамол. Несмотря на широкое применение антитромбоцитарных препаратов с целью вторичной профилактики артериальных тромботических событий, до настоящего времени не разработаны четкие критерии индивидуального подбора препарата с учетом чувствительности пациента к его дезагрегационному эффекту, что, по мнению ряда исследователей, может существенно влиять на конечные результаты профилактических мероприятий. В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что у части пациентов, регулярный прием антитромбоцитарных препаратов не приводит к достаточному снижению агрегационной активности кровяных пластинок. Такое состояние своеобразной «резистентности» выявляется у 10% - 60% пациентов с сердечно-сосудистой

патологией [Wang T. H., Bhatt D. L., Topol E. J., 2006]. В 2007 году на Международной конференции по инсульту в Сан-Франциско (США) впервые были представлены убедительные данные, свидетельствующие о важной роли «аспиринорезистентности» в патогенезе тромботических осложнений. Было показано, что в группе «аспиринорезистентных» пациентов смертность возрастает в 6 раз, а число повторных событий (инсульта и инфаркта миокарда) - в 4 раза [Krasopoulos G., Brister S .J., Beattie W. S., et al, 2008]. Подобные ситуации описаны также и в отношение клопидогрела [Barsky АА, Arora RR., 2006]. В настоящее время в научной литературе нет единого мнения о методических подходах к диагностике феномена «резистентности» к антитромбоцитарным препаратам, оценке его клинической и прогностической значимости, не разработаны подходы к тактике ведения таких больных, а также фармакологической коррекции подобных состояний.

Учитывая выше изложенное, нам представлялось важным провести сравнительную оценку индивидуальной чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту основных групп антитромбоцитарных препаратов, широко применяемых для вторичной профилактики артериальных тромботических событий.

Цель исследования

Провести сравнительную оценку чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.

Задачи исследования

1. Оценить исходную агрегационную активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.

2. Провести сравнительную оценку дезагрегационного эффекта препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза с учетом применения различных индукторов агрегации.

3. Оценить частоту и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза.

4. На основании полученных результатов предложить варианты скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение чувствительности пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза к дезагрегационному эффекту препаратов группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола. Установлена частота встречаемости и выраженность феномена «резистентности» к различным антитромбоцитарным препаратам в группе пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности более широкого внедрения методик индивидуального тестирования чувствительности пациентов с острым артериальным тромбозом к дезагрегационному эффекту назначаемых антитромбоцитарных препаратов, что позволило бы своевременно выявлять лиц с

феноменом лекарственной «резистентности» и проводить соответствующую коррекцию профилактических мероприятий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена частота формирования феномена «резистентности» при приеме различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов (группы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и дипиридамола) при острых цереброваскулярных проявлениях артериального тромбоза.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о целесообразности использования лабораторного мониторинга агрегационной активности тромбоцитов, как маркера фармакологической эффективности назначаемых антитромбоцитарных препаратов пациентам с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, и в случае необходимости, проводить своевременную медикаментозную коррекцию.

На основании полученных результатов исследования, предложены наиболее оптимальные варианты лабораторной скрининговой оценки чувствительности пациентов к дезагрегационному эффекту различных по механизму действия антитромбоцитарных препаратов с учетом применения различных индукторов агрегации.

Работа была рассмотрена и получила одобрение при экспертизе в комитете по этике при «Алтайском государственном медицинском университете» (выписка из протокола № 5 от 25.06.2009 г).

Методология и методы исследования

Проведенное исследование является открытым, проспективным, рандомизированным, сравнительным, с применением методики «случай-контроль». Для решения поставленных задач было обследовано 114 человек, в основную группу вошли 78 пациентов с острыми цереброваскулярными

ишемическими нарушениями, вызванными артериальным тромбозом, в качестве контрольной группы было обследовано 36 практически здоровых людей. Всем пациентам основной группы назначались антитромбоцитарные препараты (Ацетилсалициловая кислота, Агренокс, Кардиомагнил или Плавике). Проведена оценка агрегационной активность тромбоцитов у пациентов на 1-2 сутки после возникновения острых цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза, а также спустя 5 дней после начала приема соответствующих антитромбоцитарных препаратов. Для оценки агрегационной активности тромбоцитов крови был использован агрегометр «СЬгопо-^ 490» (США), а также стандартные индукторы агрегации (адреналин, аденозин-дифосфат, коллаген).

Положения, выносимые на защиту

1. Исходная агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, достоверно не отличается от агрегационной активности тромбоцитов у практически здоровых людей.

2. У 6 - 47% пациентов с острыми цереброваскулярными проявлениями артериального тромбоза, принимающих антитромбоцитарные препараты, выявляется, в той или иной степени выраженности, феномен «резистентности», проявляющийся недостаточным снижением агрегационной активности кровяных пластинок крови. Наиболее часто феномен «резистентности» выявлялся в группе пациентов, принимавших Плавике (47% случаев), меньше всего таких пациентов было в группе больных, принимавших препарат Агренокс (6% случаев).

3. Для скрининговой оценки чувствительности пациента к дезагрегационному эффекту препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, целесообразно использовать АДР - индуцированный вариант агрегометрии, а при соответствующей оценке препаратов, содержащих клопидогрел - АДФ - индуктор.

Степень достоверности и апробация результатов

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Exel 2010, STATISTIC А 6.0. Достоверность различий определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Связь между исследуемыми параметрами оценивали с помощью коэффициентов корреляции (г). Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми принимались различия Р<0,05.

Положения диссертационной работы были представлены на Краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Барнаул, 2009), на Алтайской краевой научно-практической конференции «Заболевания периферической нервной системы, проблема боли в неврологии. Лечение. Актуальные вопросы» (Барнаул, 2010), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики сердечно-сосудистых осложнений» (Новосибирск, 2011).

Основные результаты работы внедрены в практику работы неврологического отделения острых нарушений мозгового кровообращения при Алтайском краевом государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница» и Алтайском филиале ГНЦ МЗ РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические аспекты острых цереброваскулярных проявлений артериального тормбоза

Тромботическая обструкция артерий приводит к острой ишемии тканей с развитием некроза. Клиника острых артериальных тромбозов определяется локализацией процесса, калибром сосудов. Острые артериальные тромбозы проявляются ишемией и инфарктами мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Наиболее частые и клинически значимые локализации артериального тромбоза - коронарные и внутримозговые артерии, клиническими проявлениями тромбоза которых являются инфаркт миокарда, тромботический инсульт и транзиторная ишемическая атака соответственно.

Таким образом, острый ишемический тромботический инсульт представляет собой клинический синдром острого артериального тромбоза сосудов головного мозга. Доля ишемических нарушений мозгового кровообращения в структуре инсультов достигает 80%. [Штульман Д.Р., Левин О.С., 2005; Верещагин Н.В., 2003].

Следутет отметить, что многие патогенетические механизмы при естественном течении заболевания взаимодействуют в самых различных сочетаниях [Верещагин Н.В., 2003]. Наибольшее распространение получила классификация подтипов инсульта TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), в которой выделяют: лакунарный, атеротромботический, кардиоэмболический, инсульт другой известной этиологии и инсульт другой неизвестной этиологии [Howard G, Anderson R, Sorlie P, et al., 1994; Harold P. Adams Jr., Birgitte H. Bendixen, L. Jaap Kappelle, et al., 1993]. Большую роль в

современном представлении о патогенезе острой цереброваскулярной патологии ишемического генеза сыграло учение о гетерогенности [Верещагин Н.В., 2003; Суслина З.А. и др., 2001]. Так в структуре ишемических нарушений, согласно патогенетическому делению, доля атеротромботического подтипа составляет -34% [Верещагин Н.В., 2003].

Наиболее частой причиной острого артериального тромбоза является атеросклеротическое поражение артерий. Для атеротромботического инсульта характерно наличие атеросклеротического поражения экстра - и/или интракраниальных артерий в виде выраженного стенозирующего процесса или атеросклеротической бляшки с нестабилиным тромбом соответствующему очагу поражения. Хотя формирование атеросклеротической бляшки - длительный процесс, продолжающийся много лет, клинические проявления обычно наблюдаются остро (ишемический атеротромботический инсульт) и имеют тенденцию группироваться во времени (инсульт чаще возникает сразу после ТИА) как результат внезапного нарушения и «активации» атеротромботической бляшки [Шевченко О.П., Праскурничий Е. А., Яхно H.H. и др., 2001]. Можно выделить 2 основные составляющие патогенеза атеротромботического инсульта [М.М.Танашян, З.А.Суслина, ИоноваВ.Г. и соавт., 2001]:

• Наличие нестабильной атеросклеротической бляшки (изъязвленная поверхность бляшки, кровоизлияние в бляшку).

• Повышенная агрегационная активность тромбоцитов (наклонность их к "слипанию", "склеиванию" и образованию агрегатов) и гиперкоагуляция (наклонность к повышению свертывания крови).

Транзиторная ишемическая атака также является вариантом острого цереброваскулярного проявления артериального тромбоза. Транзиторная ишемическая атака - внезапно появившийся очаговый неврологический дефицит сосудистого генеза, длительностью менее 24 часов. Произвольный 24-часовой интервал, используемый для дифференцировки ТИА от инсульта, возник в середине 1960-х гг. Значительно позже, KT и, особенно, диффузионновзвешенное МРТ исследования показали, что многие эпизоды ишемии с симптомами,

длящимися менее 24 часов, также связаны с очаговым поражением головного мозга. В настоящее время транзиторной ишемической атакой называют приходящий эпизод неврологической дисфункции, вызванный очаговой ишемией головного мозга, спинного мозга или сетчатки, при отсутствии данных за острый инфаркт головного мозга [Albers GW, Caplan LR, Easton JD, et al., 2002; Albucher JF, Martel P, Mas JL., 2005].

Считается, что ТИА может быть предвестником инсульта [Friedman GD, Wilson WS, Mosier JM, et al., 1969]. Многочисленные исследования подтверждают, что риск развития инсульта в короткие сроки особенно высок, при этом в большинстве исследований риски превышают 10% в течение 90 дней. Риск особенно высок в первые несколько дней после ТИА [Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A, et al., 2005; Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E, et al., 2005; Lisabeth LD, Ireland Ж, Risser JM, et al., 2004; Eliasziw M, Kennedy J, Hill MD, et al.,2004; Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM., 2004; Hill MD, Yiannakoulias N, Jeerakathil T, et al., 2004; Daffertshofer M, Mielke O, Pullwitt A, et al., 2004; Gladstone DJ, Kapral MK, Fang J, et al., 2004; Johnston SC, Gress DR, Browner WS, et al., 2000; Dennis M, Bamford J, Sandercock P, et al, 1990; ]. В связи с чем, становится очевидным, что важна профилактика цереброваскулярных тромботических событий, как ишемического инсульта, так и ТИА.

1.2. Современные представления о факторах риска и вторичной профилактике

В развитии цереброваскулярных проявлений артериального тромбоза играют роль две категории факторов риска, некоррегируемые и коррегируемые. К некоррегируемым относят: возраст, пол, расовую принадлежность ^еПп Ь,

Svardsudd К, Wilhelmsen L, et al., 1987; Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, et al., 1993; Howard G, Anderson R, Sorlie P, et al., 1994; Gillum RF., 1988; He J, Klag MJ, WuZ, et al., 1995].

К корригируемым факторам риска относят те, которые могут быть изменены, врачом или пациентом.

Повышенное артериальное давление - это один из важнейших коррегируемых факторов риска развития цереброваскулярных тромботических событий. Эффективность гипотензивной терапии в предотвращении инсульта была полностью установлена в клинических исследованиях [Whisnant JP., 1996; MacMahon S, Rodgers A., 1994].

Доказано, что у лиц с сахарным диабетом и повышенным уровнем глюкозы имеется повышенный риск развития тромботического инсульта, вне зависимости от других факторов риска [Burchfiel CM, Curb JD, Rodriguez BL, et al., 1994]. Так, сахарный диабет ассоциируется с увеличенной способностью тромбоцитов к агрегации, повышенным содержанием ингибитора активатора плазминогена (ИАП), фибриногена и фактора Виллебранда, а также сниженной активностью антитромбина III [Rauch U., Crandall J., Osende J.I. et al., 2000]. В добавление к роли уровня глюкозы (нормальный, снижение толерантности к глюкозе или диабет) гиперинсулинэмия и повышение резистентности к инсулину также могут являться факторами риска [Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D, et al.,1996; Shinozaki K, Naritomi H, Shimizu T, et al., 1996].

Курение повышает риск развития острых цереброваскулярных нарушений ишемического генеза приблизительно в два раза [Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al., 1993; Shinton R, Beevers G, 1989; Wolf PA, D'Agostino RB, Kannel WB, et al., 1988].

Наблюдается различное влияние различных доз алкоголя на риск развития острых цереброваскулярных нарушений [Hiroyasu Iso, Shunroku Baba, Toshifumi Mannami, et al., 2004].

Различные факторы, такие как тип конституции, физическая активность, характер питания и эмоциональный стресс, которые связанны с образом жизни,

ассоциируются с повышенным риском развития острых цереброваскулярных нарушений [Abbott RD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, et al., 1994; Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, et al., 1994].

У некоторых людей одновременно могут присутствовать несколько факторов риска, каждый из которых может быть выражен умеренно. Риск развития острых цереброваскулярных проявлений артериального тормбоза определяется по специальным шкалам, одной из наиболее известных является Фрамингемская шкала [Шнайдер Н.А., Никулина С.Ю., 2004].

Стратегия вторичной профилактики острых цереброваскулярных проявлений артериального тормбоза определяется значимыми и корригируемыми факторами риска у каждого конкретного больного и может включать: лечение артериальной гипертензии, антиагрегантную и антикоагулянтную терапию, коррекцию дислипидэмии, хирургическое вмешательство на сосудах. Так как в основе острых цереброваскулярных проявлений артериального тормбоза лежит гиперагрегация тромбоцитов, являющаяся одним из главных механизмов развития тромба, антиагрегационная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике цереброваскулярных тромботический событий [Парфенов В.А., Гурак C.B., 2005; Фейгин В., Виберс Д., Браун Р., 2005; Patrono С, Bachmann F, Baigent С, et al., 2004; Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al., 2006]. Действие данных препаратов связано с подавлением агрегации тромбоцитов. Основная же функция тромбоцитов - это остановка кровотечения после травмы ткани и экспонирования (обнажения) субэндотелиального матрикса [Момот А.П., 2000]. Однако, граница между физиологическим гемостазом и патологическим тромбозом небольшая [Davi G, Patrono С., 2007].

1. 3. Роль тромбоцитов в тромбообразовании

В настоящее время имеются данные о сложной структуре тромбоцитов и их функционировании. Тромбоциты содержат цитоскелет, несколько митохондрий, гранулы гликогена, 5 и а-гранулы и пероксисомы. а-гранулы хранят протеины необходимые для гемостатической функции тромбоцитов, такие как фактор Виллебранда (VWF), фибриноген, Р-селектин, РЕСАМ-1, CD40 лиганд (CD 154), тромбоцитарный фактор - 4, (3-тромбоглобулин, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), FV, а также резервную копию GP Ilb/lIIa (allbp3). 5-гранулы напротив, богаты нуклеотидами (АДФ и АТФ), серотонином, гистамином, пирофосфатом и кальцием. После активации содержимое гранул поэтапно высвобождается для дальнейшего содействия адгезии и активации тромбоцита [Момот А.П., 2000].

Широкий спектр мобильных трансмембранных рецепторов покрывает мембрану тромбоцита, включая интегрины (allbp3, a2pi, a5pi, а6[31, aV(33), богатые лейцином рецепторы (гликопротеин GP Ib/IX/V, «Toll-like» рецепторы), G-протеин, связанный с семью трансмембранными рецепторами (GPCR) (PAR-1 и PAR-4 тромбиновые рецепторы, P2Y1 и P2Y12 АДФ-рецепторы, TPa and ТРр ТхА2 рецепторы), протеины, принадлежащие к подсемейству иммуноглобулинов (GP VI, FcyRIIA), Р-селектин, рецепторы тирозин киназы (рецептор тромбопоэтина, Gas-6, ephrins and Eph киназы) и другие (CD63, CD36, ФНО и др.). Многие из этих рецепторов имеются и у других типов клеток, но некоторые экспрессируются только на тромбоцитах [Clemetson KJ, Clemetson JM. Michelson AD., 2007].

Формирование тромбоцитарной пробки в месте повреждения сосуда требует согласованности во времени, месте и последовательности процессов, ведущих к:

• задержке тромбоцитов на обнаженном субэндотелии, что приводит к образованию монослоя активированных клеток (инициальная фаза);

• "вербовке" и активации дополнительных тромбоцитов посредством местного высвобождения большинства тромбоцитарных агонистов (фаза распространения);

• стабилизации тромбоцитарной пробки, предотвращающей преждевременную дезагрегацию, до заживления раны (фаза стабилизации) [Rivera J, Lozano ML, Navarro-Núñez L, et al., 2009].

Кроме того, необходима регуляция процесса формирования тромба для предотвращения неконтролируемого тромбообразования. Так баланс между ингибиторами и активаторами передачи сигнала в тромбоцитах регулирует баланс между ингибированием и активацией тромбобразования, который важен для того, чтобы тромб ограничился исходным местом повреждения. Образование тромба в ответ на повреждение ткани начинается с взаимодействия тромбоцита с компонентами внеклеточного матрикса обнаженного к току крови, в частности с VWF, коллагеном, фибронектином, тромбоспондином и ламинином [Rivera J, Lozano ML, Navarro-Núñez L, et al., 2009].

Реологические условия в значительной степени влияют на эти адгезивные взаимодействия. При низкой скорости сдвига, как в венах, так и больших артериях, адгезия тромбоцитов к стенке сосуда главным образом включает связывание с коллагеном, фибронектином и ламинином. При условии высокой скорости сдвига, как в микроциркулярной части сосудистого русла или стенозированных артериях, функционирование тромбоцитов, связывающихся с поврежденным субэндотелием, очень сильно зависит от их взаимодействия с субэндотелиальным фактором Виллебранда [Savage В, Almus-Jacobs F, Ruggeri ZM., 1998; Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S., 2003].

Несколько видов коллагена присутствует на сосудистой стенке, из которых коллаген I и III считаются наиболее важными в поддержании адгезии тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке. В то время как растворимый VWF не связывается с тромбоцитами для предупреждения агрегации в

нормальных условиях, иммобилизованный на коллагене VWF очень сильно реагирует на движущиеся в токе крови тромбоциты. Возможно это происходит из-за того, что иммобилизованный VWF принимает вытянутую форму под действием тока крови, что позволяет его домену Al взаимодействовать с тромбоцитами [Siedlecki CA, Lestini BJ, Kottke-Marchant KK, et al, 1996; Schneider SW, Nuschele S, Wixforth A, et al, 2007]. Адгезия тромбоцита к VWF - это динамический процесс, в котором первоначальное связывание тромбоцита характеризуется транзиторным взаимодействием, опосредованным через GP Iba. Это торможение в дальнейшем позволяет тромбоцитам формировать новые связи (коллагена с коллагеновыми рецепторами тромбоцита, VWF с интегрином allbß3) и становиться активированными [Savage В, Almus-Jacobs F, Ruggeri ZM., 1998; Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S., 2003].

Давно известно, что комплекс GP Ib/IX/V выступает в качестве посредника взаимодействия с VWF. Этот комплекс состоит из гликопротеинов: GP Iba и GP Ibß, которые связаны дисульфидными мостиками и нековалентно связаны с GP IX и GP V [Rivera J, Lozano ML, Corral J, et al, 2000; Luo SZ, Mo X, Afshar-Kharghan V, et al, 2007; Ozaki Y, Asazuma N, Suzuki-Inoue, et al, 2005; Du X., 2007].

Таким образом, для инициации адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда необходимо взаимодействие тромбоцита с «обнаженным» коллагеном. Коллаген и VWF формируют функциональную единицу, необходимую для тромбообразования. Так VWF содействует первоначальному захвату тромбоцитов на поверхности сосуда, а коллаген позволяет установить стабильные связи, необходимые для стойкой адгезии и запуска активации тромбоцита [Savage В, Ginsberg МН, Ruggeri ZM, 1999]. На поверхности тромбоцита имеется два рецептора, которые связываются непосредственно с коллагеном, GP VI, член надсемейства иммуноглобулинов, и интегрин агрь

Известно, что a2ßi и GP VI действуют синергично для оптимальной адгезии тромбоцитов и активации коллагеном, и что их взаимное участие в динамике формировании тромба зависит от природы сосудистого поражения, условий тока крови и других пока еще неизвестных факторов [Nieuwenhuis НК,

Akkerman JW, Houdijk WP, et al, 1985; Arthur JF, Dunkley S, Andrews RK, 2007; Barret NE, Jones L, Kaiser WJ, 2008].

После расположения монослоя тромбоцитов поверх «обнаженного» VWF и коллагена, следующий шаг, необходимый для формирования тромба - «вербовка» дополнительных тромбоцитов из тока крови, которые после активации приобретают способность приклеиваться друг к другу, этот процесс называется агрегацией. Это становится возможным при локальном накоплении агонистов, которые продуцируются тромбоцитами, активированными адгезией, таких как АДФ, ТхА2 , эпинефрин и тромбин. Последним шагом является активация allbß3, вызывающая соответствующие изменения, которые облегчают связывание с фибриногеном и VWF, что позволяет стабилизировать связи между тромбоцитами [Rivera J, Lozano ML, Navarro-Núñez L, et al., 2009].

Большое количество allbß3 на поверхности тромбоцитов (40000 - 80000) делает возможным сборку больших агрегатов в месте повреждения сосуда. Для активации интегрина allbß3 в «завербованных» тромбоцитах необходим ряд процесов, управляемых агонистами, что называется inside-out передачей сигнала. Как было указано выше, запас АДФ хранится в 6-гранулах и секретируется при активации тромбоцита. Красные кровяные тельца в месте повреждения сосуда тоже выделяют АДФ. Этот агонист вызывает повышение внутритромбоцитарного Са2+, синтез ТхА2 , фосфорелирование протеинов, изменение формы, секрецию гранул, активацию allbß3 и агрегацию [Rivera J, Lozano ML, Navarro-Núñez L, et al., 2009]. P2Y12 является основным рецептором усиления и поддержания АДФ-опосредованной активации тромбоцитов, инициированной через P2Y1. Как известно, P2Y12 является мишеныо для тиенопиридиновых препаратов (тиклопидин, клопидогрель, празурель) широко используемых для профилактики сосудистых нарушений [Barret NE, Jones L, Kaiser WJ, 2008]. Несмотря на возможное разделение функций рецепторов P2Y1 и P2Y12, их со-активация необходима для оптимальной АДФ-индуцированной агрегации и АДФ-поддерживаемого роста тромба. В дополнение к P2Y1 и P2Y12 тромбоциты человека экспрессируют рецептор Р2Х1, который является АТФ- запускаемым

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щетинина, Лариса Яковлевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артериальная гипертензия и церебральный инсульт / О. П. Шевченко, Е. А. Праскурничий, Н. Н. Яхно, В. А. Парфенов — М. : Реафарм, 2001. — 200с.

2. Верещагин Н. В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиции клинициста // Инсульт. Приложение к Журн. невропатол. и психиатр. — 2003. — №9. — С. 8—10.

3. Гусев Е. И. Метаболическая терапия в остром периоде ишемического инсульта / Е. И. Гусев, Г. С. Бурд, А. Б. Гехт [и др.] // Журн. невропатол. и психиатрии. — 1997. — Т.10. — С. 24—28.

4. Домашенко М. А. Антиагрегантные препараты в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний / М. А. Домашенко, М. М. Танашян // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 16. — № 29.

5. Момот А. П. Основы физиологии и патологии системы гемостаза: учебно-методическое пособие для врачей-трансфузиологов, гематологов и врачей лаборантов. — Барнаул : Изд-во Параграф, 2000. — С. 5—28.

6. Парфенов В. А. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертонией / В. А. Парфенов, С. В. Гурак // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. — 2005. — №14. — С.3-7.

7. Преображенский Д. В. Аспирин в лечении и профилактике сердечно -сосудистых заболеваний / Д. В. Преображенский, Ф. А. Афанасьев — М. : ЛИА Эвтаназия, 1993 —20с.

8. Скворцова В. И. Вторичная профилактика инсульта / В. И. Скворцова, И. Е. Чазова, Л. В. Стаховская — М. : ПАГРИ, 2002. — 120с.

9. Суслина 3. А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка и антитромботическая терапия / 3. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова — М. : Медицинская книга, 2005. — 248 с.

10. Суслина 3. А. Подтипы ишемического нарушений мозгового кровообращения : диагностика и лечение / 3. А. Суслина, Н. В. Верещагин, М. А. Пирадов // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3 — №5. - С. 218—221.

11. Танашян М. М. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемического инсульта / М. М. Танашян, 3. А. Суслина, В. Г. Ионова // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2001. — №1. — С. 10— 16.

12. Фейгин В. Инсульт : клиническое руководство / В. Фейгин, Д. Виберс, Р. Браун. — М. : Бином ; СПб. : Диалект, 2005.

13. Шнайдер Н. А. Церебральные осложнения артериальной гипертонии / Н. А. Шнайдер, С. Ю. Никулина — Красноярск : КГМА, 2004. — 355с.

14. Штульман Д. Р. Неврология : справочник практ. врача / Д. Р. Штульман, О. С. Левин — Москва : МЕД пресс-информ, 2005. — 944 с.

15. Яхно Н. Н. Инсульт как медико-социальная проблема / Н. Н. Яхно, Б. С. Виленский // Русский медицинский журнал. —2005. — Т. 13. — №12. — С. 807— 815.

16. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE): CAPRIE Steering Committee / CAPRIE Steering Committee//Lancet. — 1996. — Vol. 348. — P. 1329—1339.

17. Abbott R. D. Physical activity in older middle-aged men and reduced risk of stroke: the Honolulu Heart Program / R. D. Abbott, B.L. Rodriguez, С. M. Burchñel, J. D. Curb // Am J Epidemiol. — 1994. — Vol. 139. — P. 881—893.

18. Adam F. Glycoprotein lb-mediated platelet activation. A signaling pathway triggered by thrombin / F. Adam, M.C. Guillin, M. Jandrot-Perrus // Eur J Biochem. — 2003. — Vol. 270. — P. 2959—2970.

19. Albers G. W. Transient ischemic attack: proposal for a new definition / G. W. Albers, L. R. Caplan, J. D. Easton, P. B. Fayad, J. P. Mohr, J. L. Saver, D. G. Sherman, for the TIA Working Group // N Engl J Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 1713—1716.

20. Albucher J. F. Clinical practice guidelines: diagnosis and immediate management of transient ischemic attacks in adults / J. F. Albucher, P. Martel, J. L. Mas // Cerebrovasc Dis. — 2005. — Vol. 20. — P. 220—225.

21. Algra A. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia / A. Algra, J. Van Gijn // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1996. — Vol. 60. —P. 197—199.

22. Altman R. The antithrombotic profile of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure? / R. Altman, H. L. Luciardi, J. Muntaner and R. N. Herrera // Thrombosis Journal. — 2004.—Vol. 2. —P. 1.

23. Anders M. L. Leukocyte-platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke / M. L. Anders, B. F. Palm, F. P. Helstern [et al.] // Cerebrovasc Dis. — 2009.

— Vol. 28. — № 3. — P. 276—282.

24. Andersen K. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease / K. Andersen, M. Hurlen, H. Arnesen, I. Seljeflot // Thromb Res. — 2002. — Vol. 108. — P. 37—42.

25. Arthur J. F. Platelet glycoprotein Vl-related clinical defects / J. F. Arthur, S. Dunkley, R. K. Andrews // Br J Haematol. — 2007. — Vol. 139. — P. 363—72.

26. Barret N. E. Future innovations in anti-platelet therapies / N. E. Barret, L. Jones, W. J. Kaiser, L. A. Moraes, R. Rana, T. Sage [et al.] // Br J Pharmacol. — 2008.

— Vol. 154. —P. 918—39.

27. Barsky A. A. Clopidogrel resistance: myth or reality? / A. A. Barsky , R. R. Arora // J Cardiovasc Pharmacol Ther. — 2006. — Vol. 11. — № 1. — P. 47—53.

28. Bartele V. Inhibition of thromboxane synthetase does not necessarily prevent platelet aggregation / V. Bartele, C. Cerletti, A. Schiepatti [et al.] // Lancet. — 1981. — Vol. 1. —P. 1057—1058.

29. Berrouschot J. Aspirin resistance in secondary stroke prevention / J. Berrouschot, B. Schwetlick, G. von Twickel [et al.] // Acta Neurol Scand. — 2006. — Vol. 113.—№ 1. —P. 31—35.

30. Bhatt D. L. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus / D. L. Bhatt, S. P. Marso, A. T. Hirsch , P. A. Ringleb, W. Hacke, E. J. Topol // Am J Cardiol. — 2002. — Vol. 90. — P. 625—628.

31. Bogousslavsky J. The global stroke initiative, setting the context with the International Stroke Society / J. Bogousslavsky // J Neurol Sciences. — 2005. — V. 238. —Suppl. 1. —IS. 166.

32. Bray P. F. Heritability of platelet function in families with premature coronary artery disease / P. F. Bray, R. A. Mathias, N. Faraday, L. R. Yanek, M. D. Fallin, J. E. Herrera-Galeano [et al.] // J Thromb Haemost. — 2007. — Vol. 5. — P. 1617—23.

33. Burchfiel C. M. Glucose intolerance and 22-year stroke incidence: the Honolulu Heart Program / C. M. Burchfiel, J. D. Curb, B. L. Rodriguez, R. D. Abbott, D. Chiu, K. Yano // Stroke. — 1994. — Vol. 25. — P. 951—957.

34. Cambia-Kiely J. Possible mechanism of aspirin resistance / J. Cambia-Kiely, P. Gandhi // J Thromb Thrombolysis. — 2002. — Vol. 13. — P. 49—53.

35. Celikel R. Modulation of alpha-thrombin function by distinct interactions with platelet glycoprotein lb / R. Celikel, R. A. McClintock, J. R. Roberts, G. L. Mendolicchio, J. Ware, K. I. Varughese [et al.] // Science. — 2003. — Vol. 301. — P. 218—221.

36. Chou J. Hematopoietic cell-derived microparticle tissue factor contributes to fibrin formation during thrombus propagation / J. Chou, N. Mackman, G. Merrill-Skoloff, B. Pedersen, B. C. Furie, B. Furie // Blood. — 2004. — Vol. 104. — P. 3190— 3197.

37. Clemetson K. J. Platelet receptors - Platelets. 2nd ed. San Diego, CA: Elsevier / K. J. Clemetson, J. M. Clemetson, A. D. Michelson // Academic Press. — 2007. — P. 117—143.

38. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients / Antithrombotic Trialists' Collaboration // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — P. 71—86.

39. Coller B. S. The GPIIb/IIIa (integrin IIb[33) odyssey: a technology-driven saga of a receptor with twists, turns, and even a bend / B. S. Coller, S. J. Shattil // Blood. — 2008. — Vol. 112. — P. 3011—3025.

40. Coughlin S. R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology / S. R. Coughlin // J. Thromb Haemost. — 2005. — Vol. 3. — P. 1800—1814.

41. Coull A. J. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services / A. J. Coull, J. K. Lovett, P. M. Rothwell for the Oxford Vascular Study // BMJ. — 2004. — Vol. 328. — P. 326—328.

42. Covic L. Biphasic kinetics of activation and signaling for PARI and PAR4 thrombin receptors in platelets / L. Covic, A. L. Gresser, A. Kuliopulos // Biochemistry.

— 2000. — Vol. 39. — P. 5458—5467.

43. Crawley J. T. The central role of thrombin in hemostasis / J. T. Crawley, S. Zarnardelli, C. K. Chion, D. A. Lane // J Thromb Haemost. — 2007. — Vol. 5. — Suppl. 1.—P. 95—101.

44. Daffertshofer M. Transient ischemic attacks are more than "ministrokes" / M. Daffertshofer, O. Mielke, A. Pullwitt, M. Felsenstein, M. Hennerici // Stroke. — 2004.

— Vol. 35. — P. 2453—2458.

45. Davi G. Platelet activation and atherothrombosis / G. Davi, C. Patrono // N Engl J Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 2482—2494.

46. De Candia E. Binding of thrombin to glycoprotein lb accelerates the hydrolysis of Par-1 on intact platelets / E. De Candia, S. W. Hall, S. Rutella, R. Landolfi, R. K. Andrews, De R. Cristofaro // J Biol Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 4692—4698.

47. De Gaetano G. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? / De G. Gaetano, C. Cerletti // J Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 1. — P. 2048—2050.

48. De Marco L. Function of glycoprotein lb in platelet activation induced by alpha-thrombin / L. De Marco, M. Mazzucato, A. Masotti, J. W. Fenton 2nd, Z. M. Ruggeri // J Biol Chem. — 1991. — Vol. 266. — № 35. — P. 23776—83.

49. Dennis M. Prognosis of transient ischemic attacks in the Oxfordshire Community Stroke Project / M. Dennis, J. Bamford, P. Sandercock, C. Warlow // Stroke. — 1990. — Vol. 21. — P. 848—853.

50. Diener H. C. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) / H. C. Diener, H. Darius, J. M. Bertrand-Hardy, M. Humphreys for the European Stroke Prevention Study 2 // Int J Clin Pract. — 2001. — Vol. 55. — P. 162—163.

51. Diener H. C. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke / H. C. Diener, L. Cunha, C.D. Forbes [et al.] // J Neurol Sci. — 1996. — Vol. 143. — P. 1—13.

52. Diener H. C. Rationale, design and baseline data of a randomized, doubleblind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes trial (PRoFESS) / H. C. Diener, R. Sacco, S. Yusuf, Steering Committee, PRoFESS Study Group // Cerebrovasc Dis. — 2008. — Vol. 25. —P. 192.

53. Du X. Signaling and regulation of the glycoprotein Ib/IX/V complex / X. Du // Curr Opin Hematol. — 2007. — Vol. 14. — P. 262—269.

54. Dumas J. J. Crystal structure of the Gplb-thrombin complex essential for platelet aggregation / J. J. Dumas, R. Kumar, J. Seehra, W. S. Somers, L. Mosyak // Science. — 2003. — Vol. 301. — P. 222—226.

55. Eikelboom J. W. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events / J. W. Eikelboom, J. Hirsh, J. I. Weitz, M. Johnston, Q. Yi, S. Yusuf//Circulation. — 2002. — Vol. 105. —P. 1650—1655.

56. Eliasziw M. Early risk of stroke after a transient ischemic attack in patients with internal carotid artery disease / M. Eliasziw, J. Kennedy, M. D. Hill, A. M. Buchan, H. J. Barnett for the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Group // CMAJ. — 2004. — Vol. 170. — P. 1105—1109.

57. Falati S. Accumulation of tissue factor into developing thrombi in vivo is dependent upon microparticle P-selectin glycoprotein ligand 1 and platelet P-selectin /

S. Falati, Q. Liu, P. Gross [et al.] // J. Exp Med. — 2003. — Vol. 197. — P. 1585— 1598.

58. Farrell B. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results / B. Farrell, J. Godwin, S. Richards, C. Warlow // J Neurol Neurosurg Psychiatry. —1991. —Vol. 54. —№ 12. —P. 1044—1054.

59. Feng D. Effect of aspirin dosage and enteric coating on platelet reactivity / D. Feng , C. McKenna, J. Murillo, M. A. Mittleman, O. C. Gebara, I. Lipinska, J. E. Muller, G. H. Tofler // Am J. Cardiol. — 1997/ —Vol. 80. —P. 189—193.

60. Forbes C. D. Secondary stroke prevention with low-dose aspirin, sustained release dipyridamole alone and in combination. ESPS Investigators. European Stroke Prevention Study / C. D. Forbes // Thromb Res. — 1998. — Vol. 92. — Suppl. 1. — Sl-6.

61. Friedman G. D. Transient ischemic attacks in a community / G. D. Friedman, W. S. Wilson, J. M. Mosier, M. A. Colandrea, M. Z. Nichaman // JAMA. — 1969. — Vol. 210. —P. 1428—1434.

62. Furie B. Mechanisms of thrombus formation / B. Furie, B. C. Furie // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 938—949.

63. Gasparyan A. Y. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance / A. Y. Gasparyan, T. Watson, G. Y. Lip // J Am Coll Cardiol. — 2008. — Vol. 51. — P. 1829—1843.

64. Gillum R. F. Stroke in blacks / R. F. Gillum // Stroke. — 1988. — Vol. 19. — P. 1—9.

65. Gladstone D. J. Management and outcomes of transient ischemic attacks in Ontario / D. J. Gladstone, M. K. Kapral, J. Fang, A. Laupacis, J. V. Tu // CMAJ. — 2004. —Vol. 170. —P. 1099—1104.

66. Grundmann K. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine, J. Dichgans, H. Topka // J. Neurol. — 2003. — Vol. 250. — P. 63— 66.

67. Gum P. A. Aspirin use and all-cause mortality among patients being evaluated for known or suspected coronary artery disease: A propensity analysis / P. A.

Gum, M. Thamilarasan, J. Watanabe [et al.] // JAMA. — 2001. — Vol. 286. — № 10.

— P. 1187—1194.

68. Halkes P. H. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial / P. H. Halkes, J. van Gijn, L. J. Kappelle, P. J. Koudstaal, A. Algra, ESPRIT Study Group // Lancet. — 2006.

— Vol.367. —P. 1665—1673.

69. Halkes P. H. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk / P. H. Halkes, L. Gray, P. Bath [et al.] // J. Neurol Neurosurg Psychiat. — 2008. — Vol. 79. — P. 1218—1223.

70. Halushka M. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? Could it be thromboxane A2? / M. Halushka, P. Halushka // Circulation. —2002. —Vol. 105. —P. 1620—1622.

71. Harker / L. A. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events / L. A. Harker, J. P. Boissel, A. J. Pilgrim, M. Gent // Drug Safety. — 1999. — Vol. 21. — P. 325—335.

72. Harold P. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / P. Harold, Jr. Adams, H. Birgitte [et al.] // Stroke. — 1993. — Vol. 24. — P. 35—41.

73. He J. Stroke in the People's Republic of China, I: geographic variations in incidence and risk factors / J. He, M. J. Klag, Z. Wu, P. K. Whelton // Stroke. — 1995. —Vol. 26. — P. 2222-2227.

74. Herbert J. Clopidogrel, a novel antiplatelet and antithrombotic agent / J. Herbert, D. Frehel, E. Vallee [et al.] // Cardiovasc. Drugs Rev. — 1993. — Vol. 11.— P. 180—198.

75. Hervey P. Extended-release dipyridamole/aspirin / P. Hervey, K. Goa // Drugs. — 1999. — Vol. 58. — № 3. — P. 469—475.

76. Hill M. D. The high risk of stroke immediately after transient ischemic attack: a population-based study / M. D. Hill, N. Yiannakoulias, T. Jeerakathil, J. V. Tu, L. W. Svenson, D. P. Schopflocher // Neurology. — 2004. — Vol. 62. — P. 2015—2020.

77. Howard G. Ethnic differences in stroke mortality between non-Hispanic whites, Hispanic whites, and blacks: the National Longitudinal Mortality Study / G. Howard, R. Anderson, P. Sorlie, V. Andrews, E. Backlund, G. L. Burke // Stroke. — 1994. — Vol. 25. — P. 2120—2125.

78. Howard G. Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators / G. Howard, D. H. O'Leary, D. Zaccaro, S. Haffner, M. Rewers, R. Hamman, J. V. Selby, M. F. Saad, P. Savage, R. Bergman // Circulation. — 1996. — Vol. 93. — P. 1809—1817.

79. Iso H. Alcohol Consumption and Risk of Stroke Among Middle-Aged Men: The JPHC Study Cohort I / H. Iso, S. Baba, T. Mannami, S. Sasaki, K. Okada, M. Konishi, S.Tsugane, JPHC Study Group // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — № 5. — P. 1124—1129.

80. Jackson S. P. Signaling event underlying thrombus formation / S. P. Jackson, W. S. Nesbitt, S. Kulkarni // J. Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 1. — P. 1602— 1612.

81. Johnston S. C. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of transient ischemic attack / S. C. Johnston, D. R. Gress, W. S. Browner, S. Sidney // JAMA. — 2000. — Vol. 284. — P. 2901—2906.

82. Kawachi I. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women / I. Kawachi, G. A. Colditz, M. J. Stampfer, W. C. Willett, J. E. Manson, B. Rosner, F. E. Speizer, C. H. Hennekens // JAMA. — 1993. — Vol. 269. — P. 232—236.

83. Kay win P. Platelet function in essential thrombocythemia. Decreased epinephrine responsiveness associated with a deficiency of platelet - adrenergic receptors / P. Kaywin, M. McDonough, P. A. Insel, S. J. Shattil // N Engl J. Med. — 1978. —Vol. 299. — P. 505—509.

84. Kiely D. К. Familial aggregation of stroke: the Framingham Study / D. K. Kiely, P. A. Wolf, L. A. Cupples, A. S. Beiser, R. H. Myers // Stroke. — 1993. — Vol. 24. —P. 1366—1371.

85. Kiely D. K. Physical activity and stroke risk: the Framingham Study / D. K. Kiely, P. A. Wolf, L. A. Cupples, A. S. Beiser, W. B. Kannel // Am J. Epidemiol. — 1994. —Vol. 140. —P. 608—620.

86. Kleindorfer D. Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study / D. Kleindorfer, P. Panagos, A. Pancioli, J. Khoury, B. Kissela, D. Woo, A. Schneider, K. Alwell, E. Jauch, R. Miller, C. Moomaw, Shukla, R. J. P. Broderick // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 720—723.

87. Koksch M. Coagulation, fibrinolysis and platelet P-selectin expression in peripheral vascular disease / M. Koksch, F. Zeiger, K. Wittig [et al.] // Eur J. Vase Endovasc Surg. — 2001. — Vol. 21. — P. 147—154.

88. Krasopoulos G. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis / G. Krasopoulos, S. J. Brister, W. S.Beattie, M. R. Buchanan // BMJ. — 2008. — Vol. 336. — P. 195—198.

89. L'evesque H. Aspirin throughout the ages: an historical review / H. L'evesque, O. Lafont//La Revue de M'edecine Interne. — 2000. — Vol.21. — P.8-17.

90. Lisabeth L. D. Stroke risk after transient ischemic attack in a population-based setting / L. D. Lisabeth, J. K. Ireland, J. M. Risser, D. L. Brown, M. A. Smith, N. M. Garcia, L. B. Morgenstern // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 1842—1846.

91. Lopez J. A. Bernard-Soulier Syndrome / J. A. Lopez, R. K. Andrews, V. Afshar-Kharghan, M. C. Berndt // Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 4397—4418.

92. Loscalzo J. Aspirin / J. Loscalzo // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 1206—1218.

93. Luo S. Z. Glycoprotein Ibalpha forms disulfide bonds with 2 glycoproteins Ibbeta subunits in the resting platelets / S. Z. Luo, X. Mo, V. Afshar-Kharghan, S. Srinivasan, J. A. Lopez, R. Li // Blood. — 2007. — Vol. 109. — P. 603—609.

94. MacMahon S. The epidemiological association between blood pressure and stroke: implications for primary and secondary prevention / S. MacMahon, A. Rodgers // Hypertens Res. — 1994. — Vol. 17. — Suppl. 1. — P. 23—32.

95. Mazzucato M. Characterization of the initial alpha-thrombin interaction with glycoprotein lb alpha in relation to platelet activation / M. Mazzucato, L. D. Marco, A. Masotti, P. Pradella, W. F. Bahou, Z. M. Ruggeri // J. Biol Chem. — 1998. — Vol. 273.

— P. 1880—1887.

96. Michelson A. D. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance / A. D. Michelson, M. Cattaneo, J.W. Eikelboom [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis.— 2005.— Vol. 3, —№ 6.— P. 1309—1311.

97. Muller I. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement / I. Muller, F. Besta, C. Schulz [et al.] // Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 89. — P. 783—787.

98. Nakahata N. Thromboxane A2: physiology/pathophysiology, cellular signal transduction and pharmacology / N. Nakahata // Pharmacol Ther. — 2008. — Vol. 118.

— P. 18—35.

99. Nguyen T.A. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence / T. A. Nguyen, J. G. Diodati // J. Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol. 45. — № 8. — P. 1157— 1164.

100. Niccoli G. Plasma levels of thromboxane A2 on admission are associated with no-reflow after primary percutaneous coronary intervention / G. Niccoli, S. Giubilato, E. Russo, C. Spaziani, A. Leo, I. Porto [et al.] // Eur Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 1843—1850.

101. Nieuwenhuis H. K. Human blood platelets showing no response to collagen fail to express surface glycoprotein la / H. K. Nieuwenhuis, J. W. Akkerman, W. P. Houdijk, J. J. Sixma//Nature. — 1985. — Vol. 318. — P. 470—472.

102. Ozaki Y. Platelet GPIb/IX/V-dependent signaling / Y. Ozaki, N. Asazuma, Suzuki-Inoue, M. C. Berndt // J. Thromb Haemost. — 2005. — Vol. 3. — P. 1745— 1751.

103. Patrignani P. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects / P. Patrignani, P. Filabozi, C. Patrono // J. Clin Invest. — 1982. — Vol. 69. — P. 1366—1372.

104. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanism and clinical read-outs / C. Patrono // J. Thromb Haemost. — 2003. — № 1. — P. 1710—1713.

105. Patrono C. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology / C. Patrono, F. Bachmapn, C. Baigent [et al.] // Eur Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 166—181.

106. Pulcinelli F. M. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients / F. M. Pulcinelli, P. Pignatelli, A. Celestini [et al.] // J. Am Col Cardiol. — 2006. — Vol. 43. — № 6. — P. 979—984.

107. Rao A. K. Differential requirements for platelet aggregation and inhibition of adenylate cyclase by epinephrine. Studies of a familial platelet 2-adrenergic receptor defect / A. K. Rao, J. Willis, M. A. Kowalska, Y. T. Wachtfogel, R. W. Colman // Blood. — 1988. — Vol. 71. — P. 494—501.

108. Rauch U. Increased thrombus formation relates to ambient blood glucose and leukocyte count in diabetes mellitus type 2 / U. Rauch, J. Crandall, J. I. Osende [et al.] // Amer. J. Cardiology. — 2000. — Vol. 86. — P. 246—249.

109. Ringleb P.A. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events / P. A. Ringleb, D. L. Bhatt, A. T. Hirsch, E. J. Topol, W. Hacke, Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 528—532.

110. Rivera J. Platelet GP Ib/IX/V complex: physiological role / J. Rivera, M. L. Lozano, J. Corral, R. González-Conejero, C. Martínez, V. Vicente // J. Physiol Biochem. — 2000. — Vol. 56. — P. 355—365.

111. Rivera J. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation / J. Rivera, M. L. Lozano, L. Navarro-Núñez, V. Vicente // Haematologica. — 2009. —Vol. 94. —P. 700—711.

112. Rothwell P. M. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack / P. M. Rothwell, M. F. Giles, E. Flossmann, C. E. Lovelock, J. N. Redgrave, C. P. Warlow, Z. Mehta // Lancet. — 2005.

— Vol. 366. —P. 29—36.

113. Sacco R. L. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline / R. L. Sacco, R. Adams, G. Albers [et al.] // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 577—617.

114. Sane D. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin / D. Sane, S. McKee, A. Malinin, V. Serebruany [et al.] // Am J. Cardiol. — 2002. — Vol. 90. — № 8. — p. 893-895.

115. Savage B. Influence of fibrillar collagen structure on the mechanisms of platelet thrombus formation under flow / B. Savage, M. H. Ginsberg, Z. M. Ruggeri // Blood. — 1999. — Vol. 94. — P. 2704—2715.

116. Savage B. Specific synergy of multiple substrate-receptor interactions in platelet thrombus formation under flow / B. Savage, F. Almus-Jacobs, Z. M. Ruggeri // Cell. — 1998. — Vol. 94. — P. 657—666.

117. Scheen A. J. Pharma-clinics. The drug of the month. Dipyridamole acetylsalicylic acid combination (Aggrenox) / A. J. Scheen // Rev Med Liege. — 2000.

— Vol. 55.—№ 10. —P. 957—959.

118. Schneider S. W. Shear-induced unfolding triggers adhesion of von Willebrand factor fibers / S. W. Schneider, S. Nuschele, A. Wixforth, C. Gorzelanny, Alexander- A. Katz, R. R. Netz [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. — 2007. — Vol. 104. — P. 7899—7903.

119. Serebruany V. L. Dipyridamole decreases protease-activated receptor and annexin-v binding on platelets of post stroke patients with aspirin nonresponsiveness / V. L. Serebruany, A. I. Malinin, W. Ziai [et al.] // Cerebrovasc Dis. — 2006. — Vol. 21.—P. 98—105.

120. Serebruany V. L. Magnitude and time course of platelet inhibition with extended release dipyridamole with or without aspirin in healthy Japanese volunteers. The AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE-Japan) / V. L. Serebruany, A. I. Malinin, D. Hanley // Thromb Haemost. — 2008. — Vol. 99. — P. 116-120.

121. Serebruany V. L. Magnitude and time course of platelet inhibition with Aggrenox and Aspirin in patients after ischemic stroke: the AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE) trial / V. L. Serebruany, A. I. Malinin, D. C. Sane [et al.] // Eur J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 499. — № 3. — P. 315—324.

122. Shinozaki K. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke / K. Shinozaki, H. Naritomi, T. Shimizu, M. Suzuki, M. Ikebuchi, T. Sawada, Y. Harano // Stroke. — 1996. — Vol.27. — P.37—43.

123. Shinton R. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke / R. Shinton, G. Beevers // BMJ. — 1989. — Vol. 298. — P. 789—794.

124. Siedlecki C. A. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor / C. A. Siedlecki, B. J. Lestini, K. K. Kottke-Marchant, S. J. Eppell, D. L. Wilson, R. E. Marchant // Blood. — 1996. — Vol. 88. — P. 2939— 2950.

125. Sivenius J. European Stroke Prevention Study (ESPS): antithrombotic therapy is also effective in the elderly / J. Sivenius, P. J. Riekkinen, M. Laakso, P. Smets, A. Lowenthal // Acta Neurol Scand. — 1993. — Vol. 87. — № 2. — P. 111—114.

126. Sztriha L. Aspirin resistance in stroke / L. Sztriha, K. Sas, L. Vecsei // Nerol Sci. — 2004. — Vol. 229. — P. 163—169.

127. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points / The ESPS Group // Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 1351—1354.

128. Verro P. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis / P. Verro, P. Gorelick, D. Nguyen // Stroke/ — 2008. — Vol. 39. — P. 1358—1363.

129. Wang J. S. Effect of strenuous, acute exercise on alpha2-adrenergic agonist-potentiated platelet activation / J. S. Wang, L. J. Cheng 11 Arterioscler Thromb Vase Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 1559—1565.

130. Wang T. H. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity / T. H. Wang, D. L. Bhatt, E. J. Topol // European Heart Journal. — 2006. — Vol. 27. — №6. —P. 647-654.

131. Watson S. P. GPVI and intregrin allbp3 signaling in platelets / S. P. Watson, J. M. Auger, O. J. McCarty, A. C. Pearce // J. Thromb Haemost. — 2005. — Vol. 3. — P. 1752—1762.

132. Welin L. Analysis of risk factors for stroke in a cohort of men born in 1913 / L. Welin, K. Svardsudd, L. Wilhelmsen, B. Larsson, G. Tibblin // N Engl J. Med. — 1987. — Vol. 317. — P. 521—526.

133. Whisnant J. P. Effectiveness versus efficacy of treatment of hypertension for stroke prevention / J. P. Whisnant // Neurology. — 1996. — Vol. 46. — P. 301—307.

134. Wolf P. A. Cigarette smoking as a risk factor for stroke: the Framingham Study / P. A. Wolf, R. B. D'Agostino, W. B. Kannel, R. Bonita, A. J. Belanger // JAMA.

— 1988. —Vol. 259. —P. 1025—1029.

135. Woulfe D. Signaling receptors on platelets and megakaryocytes / D. Woulfe, J. Yang, N. Prevost, P. O'Brien, R. Fortna, M. Tognolini [et al.] // Methods Mol Biol.

— 2004. — Vol. 273. — P. 3—32.

136. Yabe M. Identification of ADRA2A polymorphisms related to shear-mediated platelet function / M. Yabe, Y. Matsubara, S. Takahashi, H. Ishihara, T. Shibano, K. Miyaki [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. — 2006. — Vol. 347. — P. 1001— 1005.

137. Yang J. Loss of signaling through the G protein, Gz, results in abnormal platelet activation and altered responses to psychoactive drugs / J. Yang, J. Wu, M. A. Kowalska, A. Dalvi, N. Prevost, P. J. O'Brien [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. — 2000. — Vol. 97. — P. 9984—9989.

138. Yee D. L. Platelet hyperreactivity generalizes to multiple forms of stimulation / D. L. Yee, A. L. Bergeron, C. W. Sun, J. F. Dong, P. F. Bray // J. Thromb Haemost. — 2006. — Vol. 4. — P. 2043—2050.