Сравнительная оценка биологического действия L- и D- аскорбатов хитозана в отношении условно-патогенных микроорганизмов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Аль Зубейди Адавия Фадхел Аббаас

• Аль Зубейди Адавия Фадхел Аббаас
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Аль Зубейди Адавия Фадхел Аббаас

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологический потенциал препаратов на основе аскорбата

хитозана

1.1.1 Биоцидное действие хитозана

1.1.2 Применение аскорбата хитозана в составе антибактериальных препаратов

1.1.3 Биологическая активность Ь- и Л-стереоизомеров аскорбиновой кислоты

1.2 Стереоизомерия и биологическая активность органических

молекул

1.2.1 Пространственная изомерия и хиральность

1.2.2 Проблема хиральной чистоты лекарственных средств

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.2 Модели

2.3 Методы исследования

2.3.1 Регистрация оптической активности растворов

аскорбатов хитозана

2.3.2 Определение действия растворов аскорбатов хитозана

на микроорганизмы

2.3.3 Электронная микроскопия

2.3.4 Метод количественного определения бактерий в раневом отделяемом

2.3.5 Планиметрические методы оценки процесса заживления раны

2.3.6 Методы клинико-инструментального обследования полости рта

2.3.7 Определение показателя естественной колонизации

эпителиоцитов

2.3.8 Детекция пародонтопатогенной микрофлоры методом полимеразной цепной реакцией

2.3.9 Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3 Сравнение значений удельного оптического вращения водных

растворов стереоизомеров аскорбиновой кислоты и их солей с

хитозаном

Глава 4 Изучение антимикробного действия диастереомеров аскорбиновой кислоты и их солей с хитозаном на условно-патогенные микроорганизмы

4.1 Сравнительная оценка антимикробного действия растворов Ь- и В-аскорбиновой кислоты и их гидрогелей на микроорганизмы методом серийных разведений

4.2 Сравнительная оценка антимикробного действия диастереомеров аскорбиновой кислоты и их солей с хитозаном методом

диффузии в агар

4.3 Электронно-микроскопическое исследование морфологии бактериальных культур, выращенных в присутствии

аскорбатов хитозана

Глава 5 Сравнение действия гидрогелей Ь- и В-аскорбатов хитозана при моделировании экспериментальных ран

5.1 Оценка динамики регенерации полнослойных ран на фоне применения гидрогелей аскорбатов хитозана

5.2 Оценка динамики заживления ожоговых ран на фоне применения гидрогелей аскорбатов хитозана

5.3 Динамика заживления ожогов ШБ у крыс на фоне

применения гидрогелей аскорбатов хитозана

Глава 6 Оценка действия гидрогелей Ь- и В-аскорбатов хитозана на

модели воспалительных заболеваний пародонта

6.1 Состав микрофлоры и клиническое состояние пародонта в группах испытуемых до начала аппликации гидрогелей

6.1.1 Индексная оценка состояния тканей пародонта

6.1.2 Бактериоскопическое исследование содержимого

десневой борозды

6.1.3 Выявление ДНК пародонтопатогенных бактерий

методом ПЦР

6.2 Сравнительная характеристика состояния пародонта у больных воспалительными заболеваниями пародонта до и после аппликаций гидрогелей аскорбатов хитозана

6.2.1 Оценка изменения состояния тканей пародонта с помощью стоматологических индексов

6.2.2 Бактериоскопическое исследование препаратов содержимого десневой борозды

6.2.3 Определение видового состава пародонтопатогенов в содержимом десневой борозды после аппликаций гидрогелей аскорбатов хитозана

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка биологического действия L- и D- аскорбатов хитозана в отношении условно-патогенных микроорганизмов»

Актуальность

В последние десятилетия в клинической практике наблюдается снижение эффективности традиционной терапии ряда заболеваний, обусловленное ростом числа антибиотикоустойчивых штаммов (Науменко, Розова, 2007; Wiesch et al., 2014; Hooper, Jacoby, 2015; Karam et al., 2016). Это делает крайне актуальным разработку принципиально новых антимикробных лекарственных средств, обладающих не только биоцидной активностью, но и способностью к иммуномодуляции и к стимуляции процессов саногенеза (Kulikov, 2012).

В связи с этим особый интерес представляют природные катионные и анионные полисахариды, источником которых служат бактерии, растения, морские водоросли и экзоскелет ракообразных и насекомых (Андрианова и др., 2003; George, Abraham, 2006; Майгуров и др., 2008; Ghosh et al., 2009; Большаков, Еремеев и др., 2011; Rendueles, Kaplan, Ghigo, 2013; Большаков, Куликов, 2014; Abou et al., 2014; Li, Huang, Shah, 2014; Qian, 2014; Junter, Thébault, Lebrun, 2016). Показано, в частности, что аминополисахарид хитозан (2-амино-2-дезокси^^-глюкан, ХТЗ), получаемый из хитина членистоногих путем частичного или полного деацетилирования, обладает не только антибактериальной, противовоспалительной и ранозаживляющей активностью, но и выраженным иммунотропным действием (Цыган, Жоголев, Никитин, 2001; Герасименко и др., 2004; Raafat et al., 2008; Raafat, Sahl, 2009; Майгуров и др. 2011; Patrulea et al., 2015).

Для создания препаратов фармакологического назначения, как правило, используют водорастворимые производные этого полимера и, прежде всего, его соли с неорганическими и органическими кислотами (Berger et al., 2004; Ильина, Варламов, 2005; Huang et al., 2013; Ji et al., 2014; Mary et al., 2014; Шиповская, Зудина и др., 2015). В медицинской практике при лечении воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) и ран различной этиологии (ожогов, трофических

язв, пролежней) широко применяются композиции, включающие в свой состав аскорбат хитозана - соль ХТЗ с аскорбиновой кислотой (Барахтенко и др. 2008; Большаков и др., 2010; Wang et al., 2010; Иванов, 2013; Булкина и др., 2015). Выбор аскорбиновой кислоты (АК) в качестве органического лиганда в составе солей с ХТЗ обусловлен ее способностью определять нормальное течение репаративных процессов за счет стимуляции пролиферации фибробластов и синтеза коллагена (Pinnell, 1985; Staudte et al., 2010; An et al., 2015).

Однако соль аскорбата ХТЗ образована двумя оптически активными химическими соединениями. ХТЗ проявляет оптическую активность вследствие наличия асимметрично замещенных атомов углерода в глюкопиранозных циклах макромолекул. Асимметрический атом углерода в фурановом кольце молекулы АК обусловливает существование двух оптических диастереомеров, называемых L- и D-изоформами. В природных объектах АК находится исключительно в биологически активной L-изоформе, известной как витамин С. В отношении D-аскорбиновой кислоты имеются немногочисленные экспериментальные данные о ее слабой способности стимулировать синтез коллагена (Robertson, 1963). При химическом синтезе АК, как правило, получается рацемат - смесь равных количеств L- и D-изоформ. В этой связи логично ожидать, что препараты, содержащие АК в виде смеси L- и D-изомеров, могут существенно различаться своим биологическим действием.

Известно также, что стереоизомеры лекарственных веществ могут различаться терапевтическим эффектом, и не всегда он оказывается благоприятным (Lim, 2006; Chhabra et al., 2013). Поэтому само существование явления стереоизомеризма лекарственных веществ инициировало развитие отдельного направления исследований, целью которого является сравнение эффективности и безопасности, как отдельных изомеров, так и их рацемической смеси (Campo et al., 2009; Смирнова и др., 2012; Testa, 2015). Вопрос о влиянии хиральности АК на биологическую активность препаратов на основе L- и D-аскорбатов ХТЗ остается практически не изученным.

Степень разработанности проблемы

Перспективность использования препаратов на основе ХТЗ в качестве антимикробных средств подтверждается многочисленными сообщениями о широком спектре биоцидного действия этого аминополисахарида - в частности, антибактериального (Чирков С. Н, 2002; Червинец и др., 2002; Ikinci et al., 2002; Шиповская и др. 2008; Raafat et al., 2008; Raafat, Sahl, 2009; Куликов и др., 2013; Куликов, 2014; Wu et al., 2014), противовирусного (Корнилаева и др., 1995; Smith et al., 2014) и фунгицидного (Tikhonov et al., 2006; Фассахов и др., 2009; Куликов и др., 2012). Высказано предположение, что биоцидное действие ХТЗ определяется наличием в его цепи многочисленных аминогрупп, положительный заряд которых обусловливает связывание полимера с анионными компонентами поверхностных структур клеток микроорганизмов (Helander et al., 2001; Liu et al., 2004; Диденко и др., 2005; Бондаренко и др., 2006; Raafat, Sahl, 2009; Куликов и др., 2010;).

Материалы на основе ХТЗ хорошо совместимы с живыми тканями человека и животных (Писаренко и др., 2003; Keong, Halim, 2009), биорезорбируемы (Muzzarelli, 1997; Семенов, 2012;), проявляют противовоспалительную (Майгуров и др., 2006; Yang et al., 2010; Майгуров и др., 2011; Зудина и др. 2013; Casettari, Illum, 2014) антитоксическую (Иванушко и др., 2009) и иммунотропную (Алексеева и др., 2006; Zaharoff et al., 2007; Simard et al., 2009; Muzzarelli, 2010;Heffernan et al., 2011) активности, а также способность стимулировать процессы ранозаживления и регенерации тканей (Байтюкалов и др., 2005; Симонова, 2006; Bonferoni et al., 2014; Достовалова, Федосов и др., 2015), что делает их крайне востребованными при создании различных ранозаживляющих средств (Жоголев и др., 2001; Жоголев и др., 2003; Пестов и др., 2006; Shi et al., 2006; Гафуров, Рассказов, 2008; Власов, 2010; Алексеева и др., 2012; Ji et al., 2014; Tang et al., 2016). Показана высокая терапевтическая эффективность препаратов, содержащих аскорбат ХТЗ (Большаков и др., 2010; Wang et al., 2010; Булкина и др., 2013; Булкина, Ведяева и др. 2013; Иванов и др., 2015;).

Взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью лекарственных средств (стереоспецифичность действия) подробно обсуждается в работах Смирновой И. Г., Brocks, D. R., Chhabra N. и Testa B. (Brocks, 2006; Смирнова и др., 2012; Chhabra et al., 2013; Testa, 2015) . Показано, что изменение пространственного расположения функциональной группы в молекуле может оказывать столь же существенное влияние на физиологическую активность вещества, как и изменение химической природы этой группы (Owens, 2003; DeRuiter, 2005; Hutt, 2007; Campo et al., 2009; McConathy, Suzuki et al., 2016).

Очевидно, что на этапе разработки лекарственных средств необходим сравнительный анализ биологической активности индивидуальных стереоизомеров. Установление особенностей действия оптических диастерометров позволит выявить перспективные направления разработки новых препаратов с высокой антимикробной и регенеративной активностью.

Цели и задачи исследования

Целью исследования явилось сравнение эффективности антимикробного и репаративно-регенеративного действия диастереомеров аскорбата хитозана.

Задачи :

1. Установить характер оптической активности водных растворов L- и D-аскорбатов хитозана.

2. Сравнить in vitro биоцидные свойства L- и D-аскорбатов хитозана в отношении грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов.

3. Изучить влияние L- и D-аскорбатов хитозана на динамику заживления экспериментальных ран на модели белых мышей и крыс.

4. Оценить действие гидрогелей L- и D-аскорбатов хитозана на модели воспалительных заболеваний пародонта.

Научная новизна

Впервые представлены результаты комплексного динамического исследования биологических свойств солей хитозана и диастереомеров аскорбиновой кислоты.

Впервые доказана зависимость антимикробной активности аскорбатов хитозана от хиральности органического лиганда в составе соли в отношении референс-штаммов Escherichia coli 113-13 и Staphylococcus aureus 209 P.

Впервые установлено, что гидрогель D-аскорбата хитозана обладает более выраженными ранозаживляющими свойствами по сравнению с L-аскорбатом хитозана при обработке экспериментальных ран различной этиологии.

Показано снижение числа видов пародонтопатогенной микрофлоры при воздействии L- и D-аскорбатов хитозана. Впервые доказано, что D-аскорбат хитозана способствует более быстрому купированию клинических признаков воспалительного процесса в пародонте при лечении воспалительных заболеваний пародонрта, чем L-аскорбат хитозана.

Теоретическая и практическая ценность

Полученные данные по биологической активности солей хитозана с хиральным органическим лигандом будут востребованы при создании более совершенных фармацевтических материалов, в полной мере отвечающих требованиям врачей и позволяющих преодолевать такие нежелательные процессы как инфицирование ран, генерализация воспаления, формирование патологических рубцов и др. Показана высокая эффективность местного применения гидрогеля на основе D-аскорбата хитозана в качестве ранозаживляющего и противовоспалительного средства при лечении ран и ВЗП.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и

практических занятиях) кафедры микробиологии и физиологии растений ФГБОУ ВО «Саратовский государственный университет им. Н. Г. Чернышевского»,

кафедры терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского».

Положения, выносимые на защиту:

1. Антибактериальная активность водных растворов D-аскорбата хитозана в экспериментах in vitro превышает таковую у водных растворов L-аскорбата хитозана.

2. Гидрогель D-аскорбата хитозана обеспечивает более высокие темпы заживления ожога ШБ у крыс в ранние сроки раневого процесса по сравнению с гидрогелем L-аскорбата хитозана.

3. При аппликации гидрогеля D-аскорбата хитозана на десну лиц, страдающих хроническим генерализованным катаральным гингивитом и хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени, противовоспалительный эффект выше, чем в случае применения гидрогеля L-аскорбата хитозана.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности результатов обеспечена использованием стандартных биологических, микробиологических, молекулярно-генетических, клинико-лабораторных методов исследований и методов статистической и математической обработки данных. Все исследования выполнены на аттестованном современном оборудовании биологического факультета и отдела высокомолекулярных соединений ОНИ НС и БС ФГБОУ ВО «Саратовский государственный национальный университет имени Н.Г. Чернышевского», ветеринарной клиники ФГБОУ ВО «Саратовский ГАУ», консультативной поликлиники кафедры терапевтической стоматологии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ЦКП «Симбиоз» ФГБУН ИБФРМ РАН.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на следующих научных конференциях и форумах:

- 19-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века», Пущино, 20 - 24 апреля 2015 г.;

- Научно-практическая конференция молодых ученых Presenting Academic Achievements to the World, Saratov, March 30 - 31, 2015;

- Всероссийская молодежная конференция «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине», Саратов, 10 - 12 ноября 2015 г.;

- 20-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века», Пущино, 18 - 22 апреля 2016 г.;

- VIII Всероссийская конференция молодых ученых «Стратегия взаимодействия микроорганизмов и растений с окружающей средой», Саратов, 26 - 30 сентября 2016 г.

Публикации

Основное содержание диссертационной работы отражено в 9 публикациях, из которых 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных перечнем ВАК РФ, 6 публикаций в сборниках, трудах и материалах Всероссийских и международных научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов, четырех глав экспериментальных исследований, обсуждения, заключения и выводов, а также списка цитируемой литературы из 305 наименований. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста и включает 17 таблиц и 37 рисунков.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологический потенциал препаратов на основе аскорбата ХТЗ

В последние десятилетия в клинической практике наблюдается снижение эффективности традиционной терапии ряда заболеваний, обусловленное ростом числа антибиотикоустойчивых штаммов (Rodriguez, 2013; Науменко et al., 2014; Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013; European Center for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014; Hooper, Jacoby, 2015; Karam et. al., 2016;). Это делает крайне актуальным разработку принципиально новых антимикробных лекарственных средств, обладающих не только биоцидной активностью, но и способностью к иммуномодуляции и к стимуляции процессов саногенеза (Kulikov, 2012).

В связи с этим особый интерес представляют природные катионные и анионные полисахариды, источником которых служат бактерии, растения, морские водоросли, грибы, экзоскелет ракообразных и насекомых (Андрианова и др., 2003; Сливкин, Лапенко, 2005; Abraham, 2006; Большаков и др., 2008; Ghosh et al., 2009; Большаков и др., 2011; Rendueles, Kaplan, Ghigo, 2013; Куликов, 2014; Abou, Aboutabl et al., 2014; George et al., 2014; Li, Huang, Shah, 2014; Qian, 2014; Junter, Thébault, Lebrun, 2016;). Во всем мире отмечается бурный всплеск интереса к исследованиям в области биомедицинских аспектов хитозана (2-амино-2-дезокси^-О-глюкана, ХТЗ) (Rinaudo, 2006; Gladkova et al., 2016). На данный момент зарегистрировано более 70 направлений его практического применения, в том числе в медицине и ветеринарии (Писаренко и др., 2003; Пестов и др., 2006; Shi et al., 2006; Албулов и др. 2007; Албулов и др., 2007; Жанзаков, 2007; Крыжановская и др., 2008; Петрович и др., 2008; Ribeiro et al., 2009; Muzzarelli, 2010; Хайруллин, Куликов, 2010; Casettari, Illum, 2014) . Химическая лабильность этого биополимера позволяет с помощью несложных технологических процессов достаточно быстро и дешево получать разнообразные формы с заданными

физико-химическими и биохимическими свойствами (Кайминьш, 1999; Жоголев и др., 2001; Жоголев и др., 2003; Куликов и др., 2007; Перминов и др. 2007; Ильина и др., 2008; Kim et al., 2008; Ji et al., 2014).

1.1.1 Биоцидное действие ХТЗ

ХТЗ представляет собой линейные цепи случайно-связанных ß-(1—>4) остатков D-глюкозамина и N-ацетил-О-глюкозамина (Yang, Zhang, 2009). Впервые ХТЗ был выделен С. Rouget в 1859 году. В настоящее время его получают в промышленных масштабах путем частичного или полного деацетилирования хитина - компонента экзоскелета членистоногих, в основном представителей надклассов ракообразных (крабы, креветки и др.) и насекомых (пчелы) (рисунок 1) (Быкова, Немцев, 2002).

Полимерное строение молекулы ХТЗ обусловливает наличие большого количества свободных аминогрупп, способных связывать ионы водорода и придавать макроцепи избыточный положительный заряд:

NHo + Н ' NFh

chj

со

I

nh

CH20H

но

nh2

+NaOH

CH,OH

но.

-CHiCOONa

но

сн2он

но.

сн2он

со I

сн3

Рисунок 1 - Схема реакции получения ХТЗ из хитина (цит. по Лябин, Семенов, 2011)

В слабокислых водных растворах аминогруппы ХТЗ присутствуют в частично протонированной форме, а при значении рН < 4.0 они протонированы

полностью. Степень протонирования определяет конформационное состояние и реакционную активность молекул ХТЗ, а также способность их функциональных групп образовывать, как внутримолекулярные, так и межмолекулярные водородные связи, что открывает широкие возможности для взаимодействия с противоположно заряженными анионами и полианионами за счет электростатического взаимодействия (Ильина, Варламов, 2005; Петрович и др., 2008; Samal et al., 2012).

В многочисленных публикациях сообщается о наличии у ХТЗ ярко выраженной антибактериальной (Goy et al., 2009; Иванушко и др., 2009; Гладкова и др., 2013; Куликов, 2014;), противовирусной (Корнилаева и др., 1995; Чирков, 2002), фунгицидной (Tikhonov et al., 2006; Фассахов и др., 2009) активности.

Ряд авторов утверждают, что ХТЗ оказывает более сильное биоцидное действие на грамположительные бактерии, такие как Bacillus megaterium (Omura, Shigemoto, Akiyama, 2003), B. cereus (Liu et al., 2001; Ильина и др., 2008), Lactobacillus plantarum (Barzegar, Karbassi, 2008), L. brevis, L. bulgaris, Listeria monocytogenes (No, Park, 2002), Staphylococcus aureus (Chung, Su, Chen, 2004; Hongpattarakere, Riyaphan, 2008), чем на грамотрицательные бактерии -Escherichia coli (Liu et al., 2001), Pseudomonas fluorescens (Devlieghere et al., 2004), Salmonella typhymurium (No, Park, 2002), Vibrio parahaemolyticus (Tsai et al., 2002). Однако есть сообщения, что у грамотрицательных бактерий существенно выше гидрофильность клеточной стенки, что делает их более чувствительными к действию ХТЗ (Eldin et al., 2001; Helander et al., 2001; Chen, Chung, Wang, 2002; Chung et al., 2004; Simunek et al., 2006; Chung, Chen, 2008; Eaton et al., 2008). Ряд авторов сообщают об активности ХТЗ в отношении пародонтопатогенной микрофлоры человека (Arancibia et al., 2013; Ikinci et al., 2002).

Предполагают, что биоцидная активность ХТЗ определяется протонированными аминогруппами, положительный заряд которых обусловливает связывание биополимера с анионными компонентами

поверхностных структур клеток микроорганизмов (Kong et al., 2010; Rabea et al., 2003). В пользу этого предположения говорят следующие факты.

Во-первых, были выявлены штаммы Salmonella typhimurium с существенно сниженным (по модулю) значением суммарного отрицательного заряда клеточной поверхности (Helander I. et al., 2001). При этом мутантные бактерии проявляли большую устойчивость к действию ХТЗ, чем исходная культура. D. Raafat с сотрудниками (2008) также отмечали, что усиление анионных свойств клеточной стенки золотистого стафилококка приводило к значительному повышению его чувствительности к ХТЗ (Raafat et al., 2008).

Во-вторых, ряд исследователей обнаружили, что ХТЗ утрачивает свою антимикробную активность при повышении рН среды до значений 7.0 и выше (Sudarshan et al., 1992; Liu et al., 2001). Высказано мнение, что этот эффект обусловлен депротонированием аминогрупп, а также плохой растворимостью ХТЗ в воде при высоких значениях рН (Foster, Butt, 2011).

В-третьих, установлено наличие корреляции между степенью деацетилирования цепей ХТЗ и оказываемым противомикробным действием (Liu et al., 2001; Park et al., 2004). С этой целью изучали рост ряда штаммов грамнегативных (Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterococcus faecailis, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Klebsiella pneumonia, Pantoea agglomerans, Pseudomonas aeruginosa, P. putrefaciens, Samonella tiphymurium, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, V. parahaemolyticus) и грампозитивных (Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus) бактерий, а также грибов (Aspergillus fumigatus, A. parasiticus, Candida albicans, Fusarium oxysporum) в присутствии образцов ХТЗ с разной степенью деацетилирования (Tsai et al., 2002; Диденко и др., 2005; Andres et al., 2007; Hongpattarakere, Riyaphan, 2008; Куликов и др., 2009; Фассахов и др., 2009; Хайруллин, 2013; Шагдарова и др., 2016). Очевидно, что полимер с более высокой степенью деацетилирования имеет большее количество свободных

аминогрупп, а, значит, и сайтов связывания с поверхностными структурами клеток микроорганизмов.

И, наконец, в эксперименте было доказано, что после N-ацетилирования олигомеры ХТЗ полностью утрачивали фунгистатическую активность, поскольку были больше не способны протонироваться (Torr et al., 2005).

По всей видимости, положительный заряд молекул ХТЗ позволяет им связываться с анионными компонентами клеточных структур микробов за счет электростатического взаимодействия, а увеличение заряда полимера способствует более прочному связыванию хитозановой молекулы на поверхности клеток. Модель Shai - Matsuzaki - Huang наиболее соответствует данным представлениям о возможных механизмах биоцидной активности ХТЗ (рисунок 2) (Zasloff, 2002).

Согласно этой модели воздействие ХТЗ на клеточную стенку бактерий происходит в три последовательных этапа:

- кумуляция молекул ХТЗ на внешней поверхности мембраны за счет электростатических взаимодействий;

- проникновение отдельных молекул ХТЗ в липидный бислой;

- дестабилизация мембраны с нарушением ее целостности.

Высокая концентрация ХТЗ

Низкая концентрация ХТЗ

Нарушение целостности клеточной мембраны

Нарушение метаболизма бактериальной клетки

Рисунок 2 - Модель Shai - Matsuzaki - Huang взаимодействия катионных полимерных молекул с бактериальной мембраной (цит. по Zasloff, 2002).

Характер и масштабы повреждения бактериальной стенки зависят от количества адсорбированного на ее поверхности ХТЗ, что в свою очередь определяется плотностью отрицательного заряда самой клеточной мембраны (Masson et al., 2008). Предполагают, что образуются сложные макромолекулярные структуры - трансмембранные каналы в виде цилиндрических бочек или тороидальных пор.

В случае грамотрицательных бактерий основной мишенью для положительно заряженных молекул ХТЗ является отрицательно заряженный липополисахарид (ЛПС), входящий в состав наружной части клеточной мембраны и обеспечивающий структурную целостность бактериальной клетки (Kong et al., 2008; Naberezhnykh et al., 2008). Как известно, ЛПС придает гидрофобные (из-за включения липидных хвостов) свойства микробной клетке, благодаря чему затрудняется проникновение внутрь гидрофильных антибактериальных молекул. Имеется представление, что из-за взаимодействия молекул ХТЗ с ЛПС могут возникать такие структурные изменения во внешней мембране, которые делают клетку более чувствительной к действию ряда детергентов (Helander et al., 2001).

Кроме того, мономерные цепи ЛПС образуют супрамолекулярные

структуры (свыше 1000 кДа) за счет образования «сшивок» фосфатных групп

2+ 2+

ионами двухвалентных металлов, прежде всего таких, как Ca и Mg (Petsch, 2000). Поскольку ХТЗ является сильным хелатирующим агентом, то он способен устойчиво связывать бивалентные катионы металлов и смещать равновесие в сторону образования мономерных форм ЛПС, что также приводит к дестабилизации внешних структур бактерий. И хотя ХТЗ является более слабым хелатором (например, по сравнению ЭДТА) и не вызывает массового высвобождения глицерофосфолипидов из внешней мембраны, тем не менее, изменения в структуре клеточной стенки резко снижают ее барьерную функцию, делая бактерии более подверженными действию других антибактериальных веществ (Ермак и др., 2004; Liu et al., 2004; Tao et al., 2011).

У грамположительных бактерий главной мишенью для ХТЗ могут быть тейхоевые кислоты - анионные фосфатсодержащие гетерополимеры, состоящие из повторяющихся остатков полиолов, гликозилполиолов, связанных фосфодиэфирными связями (Потехина, 2006) Тейховые кислоты, ковалентно связанные с пептидогликаном, образуют электролитный гель, формирующий общий отрицательный заряд клеточной поверхности. Согласно «ковровой теории» модели Шайа-Мацузаки-Хуанга в тот момент, когда в результате электростатического взаимодействия концентрация ХТЗ на поверхности клетки достигнет сверхвысоких значений, положительно заряженные молекулы ХТЗ инициируют множественные диссеминированные разрывы отрицательно заряженной мембраны и гибель бактериальной клетки.

Подобно ЛПС грамотрицательных бактерий тейхоевые кислоты также могут связывать ионы металлов, играя важнейшую роль в сохранении нормального баланса бивалентных катионов и особенно Mg2+ в районе цитоплазматической мембраны. Поэтому связывание ХТЗ катионов металлов способно серьезно нарушить ионный баланс микробной клетки и вызвать ее гибель.

Тейхоевые кислоты тесно связаны с положительно заряженными ферментами автолизинами (гликозидазами, эндопептидазами и N-ацетилмурамил-L-аланинамидазой), которые локализованы на внешней поверхности мембраны (Chen et al., 2009). Помимо гидролиза пептидогликана собственной клеточной стенки они играют важную роль в процессах роста, обновления клеточной стенки, разделения дочерних клеток и т.д. Конкурентное вытеснение положительно заряженным хитозаном автолизинов из их комплекса с тейхоевыми кислотами способно вызвать неконтролируемый лизис клеточной стенки и гибель бактерий.

В отличие от классических антибиотиков ХТЗ воздействует сразу на несколько мишеней в бактериальной клетке (Большаков и др., 2008; Raafat Bargen et al., 2008). Антибактериальный эффект опосредован не только его взаимодействием с поверхностными клеточными структурами, но и с

цитоплазматической мембраной, нуклеиновыми кислотами, рибосомами и др. Было показано, что в результате действия ХТЗ в клетках золотистого стафилококка может изменяться уровень экспрессии 166 генов, из которых 84 индуцируются, а 82 - супрессируются. Причем транскрипционный профиль не совпадает с транскрипционными профилями при действии антибиотиков, что затрудняет сравнение механизмов действия ХТЗ и классических антимикробных веществ.

Высказано также предположение, что накопление большого количества ХТЗ на поверхности клетки затрудняет поступление веществ, необходимых для нормальной жизнедеятельности микроорганизма, и тем самым подавляет его метаболическую активность (Sudarshan et al., 1992; et al., 1997; Kumar et al., 2005).

Большинство исследований фунгицидной и фунгистатической активности ХТЗ было выполнено на дрожжеподобных и плесневых грибах, вызывающих заболевания растений или порчу продуктов питания. Это связано с широким применением препаратов из ХТЗ в сфере борьбы с сельскохозяйственными вредителями. В частности, Y. Wang с сотрудниками (2017) показали, что патогенный грибок рода Botryosphaeria, выделенный из гнилых плодов груши, проявляет чувствительность к низкомолекулярному ХТЗ (Wang et al., 2017). Было установлено, что ХТЗ и его производные ингибируют рост таких фитопатогенных грибов, как Phomopsis asparagi, F. oxysporum, Botrytis cinerea, Cucumernum owen, Arthrinium sacchari, Rhizoctonia solani (Stopinsek et al., 1984; Zhang et al., 2003; Sun et al., 2017).

Оказалось, что обработка мицелия препаратами ХТЗ существенно снижает митохондриальный мембранный потенциал в клетках, синтез эргостерола и вызывает ранний апоптоз. Методами in vitro было доказано, что ХТЗ способен эффективно подавлять прорастание спор и образование ростовых трубок и гифов грибов (Ghaouth et al., 1992; Sashai, Manocha, 1993). Исследования с помощью методов электронной микроскопии позволили установить, что молекулы ХТЗ

проникают внутрь гиф и вызывают повреждение клеточных ультраструктур, а также воздействуют на активность ферментов, ответственных за рост гриба (Eweis, 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль Зубейди Адавия Фадхел Аббаас, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Албулов, А. И. Противотуберкулезная активность хитозана / А. И Албулов, Е. В. Шмидт, В. Г. Варламов, Е. С. Останина и др. // Ветеринария и кормление. - М., 2007. - № 5. - С. 10 - 12.

2. Албулов, А. И. Эффективность применения хитозана на фоне вакцинации телят против пастереллеза / А. И Албулов, В. И. Клюкина, Е. В. Крапивина, Д. В. Иванов и др. // Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов: матер. Междунар. науч.-практ. конф. - Щелково, 2007. - С. 266 - 270.

3. Алексеев, Л. Л. Местное лечение ожоговых ран / Л. Л. Алексеев, М. Г. Крутиков // Рос. мед. журн. - 2000. - № 5. - С. 51 - 53.

4. Алексеев, В. В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов / В. В. Алексеев// Соросовский образовательный журнал. - 1998. - № 1. - С. 49 - 55.

5. Алексеева, Л. Г. Изучение адъювантных свойств низкомолекулярных хитозанов / Л. Г. Алексеева, Е. В. Свирщевская, А. В. Ильина и др. // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2006. - № 1. - С. 45 - 51.

6. Алексеева, Т. П. Новые ранозаживляющие средства на основе производных хитозана / Т. П. Алексеева, А. А. Рахметова, О. А. Богословская, И. П. Ольховская и др. // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2012. -Т. 14, № 5. - С. 48 - 49.

7. Андреева, Л. В. Проявление асимметрии на молекулярно-генетическом уровне организации материи // Учен. зап. Института СХПР НовГУ. - 2006.Т. 14, Вып. 3. - С. 10 - 15.

8. Андрианова, Е. А. Аминоглюканы в качестве биологически активных компонентов лекарственных средств / Е. А. Андрианова, А. В. Суворов,

Е. А. Ахтипенко и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 7-й Междунар. конф. - М.: ВНИРО, 2003. - С. 131 - 134.

9. Байтюкалов, Т. А. Регенерационная активность и антибактериальный эффект низкомолекулярного хитозана / Т. А. Байтюкалов, О. А. Богословская, И. П. Ольховская и др. // Изв. РАН, Сер.биол. - М., 2005. - №6. - С. 659 - 663.

10. Барахтенко, Н. Н. Бол-хитал - новый инновационный продукт в челюстно-лицевой хирургии / Н. Н. Барахтенко, А. А. Левенец, И. Н. Большаков // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. межд. конф. - Ставрополь, 2008. - С. 138 - 140.

11. Большаков, И. Н. Альтернативный способ местного лечения бактериального вагиноза у беременных / И. Н. Большаков, В. Б Цхай, Н. В. Кашеутова / Новейшие медицинские технологии - диагностика, терапия, реабилитация, профилактика: матер. науч. конф. - Хорватия, 2004. - С. 1 - 2.

12. Большаков, И. Н. Биодеградируемые раневые покрытия на основе полисахаридных полимеров в лечении обширной ожоговой травмы (клиническое исследование) / И. Н. Большаков, А. В. Еремеев, Д. В. Черданцев и др. // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. Пластическая хирургия. - 2011. - Т. 38, № 3. - С. 56 - 62.

13. Большаков, И. Н. Использование хитозана и его продуктов при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / И. Н. Большаков, С. М. Насибов, Е. Ю. Куклин и др. // Под ред. К. Г. Скрябина, Г. А. Вихревой, В. П. Варламова - М.: Изд-во «Наука», 2006. - С. 7 - 23.

14. Большаков, И. Н. Опыт применения нового остеопластического материала «Бол-хитал» у больных с опухолевидными заболеваниями челюстных костей / И. Н. Большаков, А. А. Левенец, Н. Н. Патлатая // Сиб. мед. Обозрение. -2010. - № 1. - С. 83 - 84.

15. Большаков, И. Н. Применение хитозана в лечении воспалительного спаечного процесса в брюшной полости / И. Н. Большаков, С. П. Федякина, Е. В. Чуян // Сиб. мед. обозрение. - 2002. - № 2. - С. 36 - 44.

16. Большаков, И. Н. Разработка, сертификация и организация производства стоматологических имплантатов на основе полисахаридных биополимеров / И. Н. Большаков, А. А. Майгуров, А. С. Солнцев и др. // Каталог проектов. Общегородская ассамблея Красноярск. Технологии будущего. - Красноярск, 2008. - С. 53 - 55.

17. Бондаренко, В. М. Воздействие хитозана на ультраструктуру клеток патогенных и условно патогенных микроорганизмов / В. М. Бондаренко, О. В. Рыбальченко, Н. Б. Вербицкая, С. Ф. Антонов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: тез. докл. науч.-теорет. 8-й Междунар. конф. - М.: ВНИРО, 2006. - С. 175 - 179.

18. Булкина, Н. В. Воздействие остеопластического материала «Бол-хитал» на состояние тканей пародонта в динамике лечения воспроизведенного пародонтита у кроликов / Н. В. Булкина, П. В. Иванов, А. П. Ведяева // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4. - С. 106.

19. Булкина, Н. В. Опыт применения аскорбата хитозана в комплексной терапии заболеваний пародонта/ Н. В. Булкина, А. П. Ведяева, Е. В. Токмакова, О. В. Попкова// Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9, № 3. - С. 372 - 375.

20. Булкина, Н. В. Опыт применения солей хитозана в комплексной терапии генерализованного пародонтита / Н. В. Булкина, П. В. Иванов, А. П. Ведяева, Е. В. Токмакова, О. В. Попкова // Фарматека. - 2015. - № 2. - С. 43 - 47.

21. Быкова, В. М. Сырьевые источники и способы получения хитина и хитозана / В. М. Быкова, С. В. Немцев // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - М.: Наука, 2002. - С. 7 - 23.

22. Василенко, И. А. Оптические изомеры в фармацевтике / И. А. Василенко, М. В. Лебедева, В. А. Листров // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015. - Т. 10, № 15. - С. 92 - 104.

23. Винник, Ю. С. Аскорбат хитозана в мембранном диализе гнойных ран / Ю. С. Винник, И. Н. Большаков, Г. Э. Карапетян // Современные перспективы в исследованиях хитина и хитозана: матер. 7-й Междунар. конф.

- М.: ВНИРО, 2003. - С. 157 - 161.

24. Власов, А. А. Применение коллаген-хитозановых раневых покрытий и дермального эквивалента кожи в местном лечении термических ожогов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17, 14.03.02 / Алексей Александрович Власов. - Красноярск, 2010. - 24 с.

25. Волькенштейн, М. В. Биофизика / М. В. Волькенштейн. - М.: Наука, 1988. -592 с.

26. Габитов, В. Х. Влияние хитозана, гиалуроновой кислоты и ангиогенина на регенерацию кожи после термической травмы / В. Х. Габитов, А. Б. Уметалиева // Вестник КРСУ. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 57 - 59.

27. Гафуров, Ю. М. «Полимед» - средство наружного применения для лечения ожогов на основе хитозана / Ю. М. Гафуров, В. А. Рассказов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 9-й Междунар. конф.

- М.: ВНИРО. - 2008. - С. 153 - 155.

28. Гелеобразная композиция широкого спектра биологического действия пат. 2535141 Рос. Федерация: МПК 7 А 61 К /08, А 61 К 31/722, А 61 31/19, А 61 Р 17/00 / И. В. Зудина, В. И. Фомина, А. Б. Шиповская; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского». - № 2013115355/15; заявл. 08.04.2013; опубл. 10.12.2014, Бюл. № 34.

29. Герасименко, Д. В. Антибактериальная активность водорастворимых низкомолекулярных хитозанов в отношении различных микроорганизмов /

Д. В. Герасименко, И. Д. Авдиенко, Г. Е. Банникова и др. // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. - Т. 40, № 3. - С. 301 - 306.

30. Герасимова, Л. И. Термические и радиационные ожоги / Л. И. Герасимова, Г. И. Назаренко. - М.: Медицина, 2005. - 384 с.

31. Гладкова, Е. В. Влияние растворов хитозана на клинические штаммы Staphylococcus aureus / Е. В. Гладкова, И. В. Бабушкина, И. А. Мамонова, С. В. Белова // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - № 1. - С. 39.

32. Гладкова, Е. В. Особенности репаративной регенерации экспериментальных ран при использовании хитозана / Е. В. Гладкова, И. В. Бабушкина, И. А. Мамонова, И. А. Норкин, Пучиньян Д. М., Щуковский В. В. // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 6, Ч. 7. - С. 1397 - 1400.

33. Гладкова, Е. В. Регенерация мягких тканей под влиянием раневого покрытия на основе природного биополимера хитозана / Е. В. Гладкова, И. В. Бабушкина, И. А. Норкин, И. А. Мамонова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2015. - № 11. - С. 672 - 675.

34. Голиков, С. Н. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ / С. Н. Голиков, С. Г. Кузнецов, Э. П. Зацепин. - Л.: Медицина, 1973. - 184 с.

35. Голуб, Ю. С. Изучение антимикробного эффекта хитозана в отношении возбудителей туберкулеза / Ю. С. Голуб, А. И Албулов, Е. В. Шмидт, М. А. Фролова и др. // Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов: матер. Междунар. науч.-практ. конф. - Щелково, 2007. - С. 270 - 275.

36. Грудянов, А. И. Обоснование оптимальной концентрации препарата Метрогил-Дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта / А. И. Грудянов, Н. А. Дмитриева, В. В. Овчинникова // Стоматология. - 2002. - № 1. - С. 44 - 47.

37. Данилевский, Н. Ф. Заболевания пародонта / Н. Ф. Данилевский, А. В. Борисенко. - Киев: «Здоров'я», 2000. - 250 с.

38. Диденко, Л.В. Ультраструктурное исследование воздействия хитозана на клебсиеллы и стафилококки / Л. В. Диденко, Д. В. Герасименко, Н. Д. Константинова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 2005. - Т. 140, № 9. - С. 343 - 347.

39. Додсон, Р. Справочник биохимика / Р. Додсон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс [перевод с англ. В. Л. Друцы, О. Н. Королевой]. - М.: «Мир», 1991.

- 464 с.

40. Достовалова, А. И. Опыт лечения ожогов лица гелем хитозана /

A. И. Достовалова, О. В. Симонова // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 8-й Междунар. конф. - Казань, 2006.

- С. 186 - 188.

41. Ермак, И. М. Модификация биологических свойств липополисахарида при образовании им комплекса с хитозаном / И. М. Ермак, В. Н. Давыдова,

B. И. Горбач, Е. Л. Бердышев и др. / БЭБиМ. - 2004. - Т. 137, № 4. - С. 430 -433.

42. Ерофеева, О. Е. Влияние аскорбиновой кислоты на обмен гликозаминогликанов и резистентность организма к токсическим воздействиям: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04 / Ольга Евгеньевна Ерофеева. - Уфа, 2007. - 113 с.

43. Есипов, С. Е. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар / С. Е. Есипов, Л. Л. Жиркова, В. В. Воронкова // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 2. - С. 14 - 19.

44. Жанзаков, А. Е. Лечение ран у животных с использованием хитозана / А. Е. Жанзаков // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 6. - С. 11 - 14.

45. Жмайлик, Р. Р. Ранняя некрэктомия при лечении локальных ожогов / Р. Р. Жмайлик, А. П. Якубовский // Смоленский медицинский альманах. -2016. - № 1. - С. 95 - 97.

46. Жоголев, К. Д. Разработка и изучение некоторых лекарственных форм препаратов на основе хитозана / К. Д. Жоголев, В. Ю. Никитин, В. Н. Цыган,

В. Н. Егоров // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана. - М.: ВНИРО, 2001. - С. 163 - 167.

47. Жоголев, К. Д. Экспериментальное изучение эффективности препаратов хитозана при различных видах патологии / К. Д. Жоголев, В. Н. Цыган, В. Ю. Никитин и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 7-й Междунар. конф. - М., 2003. - С. 172 - 173.

48. Зверьков, А. В. Хлоргексидин: прошлое, настоящее и будущее одного из основных антисептиков / А. В. Зверьков, А. П. Зузова // Клин микробиол антимикроб химиотер. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 279 - 285.

49. Зудина, И. В. Противовоспалительный эффект аскорбата хитозана в комплексной терапии заболеваний пародонта / И. В. Зудина, Н. В. Булкина, П. В. Иванов, А. П. Ведяева, Е. В. Иванова //Российский стоматологический журнал. - 2013. - №2. - С. 16 - 19.

50. Иванов В. С. Заболевания пародонта. - Москва: «Медицина», 1989. - 272 с.

51. Иванов, П. В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности местного применения 8 %-го аскорбата хитозана в комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом / П. В. Иванов, Н. В. Булкина, И. В. Зудина, А. П. Ведяева, Л. А. Зюлькина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2015. - № 2. - С. 68 - 74.

52. Иванов, П. В. Патогенетическое обоснование и внедрение в практику новых регенеративных методов лечения генерализованного пародонтита: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.14 / Петр Владимирович Иванов; Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздрава России - Саратов, 2013. - 50 с.

53. Иванушко, Л. А. Антибактериальные и антитоксические свойства хитозана и его производных / Л. А. Иванушко, Т. Ф. Соловьева, Т. С. Запорожец, Л. М. Сомова, В. И. Горбач // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. -№ 3. - С. 82 - 85.

54. Игидбашян, В. М. Применение математического подхода при оценке антибактериальной активности серебросодержащих препаратов /

В. М. Игидбашян, И. В. Зудина, Н. В. Булкина, В. Н. Китаева и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5; Сведения доступны также по Интернет: URL: http://www.science-education.ru/119-14655 (дата обращения: 28.09.2014).

55. Ильина, A. B. Внеклеточные протеиназа и хитиназа, продуцируемые культурой Streptomyces kursanovu / A. B. Ильина, Н. Ю. Татаринова, B. E. Тихонов, В. П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. -2000. - Т. 36, № 2. - С. 173.

56. Ильина, А. В. Полиэлектролитные комплексы на основе хитозана / А. В. Ильина, В. П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. -2005. - Т. 41, № 1. - С. 9 - 16.

57. Ильина, А. В. Получение и исследование моносахаридных производных низкомолекулярного хитозана / А. В. Ильина, С. Н. Куликов, Г. И. Чаленко, Н. Г. Герасимова, В. П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. -2008. - Т. 44, № 5. - P. 606 - 614.

58. Кайминьш, И. Ф. Физико-химические свойства хитозана и возможности его практического использования // Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана: тез. докл. 5-й Междунар. конф. - М.: ВНИРО, 1999. - С. 230 - 231.

59. Карапетян, Г. Э. Использование аскорбата хитозана в мембранном дренировании гнойных ран: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Геворк Эдуартович Карапетян; КрасГМА. - Красноярск, 2005. - 122 с.

60. Каркищенко, Н. Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / под. ред. Н. Н. Каркищенко, С. В. Грачева. - М.: Профиль-2С, 2010. - 358 с.

61. Кизель, В. А. Оптическая активность и диссимметрия живых систем // Успехи физических наук. - 1980. - Т. 131, Вып. 2. - С. 209 - 238.

62. Клабуновский, Е. И. Гомохиральность. Значение для биосферы и теории происхождения жизни [Текст] / Е. И. Клабуновский // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48, № 7. - С. 885 - 906.

63. Клабуновский, Е. И. Возможная версия возникновения гомохиральности в природе, [Текст] / Е. И. Клабуновский, В. А. Павлов // Успехи химии. - 2015. - Т. 84, № 2. - С. 121 - 133.

64. Клебановас, Ю. Влияние препарата рекомбинантного гормона роста человека биосомы на процесс заживления глубоко ожога кожи крыс / Ю. Клебановас, Л. Лашас, Д. Лашене // Пробл. эндокринологии. - 2005. - № 1. - С. 42 - 46.

65. Колюцкая, Е. В. Эсциталопрам в терапии панического расстройства / Е. В. Колюцкая, С. Ю. Стась // Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. - 2006. - № 1. - С. 20 - 22.

66. Корниенко, В. В. Особенности регенеративных процессов в ожоговой ране животных молодого возраста при использовании хитозановый пленок // Мир медицины и биологии. - 2014. - Т. 46, №4 (1 часть). - С. 107 - 113.

67. Корнилаева, Г. В. Сульфатированные производные хитозана как ингибиторы ВИЧ-инфекции / Г. В. Корнилаева, Т. В. Макарова, А. И. Гамзазаде // Иммунология. - 1995. - № 1. - С. 13 - 14.

68. Крыжановская, Е. В. Изучение влияния хитозана на микроорганизмы / Е. В. Крыжановская, С. М. Шинкарев, М. А. Фролова, Н. К. Еремец и др. // Достижения науки и техники в АПК. - 2008. - № 11. - С. 45 - 46.

69. Крыжановская, Е. В. Сорбционные и адъювантные свойства хитозана / Е. В. Крыжановская, А. И Албулов, А. Я. Самуйленко, С. М. Шинкарев и др. // Ветеринария и кормление. - 2008. - № 4. - С. 34 - 35.

70. Кузин, М. И. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Под ред. М. И. Кузина, Б. М. Костюченка. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 591 с.

71. Кузнецов , П . А . Изучение иммуномодулирующих свойств сукцината хитозана / П. А. Кузнецов, А. И Албулов, В. И. Клюкина, С. А. Гринь и др. // Ветеринария и кормление. М., 2007. - № 5. - С. 12 - 13.

72. Куклин, Е. Ю. Энтеросорбция хитозаном при острой почечной недостаточности: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.27 / Евгений Юрьевич Куклин. - Красноярск, 2002. - 182 с.

73. Куликов С. Н. Антибактериальная активность хитозана в отношении энтеробактерий и стафилококков, выделенных у пациентов с дисбактериозом кишечника / С. Н. Куликов, Ю. А. Тюрин, Р. З. Хайруллин // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 5. - С. 656 - 660.

74. Куликов, С. Н. Антибактериальная активность хитозана и его производных / С. Н. Куликов, Ю. А. Тюрин, А. В. Ильина, А. Н. Левов, С. А. Лопатин,

B. П. Варламов // Труды БГУ. - 2009. - Т. 4, Ч. 1. - С. 90 - 100.

75. Куликов, С. Н. Антибактериальное действие низкомолекулярного хитозана в отношении Escherichia coli / С. Н. Куликов, Д. Р. Оберемок, Е. А. Безродных // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. -2013. - Т. 155, № 3. - С. 27 - 39.

76. Куликов, С. Н. Антимикотическая активность низкомолекулярного хитозана и его влияние на морфологию клеток Candida albicans / С. Н. Куликов, Р. З. Хайруллин, Д. Р. Шакирова, Е. А. Степнова, В. Е. Тихонов,

C. А. Лопатин, В. П. Варламов // Материалы 10-ой международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». - Нижний Новгород, 2010. - С. 213 - 217.

77. Куликов, С. Н. Антимикотическая активность хитозана и его производных в отношении Candida albicans / С. Н. Куликов, Д. Р. Шакирова, В. Е. Тихонов, Е. А. Безродных и др. / Проблемы медицинской микологии. - 2012. - № 4. -С. 55- 61.

78. Куликов, С. Н. Влияние молекулярной массы хитозана на его противовирусную активность в растениях / С. Н. Куликов, С. Н. Чирков, А. В. Ильина, С. А. Лопатин, В. П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. - 2006. - Т. 42, № 2.- С. 224 - 228.

79. Куликов, С. Н. Действие низкомолекулярного хитозана в отношении Candida albicans / С. Н. Куликов, С. А. Лисовская, Н. И. Глушко, А. Н. Левов, С. А. Лопатин, В. П. Варламов // Практическая Медицина. - 2009. - Т. 3, № 35. - Р. 69 - 71.

80. Куликов, С. Н. Природные поликатионы как средство повышения эффективности антибактериальных белков / С. Н. Куликов // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 23. - С. 224 -226.

81. Куликов, С.Н. Роль структуры в биологической активности хитозана / С. Н. Куликов, Ю. А. Тюрин, Д. А. Долбин, Р. З. Хайруллин // Вестник Казанского технологического университета. - 2007. - № 6. - С. 10 - 15.

82. Куликов, С. Н. Фунгицидная активность хитозана в отношении мицелиальных грибов / С. Н. Куликов, Р. З. Хайруллин, Ю. А. Тюрин, С. А. Лисовская, Н. И. Глушко, А. Н. Левов, В. П. Варламов // Практическая медицина. - 2010. - № 1. - С. 119 - 120.

83. Лябин, М. П. Совершенствование технологии получения хитозана / М. П. Лябин, П. С. Семенов // Вестник ВолгГУ. Серия 11: Естественные науки. - 2011. - Вып. 2. - С. 17 - 21.

84. Майгуров, А. А. Применение хитозана в лечении воспалительных заболеваний ротовой полости / А. А. Майгуров, А. С. Солнцев, И. Н. Большаков и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: мат. 8-й междуна. конф. - М.: ВНИРО, 2006. - С. 224 - 227.

85. Майгуров, А. А. Применение хитозана в лечении воспалительных заболеваний ротовой полости / А. А. Майгуров, А. С. Солнцев, И. Н. Большаков и др. // Труды Всерос. науч.-практ. конф. Сибирский стоматологический форум. - Красноярск, 2011. - С. 90 - 93.

86. Малинкина, О. Н. Оценка химического взаимодействия гидрохлорида хитозана с аскорбиновой кислотой методами ИК- и ЯМР-спектроскопии /

О. Н. Малинкина, А. А. Провозина, А. Б. Шиповская // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология.- 2014. - Т. 14, Вып. 3. - С. 20 - 25.

87. Микробная флора полости рта: пути заселения, распространения, распределения по биотопам полости рта в норме и патологии // Стоматологическое обозрение. - 2004. - № 1. - С. 7 - 10.

88. Митрохин, С. Д. Гнойные экссудаты, раны и абсцессы. Современный алгоритм микробиологического исследования / С. Д. Митрохин // Инфекция и антимикробная терапия. - 2002. - Т. 3, № 4. - С. 90 - 92.

89. Моррисон, Р. Органическая Химия / Р. Моррисон, Р. Бойд; [перевод с англ.].

- М.: «Мир», 1974. - 1133 с.

90. Науменко, З. С. Устойчивость Staphylococcus aureus к антибактериальным препаратам / З. С. Науменко, Л. В. Розова // Гений ортопедии. - 2007. - № 2.

- С. 36 - 38.

91. Николаева, Е. Н. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 03.00.07 / Николаева Елена Николаевна. - М., 2008. -49 с.

92. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 / Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 306 - 359.

93. Организация работы лабораторий, использующих методы электронной и атомно-силовой микроскопии при исследовании культур микроорганизмов I-IV групп патогенности: Методические указания. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2013. - 20 с.

94. Островский, Н. В. Наноструктурные биопокрытия на основе хитозана в практике клиники термических поражений / Н. В. Островский, И. Б. Белянина, Р. Д. Ермолова, Е. А. Хмельницкая, И. В. Зудина // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана (Росхит

2012): матер. 11-й Междунар. конф. (25 - 30 июня 2012). - Мурманск, 2012 -С. 392 - 397.

95. Пахомова, А. Е. Новый способ экспериментального моделирования термических ожогов кожи у лабораторных животных, отвечающий принципам Good Laboratory Practice (надлежащей лабораторной практики) / А. Е. Пахомова, Ю. В. Пахомова, Е. Е. Пахомова // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - Вып. 3. Сведения доступны по Интернет: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1824.

96. Перминов, П. А. Структурообразование в растворах хитозана в присутствии сшивающего реагента при получении биологически активных полимерных материалов / П. А. Перминов, Н. Р. Кильдеева, Л. М Тимофеева, И. А. Абронин и др. // Известия ВУЗов. Химия и химич. технология. - 2007. - Т. 50. - Вып. 3. - С. 53 - 56.

97. Пестов, А. Стоматологические материалы из хитозана и карбоксиэтилхитозана / А. Пестов, Ю. Бондарь, Т. Мирсаев // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 8-й Междунар. конф. - М.: ВНИРО, 2006. - С. 233 - 236.

98. Петрович, Ю. А. Хитозан: структура и свойства. Использование в медицине / Ю. А. Петрович, Л. А. Григорьянц, А. Н. Гурин, Н. А. Гурин // Стоматология. - 2008. - Т. 87. - С. 72 - 77.

99. Писаренко, Л. В. О некоторых медико-биологических свойствах хитозана / Л. В. Писаренко, Г. Г. Игнатов, В. В. Анфалов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 7-й Междунар. конф. - М., 2003. -С.187 - 189.

100. Погорелов, М. В. Экспериментальное обоснование применения геля на основе ацетата хитозана для лечения ожогов / М. В. Погорелов, О. В. Калинкевич, Т. В. Ивахнюк, Р. А. Москаленко и др. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2012. -№ 4. - С. 34 - 45.

101. Попова Л. Н. Как измеряются границы вновь образующегося эпидермиса при заживлении ран: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Попова Л. Н -Воронеж, 1942. - 45 с.

102. Потехина, Н. В. Тейхоевые кислоты акиномицетов и других грамположительных бактерий / Н. В. Потехина. // Успехи биологической химии. - 2006. - Т. 46. - С. 225 - 278

103. Приказ МЗ СССР №535 от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических-бактериологических методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

104. Прокопик, Т. Д. Клинико-функциональное обоснование применения гелевой формы 4%-ного аскорбата хитозана с метронидазолом в местной комплексной терапии катарального гингивита: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / Прокопик Татьяна Дмитриевна; ГОУВПО «Красноярская государственная медицинская академия». - Красноярск, 2006.- 22 с.

105. Райт, Р. Х. Наука о запахах / Р. Х. Райт; [перевод с англ. Л. Г. Булавина, Т. А. Никольской]. - М.:«Мир», 1966. - 221 с.

106. Реутов, О. А. Органическая химия. В 4 ч. / О. А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин. - М.: Изд-во МГУ, 1999. - 2336 с.

107. Семенов, П. С. Анализ биодеградации in vivo тканевой бесклеточной матрицы на основе хитозана / П. С. Семенов // Вестник ВолГУ. - 2012. -Серия 9, Вып. 10. - С. 54 - 57.

108. Сливкин, А. И. Аминоглюканы в качестве биологически активных компонентов лекарственных средств (Обзор за период 2000-2004 г.) / А. И. Сливкин, В. Л. Лапенко, А. П. Арзамасцев, А. А. Болгов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 2. - С. 73 - 87.

109. Смирнова, И. Г. Оптическая изомерия и биологическая активность лекарственных средств / И. Г. Смирнова, Г. Н. Гильдеева, В. Г. Кукес // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2012. - Т. 53, № 3. - С. 147 - 156.

110. Спасов, А. А. Фармакология стереоизомеров лекарственных веществ / А. А. Спасов и др.; ред. А. А. Спасов; Волгоградский медицинский университет (Волгоград), Волгоградский медицинский научный центр. -Волгоград: Издательство ВолгГМУ, 2011. - 348 с.

111. Способ лечения хронического катарального гингивита: пат. 2240770 Рос. Федерация: МПК 7 А 61 К 6/00 / А. С. Солнцев, И. Н. Большаков, Т. Д. Старостенко, А. А. Майгуров, С. М. Насибов; заявитель и патентообладатель Красноярская государственная медицинская академия. -№ 2003119668/14; заявл. 30.06.2003; опубл. 27.11.2004, Бюл. № 33.

112. Способ лечения хронического пародонтита: пат. 2301064 Рос. Федерация: МПК 7 А 61 К 31/4164, А 61 К 31/722, А 61 К 38/39 , А 61 Р 1/02 / И. Н. Большаков, А. С. Солнцев, А. А. Майгуров, С. М. Насибов, А. В. Еремеев; заявитель и патентообладатель «КРАС.ГМА ФА по здравоохранению и социальному развитию». - № 2005112984/14; заявл. 28.04.2005; опубл. 20.06.2007, Бюл. № 17.

113. Способ определения скорости заживления раневой поверхности: пат. 2102755 Рос. Федерация: МПК 7 А 61 В 5/107, О 01 N 33/483 / Е. Ю. Осинцев, А. Б. Слободской; заявитель и патентообладатель Осинцев Евгений Юрьевич, Слободской Александр Борисович. - № 93040050/14; заявл. 06.08.1993; опубл. 20.01.1998.

114. Твердислов, В. А. Хиральность как первичный переключатель иерархических уровней в молекулярно-биологических системах // Биофизика. - 2013. - Т. 58, № 1. - С. 159 - 164.

115. Тиунова, Н. А. Хитинолитические ферменты микрорганизмов / Н. А. Тиунова / Успехи биологической химии. - 1989. - Т. 30. - С. 199 - 219.

116. Тюкавкина, Н. А. Биоорганическая химия: учебник / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зурабян. - ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 416 с.

117. Фассахов, Р. С. Антибактериальная и антимикотическая активность хитозана: механизмы действия и роль структуры / Р. С. Фассахов,

В. П. Варламов, Ю. А. Тюрин, С. Н. Куликов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2009. - № 5. - С. 91 - 97.

118. Федосов, П. А. Изучение ранозаживляющего действия геля на основе хитозана с таурином и аллантоином [Электронный ресурс] / П. А. Федосов,

A. И. Сливкин, В. А. Николаевский // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4 (13.08.2015). Сведения доступны также по Интернет: www.science-education.ru/127-21247 (дата обращения: 21.07.2014).

119. Хайруллин, Р. З. Антибактериальная и антимикотическая активность водорастворимых низкомолекулярных и олигомерных форм хитозана: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Хайруллин Руслан Зуфарович. - Казань, 2013.133 с.

120. Хайруллин, Р. З. Биоцидные свойства хитозана в пищевой биотехнологии / Р. З. Хайруллин, С. Н. Куликов // Материалы XI Международной конференции молодых ученых «Пищевые технологии и биотехнологии». -Казань, 2010. - Ч. 1. - С. 221.

121. Хирургическая инфекция: учеб. для слушателей-хирургов Украинской военно-мед. академии, врачей-интернов, практикующих хирургов / под ред. Я. Л. Заруцкого. - Украинская военно-медицинская академия, Главный военно-медицинский клинический центр «ГВКГ». - К. : [б.и.], 2009. - 296 с.

122. Царев, В. Н. Местное антимикробное лечение в стоматологии / В. Н. Царев, Р. В. Ушаков. - М.: «МИА», 2004. - 134 с.

123. Цыган, В. Н. Хитозан как компонент парафармацевтиков в иммуноориентированной терапии / В. Н. Цыган, К. Д. Жоголев,

B. Ю. Никитин // Концептуальные вопросы питания населения и военнослужащих. - СПб, 2001. - Т. 2. - С. 37 - 43.

124. Червинец, В. М. Антибактериальная и антиадгезивная активность хитозана /

B. М. Червинец, В. М. Бондаренко, В. Ф. Виноградов, В. В. Чернин,

C. Н. Базлов, Б. А. Комаров, А. И. Албулов, Л. В. Смоленская // Сборник

научных трудов «Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты». - М: Москва, 2002. - С. 181 - 187.

125. Чирков, С. Н. Противовирусная активность хитозана / С. Н. Чирков // Прикладная биохимия и микробиология. - 2002. - Т. 38, № 1. - С. 5 - 13.

126. Чичков, О. В. Экспериментальное обоснование эффективности обширной некрэктомии и микроаутодермопластики в остром периоде ожоговой болезни / О. В. Чичков, С. А. Высоцкий, А. Я. Бекмуратов // Вестник Новгородского государственного университета. - 2010. - №59. - С. 72 - 77.

127. Чугаев, Д. В. Влияние оптических изомеров на фармакокинетику лекарственных средств / Д. В. Чугаев, Г. В. Раменская / Фармация. - 2008. -№ 1. - С. 50 - 52.

128. Шагдарова, Б.Ц. Антибактериальная активность алкилированных и ацилированных производных низкомолекулярного хитозана / Б. Ц. Шагдарова, А. В. Ильина, В. П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. -2016. - Т.52, №2. - С.237-241.

129. Шеремет, А. С. Ранозаживляющие свойства низкомолекулярного хитозана / А. С. Шеремет, Т. А. Байтукалов, О. А. Богословская и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: матер. 8-й Междунар. конф. - М., 2006. - С. 262 - 264.

130. Шиповская, А. Б. Биологическая активность олигомеров хитозана / А. Б. Шиповская, В. И. Фомина, М. Н. Киреев, Е. С. Казакова, И. А. Касьян // Известия Саратовск. ун-та. Новая серия. Сер. Химия. Биология. Экология.

- 2008. - Т. 8, № 2. - С. 46 - 49.

131. Шиповская, А. Б. Влияние молекулярной массы на оптическую активность хитозана / А. Б. Шиповская, В. И. Фомина, О. Ф. Казмичева, Г. Н. Тимофеева, Б. А. Комаров // Высокомолек. соед. - 2007. - Т. 49 Б, № 12.

- С. 2195 - 2199.

132. Шиповская, А. Б. Дисперсия оптического вращения растворов хитозана / А. Б. Шиповская, О. Ф. Казмичева, Г. Н. Тимофеева // Структура и

динамика молекулярных систем: Сб. статей. Йошкар-Ола: Изд-во МарГТУ, 2002. - Вып. IX, Т. 2. - С. 293 - 296.

133. Шиповская, А. Б. Новые антимикробные препараты на основе комплексных солей хитозана с хиральным органическим лигандом / А. Б. Шиповская, И. В. Зудина, В. И. Фомина, О. Н. Малинкина // Бутлеровские сообщения. -2015. - Т. 41, № 3. - С. 82 - 94.

134. Шомина, С. А. Применение хитозана в лечении острых воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / Шомина Светлана Анатольевна - Тверь, 2002. - 37 с.

135. Яценко А. В. Стереохимия и строение молекул. Лекции по общей химии / А. В. Яценко - МГУ, 2005. - 30 с.

136. Abel zur Wiesch, P. Cycling empirical antibiotic therapy in hospitals: metaanalysis and models / P. Abel zur Wiesch, R. Kouyos, S. Abel, W. Viechtbauer, S. Bonhoeffer // PLoS Pathog. - 2014. 10:e1004225. Сведения доступны также по Интернет: http://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004225.

137. Abou Zeid A. H. Water soluble polysaccharides extracted from Pterocladia capillacea and Dictyopteris membranacea and their biological activities / A. H. Abou Zeid, E. A. Aboutabl, A. A. Sleem, H. M. El-Rafie // Carbohydr. Polym. - 2014. - Vol. 113. - Р. 62 - 66.

138. Agranat, I. Putting chirality to work: The strategy of chiral switches / I. Agranat, H. Caner, J. Caldwell // Nat Rev Drug discovery. - 2002. - Vol. 1. - P. 753 - 768.

139. Alwera, S. (RS)-Propranolol: enantioseparation by HPLC using newly synthesized (S)-levofloxacin-based reagent, absolute configuration of diastereomers and recovery of native enantiomers by detagging / S. Alwera, R. Bhushan // Biomed Chromatogr. - 2016. - Vol. 30, № 8. - P. 1223 - 1233.

140. Amaral, I. F. Rat bone marrow stromal cell osteogenic differentiation and fibronectin adsorption on chitosan membranes: the effect of the degree of acetylation / I. F. Amaral, M. Langhari, S. R. Sousa et al. // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2005. - Vol. 75, № 2. - P. 387 - 397.

141. An, S. Characterization of human periodontal ligament cells cultured on three-dimensional biphasic calcium phosphate scaffolds in the presence and absence of L-ascorbic acid, dexamethasone and ^-glycerophosphate in vitro / S. An, Y. Gao, J. Ling // Exp Ther Med. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. 1387 - 1393.

142. Andres, Y. Antibacterial effects of chitosan powder: mechanisms of action / Y. Andres, L. Giraud, C. Gerente, C. P. Le // Environ Technol. - 2007. - Vol. 28, № 12. - P. 1357 - 1363.

143. Arancibia, R. Effects of chitosan particles in periodontal pathogens and gingival fibroblasts / R. Arancibia, C. Maturana, D. Silva, N. Tobar, C. Tapia, J. C. Salazar, J. Martinez, P. C. Smith //J Dent Res. - 2013. - Vol. 92, № 8. -P. 740 - 745.

144. Baek, K. S. Effects of chitosan on serum cytokine levels in elderly subjects / K. S. Baek, E. K. Won, S. Y. Choung / Arch Pharm Res. - 2007. - Vol. 30, № 12. - P. 1550 - 1557.

145. Barzegar, H. Investigation of the possible use of chitosan as a natural Preservative in mayonnaise sauce / H. Barzegar, A. Karbassi, J. Jamalian, M. Aminlari // J. Sci. Technol. Agric. Natur. Resour. - 2008. - Vol. 12. - P. 371 - 375.

146. Berger, J. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications / J. Berger, M. Reist, J. M. Mayer, O. Felt, R. Gurny // Eur J Pharm Biopharm. - 2004. - Vol. 57, № 1. -P. 35 - 52.

147. Bonferoni, M. C. Ionic polymeric micelles based on chitosan and fatty acids and intended for wound healing. Comparison of linoleic and oleic acid / M. C. Bonferoni, G. Sandri, E. Dellera, S. Rossi, F. Ferrari, M. Mori, C. Caramella / Europ. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2014. - Vol. 87. № 1. - P. 101 - 106.

148. Boucard, N. The use of physical hydrogels of chitosan for skin regeneration following third-degree burns /N. Boucard, C. Viton, D. Agay et al. // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28, № 24. - P. 3478 - 3488.

149. Brocks, D. R. Drug disposition in three dimensions: an update on stereoselectivity in pharmacokinetics / D. R. Brocks // Biopharm Drug Dispos. - 2006. - Vol. 27, № 8. - Р. 387 - 406.

150. Brooks, W. H. The significance of chirality in drug design and development / W. H. Brooks, W. C. Guida, K. G. Daniel // Curr Top Med Chem. - 2011. -Vol. 11, № 7. - P. 760 - 770.

151. Burkatovskaya, M. Effect of chitosan acetate bandage on wound healing in infected and noninfected wounds in mice / M. Burkatovskaya, A. P. Castano, T. N. Demidova-Rice, G. P. Tegos, M. R. Hamblin / Wound Repair Regen. -2008. - Vol. 16, № 3. - Р. 425 - 431.

152. Burns, J. J. Observations on vitamin C activity of D-ascorbic acid / J. J. Burns, H. M. Fullmer, P. G. Dayton // Proc Soc Exp Biol Med. - 1959. Vol. 101, № 1. -Р. 46 - 49.

153. Camarena, V. The epigenetic role of vitamin C in health and disease / V. Camarena, G. Wang // Cell Mol Life Sci. - 2016. - Vol. 73, № 8. - P. 1645 -

1658.

154. Campo, V. L. Stereoselectivity in drug metabolism: molecular mechanisms and analytical methods / V. L. Campo, L. S. Bernardes, I. Carvalho // Curr Drug Metab. - 2009. - Vol. 10, № 2. - Р. 188 - 205.

155. Canali, M. Signals elicited at the intestinal epithelium upon chitosan feeding contribute to immunomodulatory activity and biocompatibility of the polysaccharide / M. Canali, C. Porporatto, M. Aoki, I. D. Bianco, S. G. Correa // Vaccine. - 2010. - Vol. 28, № 35. - P. 5718 - 5724.

156. Casettari, L. Chitosan in nasal delivery systems for therapeutic drugs / L. Casettari, L. Illum / J. Control. Release. - 2014. - Vol. 190. - P. 189 - 200.

157. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013 [Электронный ресурс] // Сведения доступны по Интернет: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. [Опубл. 4 апр. 2016].

158. Chen, R. Role of the sigmaD-dependent autolysins in Bacillus subtilis population heterogeneity / R. Chen, S. B. Guttenplan, K. M. Blair, D. B. Kearns // J Bacteriol. - 2009. - Vol. 191, № 18. - P. 5775 - 5784.

159. Chen, Y. M. Antibacterial properties of chitosan in waterborne pathogen / Y. M. Chen, Y. C. Chung, L. W. Wang, K. T. Chen, S. Y. Li // J. Environ. Sci. Health A. 2002. - Vol. 37, № 7. - P. 1379 - 1390.

160. Cheng, H. Pharmacokinetics and bioinversion of ibuprofen anatiomers in humans/ H. Cheng, J. D. Rogers, J. L. Demetriades, S. D. Holand, J. R. Seibold,

E. Deputy // Pharma Res. - 1994. - № 11. - P. 824 - 830.

161. Chhabra, N. A review of drug isomerism and its significance/ N. Chhabra, M. L. Aseri, D. Padmanabhan // Int J Appl Basic Med Res. - 2013. - Vol. 3, № 1.

- P. 16 - 18.

162. Chung, Y. C. Antibacterial characteristics and activity of acid-soluble chitosan / Y. C. Chung, C. Y. Chen // Bioresource Technol. - 2008. - Vol. 99, № 8. -P. 2806 - 2814.

163. Chung, Y. C. Relationship between antibacterial activity of chitosan and surface characteristics of cell wall / Y. C. Chung, Y. P. Su, C. C. Chen, G. Jia, H. L. Wang, J. C. G. Wu, J. G. Lin // Acta Pharmacol. Sinica. - 2004. - Vol. 25, № 7. - P. 932 - 936.

164. DeRuiter, J. Isomerism and Stereochemistry. Principles of drug action I / J. DeRuiter // Winter. - 2005. - № 1. - P. 1 - 11.

165. Devlieghere, F. Chitosan: antimicrobial activity, interactions with food components and applicability as a coating on fruit and vegetables /

F. Devlieghere, A. Vermeulen, J. Debevere. // Food Microbiol. - 2004. - Vol. 21.

- P. 703 - 714.

166. Eaton, P. Atomic force microscopy study of the antibacterial effects of chitosans on Escherichia coli and Staphylococcus aureus / P. Eaton, J. C. Fernandes, E. Pereira, M. E. Pintado, F. X. Malcata // Ultramicroscopy. - 2008 - Vol. 108, № 10. - P. 1128 - 1134.

167. Eldin, M. S. M. Antibacterial activity of chitosan chemically modified with new technique / M.S.M. Eldin, E. A. Soliman, A. I. Hashem, T. M. Tamer // Trends Biomater Artif Organs. - 2008. - Vol. 22, № 3. - Р. 121 - 133.

168. El Ghaouth, A. Antifungal activity of chitosan on two postharvest pathogens of strawberry fruits / A. El Ghaouth, J. Arul, J. Grenier, A. Asselin, // Phytopathology. - 1992. - Vol. 82, № 4. - P. 398 - 402.

169. European Center for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014 [Электронный ресурс] // Сведения доступны также по Интернет: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-europe-2014.pdf. Опубл. 4 апр. 2016.

170. Everts, S. Unraveling thalidomide's tragic effects / S. Everts // Chem. Eng. News. - 2010. Vol. 88, № 11. - Р. 9.

171. Eweis, M. Antifungal efficacy of chitosan and its thiourea derivatives upon the growth of some sugar-beet pathogens / M. Eweis, S. S. Elkholy, M. Z. Elsabee // Int J Biol Macromol. - 2006. - Vol. 38, № 1. - P. 1 - 8.

172. George, M. Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs: alginate and chitosan-a review / M. George, T. E. Abraham // J Control Release. -2006. - Vol. 114, № 1. - P. 1 - 14.

173. Ghosh, T. Focus on antivirally active sulfated polysaccharides: From structure-activity analysis to clinical evaluation / T. Ghosh, K. Chattopadhyay, M. Marschall, P. Karmakar, P. Mandal, B. Ray / Glycobiology. - 2009. - Vol. 19, № 1. - P. 2 - 15.

174. Gladkova, E. V. Soft tissue regeneration under the effect of wound coating based on chitosan (natural biopolymer) / E. V. Gladkova, I. V. Babushkina, I. A. Norkin, I. A. Mamonova, D. M. Puchin'yan, E. A. Konyuchenko // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2016. - Vol. 160, № 5. - P. 715 - 717.

175. Goy, R. C. A review of the antimicrobial activity of chitosan / R. C. Goy, D. de Britto, O. B. G. Assis // Polímeros: Ciencia e Tecnologia. - 2009. - Vol. 19, № 3. - Р. 241 - 247.

176. Guzman-Morales, J. Biodegradable chitosan particles induce chemokine release and negligible arginase-1 activity compared to IL-4 in murine bone marrow-derived macrophages / J. Guzman-Morales, M. Ariganello, I. Hammami, M. Thibault, M. Jolicoeur, C. D. Hoemann // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2011. - Vol. 405, № 4. - P. 538 - 544.

177. Ferreira, I. C. F. R. Chemical features of Ganoderma polysaccharides with antioxidant, antitumor and antimicrobial activities / I. C. F. R. Ferreira, S. A. Heleno, F. S. Reis, D. Stojkovic, M. J. R. P. Queiroz, M. H. Vasconcelos, M. Sokovic // Phytochemistry. - 2014. - № 114. - P. 38 - 55.

178. Foster, L. J. Chitosan films are NOT antimicrobial / L. J. Foster, J. Butt // Biotechnol Lett. - 2011. - Vol. 2. - P. 417 - 421.

179. Fong, D. Biodegradable chitosan microparticles induce delayed STAT-1 activation and lead to distinct cytokine responses in differentially polarized human macrophages in vitro / D. Fong, M. B. Ariganello, J. Girard-Lauziere, C.D. Hoemann // Acta Biomater. - 2015. - Vol. 12. - P. 183 - 194.

180. He, X. D. Chiral selectivity in differentiation of lung cancer A549 cell to vascular endothelial cells after drug resistance induced by D- or L-methotrexate enantiomers / X. D. He, S. L. Hu, Z. J. Shen, S. N. Tao, L.Dong, Y. Y. Zhu, M. Li // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 89, № 10. - P. 690 - 694.

181. Heffernan, M. J. In vivo efficacy of a chitosan/IL-12 adjuvant system for proteinbased vaccines / M. J. Heffernan, D. A. Zaharoff, J. K. Fallon, J. Schlom, J. W. Greiner // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 3. - P. 926 - 932.

182. Hein, J. E. Chemical and physical models for the emergence of biological homochirality / J. E. Hein, D. Gherase, D. G. Blackmond // Top Curr Chem. -2013. - № 333. P. 83 - 108.

183. Helander, I. Chitosan disrupts the barrier properties of the outer membrane of gram-negative bacteria / I. Helander, E. Nurmiaho-Lassila, R. Ahvenainen // Int. J. Food Microbiol. - 2001. - Vol. 71. - P. 235 - 244.

184. Hoemann, C. D. Scaffold-guided subchondral bone repair: implication of neutrophils and alternatively activated arginase-1+ macrophages /

C. D. Hoemann, G. Chen, C. Marchand, et. al. / Am J Sports Med. - 2010. -Vol. 38, № 9. - P. 1845 - 1856.

185. Hongpattarakere, T. Effect of deacetylation conditions on antimicrobial activity of chitosans prepared from carapace of black tiger shrimp (penaeus monodon)/ T. Hongpattarakere, O. Riyaphan // Songklanakarin J. Sci. Technol. - 2008. -Vol. 30. - P. 1 - 9.

186. Hooper, D. C. Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance /

D. C. Hooper, G. A. Jacoby // Ann N Y Acad Sci. - 2015. - Vol. 1354. - P. 12 -31.

187. Huang, Y. Degradation of chitosan by hydrodynamic cavitation / Y. Huang, Y. Wu, W. Huang, F. Yang, X. Ren // Polym. Degrad. Stab. - 2013. - Vol. 98, № 3. - P. 37 - 43.

188. Hutt, A. J. Chirality and pharmacokinetics: an area of neglected dimensionality? / A. J. Hutt // Drug Metabol Drug Interact. - 2007. - Vol. 22, № 2 - 3. - P. 79 - 112.

189. Ikinci, G. Effect of chitosan on a periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis / G. Ikinci, S. Senel, H. Akincibay et al. // Int. J. of Pharmaceuticals. - 2002. -Vol. 235. - P. 121 - 127.

190. Iriti, M. Cell death-mediated antiviral effect of chitosan in tobacco / M. Iriti, M. Sironi, S. Gomarasca, A. P. Casazza, C. Soave, F. Faoro // Plant Physiol. Biochem. - 2006. - Vol. 44, № 11. - P. 893 - 900.

191. Ito, T. Identification of primary target of thalidomide teratogenicity. / T. Ito, H. Ando, T. Suzuki, T. Ogura, K. Hotta, Y. Imamura, Y. Yamaguchi, H. Handa // Science. - 2010. - Vol. 327. - P. 1345 - 1350.

192. Ji, J. Chemical modifications of chitosan and its applications / J. Ji, L. Wang, H. Yu, Y. Chen, Y. Zhao, H. Zhang, W. A. Amer, Y. Sun, L. Huang, M. Saleem // Polym.-Plast. Techn. Eng. - 2014. - Vol. 53, №. 14. - P. 1494 - 1505.

193. José, C. Enzymatic kinetic resolution of racemic ibuprofen: past, present and future / C. José, M. V. Toledo, L. E. Briand // Crit Rev Biotechnol. - 2016. -Vol. 36, № 5. - Р. 891 - 903.

194. Junter, G.-A. Polysaccharide-based antibiofilm surfaces / G.-A. Junter, P. Thébault, L. Lebrun // Acta Biomaterialia. - 2016. - Vol. 30. - P. 13 - 25.

195. Karam, G. Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance / G. Karam, J. Chastre, M. H. Wilcox, J.-L. Vincent // Critical Care. - 2016. - № 20. - Р. 136.

196. Keong, L. C. In vitro models in biocompatibility assessment for biomedical-grade chitosan derivatives in wound management / L. C. Keong, A. S. Halim // Int. J. Mol. Sci. - 2009. - № 10. - Р. 1300 - 1313.

197. Kim, I. Y. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications / I. Y. Kim, S. J. Seo, H. S. Moon, M. K. Yoo, I. Y. Park, B. C. Kim, C. Cho // Biotechnol. Adv. - 2008. - Vol. 26, № 1. - P. 1 - 21.

198. Kiriyama, Y. D-amino acids in the nervous and endocrine systems / Y. Kiriyama, H. Nochi // Scientifica (Cairo). 2016: 6494621. Сведения доступы также по Интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5178360.

199. Kirschner, D. L. Separation and sensitive detection of D-amino acids in biological matrices / D. L. Kirschner, T. K. Green // J Sep Sci. - 2009. - Vol. 32, № 13. -P. 2305 - 2318.

200. Koekkoek, W. A. Antioxidant vitamins and trace elements in critical illness / W. A. Koekkoek, A. R. van Zanten // Nutr Clin Pract. - 2016. - Vol. 31, № 4. -Р. 457 - 474.

201. Kojima, K. Effects of chitin and chitosan on collagen synthesis in wound healing / K. Kojima, Y. Okamoto, К. Kojima et al. // J. Vet. Med. Sci. - 2004. - Vol. 66, № 12. - P. 1595 - 1598.

202. Kong, M. Antibacterial mechanism of chitosan microspheres in a solid dispersing system against E. coli / M. Kong, X. Chen, C. Liu et al. // Colloids Surface B: Biointerfaces. - 2008. - Vol. 65. - P. 197 - 202.

203. Kong, M. Antimicrobial properties of chitosan and mode of action: A state of the art review / M. Kong, X. G. Chen, K. Xing, H. J. Park // Int. J. Food Microbiol. -2010. - № 144. - P. 51 - 63.

204. Koralewski, M. Optical properties of chitosan in aqueous solution / M. Koralewski, K. H. Bodek, K. Marczewska // Polish. Chitin. Soc. - 2006. -Monograph XI. - P. 29 - 39.

205. Kulikov, S. Molecular weight and pH aspects of the efficacy of oligochitosan against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) // Carbohyd. Polym. - 2012. - Vol. 87, № 1. - P. 545 - 550.

206. Kumar, A. B. V. Characterization of chitooligosaccharides prepared by chitosanolysis with the aid of papain and pronase, and their bactericidal action against Bacillus cereus and Escherichia coli / A. B. V. Kumar, M. C. Varadaraj, L. R. Gowda, R. N. Tharanathan // Biochem J. - 2005. - Vol. 391. - P. 167 - 175.

207. Lee, M. K. Kinetic method for enantiomeric determination of thyroid hormone (d, l-thyroxine) using electrospray ionization tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS) / M. K. Lee, A. P. Kumar, Y. I. Lee // International Journal of Mass Spectrometry. - 2008. - Vol. 272, № 2. - P. 180 - 186.

208. Li, S. Antioxidant and antibacterial activities of exopolysaccharides from Bifidobacterium bifidum WBIN03 and Lactobacillus plantarum R315 / S. Li, R. Huang, N. P. Shah, X. Tao, Y. Xiong, H. Wei // J. Dairy Sci. - 2014. - № 97. -P. 7334 - 7343.

209. Li, K. Composite mesoporous silica nanoparticle/chitosan nanofibers for bone tissue engineering / K. Li, H. Sun, H. Sui, Y. Zhang, H. Liang, X. Wu, Q. Zhao //RSC Adv. - 2015. - Vol. 5, № 23. - P. 17541 - 17549.

210. Lim, S. A. Ethambutol associated optic neuropathy/ S. A. Lim //Ann Acad Med. -2006. - № 35. - P. 274 - 278.

211. Lin, G.-Q. Overview of chirality and chiral drugs / G.-Q. Lin, J.-G. Zhang, J.-F. Cheng. // In book: Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. - 2011. -P. 3 - 28.

212. Linn S. A. Ethambutol associated optic neuropathy / S. A. Linn // Annals academy of medicine. - 2004. - P. 274 - 278.

213. Liu, H. Chitosan kills bacteria through cell membrane damage / H. Liu, Y. Du, X. Wang, L. Sun / Int. J. Food Microbiol. - 2004. - №. 95. - P. 147 - 155.

214. Liu, X. F. Antibacterial action of chitosan and carboxymethylated chitosan / X. F. Liu, Y. L. Guan, D. Z. Yang et al. // J. Appl. Polym. Sci. - 2001. - Vol. 79. -P. 1324 - 1335.

215. Liu, X. Reactive melt extrusion to improve the dissolution performance and physical stability of naproxen amorphous solid dispersions // Mol Pharm. - 2017. Сведения доступны по Интернет: doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00960.

216. Lu, H. Stereoselectivity in drug metabolism // Expert Opin Drug Metab Toxicol. -2007. - Vol. 3, № 2. - Р. 149 - 158.

217. Malinkina, O. N. Optical properties of chitosan in aqueous solution of L- and D-ascorbic acids / O. N. Malinkina, A. B. Shipovskaya, O. F. Kazmicheva // Proc. of SPIE. - 2016. - Vol. 9917. - P. 99172R-1 - 99172R-5.

218. Margolis, S.A. Liquid chromatographic measurement of L-ascorbic acid and D-ascorbic acid in biological samples/ S. A. Margolis // J Chromatogr B Biomed Sci Appl. - 1997. - Vol. 690, № 1 - 2. - P. 25 - 33.

219. Masson, M. Antimicrobial activity of piperazine derivatives of chitosan / M. Masson, J. Holappa, M. Hjalmarsdottir, О. V. Rrnarsson, T. Nevalainen, T. Jarvinen // Carbohyd.Polym. - 2008. - Vol. 74. - P. 566 - 571.

220. McConathy, J. Stereochemistry in Drug Action / J McConathy, M. J. Owens // Prim Care Companion J Clin Psychiatry. - 2003. - № 5. - Р. 70 - 73.

221. McCance-Katz, E. F. (R)-methadone versus racemic methadone: what is best for patient care? / E. F. McCance-Katz // Addiction. - 2011. - Vol. 106, № 4. -Р. 687 - 688.

222. Mitra, S. Chirality and anaesthetic drugs: A review and an update / S. Mitra, P. Chopra// Indian Journal of Anaesthesia. - 2011. - V. 55, № 6. - P. 556 - 562.

223. Miyoshi, Y. HPLC analysis of naturally occurring free D-amino acids in mammals / Y. Miyoshi, R. Koga, T. Oyama, H. Han, K. Ueno, K. Masuyama, Y. Itoh, K. Hamase // J Pharm Biomed Anal. - 2012. - Vol. 69. - P. 42 - 49.

224. Moon, J. S. The antibacterial and immunostimulative effect of chitosan-oligosaccharides against infection by Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis / J. S. Moon, H. K. Kim, H. C. Koo, Y. S. Joo et al. // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2007. - Vol. 75, № 5. - P. 989 - 998.

225. Moores, J. Vitamin C: a wound healing perspective / J. Moores // Br J Community Nurs. - 2013. - № 6. - P. 8 - 11.

226. Munoz-Munoz, J. L. Stereospecific inactivation of tyrosinase by L- and D-ascorbic acid / J. L. Munoz-Munoz, F. Garcia-Molina, P. A. García-Ruiz, R. Varon, J. Tudela, F. García-Cánovas, J. N. Rodriguez-Lopez // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1794, № 2. - P. 244 - 253.

227. Muzzarelli, R. A. A. Chitins and chitosans as immunoadjuvants and non-allergenic drug carriers / R. A. A. Muzzarelli // Mar. Drugs. - 2010. - № 8. -P. 292 - 312.

228. Muzzarelli, R. A. A. Chitosan composites with inorganics, morphogenetic proteins and stem cells for bone regeneration. Review Article / R. A. A. Muzzarelli // Carbohydrate Polym. - 2011. - Vol. 83, № 4. - P. 1433 -

1445.

229. Muzzarelli, R. A. A. Human enzymatic activities related to the therapeutic administration of chitin derivatives / R. A. A. Muzzarelli // Cell Mol. Life Sci. -1997. - Vol. 53. - P. 131 - 140.

230. Muzzarelli, R. A. A. Reconstruction of parodontal tissue with chitosan / R. A. A. Muzzarelli, G. Biagini, A. Pugnaloni, O. Filippini, V. Baldassarre, C. Castaldini, C. Rizzoli / Biomaterials. - 1989. - Vol. 10, № 11. - P. 598 - 603.

231. Naberezhnykh, G. A. Interaction of chitosans and their N-acylated derivatives with lipopolysaccharide of gram-negative bacteria / G. A. Naberezhnykh,

V. I. Gorbach, G. N. Likhatskaya, V. N. Davidova, T. F. Solov'eva / Biochemistry (Moscow). - 2008. - Vol. 73, № 4. - P. 432 - 441.

232. Natarajan, R. Numerical descriptors for the characterization of chiral compounds and their applications in modeling biological and toxicological activities. / R. Natarajan, S. C. Basak //Curr Top Med Chem. - 2011. - Vol. 11, № 7. -P. 771 - 787.

233. No, H. K. Antibacterial activity of chitosans and chitosan oligomers with different molecular weights / H. K. No, N. Y. Park, S. H. Lee, S. P. Meyers // Int. J. Food Microbiol. - 2002. - Vol. 74, № 1. - P. 65 - 72.

234. Okawa, Y. Comparative study of protective effects of chitin, chitosan, and N-acetyl chitohexaose against Pseudomonas aeruginosa and Listeria monocytogenes infections in mice / Y. Okawa, M. Kobayashi, S. Suzuki, M. Suzuki // Biol. Pharmacol. Bull. - 2003. - Vol. 26, № 6. - P. 902 - 904.

235. Omura, Y. Antimicrobial activity of chitosan with different degrees of acetylation and molecular weights/ Y. Omura, M. Shigemoto, T. Akiyama, H. Saimoto, Y. Shigemasa, I. Nakamura, T. Tsuchido // Biocontrol.Sci. - 2003. - № 8. - P. 25 -30.

236. Organisciak, D. T. The effects of L-and D-ascorbic acid administration on retinal tissue levels and light damage in rats / D. T. Organisciak, I. R. Bicknell, R. M. Darrow // Curr Eye Res. - 1992. - Vol. 11, № 3. - P. 231 - 241.

237. Otterlei, M. Characterization of binding and TNF-alpha-inducing ability of chitosans on monocytes: the involvement of CD14 / M. Otterlei, K. M. Varum, L. Ryan, T. Espevik // Vaccine. - 1994. - Vol. 12, № 9. - P. 825 - 832.

238. Park, P. J. Antimicrobial activity of hetero chitosans and their oligosaccharides with different molecular weights / P. J. Park, J. Y. Je, H. G. Byun, S. H. Moon, S. K. Kim // J Microbiol Biotechnol. - 2004. - Vol. 14. - P. 317 - 323.

239. Patent 8,709,470 B2 U.S. Chitosan hydrogel derivatives as a coating agent with broad spectrum of antimicrobial activities / C. B. E. Mary, P. Y. Fun, M. Lamrani, S. Hamaguchi. Publ. 29.04.2014.

240. Patrulea, V. Chitosan as a starting material for wound healing applications /V. Patrulea, V. Ostafe, G. Borchard, O. Jordan // European Journal of Pharmaceutics & Biopharmaceutics Official Journal of Arbeitsgemeinschaft Fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik E V 97(Pt B). - 2015. - P. 417 - 426.

241. Petsch, D. Endotoxin removal from protein solutions / D. Petsch, F. B. Anspach // J Biotechnol. - 2000. - Vol. 76, № 2 - 3. P. 97 - 119.

242. Pinnell, S. R. Regulation of collagen biosynthesis by ascorbic acid: A Review / S. R. Pinnell //The Yale journal of biology and medicine. - 1985. - № 58. -P. 553 - 559.

243. Pussinen, P. J. Periodontitis is associated with a low concentration of vitamin C in plasma / P. J. Pussinen, T. Laatikainen, G. Alfthan, S. Asikainen, P. Jousilahti // Clin Diagn Lab Immunol. - 2003. - Vol. 10, № 5. - P. 897 - 902.

244. Qayyum, A. Determination of S- and ^-warfarin enantiomers by using modified HPLC method / A. Qayyum, M. H. Najmi, A. M. Khan, M. Abbas, A. K. Naveed, A. Jameel // Pak J Pharm Sci. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 1315 - 1321.

245. Qian, Z. G. Cellulase-assisted extraction of polysaccharides from Cucurbita moschata and their antibacterial activity / Z. G. Qian // Carbohydr. Polym. - 2014. - № 101. - P. 432 - 434.

246. Qiao, Y. Chitosan oligosaccharides protect mice from LPS challenge by attenuation of inflammation and oxidative stress / Y. Qiao, X. Bai, Y. Du // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 121 - 127.

247. Raafat, D. Chitosan and its antimicrobial potential - a critical literature survey / D. Raafat, H.-G. Sahl // Microb Biotechnol. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 186 - 201.

248. Raafat, D. Development of in vitro resistance to chitosan is related to changes in cell envelope structure of Staphylococcus aureus / D. Raafat, N. Leib, M. Wilmes, P. François, J. Schrenzel, H. G. Sahl // Carbohydr Polym. - 2017 -Vol. 157. - P. 146 - 155.

249. Raafat, D. Insight into the mode of action of chitosan as an antibacterial compound / D. Raafat, K. Bargen, A. Haas, H. Sahl // Appl. Env. Microbiol. -

2008. - Vol. 74, № 12. - P. 3764 - 3773.

250. Rabea, E. I. Chitosan as antimicrobial agent: applications and mode of action / E. I. Rabea, M. E. Badawy, C. V. Stevens // Biomacromol. - 2003. - Vol. 4, № 6. - P. 1457 - 1465.

251. Reddy, I. K. Chirality and its implications in transdermal drug development / I. K. Reddy, T. R. Kommuru, A. A. Zaghloul, M. A. Khan // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2000. - № 17. - P. 285 - 325.

252. Rendueles, O. Antibiofilm polysaccharides / O. Rendueles, J. B. Kaplan, J. M. Ghigo // Environ. Microbiol. - 2013. - № 15. - P. 334 - 346.

253. Rhoades, J. Antimicrobial actions of degraded and native chitosan against spoilage organisms in laboratory media and foods / J. Rhoades, S. Roller // Appl. Environ. Microbiol. - 2000. - Vol. 66. - P. 80 - 86.

254. Ribeiro, M. P. Development of a new chitosan hydrogel for wound dressing / M. P. Ribeiro, A. Espiga, D. Silva, P. Baptista et al. / Wound. Repair. Regen. -

2009. - Vol. 17, № 6. - P. 817 - 824.

255. Rinaudo, M. Chitin and chitosan: properties and applications / M. Rinaudo // Prog. Polym. Sci. - 2006. - Vol. 31, №. 7. - P. 603 - 632.

256. Rizzo, J. A. Vitamin C in Burn Resuscitation / J. A. Rizzo, M. P. Rowan, I. R. Driscoll, K. K. Chung, B. C. Friedman // Crit Care Clin. - 2016. - Vol. 32, -№ 4. - P. 539 - 546.

257. Rmaile, H. H. Optically active polyelectrolyte multilayers as membranes for chiral separations / H. H. Rmaile, J. B. Schlenoff // J Am Chem Soc. - 2003. -Vol. 125, № 22. - P. 6602 - 6603.

258. Robertson, W. V. B. D-Ascorbic acid and collagen synthesis / W. V. B. Robertson //Biochim. Biophys. Acta. - 1963. - Vol. 74. - P. 135 - 137.

259. Rodriguez-Rojas, A. Antibiotics and antibiotic resistance: a bitter fight against evolution / A. Rodriguez-Rojas, J. Rodriguez-Beltran, A. Couce, J. Blazquez // Int J Med Microbiol. - 2013. - № 303. - P. 293 - 297.

260. Ruotsalainen, H. Glycosylation catalyzed by lysyl hydroxylase 3 is essential for basement membranes. / H. Ruotsalainen, L. Sipilä, M. Vapola, R. Sormunen, A. M. Salo, L. Uitto, D. K. Mercer, S. P. Robins, M. Risteli, A. Aszodi, R. Fässler, R. Myllylä // Journal Cell Sci. - 2006. - Vol. 119. - P. 625 - 635.

261. Samal, S. K. Cationic polymers and their therapeutic potential / S. K. Samal, M. Dash, S. V. Vlierberghe, D. L. Kaplan, et al / Chem. Soc. Rev. - 2012. -Vol. 41. - P. 7147 - 7194.

262. Sashai, A. S. Chitinases of fungi / A. S. Sashai, M. S. Manocha // FEMS Microbiol. Rev. - 1993. - Vol. 11. - P. 317 - 338.

263. Schraufstatter, I. U. The chemokine CCL18 causes maturation of cultured monocytes to macrophages in the M2 spectrum / I. U. Schraufstatter, M. Zhao, S. K. Khaldoyanidi, R. G. Discipio // Immunology. - 2012. - Vol. 135, № 4. -P. 287 - 298.

264. Shi, C. Therapeutic potential of chitosan and its derivatives in regenerative medicine / C. Shi, Y. Zhu, X. Ran et al. // J. Surg. Res. - 2006. - Vol. 133, № 2. -P. 185 - 192.

265. Shipovskaya, A. B. Optical activity of solutions and films of chitosan acetate / A. B. Shipovskaya, O. N. Malinkina, V. I. Fomina, D. A. Rudenko, S. Yu. Shchyogolev // Rus. Chem. Bul. Part Chem. - 2015. - Vol. 64, № 5. -P. 1172 - 1177.

266. Simard, P. Neutrophils exhibit distinct phenotypes toward chitosans with different degrees of deacetylation: implications for cartilage repair / P. Simard, H. Galarneau, S. Marois et al. // Arthritis Res Ther. - 2009. 11:R74. doi: 10.1186/ar2703.

267. Simunek, J. Effect of chitosan on the growth of human colonic bacteria / J. Simunek, G. Tishchenko, B. Hodrova, H. Bartonova // Folia Mocrobiol. -2006. - Vol. 51, № 4. - P. 306 - 308.

268. Smith, A. A. A. Macromolecular (pro)drugs in antiviral research / A. A. A. Smith, M. B. L. Kryger, B. M. Wohl, P. Ruiz-Sanchis et al. / Polym. Chem. - 2014. - Vol. 5. - P. 6407 - 6425.

269. Socransky, S. S. Microbial complexes in subgingival plaque / S. S. Socransky,

A. D. Haffajee, M. A. Cugini, C. Smith, R. L. Kent // J Clin Periodontol. - 1998. -Vol. 25, № 2. - P. 134 - 144.

270. Staudte, H. Vitamin C attenuates the cytotoxic effects of Porphyromonas gingivalis on human gingival fibroblasts / H. Staudte, A. Guntsch, A. Volpel,

B. W. Sigusch // Arch Oral Biol. - 2010. - Vol. 55, № 1. - P. 40 - 45.

271. Stephens, T. D. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis / T. D. Stephens, C. J. Bunde, B. J. Fillmore // Biochem. Pharmacol. - 2000. -Vol. 59, № 12. - P. 1489 - 1499.

272. Stopinsek, S. Fungal cell wall agents suppress the innate inflammatory cytokine responses of human peripheral blood mononuclear cells challenged with lipopolysaccharide in vitro / S. Stopinsek, A. Ihan, B. Wraber, M. Tercelj, B. Salobir, R. Rylander, S. Simcic // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, № 8. - P. 939 - 947.

273. Stossel, O. Effect of chitosan, chitin and some aminosugars on growth of various soilborne phytopathogenic fungi / Stopinsek S., Ihan A., Wraber B. O. Stossel, J. L. Leuba // J. Phytopathol. - 1984- Vol. 111. - P. 82 - 90.

274. Sudarshan, N. R. Antibacterial action of chitosan / N. R. Sudarshan, D. G. Hoover, D. Knorr / Food Biotechnol. - 1992. - Vol. 6. - P. 257 - 272.

275. Sun, Z. Synthesis, characterization, and antimicrobial activities of sulfonated chitosan / Z. Sun, C. Shi, X. Wang, Q. Fang, J. Huang // Carbohydr Polym. - 2017. - Vol. 155. - P. 321 - 328.

276. Suzuki, N. Chiral graphene quantum dots / N. Suzuki, Y. Wang, P. Elvati, Z.B. Qu, K. Kim, S. Jiang, E. Baumeister, J. Lee, B. Yeom , J. H. Bahng, J. Lee,

A. Violi, N. A. Kotov // ACS Nano. - 2016. - Vol. 10, № 2. - Р. 1744 - 1755.

277. Szarka, A. The role of ascorbate in protein folding / A. Szarka, T. Lorincz // Protoplasma. - 2014. - Vol. 251, № 3. - Р. 489 - 497.

278. Tan, H. Quaternized chitosan as an antimicrobial agent: antimicrobial activity, mechanism of action and biomedical applications in orthopedics / H. Tan, R. Ma, C. Lin, Z. Liu, T. Tang // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - № 14. - Р. 1854 - 1869.

279. Tang, F. Preparation and characterization of N-chitosan as a wound healing accelerator / F. Tang, L. Lv, F. Lu, B. Rong, Z. Li et al.// International Journal of Biological Macromolecules. - 2016. Сведения доступны также по Интернет: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2016.09.101.

280. Tao, Y. Effect of chitosan on membrane permeability and cell morphology of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus / Y. Tao, L.-H. Qian, J. Xie // Carbohyd. Polym. - 2011. - Vol. 86, № 2. - Р. 969 - 974.

281. Tejada, G. Development and evaluation of buccal films based on chitosan for the potential treatment of oral candidiasis / G. Tejada, M. G. Barrera, G. N. Piccirilli, M. Sortino, A. Frattini, C. J. Salomón, M. C. Lamas, D. Leonardi // AAPS PharmSciTech. - 2017. doi: 10.1208/s12249-017-0720-6.

282. Testa, B. Types of stereoselectivity in drug metabolism: a heuristic approach //

B. Testa / Drug Metab Rev. - 2015. - Vol. 47, № 2. - Р. 239 - 251.

283. Thayer, A. M. Centering on chirality / A. M. Thayer // Chem. Eng. News. - 2007. - Vol. 85, № 32. - Р. 11 - 19.

284. The Nobel Prize in Chemistry 2001. Nobelprize.org. 26 Oct 2012. Доступ по Интернет: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001.

285. Tikhonov, V. Bactericidal and antifungal activities of a low molecular weight chitosan and its N-/2(3)-(dodec-2-enyl)succinoyl/-derivatives / V. Tikhonov, E. Stepnova, V. Babak // Carbohydrate Polymers. - 2006. - Vol. 64. - P. 66 - 72.

286. Tokura, S. Molecular weight dependent antimicrobial activity by chitosan / S. Tokura, K. Ueno, S. Miyazaki, N. Nishi // Macromol Symp. - 1997. - Vol. 120. - P. 1 - 9.

287. Torr, K. M. Advances in understanding bioactivity of chitosan and chitosan oligomers against selected wood inhabiting fungi / K. M. Torr, C. Chittenden, R. A. Franich, B. Kreber // Holzforschung. - 2005. - Vol. 59. P. 559 - 567.

288. Tsai, G. J. Antimicrobial activity of shrimp chitin and chitosan from different treatments and applications of fish preservation / G. J. Tsai, W. H. Su, H. C. Chen, C. L. Pan // Fisheries Sci. - 2002. - Vol. 68, № 1. - P. 170 - 177.

289. Vargesson, N. Thalidomide induced teratogenesis: History and mechanisms / N. Vargesson // Birth Defects Res C Embryo Today. - 2015. - Vol. 105, № 2. -P. 140 - 156.

290. Walshe, J. M. The story of penicillamine: a difficult birth / J. M. Walshe // Mov. Disord. - 2003. - № 18. P. 853 - 859.

291. Wang ,Y. Low molecular weight chitosan is an effective antifungal agent against Botryosphaeria sp. and preservative agent for pear (Pyrus) fruits / Y. Wang, B. Li, X. Zhang, N. Peng, Y. Mei, Y. Liang // Int J Biol Macromol. - 2017. - Vol. 95. -P. 1135 - 1143.

292. Wang, X. Chitosan-ascorbate for periodontal tissue healing and regeneration in rat periodontitis model / X. Wang, H. C. Jia, Y. M. Feng et al. // J. Clin. Rehabil. Tissue Eng. Res. - 2010. - Vol. 12. - P. 2268 - 2272.

293. Wang, X. Bone repair in radii and tibias of rabbits with phosphorylated chitosan reinforced calcium phosphate cements / X. Wang, J. Ma, Y. Wang, B. He / Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - P. 4167 - 4176.

294. Wu, F. Antibiotic-loaded chitosan hydrogel with superior dual functions: antibacterial efficacy and osteoblastic cell responses / F. Wu, G. Meng, J. He, Y. Wu, Z. Gu // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2014. - Vol. 6, № 13. - P. 10005 -

10013.

295. Xie, Y. Th immune response induced by H pylori vaccine with chitosan as adjuvant and its relation to immune protection // Y. Xie, N. J. Zhou, Y. F. Gong, X. J. Zhou et al. // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 10. - P. 1547 -

1553.

296. Xing, Y. Simultaneous determination of 18 D-amino acids in rat plasma by an ultrahigh-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method: application to explore the potential relationship between Alzheimer's disease and D-amino acid level alterations / Y. Xing, X. Li, X. Guo, Y. Cui // Anal Bioanal Chem. - 2016. - Vol. 408, № 1. P. 141 - 150.

297. Yang, E. J. Anti-inflammatory effect of chitosan oligosaccharides in RAW 264.7 cells / E. J. Yang, J. G. Kim, J. Y. Kim, S. C. Kim, N. H. Lee, C. G. Hyun / Central European J. Biol. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 95 - 102.

298. Yang, L. Q. Chemical structural and chain conformational characterization of some bioactive polysaccharides isolated from natural sources / L. Q. Yang, L. M. Zhang / Carbohydr. Polym. - 2009. - Vol. 76, № 3. - P. 349 - 361.

299. Yeaman, M. R. Mechanisms of antimicrobial peptide action and resistance / M. R. Yeaman N. Y. Yount // Pharmacological Reviews. - 2003. Vol. 55, № 1. -P. 27 - 55.

300. Zaharoff, D. A. Chitosan solution enhances the immunoadjuvant properties of GM-CSF / D. A. Zaharoff, C. J. Rogers, K. W. Hance, J. Schlom, J. W. Greiner / Vaccine. - 2007. - Vol. 25, № 52. - P. 8673 - 8686.

301. Zakrzewska, A. Transcriptional response of Saccharomyces cerevisiae to the plasma membrane-perturbing compound chitosan / A. Zakrzewska, A. Boorsma, S. Brul, K. J. Hellingwerf, F. M. Klis // Eukaryot Cell. - 2005. - Vol. 4, № 4. -P. 703 - 715

302. Zasloff, M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms / M. Zasloff // Nature. - 2002. - № 415. - P. 389 - 395.

303. Zhang, M. Chiral biointerface materials / M. Zhang, G. Qing, T. Sun // Chem Soc Rev. - 2012. - Vol. 41, № 5. - P. 1972 - 1984.

304. Zhang, M. Insecticidal and fungicidal activities of chitosan and oligo-chitosan / M. Zhang, T. Tan, H. Yuan, C. Rui // J. Bioactive Compatible Polym. - 2003. -Vol. 18. - P. 391 - 400.

305. Zhao, X. M. Induction of antiviral resistance and stimulary effect by oligochitosan in tobacco / X. M. Zhao, X. P. She, Y. G. Du, X. M. Liang // Pestic. Biochem. Physiol. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 78 - 84.