СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ТРЕВОЖНЫМ РАССТРОЙСТВОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат медицинских наук Борукаев, Рустам Русланович

• Борукаев, Рустам Русланович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борукаев, Рустам Русланович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ. Обзор литературы

ГЛАВА ВТОРАЯ. Материалы и методы исследования

ГЛАВА ТРЕТЬЯ. Общая и сравнительная эффективность венлафаксина, алпразолама и афобазола у пациентов с ГТР

3.1 Общая эффективность проведенной фармакотерапии у пациентов с ГТР

3.2 Сравнительная эффективность терапии венлафаксином, алпразоламом и Афобазолом у пациентов с ГТР

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ. Предикторы эффективности терапии антидепрессантами и транквилизаторами у пациентов с ГТР

4.1 Фоновые предикторы терапии

4.1.1 Фоновые социо-демографические предикторы эффективности терапии ГТР

4.1.2. Фоновые клинические предикторы эффективности терапии ГТР

4.1.3 Фоновые клинико-типологические предикторы эффективности терапии ГТР

4.2 Предикторы процесса терапии 94 4.3. Корреляционная значимость предикторов эффективности терапии ГТР

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ ПРИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ТРЕВОЖНЫМ РАССТРОЙСТВОМ»

Прогнозирование эффективности терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) является одной из актуальных проблем в области психофармакотерапии тревожных расстройств. Вместе с тем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на результативность лечения, это одна из наиболее сложных задач.

Следует отметить, что ГТР относительно новая диагностическая категория, самостоятельность которой, как и многообразные соотношения с другими психопатологическими нарушениями (чаще всего тревожно-фобического и аффективного регистров), дискутируются в литературе. До сих пор не решены вопросы диагностических границ ГТР, хотя единогласно констатируется его высокая распространенность среди населения и длительное волнообразное течение (Смулевич А.Б, и др., 1999; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000; Лесс Ю.Э., 2008).

Эффективными при ГТР считаются препараты с совершенно разным механизмом действия, в частности антидепрессант венлафаксин (представитель СИОЗСН) и транквилизатор алпразолам (производное бензодиазепина) и небензодиазепиновый ашссиолитик Афобазол. Существующий в современной литературе разброс оценок в показателях их эффективности ограничивает возможности дифференцированного выбора оптимального медикаментозного средства. Возможно, противоречивые данные об эффективности терапии связаны с неоднородностью клинической картины ГТР, предопределяющей различия в чувствительности больных к разным медикаментозным средствам (Мосолов С.Н., 1995; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000; Аведисова A.C., М.2003), что подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о различиях в результатах терапии у каждого конкретного больного (Rickeis К,

Downing R, at all 1993; Brawman-Mintzer O. 2001; DeMartinis N.A.,at all 2000; Meoni P, Hackett D, at all 2004).

В отношении особенностей действия разных препаратов при ГТР имеются сведения лишь по их влиянию на отдельные «выступающие» симптомы при ГТР, например, хроническое беспокойство, мышечное напряжение, вегетативная гиперактивация и нарушения сна. Такой подход, не учитывающий значимость оценки всего комплекса предикторов терапии (социо-демографических, клинических и терапевтических), приводит к «шаблонному» назначению препарата при лечении ГТР и предопределяет актуальность настоящего исследования.

Актуальность данной проблемы послужила основанием для проведения настоящего исследования, целью которого являлось разработка научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному применению антидепрессантов и анксиолитиков для лечения больных с генерализованным тревожным расстройством на основе оценки значимости предикторов терапии.

Для достижения этой цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Провести сравнительный клинико-фармакологический анализ эффективности аптидепрессантов двойного действия (СИОЗСН, на примере венлафаксина), транквилизаторов бензодиазепинового (на примере алпразолама) и не бензодиазепинового ряда (на примере Афобазола) у больных с ГТР.

2. Определить особенности психофармакологического действия антидепрессанта двойного действия (венлафаксина), транквилизатора бензодиазепинового (алпразолама) и не бензодиазепинового ряда (Афобазола) у больных с ГТР.

3. Оценить значение социо-демографических, клинических и терапевтических факторов в прогнозировании эффективности терапии ГТР.

4. Выделить наиболее значимые прогностические факторы, определяющие эффективность терапии пациентов с ГТР.

5. Разработать научно обоснованные подходы к дифференцированному назначению антидепрессантов и транквилизаторов при терапии ГТР.

Научная новизна работы

Впервые оценена сравнительная терапевтическая эффективность препаратов различного механизма действия (антидепрессанта двойного действия - венлафаксин, анксиолитиков бензодиазепиновой - алпразолам, и не бензодиазепиновой структуры - Афобазол) у пациентов с ГТР. Выделены психофармакологические эффекты антидепрессанта и анксиолитиков, влияющие на различные компоненты генерализованной тревоги (аффективный, вегетативный, когнитивный и тонический). Впервые проведено сравнение статистической силы и статистической значимости фоновых предикторов и предикторов процесса в эффективности терапии ГТР. Доказано, что среди всех прогностических факторов вне зависимости от назначаемого препарата наибольшей статистической силой обладает фактор скорости наступления терапевтического ответа на терапию.

Практическая значимость работы

Выявлены предикторы эффективности терапии у пациентов с ГТР, к которым относятся фоновые предикторы (социо-демографические, клинико-типологические) и предикторы процесса (ранний респонс). Показано, что клинико-типологическая оценка ГТР определяет эффективность определенного препарата, а ранний респонс, вне зависимости от назначаемого лекарственного средства, указывает на высокую вероятность достижения ремиссии. Полученные данные предоставят врачам возможность дифференцированного подхода к. выбору определенного препарата при терапии ГТР, а также уже на ранних этапах терапии позволят с большой вероятностью оценить ее результативность. Предложенный подход предполагает в случае отсутствия раннего ответа на терапию изменение тактики лечения для повышения эффективности оказания помощи пациентам с ГТР. Полученные результаты способствуют оптимизации диагностических подходов при терапии пациентов с ГТР, уменьшая количество отказов от назначенного им лечения и достижению ремиссии.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Борукаев, Рустам Русланович

Выводы:

1. Терапия больных с ГТР основными классами препаратов различного механизма действия - антидепрессантом двойного действия (венлафаксином), транквилизатором бензодиазепинового (алпразолам) и небензодиазепинового ряда (Афобазола), показала различную эффективность, характеризующуюся частотой и скоростью достижения ремиссии, степенью социального функционирования больных.

1.1. Частота достижения ремиссии у больных с ГТР при применении алпразолама и венлафаксина примерно одинакова (58,9% и 53,8%, соответственно) и значительно выше по сравнению с Афобазолом (37,7%>).

1.2. Наибольшая скорость достижения ремиссии отмечается при терапии алпразоламом (21 день терапии), средняя - при приеме венлафаксина (28 день терапии) и наименьшая при использовании афобазола (35 день терапии).

1.3. Наилучшие показатели социальной адаптации наблюдались у больных с ГТР в процессе терапии венлафаксином по субшкалам работа и семейное функционирование, в группе алпрозалама - по интерперсональному общению. При применении Афобазола выявлены самые низкие показатели социальной адаптации по всем показателям социального функционирования.

2. Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина, алпразолама и Афобазола заключаются в различном влиянии на симптоматическую составляющую генерализованной тревоги. Преимущественное действие венлафаксина заключается в редукции аффективной тревоги, алпразолама - напряжения/соматической тревоги, а Афобазола - озабоченности/когнитивной тревоги.

3. К предикторам эффективности терапии ГТР относятся «фоновые» предикторы, характеризующие особенности пациентов до начала лекарственного воздействия, и предикторы «процесса» терапии, определяемые динамическими изменениями состояния на первых этапах лекарственного воздействия.

3.1. К «фоновым» предикторам эффективности терапии больных с ГТР относятся такие социо-демографические и клинические характеристики как: возраст до 45 лет, высшее образование, профессиональная занятость, наличие семьи, ранняя манифестация и меньшая длительность течения заболевания, низкий фоновый уровень тревоги.

3.2. «Фоновые» клинико-типологические предикторы ГТР определяют выбор препарата для терапии ГТР: венлафаксин наиболее эффективен при аффективном и тоническом типах ГТР, алпразолам -при сомато-вегетативном и фобическом типах, Афобазол - при сомато-вегетативном и аффективном типах.

3.3. Предиктор «процесса» - время формирования минимального ПО на лекарственную терапию, имеет существенное значение для прогнозирования степени эффективности лечения. Частота положительного ответа к концу исследования убывала по мере удлинения периода формирования ПО.

4. Среди всех предикторов эффективности терапии ГТР различными препаратами (венлафаксин, алпразолам, Афобазол) наибольшей статистической мощностью обладает предиктор «процесса» - ПО. Появление ПО на 7 день терапии увеличивает вероятность достижения ремиссий на 57,5%.

5. Дифференцированное назначение психотропных препаратов больным ГТР предполагает учет структуры и типологии ГТР: венлафаксин показан при аффективном и тоническом типах ГТР с преобладанием в их структуре аффективной тревоги или тонического компонента; алпразолам рекомендуется назначать пациентам с сомато-вегетативным типом ГТР, а Афобазол - при легкой степени выраженности ГТР. Отсутствие ПО на 14 день терапии может быть рекомендацией к смене лекарственного препарата уже на ранних этапах лечения.

Заключение

Проблема прогнозирования эффективности терапии ГТР является одной из центральных в области психофармакотерапии тревожных расстройств. Вместе с тем, в связи с большим количеством факторов, оказывающих влияние на результативность лечения, это одна из наиболее сложных задач. Большинство авторов приходят к заключению, что одним из важных предикторов эффективности терапии ГТР, является его психопатологическая структура

Следует отметить, что ГТР относительно новая диагностическая категория, самостоятельность которой, как и многообразные соотношения с другими психопатологическими нарушениями (чаще всего тревожно-фобического и аффективного регистров), дискутируются в литературе. До сих пор не решены вопросы диагностических границ ГТР, хотя единогласно коистатируется его высокая распространенность среди населения и длительное волнообразное течение (Лесс Ю.Э., 2008; Смулевич А.Б, и др., 1999; Чуркин A.A., Касимова Л.Н. 2000).

Эффективными при ГТР считаются препараты с совершенно разным механизмом действия, в частности антидепрессант венлафаксин (представитель СИОЗСН) и транквилизатор алпразолам (производное бензодиазепина) и небензодиазепиновый анксиолитик Афобазол. Существующий в современной литературе разброс оценок в показателях их эффективности ограничивает возможности дифференциального выбора оптимального медикаментозного средства. Возможно, противоречивые данные об эффективности терапии связаны с неоднородностью клинической картины ГТР, предопределяющей различия в чувствительности больных к разным медикаментозным средствам (Аведисова A.C., М.2003; Мосолов С.Н., 1995; Чуркин A.A., Касимова Л.Н., 2000), что подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о различиях в результатах терапии у каждого конкретного больного (Brawman

Mintzer О. 2001; DeMartinis N.A.,at all 2000; Meoni P, Hackett D, at all 2004; Rickels K, Downing R, at all 1993).

В отношении особенностей действия разных препаратов при ГТР имеются сведения лишь по их влиянию на отдельные «выступающие» симптомы при ГТР, например, хроническое беспокойство, мышечное напряжение, вегетативная гиперактивация и нарушения сна. Такой подход, не учитывающий значимость оценки всего комплекса предикторов терапии (социо-демографических, клинических и терапевтических), приводит к «шаблонному» назначению препарата при лечении ГТР и предопределяет актуальность настоящего исследования.

Данное исследование было направлено на разработку научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному применению анти депрессантов и анксиолитиков для лечения больных с генерализованным тревожным расстройством на основе оценки значимости предикторов терапии.

Работа основана на клинико-типологическом и математико-статистическом методах изучении действия антидепрессанта и транквилизаторов у 120 больных ГТР. В качестве методов оценки динамики состояния больных использовались: клинико-психопатологический, психометрический (шкала тревоги Гамильтона (НАМ-А); шкала самооценки тревоги (WAT); опросника по оценке нетрудоспособности Шихана).

Для оценки результатов исследования использовался математико-статистические методы, позволяющие судить о вариабельности исследуемых величин, особенностях их распределения в группах исследования, о вероятности с которой встречались те или иные их комбинации, характере и интенсивности их взаимосвязи (Джинни К. 1973; Гласс Дж., Стенли Дж., 1976). Для этого использовался программный пакет SPSS 17.0. включающий в себя ряд статистических методов с оценкой достоверности различия средних величин и относительных показателей.

Схема проведения исследования включала монотерапию одним из выбранных препаратов в течении 42 дней. Оценка состояния больных проводилась во время фонового визита, на 7, 14, 21, 28, 35 и на 42 дни терапии (всего 7 обследований).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борукаев, Рустам Русланович, 2010 год

1. Аведисова A.C., Незнамов Г.Г. Есть ли у транквилизаторов антидепрессивный эффект? \\ Нейрофармакология антидепрессантов. М., 1984. С. 175-184.

2. Аведисова A.C. Особенности психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами. Диссертация на соискание степени доктора мед. наук. М. 1999. 275 с.

3. Аведисова A.C. Социально-экономические стрессы: выявляемость и распространенность пограничных психических расстройств. Социальная и судебная психиатрия: история и современность. М., 1996. - С. 7-9

4. Авруцкий Г. Я., Недува A.A. Лечение психически больных: руководство для врачей. М, «Медицина». 1988. 528 с.

5. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства (руководство для врачей). Ростов-на-Дону, «Феникс». 1997. 576 с.

6. Александровский Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. М., «Гэотар Медицина». 2000. 249 с.

7. Бовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. Л. 1982.

8. Бочкарев В.К. Фармако-электроэнцефалографические закономерности клинического действия транквилизаторов: Дисс. докт. мед. наук. М., 1998. - 286 с.

9. Вальдман A.B., Александровский Ю.А., Жердев B.B. Биологические основы индивидуальной психофармакотерапии. 7-й Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. — М., 1981. Т. 1. — С. 28-31.

10. Вейн A.M., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб.: ООО «Институт медицинского маркетинга», 1997.-304 с.

11. Вертоградова О.П. Общие принципы терапии и прогноза депрессий. Сб. научных трудов "Психопатологические и патогенетические аспекты прогноза и терапии депрессий". 1985; 5-10.

12. Вертоградова О.П., Войцех В.Ф. Волошин В.М. и др. Психопатологические критерии диагностики депрессии. Методические рекомендации МЗ СССР. М., 1981; 20 с.

13. Вертоградова О.П., Синицин В. Н. Лечение и профилактика рецидивов невротических депрессий в амбулаторной общесоматической практике. \\ Материалы республ. научно-практической конференции. М.-Ставрополь. 1994. С. 36-38.

14. Дмитриев A.C., Коган Б.М., Федорова Т.В. Клинические и нейрохимические аспекты депрессий при неврозах и малопрогредиентной шизофрении. \\ Неврология и психиатрия. М. 1999.-Т.99, № 1. С. 22-25.

15. Колюцкая Е. В., Ястребов Д. В. Использование миртазапина при лечении депрессий \\ Русский Психиатр. Журнал. Спб. 1999. Т.2. № 23. С.26-27.

16. Краснов В. Н. Закономерности динамики депрессий: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Депрессии и коморбидные расстройства. М. 1997. С. 80-98.

17. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб., "Деан", 2001. - 416 с.

18. Мазаева Н. А., Сиряченко Т. М., Пекарская Л. И., Зорин В. Ю. Психологические формы преодоления стресса пожилыми пациентами // Сб. ММА им. И. М. Сеченова. М., 2000. С. 94-96.

19. Мэй Р. Смысл тревоги / перевод с англ. М.И.Завалова и А.Ю.Сибуриной. М.: Независимая фирма «Класс», 2001.-384с. (Библиотека психологии и психотерапии, вып.89).

20. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб, «МедИнформАгентство». 1995. 568 с.

21. Международная классификация болезней (10 пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств (Клинические описания и указания к диагностике). ВОЗ. СПб.: «Адис», 1994.

22. Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. Аффективные психозы. Л., «Медицина». 1988. 264 с.

23. Павловский С. И. Современные проблемы нейропсихофармакологии, принципы патогенетического лечения больных нервными и психическими заболеваниями. Т. 1. М., 1984. С. 34—36.

24. Попов Ю. В., Вид В. Д. Современная клиническая психиатрия // СПб.: Экспертное бюро, 1997

25. Психические расстройства и расстройства поведения (БОО-Р99). Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации. Под ред. В. Б. Голланда, Т. Б. Дмитриевой, Б. А. Казаковцева // М., ГНЦССП им. В. П. Сербского, 1998.

26. Смулевич А.Б. Депрессии в общесоматической практике. М., 2000. 159 с.

27. Смулевич А. Б., Сыркин А. Л., Козырев В. Н. и др. Психосоматические расстройства (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи) // Журн. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1999, № 4. С. 4-16

28. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов С.В., Андреев A.M. Лечение тревожно-фобических расстройств: непосредственный и отдаленный результат, прогноз эффективности/ Тревога и обсессии. Под редакцией А.Б. Смулевича.-М., 1998. С. 158-187.

29. Тювина Н. А., Балабанова В. В. Особенности клиники, дифференциальной диагностики и лечения психических нарушений у женщин в период климактерия // Сб. ММА им. И. М. Сеченова, М., 2000. С. 55-62.

30. Чуркин А. А., Касимова Л. Н. Распространенность тревожныхи фобических расстройств в популяции промышленного города // Рос. психиатр, журн. 2000, № 3. С. 14-20.

31. Шешепин В. С. Клинико-психопатологические проявления поздних депрессий и эффективность антидепрессивной терапии. \\ Автореф. на соискание степ. канд. мед. наук. М. 2001.

32. Шинаев Н. Н., Дачевская И. И., Акжигитов Р. Г. Опыт лечения пограничных психических расстройств в «Клинике неврозов» // Рос. психиатр, журн. 2000, № 1. С. 54-58.

33. Яничак Ф.Д., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Д. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев, "Ника-Центр", 1999. - С. 277393.

34. Abelson JL, Glitz D, Cameron OG et al. Blunted growth hormone response to clonidine in patients with generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 157-162.

35. Angst J, Vollrath M (1991). The natural history of anxiety disorders.

36. Acta Psychiatrica Scandinavica 84,446-452.

37. Arana G. W., Baldessarini R. J., M. Ornsteen M. The dexamethasone suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Commentary and review. // Arch. Gener. Psych. 1985. V. 42, No. 12. p. 34-38.

38. Alder R. The Role of Conditioning in Pharmacotherapy. / The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2000. P. 138-165.

39. American Psychiatric Association (1980). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3d ed. (DSM-1I1). Washington, DC: American Psychiatric Association.

40. American Psychiatric Association (1987). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3d ed. revised (DSM-III-R). Washington, DC: American Psychiatric Association.

41. American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association.

42. Anderson DJ, Noyes R Jr, Crowe RR. A comparison of panic disorder and generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1984;141:572-575.

43. World Health Organisation (1992). The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Geneva: World Health Organisation.

44. Ansseau M, Doumont A, Thiry D, et al (1985). Initial study of methylclonazepam in generalized anxiety disorder. Evidence for greater power in the cross-over design. Psychopharmacology 87,130.

45. Baldessarini R. J., Tondo L., Hennen J. Treatment of depressive patients with Clomipramin. //Ann NY Acad. 1989. 932:24-43.

46. Ball SG, Buchwald AM, Waddell MT, et al. Depression andgeneralized anxiety symptoms in panic disorder: implications for comorbidity. J Nerv Ment Dis 1995; 183:304-308.

47. Ballenger J.C. etal. Arch. Gen. Psychiat. 1988. V.45: 413-422.

48. Barbee JG, Todorov AA, Kuczmeirczyk AR, et al. Explained and unexplained medical symptoms in generalized anxiety and panic disorder: relationship to the somatoform disorders. Ann Clin Psychiatry 1997;9:149-155.

49. Barlow DH, Blanchard EB, Vermilyea V, et al. Generalized anxiety and generalized anxiety disorder: description and reconceptualization. Am J Psychiatry 1986;143:40-44.

50. Berrios GE, Link C. Anxiety disorders: clinical section. In: Berrios GE, Porter R, eds. A History of Clinical Psychiatry London: Athlone Press, 1995.

51. Bienvenu OJ, Nestadt G, Eaton WW. Characterising generalized anxiety: temporal and symptomatic thresholds. JNerv MentDis 1998; 186: 51-56.

52. Biel ski R. J, Friedel R. O. Prediction of tricyclic antidepressant response: A critical review //Arch Gen. Psychiatry. 1976. 33:1479-1489.

53. Black DW, Goldstein RB, Noyes R Jr, Blum N. Psychiatric disorders in relatives of probands with obsessive-compulsive disorder and co-morbid major depression or generalized anxiety. Psych Genetics 1995; 5: 37-41.

54. Blazer D, Hughes D, George LK. Stressful life events and the onset of a generalized anxiety syndrome. Am J Psychiatry 1987; 144: 1178-83.

55. Blazer DG, Hughes D, George LK, et al. Generalized anxiety disorder. In: Robins LN, Regier DA, eds. Psychiatric Disorders in America. New York, NY: The Free Press, Macmillan; 1991:180-203.

56. Bowlby J. Attachment and loss, Vol II: Separation, anxiety and anger. London: Llogarth Press, 1973.

57. Brawman-Mintzer O, Lydiard RB, Crawford M, et al. Somatic symptoms in generalized anxiety disorder with and without comorbid psychiatric disorders. Am J Psychiatry 1994;151:930-932.

58. Breslau N, Schultz L, Peterson E (1995). Sex differences in depression: a role for preexisting anxiety. Psychiatry Research 58,1-12.

59. Breslau N, Davis GC. DSM-ill Generalized anxiety disorder: an empirical investigation of more stringent criteria. Psychiatry Res 1985; 14: 231-38.

60. Brown FW, Golding JM, Smith Jr. GR (1990). Psychiatric comorbidity in primary care somatization disorder. Psychosomatic Medicine 52,445-451.

61. Brown GW, Bifulco A, Harris T, et al. Life stress, chronic subclinical symp toms and vulnerability to clinical depression. J Affect Disord 1986; 11:1-19.

62. Brown GW, Harris TO, Eales MJ. Social factors and comorbidity of depressive and anxiety disorders. Br J Psychiatry 1996; 168 (suppl 30): SÖST.

63. Brown TA, Barlow DH, Liebowitz MR. The empirical basis of generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1994; 151: 1272-80.

64. Butler G, Gelder M, Hibbert G, et al (1987). Anxiety management -developing effective strategies. Behav Res Therap 25:517-22.

65. Carter CS, Maddock RJ (1992). Chest pain in generalized anxiety disorder. International Journal of Psychiatry in Medicine 22,291-298.

66. Clancy J, Noyes R Jr. Anxiety neurosis: a disease for the medical model. Psychosomatics 1976; 17: 90-93.

67. Cowley DS, Roy-Byrne PP, Hommer DW et al. Benzodiazepine sensitivity in anxiety disorders. Biol Psychiatry 1991; 29:57.

68. Du Pont RL, Rice DP, Miller LS et al. Economic costs of anxiety disorders. Anxiety 1996; 2:167-72.

69. Carter RM, Wittchen HU, Pfister H, Kessler RC (2001). One-year prevalence of subthreshold and threshold DSM-IV generalised anxiety disorder in a nationally representative sample. Depression and Anxiety 13, 78-88.

70. Castillo CS, Schultz SK, Robinson RG. Clinical correlates of early-onset and late-onset post-stroke generalized anxiety. Am J Psychiatry 1995; 152: 1174-1179.

71. C ohn JB, Wilcox SC (1986). Low sedation potential of buspirone compared with alprazolam and lorazepam in the treatment of anxious patients: a double- blind study. J Clin Psychiatry 47,409.

72. Clark MJ. Anxiety disorders: social section. In Berrios GE, Porter R, eds. A History of Clinical Psychiatry. London: Athlone Press, 1995.

73. Darcis T, Ferreri M, Natens J et al. A multicentre double-blind placebo controlled study investigating the anxiolytic efficacy of hydroxyzine in patients with generalised anxiety. Hum Psychopharmacol 1995; 10: 181-87.

74. Dar R. Treatment of obsessive-compulsive disorder. Curr Opinion Psychiatry 1996; 9: 125-8.

75. Deri van AT, Entsuah R, HaskinsJT, Rudolph R. Double-blind, placebo controlled study of once daily venlafaxine XR and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacology 1998; 8 (suppl):S26.

76. Fann JR, Katon WJ, Uomoto JM, et al. Psychiatric disorders and functional disability in outpatients with traumatic brain injuries. Am J Psychiatry 1995;152:1493-1499.

77. Fava GA, Grandi S, Canestrari R. Prodromal symptoms in panic disorder with agoraphobia. Am J Psychiatry 1988; 12: 1564-1567.

78. Flint AJ. Epidemiology and comorbidity of anxiety disorders in the elderly. Am J Psychiatry 1994; 151: 640-49.

79. Fischler B, Cluydts R, De Gucht Y, Kaufman L, De Meirleir IC (1997). Generalized anxiety disorder in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatrica Scandinaoica 95,405-413.

80. Flint AJ. Epidemiology and comorbidity of anxiety disorders in the elderly. Am J Psychiatry 1994; 151:640-649.

81. Fontaine R, Annable L, Chouinard G, et al (1983). Bromazepam and diazepam in generalized anxiety: A placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. J Clin Psychopharmacol 3,80.

82. Freud S. The justification for detaching from neurasthenia c. particular syndrome: the anxiety neurosis. Collected Papers, vol.1, 76-106. London: Hogarth Press, 1953. Originally published in 1894.

83. EI-Khayat R, Baldwin D. Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalised anxiety disorder. J Psychopharmacol 1998.

84. El-Khayat R, Baldwin D. Antipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalised anxiety disorder. J Psychopharmacol 1998.

85. Ferrarese C, Appollonio I, Frigo M et al. Decreased density of benzpdiazepine receptors in lymphocytes of anxious patients: reversal after chronic diazepam treatment. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 169-73.

86. Fifer SK, Mathias SD, Patrick DL et al. Untreated anxiety among adult primary care patients in a health maintenance organisation. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 740-750.

87. Fischler B, Cluydts R, de Gucht V et al. Generalised anxiety disorder in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand 1997:95:405-13.

88. Garvey MJ, Cook B, Noyes R Jr. The occurrence of a prodrome of generalised anxiety in panic disorder. Compr Psychiatry 1988; 29: 445-449.

89. Germine M, Goddard AW, Woods SW et al. Anger and anxiety responses to m-chlorophenylpiperazine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 1992; 32: 457-61.

90. Gray JA. The neuropsychological basis of anxiety. In: Last CG, Hersen M, eds. Handbook of Anxiety Disorders. New York: Pergamon Press, 1988: 10-37.

91. Goldenberg IM, White K, Yonkers K, et al. The infrequency of "pure culture" diagnoses among the anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996;57: 528-533.

92. Greenberg PE, Sisitsky T, Kessler RC, Finkelstein SN, Berndt ER, Davidson JR, Ballenger JC, Fyer AJ (1999). The economic burden of anxiety disorders in the 1990s. Journal of Clinical Psychiatry 60, 427-435.

93. Gureje O, Simon GE, Ustun TB, et al. Somatization in cross-cultural perspective: a World Health Organization study in primary care. Am J Psychiatry 1997; 154:989-995.

94. Haskins JT, Rudolph R, Pallay A, Derivan AT. Double-blind, placebo-controlled study of once daily venlafaxine XR in outpatients with generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacology 1998; 8 (suppl 1): S26.

95. Hidalgo RB, Davidson JR (2001). Generalized anxiety disorder. An important clinical concern. Medical Clinics of North America 85, 691-710.

96. Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerii WD. Somatic manifestations in women with generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 1113-19.

97. Hoehn-Saric R, Hazlett RL, Pourmotabbed T, McLeod DR. Does muscle tension reflect arousal? Relationship between electromyographic and electroencephalographic recordings. Psych Research 1997; 71: 49-55.

98. Hoehn-Saric R, Macleod DR. The peripheral sympathetic nervous system: its role in normal and pathological anxiety. Psychiatr Clin North Am 1988; 11: 375-86.

99. Hollander E, Cohen LJ. The assessment and treatment of refractory anxiety. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl 2): 27-31.

100. Hubbard J, Realmuto GM, Northwood AK, et al. Comorbidity of psychiatric diagnoses with posttraumatic stress disorder in survivors of childhood trauma. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;34:1167-1173.

101. Judd LL, Kessler RC, Paulus MP, et al. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorders: results from the National Comorbidity Survey (NCS). Acta Psychiatr Scand Suppl 1998;393:6-11.

102. Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al (1986). Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders. II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 43,79.

103. Katon W, von Korff M, Lin E et al. Distressed high utilisers of medical care: DSM-III-R diagnoses and treatment needs. Gen Hosp Psychiatry 1990; 12: 355-62.

104. Khan A, Lee E, Dager S et al. Platelet MAO-B activity in anxiety and depression. Biol Psychiatry 1986; 21: 847-49.

105. Keller MB, Lavori PW, Wunder J et al. Chronic course of anxiety disorders in children and adolescents. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 595-99.

106. Kendler KS, Neale MC, Kessler RC et al. Clinical characteristics of familial generalized anxiety disorder. Anxiety 1994/1995; 1: 186-91.

107. Kendell RA. The stability of psychiatric diagnosis. Br J Psychiatry 1974; 124:352-356.

108. Kessler RQ DuPont RL, Berglund P, Wittchen HU (1999). Impairment in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression at 12 months in two national surveys. American Journal of Psychiatry 156, 1915-1923.

109. Kleinman A. Rethinking psychiatry. In: Cultural Category to Personal Experience. New York, NY: Free Press; 1988.

110. Kunovae JL, Stahl SM. Future directions in anxiolytic pharmacotherapy. Psychiatr Clin North Am 1995; 18: 895-909.

111. Kushner MG, Sher KJ, Beitman BD. The relationship between alcohol problems and the anxiety disorders. Am J Psychiatry 1990; 147:685-695.

112. Kushner MG, Sher KJ, Erickson DJ. Prospective analysis of the relation between DSM-III anxiety disorders and alcohol use disorders. Am J Psychiatry 1999;156:723-732.

113. Lucki I. Serotonin receptor specificity in anxiety disorders. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 6): 5-10.

114. Lydiard RB, Fossey MD, Marsh W, et al. Prevalence of psychiatric disorders in patients with irritable bowel syndrome. Psychosomatics 1993;34:

115. Lydiard RB. Anxiety and the irritable bowel syndrome: Psychiatric, medical, or both? J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 3): 51-58.

116. Lindsay W, Gamsu C, McLaughlin E et al. A controlled trial of treatments for generalised anxiety. Br J Clin Psychol 1987:2:3-15.

117. Lydiard RB, BallengerJC, Rickels K. A double-blind evaluation of the safety and efficacy of abercanil, alprazolam and placebo in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 11): 11-18.

118. Maier W, Falkai P (1999). The epidemiology of Comorbidity between depression, anxiety disorders and somatic diseases. International Clinical Psychopharmacology 14 (Suppl. 2), S1-S6.

119. Maier W, Gansicke M, Freyberger HJ, Linz M, Heun R, Lecrubier Y (2000). Generalized anxiety disorder (ICD-10) in primary care from a cross-cultural perspective: a valid diagnostic entity? Acta Psychiatrica Scandinaoica 101, 29-36.

120. Magni G, Bernasconi G, Mauro P et al. Psychiatric diagnoses in ulcerative colitis. BrJ Psychiatry 1991; 158: 413-15.

121. Mancuso DM, Townsend MH, Mercante DE. Long-term follow-up of generalized anxiety disorder. Compr Psychiatry 1993;34:441.

122. Marten PA, Brown TA, Barlow DM et al. Evaluation of the ratings comprising the associated symptom criterion of DSM-III-R generalized anxiety disorder. J Nerv Merit Diseases 1994; 181:676-82.

123. Massion AO, Warshaw MG, Keller MB. Quality of life and psychiatric morbidity in panic disorder and generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:600-607.

124. Mathew RJ, Ho BT, Francis DJ et al. Catecholamines and anxiety. Acta Psychiatr Scand 1992; 65: 142-47.

125. Milberger S, Biederman J, Faraone SV, et al. Attention deficit hyperactivity disorder and comorbid disorders: issues of overlapping symptoms. Am J Psychiatry 1995;152:1793-1799.

126. Morris PL, Robinson RG, Raphael B. The prevalence and course of depressive disorders in hospitalized stroke patients. Int J Psychiatry Med 1990; 20: 349-64.

127. Nestadt G, Romanoski AJ, Samuels JF, et al. The relationship between personality and DSM-III Axis I disorders in the population: results from an epidemiological survey. Am J Psychiatry 1992;149:1228-1233.

128. Nisita C, Petracca A, Akiskal HS et al. Delinitation of generalized anxiety disorder: clinical comparisons with panic and major depressive disorders. Compr Psychiatry 1990; 31: 409-15.

129. Noyes R., (1988). Proposed revision of the DSM-III classification of ^anxiety disorders. In Noyes R, Roth M, Burrows G (eds) Handbook of Anxiety, Volume 2; . Elsevier, Amsterdam, 81-107.

130. Noyes R Jr, Woodman C, Garvey MJ, et al. Generalized anxiety disorder vs panic disorder: distinguishing characteristics and patterns of comorbidity. J Nerv Ment Dis 1992; 180:369-379.

131. Nutt DJ, Bell CJ, PotokarJP. Drug-treatment of chronic anxiety. Bailliere's Clin Psychiatry 1995; I: 565-94.

132. Nutt DJ., Ballenger JC., Sheehan D, Wittchen H-U Generalized anxiety disorder: comorbidity, comparative biology and treatment International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 315-325.

133. Nutt DJ, Allgulander C.,Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 15-22

134. Nystroem S, Lindergard B. Predisposition for mental syndromes: a study comparing predisposition for depression, neurasthenia and anxiety state. Acta Psychiatr Scand 1975; 51:69-76.

135. Olajide D, Lader M (1987). A comparison of buspirone, diazepam, and placebo in patients with chronic anxiety states. J Clin Psychopharmacol 7,148.

136. Ormel J, Oldehinkel T, Brilman E, et al. Outcome of depression and anxiety in primary care: a three-wave 372-year study of psychopathology and disability. Arch Gen Psychiatry 1993;50:759-766.

137. Paul Perry, Kristine Bever-Stille. (1996). Benzodiazepine Treatment of Generalized Anxiety Disorder http://www.vh.org/adult/provider/psychiatry/CPS/36.html.

138. Petracca A, Nisita C, McNair D, et al. (1990). Treatment of generalized anxiety disorder. Preliminary clinical experience with buspirone. J Clin Psychiatry 51.

139. Rafaeli Mor N, Foster L, Berkson G. Self-reported body-rocking and other habits in college students. Am J Ment Retard 1999;104:1-10.

140. Rapee R. Differential response to hyperventilation in panic disorder and generalized anxiety disorder. J Abnorm Psychol 1986; 95: 24-28.

141. Raskin M, Bali L, Peeke H. Muscle biofeedback and transcendental meditation: a controlled evaluation of efficacy in the treatment of chronic anxiety. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 93-97.

142. Reynolds CF III, Shaw DH, Newton TF et al. EEG sleep in outpatients with generalized anxiety: a preliminary comparison with depressed outpatients. Psych Research 1983; 8: 81-9.

143. Rickels K, Schweizer E. The clinical presentation of generalized anxiety in primary-care settings: practical concepts of classification and management. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 11): 4-10.

144. Rickels K, Schweizer E, De Martinis N et al. Gepirone and diazepam in generalized anxiety disorders: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 272-77.

145. Rickels K, Schweizer E. Benzodiazepines for the treatment of panic attacks: A new look. Psychopharmacol Bull 1986:22:93-99.

146. Rickels K, Schweizer E, Case GC and Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines: I. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899-907.

147. Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884-95.

148. Rickels K, Weisman K, Norstad N, et al. (1982). Buspirone and diazepam in anxiety: a controlled study. J Clin Psychiatry 43 (sec 2) :81.

149. Rickels K, Case G, Downing RW, et al (1983). Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 250,767.

150. Rocca P, Fonzo V, Scotta M et al. Paroxetine efficacy in the treatment of generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 444-50.

151. Roemer L, Molina S, Borcovec TD. An investigation of worry contents among generally anxious individuals. J Nerv Ment Disorders 1997; 185: 314-319.

152. Roemer L, Borlcovec TD. Worry: unwanted cognitive experience that controls unwanted somatic experience. In: Wegner DM, Pennebaker J, eds. Handbook of mental control. Englewood Cliffs, N.J: Prentice Hall, 1993.

153. Rogers MP, Weinshenker NJ, Warshaw MG, et al. Prevalence of somato-form disorders in a large sample of patients with anxiety disorders. Psychosomatics 1996;37:17-22.

154. Ross HE, Glasser FB, Germanson T. The prevalence of psychiatric disorders in patients with alcohol and other drug problems. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 1023-31.

155. Ross CA, Matas M (1987). A clinical trial of buspirone and diazepam in the treatment of generalized anxiety disorder. Can J Psychiatry 32,351.

156. Roth M, Gurney C, Garside RF et al. Studies in the classification of affective disorders. The relationship between anxiety states and depressive illnesses- I. Br J Psychiatry 1972; 121: 147-61.

157. Roy-Byrne PP, Katon W. Generalized anxiety disorder in primary care: the precursor/modifier pathway to increased health care utilization. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 3):34-38.

158. Roy-Byrne P, Katon W, Broadhead WE et al. Subsyndromal ('mixed') anxiety-depression in primary care. J Gen Intern Meet 1994; 9: 507-12.

159. Saletu-Zyhlarz G, Saletu B, Anderer P et al. Nonorganic insomnia in generalized anxiety disorder. 1. Controlled studies of sleep, awakening anddaytime vigilance utilising polysomnography and EEG mapping. Neuropsychobiology 1997;36:117-29.

160. Sanderson WC, Barlow DH. A description of patients diagnosed with DSM-m-R generalized anxiety disorder. J Nerv Ment Dis 1990; 178: 588591.

161. Sanderson WC, Wetzler S. Chronic anxiety and generalized anxiety disorder: issues in comorbidity. In: Rapee RM, Barlow DH, eds. Chronic Anxiety: Generalized Anxiety Disorder and Mixed Anxiety-Depression. New York, NY: Guilford Press; 1991:119-135.

162. Sangal R, Coyle G. Chronic anxiety and social adjustment. Compr Psychiatry 1983; 24: 75-78.

163. Schweizer E. Generalized anxiety disorder: longitudinal course and pharmacologic treatment. Psychiatr Clin North Am 1995; 18:843.

164. Schweizer E, Rickeis K, Case GC et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines: II. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 908-15.

165. Schweitzer E, Rickeis K. The long-term management of generalized anxiety disorder: issues and dilemmas. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 7): 9-14.

166. Shear MK, Schulberg HC et al. Panic and generalised anxiety disorder in primary care. Presented at a meeting of the Association for Primary Care. Washington, DC, 1994.

167. Sherbourne CD, Jackson CA, Meredith LS, Camp P, Wells KB (1996). Prevalence of comorbid anxiety disorders in primary care outpatients. Archives of Family Medicine 5, 27-34.

168. Souetre E, Lozet H, Cimarosti I, Martin P, Chignon JM, Ades J, Tignol J, Darcourt G (1994). Cost of anxiety disorders: impact of comorbidity. Journal of Psychosomatic Research 38 (Suppl. 1), 151-160.

169. Starkstein SE, Cohen BS, Federoff FP et al. Relationship between anxiety disorders and depressive disorders in patients with cerebrovascular injury. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 246-51.

170. Stein MB, Kirk P, Prabhu V, Grott M, Terepa M (1995). Mixed anxiety-depression in a primary-care clinic. Journal of Affective Disorders 34, 79-84.

171. Steketee GS, Grayson JB, Foa EB. A comparison of characteristics of obsessive-compulsive disorder and other anxiety disorders. J Anx Disorders 1987; 1: 325-335.

172. Stoudemire A. Epidemiology and psychopharmacology of anxiety in medical patients. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 7):64-72.

173. Tallis F, DeSilva P. Worry and obsessional symptoms: a correlational analysis. BehavRes Therapy 1992; 30:103-105.

174. Tansella CZ (1980). The long-term treatment with benzodiazepines: suggestions for further research. Int Pharmacopsychiatry 15,99.

175. Tiihonen J, Kuikka J, Rasansen P et al. Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disorder: a fractal analysis. Mol Psychiatry 1997:2:463-71.

176. Thayer JF, Friedman BH, Borcovec TD. Autonomic characteristics of generalized anxiety disorder and worry. Biol Psychiatry 1996; 39: 255.

177. Tokunaga M, Ida I, Higuchi T, Mikuni M. Alterations of benzodiazepine receptor binding potential in anxiety and somatoform disorders measured by 123.l-lomazenil SPECT. Rad Medicine 1997; 15: 163-9.

178. Tyrer P, Owen R (1984). Anxiety in primary care: is short-term drug treatment appropriate? J Psychiat Res 18,73.

179. Tyrer P. (1986). Classification of anxiety disorders: a critique of DSM-III. J Affective Disord 11,99.

180. Tyrer P Murphy S, Kingdon, et al (1988). The Nottingham study of neurotic disorder: comparison of drug and psychological treatments. Lancet 2:235-40.

181. Tyrer P. Classification of anxiety disorders. J Affect Disorders 1986; 11: 99-104.

182. Uhlenhuth EH, Baiter MB, Mellinger GD et al. Symptom checklist syndromes in the general population. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 1167-7

183. Ustun TB, Sartorius N, eds. Mental Illness in General Health Care: An International Study. Chichester, England: John Wiley & Sons; 1995

184. Verburg K, Griez E, Meijer J et al. Discrimination between panic disorder and generalised anxiety disorder by 35% carbon dioxide challenge. Am J Psychiatry 1995; 152: 1081-1083.

185. Walker EA, Roy-Byrne PP, Katon WJ, et al. Psychiatric illness and irritable bowel syndrome: a comparison with inflammatory bowel disease. Am J Psychiatry 1990;147:1656-1661.

186. Weiss BL. Controlled comparison of trifluoperazine and chlordiazepoxide in the treatment of anxiety. Curr Ther Res 1997;22:635-43.

187. Weizman R, Tanne Z, Granek M et al. Peripneral benzodiazepine binding sites on platelet membranes are increased during diazepam treatment of anxious patients. Eur J Pharmacol 1987; 138: 289-92.

188. Wittchen HU, Carter RM, Pfister H, Montgomery SA, Kessler RC (2000). Disabilities and quality of life in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression in a national survey. International Clinical Psychopharmacology 15,319-328.

189. Wittchen HU, Essau CA, Krieg JC. Anxiety disorders: similarities and differences of comorbidity in treated and untreated groups. Br J Psychiatry 1991;159:23-33.

190. Wittchen HU, Nelson CB, Lachner G (1998). Prevalence of mental disorders and psychosocial impairments in adolescents and young adults. Psychological Medicine 28, 109-126.

191. Wittchen HU, Zhao S, Kessler RC, Eaton WW (1994). DSM-IH-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Archives of General Psychiatry 51, 355-364.

192. Wunderlich U, Bronisch T, Wittchen HU (1998). Comorbidity patterns in adolescents and young adults with suicide attempts. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 248, 87-95.

193. Wurthmann C, Klieser E, Lehman E. Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical outcome in generalized anxiety disorder. Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 1997; 21: 601-09.

194. Zung WWK, Mendels J, Tillman S, et al. (1986). A comparison of the incidence of sedation in anxious outpatients treated with diazepam and prazepam. Curr Ther Res 39:480.

195. Zung WWK. (1987). Effect of clorazepate on depressed mood in anxious patients. J Clin Psychiatry 48:13.