Спектр лекарственной чувствительности часто встречающихся в Московском регионе видов медленнорастущих нетуберкулёзных микобактерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Хачатурьянц Елена Николаевна

• Хачатурьянц Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Хачатурьянц Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нетуберкулезные микобактерии и вызываемое ими заболевание -микобактериоз

1.2. Патогенность микобактерий

1.3. Выделение и идентификация микобактерий

1.4. Лекарственная чувствительность нетуберкулезных микобактерий

1.5. Методы и результаты определения лекарственной чувствительности нетуберкулезных микобактерий

Заключение по обзору литературы

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ/ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

MICOBACTERIUM A VIUM COMPLEX (MAC)

2.1. Определение лекарственной чувствительности клинических штаммов комплекса МАС, M.avium, M.intracellulare

2.2. Сравнение лекарственной чувствительности клинических штаммов

M.avium и M. intracellulare

Заключение по главе

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ/ УСТОЙЧИВОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

MYCOBACTERIUMKANSASII И MYCOBACTERIUMXENOPI

3.1. Определение лекарственной чувствительности клинических штаммов M.kansasii

3.2. Определение лекарственной чувствительности клинических штаммов M.xenopi

Заключение по главе

ГЛАВА 4. СРАВНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX, MYCOBACTERIUM KANSASII, MYCOBACTERIUM XENOPI

Заключение по главе

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектр лекарственной чувствительности часто встречающихся в Московском регионе видов медленнорастущих нетуберкулёзных микобактерий»

Актуальность темы исследования

В настоящее время известно более 150 видов нетуберкулезных микобакте-рий (НТМБ), многие из которых могут вызывають патологию у человека (мико-бактериоз). [6, 8, 57, 121, 36, 37, 38, 68, 111, 54, 170].

Частота заболевания микобактериозом в мире существенно меньше, чем туберкулезом, однако в ряде экономически развитых стран доля такой патологии увеличивается. Что касается России, то хотя создается впечатление, что микобак-териоз - это не столь частое заболевание, но в значительном числе случаев оно протекает под «маской» туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя из-за трудностей диагностики и недостаточной осведомленности медицинских работников. В целом, заболевания, вызываемые НТМБ становятся все более серьезной проблемой во всем мире [6, 8, 36, 68, 70, 65, 114, 60, 159].

К факторам, влияющим на частоту возникновения микобактериоза относят предрасположенность (обусловленную генетически) к туберкулезу из-за сходства антигенной структуры микобактерий туберкулеза и НТМБ, наличие хронических неспецифических заболеваний легких, нарушение местного и системного иммунитета, демографические изменения - старение популяции, повышение знаний об этой патологии клиницистов и микробиологов. В последние десятилетия, значение патологии, вызываемой НТМБ, существенно увеличилось в связи с эпидемией ВИЧ-инфекции [20, 36, 37, 68, 139, 48, 85].

НТМБ классифицируются по скорости роста на питательных средах на медленнорастущие (видимый рост на среде - более 7 дней) и быстрорастущие (видимый рост на среде - менее 7 дней). Основными возбудителями микобактериозов в Европе и США являются медленнорастущие НТМБ - M.avium-intracellulare complex (МАС), M.kansasii и M.xenopi, а из быстрорастущих -M.fortuitum, M.chelonae, как и в большинстве регионов России (в частности в Московском регионе) [14, 8,

20, 36, 68, 163, 48, 172, 173, 96, 111].

Чаще всего микобактериоз у человека это - поражения легких, кожных покровов, мышечной ткани и костного скелета, диссеминированные формы заболеваний. НТМБ, в первую очередь МАС, входят в число возбудителей оппортунистических инфекций, осложняющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) [81, 34, 163, 114, 177, 60, 149, 159, 50].

Лечение микобактериоза является еще более сложным, чем туберкулеза, поскольку к большинству противотуберкулезных (ПТП) и других антибактериальных препаратов (АБП), НТМБ обладают природной устойчивостью, обусловленной особенностями строения клеточной стенки (высокое содержание липидов, низкое количество поринов, широкий спектр эффлюксных насосов) и активностью цитоплазматических ферментов [8, 82, 68, 38, 175, 142, 143].

Устойчивость к АБП связана также и с соответствующими мутациями в геноме микобактерий, которые возникают во время неоптимального воздействия на них АБП. Эта проблема для НТМБ изучена значительно хуже, чем для M.tuberculosis [133, 149, 141, 197, 38, 137, 105, 107].

Лекарственную чувствительность (ЛЧ) НТМБ определяют в соответствии с установленными критериями (в первую очередь CLSI, document M24-A2., 2011); она зависит от активности лекарственного препарата, его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики и фармакодинамики препарата и др. [90, 80, 82, 68, 163, 38, 48, 172, 50, 143].

Методологические основы определения ЛЧ микобактерий, постоянно изменяются. При этом чаще всего их первоначально испытывали и внедряли для изучения ЛЧ M.tuberculosis, а лишь затем - НТМБ. Многие годы для этих целей использовали плотные питательные среды - яичные и агаровые. Метод пропорций на агаровой среде был признан «золотым стандартом». Затем широкое при -менение нашли жидкие среды, главным образом, Миддлбрука 7H9, 7H12, на основе использования метода детекции с радиоактивной меткой (ВАСТЕС 460) или флуоресцентного датчика (ВАСТЕС MGIT 960) [11, 80, 81, 82, 37, 177, 117, 26].

Методы, в которых используют жидкие среды, обладают лучшей воспроизводимостью, чем с применением плотных сред и корреляцией с данными in vivo. В жидкой среде существенно сокращается длительность инкубации, соответственно лекарственные препараты подвергаются меньшей деградации и адсорбции [7, 80, 81, 38]. Однако из-за высокой стоимости оборудования и реактивов, технической сложности, требующей высокой квалификации персонала, трудоемкости при одновременном тестировании ЛЧ возбудителя к нескольким концентрациям большого количества препаратов, методы с использованием жидких сред в автоматизированных системах были и остаются недостаточно эффективными для использования в широкой лабораторной практике при изучении ЛЧ НТМБ.

В последние десятилетия все более широкое применение находят методы серийных разведений в микроформате, с помощью которых определяют чувствительность микобактерий одновременно к большому числу концентраций нескольких АБП.

Первоначально метод микроразведений в бульоне (Миддлбрук 7Н9 и 7Н12) был применен в международном исследовании для определения ЛЧ М.tuberculosis, результаты которого суммированы U. Er^sson и J. Sherris (1971). Позже этот метод широко использовали для определения ЛЧ H.tuberculosis, медленнорастущих и быстрорастущих НТМБ (некоммерческие варианты, различные препараты) [185, 34, 195, 40, 44].

На сегодняшний день существуют три коммерческие тест-системы (TREK Diagnostic Systems Ltd., Великобритания): МусоТВ для M.tuberculosis; SLOMyco для медленнорастущих и RAPMyco для быстрорастущих НТМБ. Основными преимуществами этих тест-систем является простота их использования, стандартизация и возможность количественного определения степени чувствительности/устойчивости штаммов микобактерий к большому набору разных концентраций АБП. Проведен ряд исследований, в которых авторы указывают на сопоставимость результатов ЛЧ, полученных с их помощью и других общепринятых методов и поэтому они могут использоваться как эффективная альтернатива другим

методам исследования ЛЧ микобактерий [1, 11, 40, 29, 154, 19, 76, 114, 151].

Для оценки ЛЧ M.tuberculosis, чаще всего, используют критические концентрации (КК) АБП. Это концентрации, которые ингибируют рост 95% «диких» штаммов - не имевших контакта с данным лекарственным препаратом. Для НТМБ КК, как правило, не вычисляют, а определяют минимальные ингибирую-щие концентрации (МИК), а так же МИК50 и МИК90 - минимальные концентрации препарата, которые ингибируют рост 50% и 90% штаммов соответственно.

При выборе лекарственных препаратов и дозировок для лечения микобак-териоза в каждом конкретном случае для клинициста необходимо достаточно полное представление об эффективности препарата в отношении вызвавшего заболевание микроорганизма, основанное на детальном изучении спектра лекарственной чувствительности/устойчивости in vitro каждого вида микобактерий к каждому препарату, применяемому для лечения микобактериоза. В наибольшей степени решению этой задачи соответствуют методы серийных разведений.

ЛЧ НТМБ является важной фенотипической характеристикой для назначения соответствующего эффективного лечения. Разные виды НТМБ имеют различные профили ЛЧ, что требует соответствующей химиотерапии. С увеличением числа пациентов с микобактериозами, нуждающихся в лечении, роль тестирования на ЛЧ НТМБ приобретает все большее значение. Однако доступные данные о различиях в профилях ЛЧ разных видов НТМБ, ограничены [7, 68, 38].

Степень разработанности темы исследования

Изучение ЛЧ НТМБ в начале 1950-х годов имело ограниченное клиническое значение, так как их патогенный потенциал в то время не был очевиден. В настоящее время этой проблеме уделяется большое внимание, так как во всем мире резко возросло число случаев заболеваемости микобактериозом. В литературе имеется ряд работ, в которых приведены результаты определения ЛЧ к антибактериальным препаратам наиболее часто встречающихся видов медленнорастущих микобактерий. Для этих целей применяли различные фенотипические методы, главным образом, качественные - метод пропорций и абсолютных концентраций

на плотных питательных средах, модифицированный метод пропорций в жидких питательных средах в автоматизированных бактериологических анализаторах (ВАСТЕС 460, ВАСТЕС MGIT 960) [11, 80, 81, 82, 193, 34, 38], реже количественные - макро и микрометоды серийных разведений [81, 29, 37, 38, 151].

Выполненные ранее научно-исследовательские работы по изучению ЛЧ НТМБ, в основном, проводились на небольшом количестве штаммов и ограниченном числе видов микобактерий. Применявшиеся методы и оценочные критерии для изучения ЛЧ медленнорастущих микобактерий не были стандартизированы. В связи с этим, полученные данные не дают полного представления о спектрах ЛЧ и их различиях у разных видов НТМБ, которые могут быть причиной патологии у человека. До сих пор не разработаны эффективные, основанные на данных in vitro и in vivo, схемы лечения микобактериозов, вызванных медленнорастущими НТМБ.

Данные о ЛЧ НТМБ, полученные в разных частях земного шара, свидетельствуют о региональной вариабельности спектров ЛЧ и степени резистентности к основным АБП, используемым для лечения микобактериоза [8, 81, 82, 38, 41, 92]. Поэтому исследования по изучению ЛЧ НТМБ должны быть проведены в каждом регионе. В целом, усугубляет обстановку тенденция развития устойчивости НТМБ к антимикробным препаратам, обусловленная приобретенными мутациями, которые возникают, в частности, при монотерапии микобактериоза [38, 175].

В отечественной литературе тема изучения ЛЧ медленнорастущих НТМБ получила освещение лишь в отдельных работах [14, 11, 8, 1]

Цель исследования

Изучение спектра лекарственной чувствительности основных видов медленнорастущих нетуберкулезных микобактерий - возбудителей микобактериоза, часто встречающихся в Московском регионе, для рационального применения лекарственных средств.

Задачи исследования: 1. Изучить лекарственную чувствительность M.avium-intracellulare complex

(МАС), а также отдельных видов M.avium и M.intracellulare, входящих в этот комплекс.

2. Изучить лекарственную чувствительность M.kansasii и M.xenopi.

3. Сопоставить полученные данные о профилях лекарственной чувствительности изученных видов медленнорастущих нетуберкулезных микобактерий, циркулирующих в Московском регионе.

4. Определить антибактериальные препараты, к которым установлена чувствительность большинства изолятов изученных видов медленнорастущих нетуберкулезных микобактерий с целью использования их в лечении микобактериоза.

Научная новизна

Впервые на большом количестве клинических изолятов определены и сопоставлены спектры ЛЧ к АБП основных видов медленнорастущих НТМБ, циркулирующих в Московском регионе (M.avium-intracellulare complex, видов -M.avium, M.intracellulare, входящих в этот комплекс, а также M.kansasii, M.xenopi).

Впервые установлены достоверные различия в спектрах чувствительности к АБП всех изученных видов НТМБ. Показано, что штаммы МАС и входящие в комплекс виды M.avium, M.intracellulare, являются более устойчивыми к большинству исследованных препаратов, чем M.kansasii и M.xenopi.

Выявлена промежуточная чувствительность/устойчивость изученных штаммов медленнорастущих НТМБ к АБП, что создает резерв использования соответствующих АБП для лечения микобактериоза в условиях их ограниченного выбора из-за высокой степени устойчивости возбудителя к большинству лекарственных средств.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных достоверных различий в спектрах ЛЧ микобак-терий M.avium-intracellulare complex, M.kansasii, M.xenopi, а также M.avium и M.intracellulare, показана необходимость идентификации возбудителя до вида при постановке диагноза микобактериоз. Выявлена существенная особенность ком-

плекса MAC, связанная с его наиболее высокой устойчивостью к большинству АБП по сравнению с изученными видами НТМБ. Назначение соответствующей терапии микобактериоза может быть основано на полученных данных о спектрах ЛЧ и их различиях для разных видов НТМБ.

В результате количественного тестирования ЛЧ клинических изолятов медленнорастущих НТМБ выявлено наличие штаммов с промежуточной чувствительностью/устойчивостью, что особенно важно для проведения терапии в случаях высокой степени устойчивости НТМБ к большинству АБП.

Для статистической оценки достоверных различий в профилях ЛЧ изученных видов НТМБ применен непараметрический log-rank-критерий с построением кривых выживания Каплана-Мейера.

Использование стандартизированной и сертифицированной тест-системы SLOMyco, в основе которой лежит метод серийных разведений в микроформате, дает возможность в короткие сроки и технически просто провести тестирование клинических изолятов микобактерий одновременно к нескольким концентрациям большого количества АБП без особых трудозатрат и использования дорогостоящего оборудования.

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована согласно поставленной цели. Предметом изучения стала ЛЧ медленнорастущих НТМБ, выделенных из диагностического материала пациентов при обследовании на туберкулез. Были изучены и проанализированы спектры чувствительности к АБП видов микобакте-рий часто встречающихся и вызывающих заболевание в Московском регионе.

Проведен анализ научной литературы по проблеме. Планирование и выполнение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. Применение указанных методов, а также анализ фактического материала позволил обеспечить объективность полученных выводов и результатов.

Бактериальные штаммы

Исследовано 669 штаммов медленнорастущих НТМБ, выделенных из ре-спиратороного материала (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж, бронхиальный смыв, промывные воды бронхов), полученного от пациентов, находившихся на лечении в Московском научно-практическом центре борьбы с туберкулёзом (МНПЦ БТ), или проходивших обследование в его филиалах или городском консультативно-диагностическом центре в 2010-2016 гг.

Исследовали по одной (первичной) культуре от одного пациента при условии идентичности вида НТМБ при 2-4-х и более кратном выделении микобакте-рий от одного больного.

Изучена ЛЧ 306 штаммов МАС (без идентификации до вида внутри комплекса), и отдельных видов: 161 штамм - М.avium, 16 штаммов - М. intracellulare, 112 штаммов - M.kansasii и 74 штамма - M.xenopi.

Выделение микобактерий

Выделение микобактерий осуществляли сотрудники централизованной бактериологической лаборатории (ЦБЛ) МНПЦ БТ в процессе клинической работы в соответствии с Приказом № 109 от 21 марта 2003 г. с использованием жидкой среды Миддлбрука 7Н9 (Bactec MGIT 960) и плотных питательных сред (Левен-штейна-Йенсена и Финн - II).

Культуральные методы идентификации микобактерий

Первичную идентификацию и отделение микобактерий туберкулезного комплекса от нетуберкулезных микобактерий проводили, оценивая культурально-морфологические признаки изолятов: скорость роста, пигментообразование (на плотных средах), наличие корд-фактора, способность роста на среде с салициловым натрием.

Для изучения морфологии колоний и обнаружения нескольких видов микобактерий, выделенные культуры пересевали на чашки с агаровой средой Миддлбрука 7Н11. Для изучения скорости и способности роста, проводили посев суспензий культур микобактерий, приготовленных по отраслевому стандарту мутно-

сти №5 ГИСК им.Л.А.Тарасевича на 3 пробирки со средой Левенштейна-Йенсена и инкубировали при разных температурных режимах - 22С, 37С, 45С. Биохимические методы идентификации микобактерий Дальнейшую идентификацию микобактерий проводили по их биохимическим свойствам (амидазная, каталазная активности, способность к восстановлению нитратов, восстановлению теллурита калия, гидролиз Твина-80, устойчивость к 5% NaCl, арилсульфатазный, уреазный, ниациновый тесты

Молекулярно-генетические методы идентификации микобактерий Принадлежность штаммов к видам НТМБ была подтверждена молекулярно-генетическими («БИОЧИПIMS» и тест-система GenoType CM/AS, HainLifescience, Германия) методами.

Определение лекарственной чувствительности НТМБ к антибактериальным препаратам количественным методом серийных микроразведений в жидкой питательной среде с помощью тест-системы Sensititre SLOMyco

Тест-система Sensititre SLOMyco (TREK DIAGNOSTIC Systems Ltd., Великобритания) включает комплектацию оборудования: 1) модуль «VIZION» - компьютерное оборудование с программным обеспечением «SWIN» для получения цифрового изображения панелей, визуализации роста микобактерий и определения МИК препаратов на мониторе, 2) нефелометр для контроля оптической плотности рабочей суспензии и стандарт для определения мутности по McFarland 0,5, 3) деминерализованную стерильную воду, пробирки с бульоном Мюллера-Хин-тона, 5% OADC (ростовая добавка) и TES буфером (рН 6,8-8,2), 4) стерильные полистероловые панели, содержащие 2-х кратные микроразведения 13 лиофили-зированных антибактериальных препаратов (мкг/мл): амикацин (AMI) - 1,0-64,0; доксициклин (DOX) - 0,12-16,0; изониазид (INH) - 0,25-8,0; кларитромицин (CLA) - 0,06-64,0; линезолид (LZD) - 1,0-64,0; моксифлоксацин (MXF) - 0,128,0; рифабутин (RFB) - 0,25-8,0; рифампицин (RIF) - 0,12-8,0; стрептомицин (STR) - 0,5-64,0; триметоприм/сульфаметоксазол (SXT) - 0,12/2,38-8,0/152,0; ци-профлоксацин (CIP) - 0,12-16,0; этамбутол (EMB) - 0,5-16,0; этионамид (ETH) -

0,3-20,0. Каждая панель Sensititre SLOMyco содержит контрольную лунку без препарата.

Описание методики

Суспензию из исследуемых культур НТМБ, готовили по 0,5 стандарту оптической плотности McFarland с помощью нефелометра. Полученную суспензию объемом 50 мкл переносили в пробирку с 10 мл катионного питательного бульона Mueller-Hinton с OADC для получения концентрации микробных клеток 5*105 КОЕ/мл. Затем при помощи многоканального дозатора засевали по 100 мкл суспензии в 96-луночные планшеты.

Результаты определения МИК учитывали на 7-14 день инкубации в термостате при 37°С для M.avium, M.intracellulare, M.kansasii и при 45°С для M.xenopi в зависимости от наличия роста микобактерий в контрольных лунках. Рост проявлялся как помутнение или осадок клеток на дне лунок. Учет результатов проводили визуально при помощи модуля «VIZION», который проектирует изображение планшета на экран монитора. За МИК принимали наименьшую концентрацию АБП, которая ингибировала рост микобактерий в лунке.

Критерии оценки лекарственной чувствительности

Определяли МИК для каждого препарата. На этой основе расчитывали диапазон концентраций изученных АБП, вычисляли МИК50 и МИК90 (ингибиция роста 50% и 90% культур), определяли число чувствительных и устойчивых к каждому препарату штаммов, а также штаммов с промежуточной чувствительностью/устойчивостью.

Для оценки результатов использовали МИК, предложенные Heifets L., 2000; CLSI, document M24-A, 2003; CLSI, document M24-A2, 2011.

Установление МИК препаратов у медленнорастущих НТМБ имело конечной целью определение в каждом конкретном случае степени чувствительности/устойчивости выделенного от больного штамма (для целей клиники) и анализ спектра ЛЧ к каждому конкретному препарату на территории региона.

Статистическая обработка данных и программное обеспечение

Сбор и обработку информации, включающей паспортные данные о пациентах, сведения о характере диагностического материала, диагнозе, результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследований осуществляли с помощью лабораторной информационной системы «АЛИСА» (ЗАО «ФИРМА ГАЛЕН»).

Статистическую обработку результатов проводили с применением программы Epi-info 7.1.4.0, использовали критерий %2 Пирсона с коррекцией Йетса, а также рассчитывали 95%-ный доверительный интервал (ДИ). С помощью графических ресурсов программы Microsoft Office Excel 2007 были построены графические кривые распределения количества штаммов в зависимости от значений МИК для каждого антибактериального препарата.

С целью выявления достоверных различий в частоте обнаружения чувствительных и устойчивых штамов к исследованным препаратам были сформированы 2 группы штаммов - чувствительные и устойчивые, штаммы с промежуточной чувствительностью/устойчивостью были объеденены с чувствительными. Для долей исследуемых показателей был построен 95%-ДИ. Сформулирована нулевая гипотеза о равенстве долей двух групп. Если доверительный интервал включал значение 50% штаммов, то нулевая гипотеза о равенстве долей чувствительных и устойчивых штаммов не отклонялась. Если доверительный интервал не включал значение 50% штаммов, то нулевая гипотеза о равенстве долей чувствительных и устойчивых штаммов отклонялась, и различие можно было считать достоверным. (Методология и организация доказательных научно-медицинских исследований во фтизиатрии (под ред. Васильевой И.А.) - М.:ООО «НЬЮ ТЕРРА», 2017-176 с.).

Для оценки результатов определения ЛЧ микобактерий (значения МИК) также применен метод построения кривых выживания Каплана-Мейера. Анализ выживаемости проводили от начала воздействия низких концентраций препарата до полной гибели микобактериальной популяции. Вместо переменной времени использовали двукратно увеличивающиеся концентрации исследуемого препа-

рата. Для обнаружения различий в ЛЧ разных видов НТМБ использовали непараметрический log-rank-критерий.

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея и планирование научной работы, формулировка цели и задач, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проводились совместно с научным руководителем д.б.н. Макаровой М.В. Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации, заключалось в проведении микробиологических исследований: видовой идентификации культур НТМБ, определении, учете и интерпретации результатов оценки чувствительности к антибактериальным препаратам.

Молекулярно-генетическая часть исследования (определение видовой принадлежности культур НТМБ) осуществлялась автором совместно с ведущим научным сотрудником Красновой М.А. в отделе проблем лабораторной диагностики туберкулеза и патоморфологии ГБУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ.

Статистическая обработка данных и программное обеспечение проводились совместно с Чижовой А.О. - научным сотрудником отдела эпидемиологического мониторинга туберкулеза ГБУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ.

Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту: 1. H.avium-intracellulare complex (MAC), и виды M.avium и M.intracellulare устойчивы к большинству антибактериальных препаратов - доксициклину, стрептомицину, этионамиду, ципрофлоксацину, изониазиду, этамбутолу, рифампици-ну, линезолиду, триметоприму/сульфаметоксазолу; чувствительны к кларитроми-цину, рифабутину, амикацину и в относительно низкой степени к моксифлокса-

цину. Ы.аутт и М.Шгасв11и1агв имеют различия в устойчивости к линезолиду и этамбутолу (чаще устойчивы Ы.аутт).

2. Ы.катази и Ы.хвпорг чувствительны к амикацину, кларитромицину, ри-фабутину, линезолиду, моксифлоксацину, изониазиду; устойчивы к доксициклину и в разной степени к триметоприму/сульфаметоксазолу, ципрофлоксацину, этамбутолу, этионамиду.

3. МАС, M.kansasii, Ы.хвпорг чувствительны к амикацину, кларитромицину, рифабутину, а Ы.катази и Ы.хвпорг к линезолиду, моксифлоксацину, изониазиду. МАС более устойчивы к большинству антибактериальных препаратов, чем Ы.катази и Ы.хвпорг.

4. При высокой устойчивости наличие штаммов с промежуточной чувствительностью/устойчивостью позволяет рассматривать некоторые антибактериальные препараты как резерв для терапии микобактериоза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

О достоверности результатов работы свидетельствует комплексное использование сертифицированных микробиологических и молекулярно-генетических методов, которые характеризуются высокой воспроизводимостью, чувствительностью и специфичностью. Выполненное число исследований позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных.

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ГБУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ (протокол № 9 от 13 декабря 2018 г.)

Материалы диссертации доложены на: IV Ежегодной конференции московских фтизиатров «Государство, медицина и общество в борьбе с туберкулезом в столице» (2016 г., Москва), II Российском конгрессе лабораторной медицины (2016 г., Москва), V Ежегодной конференции московских фтизиатров «Профилактическая противотуберкулезная работа в мегаполисе: объем, затраты, эффективность» (2017 г., Москва), V Российском конгрессе лабораторной медицины (2019 г., Москва), VII Ежегодной конференции московских фтизиатров «Наука XXI века в практике фтизиатра» (2019 г., Москва), 48 международном конгрессе по заболе-

ванию легких (Гвадалахара, Мексика, октябрь 2017), Международных конгрессах Европейского респираторного общества (ERS) (Милан, Италия, 2017; Париж, Франция, 2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 11 (8 статей и 3 тезисов) в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикаций основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 2 статьи в сборниках научных трудов, 2 тезисов в материалах всероссийской и международной конференций.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, раздела перспективы дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы. Библиография включает 198 наименований, из них 18 отечественных и 180 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 40 рисунками и 25 таблицами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хачатурьянц Елена Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреевская, С.Н. Лекарственная чувствительность медленнорастущих нетуберкулезных микобактерий / С.Н. Андреевская, Е.Е. Ларионова, Т.Г. Смирнова, И.Ю. Андриевская, Е.А. Киселева, Л.Н. Черноусова // Туберкулез и болезни легких. - 2016. - № 4. - с. 43-50.

2. Гунтупова, Л.Д. Клинико-морфологическая характеристика микобакте-риозов легких / Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, И.П. Соловьева и др. // Архив пато -логии. - 2011. - № 5 (73). - с. 12-16.

3. Вейсфейлер, Ю.К. Биология и изменчивость микобактерий туберкулеза и атипичные микобактерии / Ю.К. Вейсфейлер // Экспериментальные и теоретические исследования. Будапешт.: Академия наук Венгрии. - 1975. - 334 с.

4. Воробьев, А.А. Идентификация микобактерий методом газожидкостной хроматографии / А.А. Воробьев, Н.М. Бадукшанова, И.Р. Дорожкова и др. // Пробл. туб. - 1991. - № 7. - с. 46-50.

5. Дыхно, М.М. Сравнительное изучение и методы дифференциации туберкулезных микобактерий, атипичных штаммов и кислотоустойчивых сапрофитов / М.М. Дыхно. Автореф. дис... док. мед. наук. - М. - 1963. - 32 с.

6. Литвинов, В.И. Нетуберкулезные микобактерии / В.И. Литвинов, М.В. Макарова, М.А. Краснова. - М.: МНПЦБТ, 2008. - 255 с.

7. Литвинов, В.И. Лабораторные исследования при туберкулезе / В.И. Литвинов, А.М. Мороз. - М.: МНПЦБТ, 2013. - 342 с.

8. Литвинов, В.И. Нетуберкулезные микобактерии, микобактериозы / В.И. Литвинов, Е.М. Богородская, С.Е. Борисов. - М.: МНПЦБТ, 2014. - 256 с.

9. Макаревич, Н.М. Атипичные микобактерии: методы идентификации, источники выделения, значение в клинике / Н.М. Макаревич. Автореф. дис. док. мед. наук. - М. - 1973. - 34 с.

10. Макаревич, Н.М. Распространение нетуберкулезных микобактерий в отдельных регионах Советского Союза и их роль в заболевании человека / Н.М. Ма-

каревич, Н.М. Рудой, Т.Б. Ильина и др. // Сб. научн. тр. - Фрунзе: Киргиз. НИИ. -1985. - с. 73-79.

11. Макарова, М.В. Выделение и идентификация нетуберкулезных микобак-терий у пациентов фтизиатрических учреждений / М.В. Макарова. Дисс... док. биол. наук. - М. - 2010. - 237 с.

12. Оттен, Т.Ф. Особенности бактериологической диагностики и этиотроп-ной терапии микобактериоза легких / Т.Ф. Оттен. Автореф. дис.... док. мед. наук. -СПб. - 1994. - 41 с.

13. Оттен, Т. Ф. Микобактериоз легких: клинико-бактериологические критерии диагностики / Т.Ф. Оттен // БЦЖ. - 1999. - № 3. - с. 17-19.

14. Оттен, Т.Ф. Микобактериоз / Т.Ф. Оттен, А.В. Васильев - СПб.: Мед. пресса. - 2005. - 224 с.

15. Оттен, Т.Ф. Микобактериоз у больных с ВИЧ-инфекцией / Т.Ф. Оттен, Н.Н. Трофимова // В кн: Вирус иммунодефицита человека. - СПб.: Медицина. -2010. - с. 248-256.

16. Петрова, Л.В. Выявление нетуберкулезных микобактерий в Республике Марий Эл / Л.В. Петрова, Е.И. Мельникова, Ю.А. Соловьев, Е.Е. Ларионова, Э.В. Севастьянова // Туберкулёз и болезни лёгких - 2018. - т.96, № 2 - с. 41-46.

17. Смирнова, Т.Г. Мониторинг видового разнообразия нетуберкулезных микобактерий в ряде областей РФ с использованием ДНК-стрипов GenoType CM/AS (Hain Lifescience, Германия) / Т.Г. Смирнова, С.Н. Андреевская, Е.Е. Ларионова, И.Ю. Андриевская, В.В. Устинова, Л.Н. Черноусова // Туберкулез и болезни легких - 2017. - т.95, №5 - с. 54-59.

18. Финкель, Е.А. Некоторые бактериологические аспекты изучения нетуберкулезных микобактерий / Е.А. Финкель, Л.В. Михайлова, М.А. Соколова и др. // 4-й съезд фтизиатров Казахстана: Тез. докл. - Алма-Ата. - 1992. - с. 126-127.

19. Abuali, M. A comparison of the Sensititre® MYCOTB panel and the agar proportion method for the susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis / M.

Abuali, R. Katariwala, V. LaBombardi // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2011. -v. 31 (5). - p. 835-839.

20. Adle-Biassette, H. Non-tuberculous mycobacterial diseases / H. Adle-Biassette, M. Huerre, G. Breton et al. // Ann. Pathol. - 2003. - v. 23. - p. 216-235.

21. Ahn, C. Chemotherapy for pulmonary disease due to Mycobacterium kan-sasii: efficacies of some individual drugs / C. Ahn, J. Lowell, S. Ahn, S. Ahn, G. Hurst // Rev. Infect. Dis. - 1981. - v. 3(5). - p. 1028-34.

22. Ahn, C. Diagnostic criteria for pulmonary disease caused by Mycobacterium kansasii and Mycobacterium intracellulare / C. Ahn, J. McLarty, S. Ahn, S. Ahn, G. Hurst // Am Rev. Respir. Dis. - 1982. - v. 125(4). - p. 388-91.

23. Al Jarad, N. Comparison of characteristics of patients and treatment outcome for pulmonary non-tuberculous mycobacterial infection and pulmonary tuberculosis / N. Al Jarad, P. Demertzis, D. Jones, N. Barnes, R. Rudd, H. Gaya, J. Wedzicha, D. Hughes, D. Empey // Thorax. - 1996. - v. 51(2). - p. 137-139.

24. Alangaden, G. The clinical use of fluoroquinolones for the treatment of Mu-cobacterial diseases / G. Alangaden, S. Lerner // Clin. Infect. Dis. - 1997. - v. 25. - № 5. - p. 1213-1221.

25. Alcaide, F. Comparative in vitro activities of linezolid, telithromycin, clar-ithromycin, levofloxacin, moxifloxacin, and four conventional antimycobacterial drugs against Mycobacterium kansasii / F. Alcaide, L. Calatayud, M. Santin, R. Martin // An-timicrob. Agents Chemother. - 2004. -v. 48(12). - p. 4562-4565.

26. Alcaide, F. Methods for determining the antimicrobial susceptibility of mycobacteria / F. Alcaide, J. Esteban, J. Gonzalez-Martin, J. Palacios // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. - 2017. - v. 35(8). - p. 529-535.

27. Alvarez-Uria, G. Lung disease caused by nontuberculous mycobacteria / G. Alvarez-Uria // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010. - v. 16(3). - p. 251-256.

28. Ausina, V. Mycobacterium xenopi infections in the acquired immunodeficiency syndrome / V. Ausina, J. Barrio, M. Luquin et al. // Ann. Intern. Med. - 1988. -v.109. - p. 927-928.

29. Babady, N. Evaluation of Mycobacterium avium complex clarithromycin susceptibility testing using SLOmyco Sensititre panels and Just-One strips / N. Babady, L. Hall, A. Abbenyi et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010. - v. 48(5). - p. 1749-1752.

30. Bercovier, H. Mycobacterial infections in domestic and wild animals due to

Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium farcinogenes, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium serofulaceum, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium simiae and Mycobacterium genarense / H. Bercovier, V. Vincent // Rev. Sci. Tech. - 2001. - v. 20. - p. 265290.

31. Biet, F. Zoonotic aspects of Mycobacterium bovis and Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC) / F. Biet, M. Boschiroli, M. Thorel et al. // Vet. Res. -2005. - v. 36. - p. 411-436.

32. Bloch, K. Incidence and clinical implications of isolation of Mycobacterium kansasii: results of a 5-year, population-based study / K. Bloch, L. Zwerling, M. Pletcher, J. Hahn, J. Gerberding, S. Ostroff, D. Vugia, A. Reingold // Ann. Intern. Med. - 1998. - v. 129(9). - p. 698-704.

33. Brode, S. The epidemiologic relationship between tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial disease: a systematic review / S. Brode, C. Daley, T. Marras // J. Tuberc. Lung Dis. - 2014. - v. 18(11). - p. 1370-1377.

34. Brown-Elliott, B. Newly described or emerging human species of nontuber-culous mycobacteria / B. Brown-Elliot, D. Griffith, R. Wallace // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2002. - v. 16. - p. 187-220.

35. Brown-Elliott, B. In vitro activity of linezolid against slowly growing non-tuberculous mycobacteria / B. Brown-Elliott, C. Crist, L. Mann, R. Wilson, R. Wallace // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - v. 47(5). - p. 1736-1738.

36. Brown-Elliott, B. Infections caused by nontuberculous mycobacteria / B. Brown-Elliott, R. Wallace // In: Principles and Practice of Infectious Disease. (eds. Mandell G.). - 2005. - v. 2. - p. 2909-2916.

37. Brown-Elliott, B. Antimicrobial susceptibility of nontuberculous mycobacteria from eye infections / B. Brown-Elliott, L. Mann, D. Hail, C. Whitney, R. Wallace // Cornea. - 2012. - v. 31(8). p. 900-906.

38. Brown-Elliott, B. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria / B. Brown-Elliott, K. Nash, R. Wallace // Clin. Microbiol. Rev. - 2012. - v. 25(3). -p. 545-582.

39. Castro, C. Molecular identification of non-tuberculous mycobacteria / C. Castro, G. Puerto, L. Garcia et al. // Biomedica. - 2007. - v. 27. - p. 439-446.

40. Cavusoglu, C. Activities of Linezolid against nontuberculous mycobacteria / C. Cavusoglu, I. Soyler, P. Akinci // New Microbiol. - 2007. - v. 30(4). - p. 411-414

41. Cho, E. Differences in drug susceptibility pattern between Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare isolated in respiratory specimens / E. Cho, H. Huh, D. Song, S. Moon, S. Lee, S. Shin, C. Kim, C. Ki, W. Koh, N. Lee // J. Infect. Chemother. - 2018. - v. 24(4). - p. 315-318.

42. Chopra, I. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance / I. Chopra, M. Roberts // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2001. - v. 65(2). - p. 232-260.

43. Cloud, J. Identification of Mycobacterium ssp. by using a commercial 16S ri-bosomal DNA sequencing kit and additional sequencing libraries /J. Cloud, H. Neal, R. Rosenberry et al. // J. Clin. Microbiol. - 2002. - v. 40. - p. 400-406.

44. CLSI. Susceptibility testing of mycobacteria, nocardiae and other aerobic ac-tinomycetes; approved standard - second edition // CLSI document M24-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2011.

45. da Silva Telles, M. Mycobacterium kansasii: antibiotic susceptibility and PCR-restriction analysis of clinical isolates / M. da Silva Telles, E. Chimara, L. Ferra-zoli, L. Riley // J. Med. Microbiol. - 2005. - v. 54 (10). - p. 975-979.

46. Daley, C. A systematic review of the clinical significance of pulmonary Mycobacterium kansasii isolates in HIV infection / C. Daley, T. Marras T // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2004. - v. 36. - p. 883-889.

47. Daley, C. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections / C. Daley, D. Griffith // J. Tuberc. Lung. Dis. - 2010.- v. 14(6). - p. 665-671.

48. Daley, C. Mycobacterial infections / C. Daley // Semin. Respir. Grit. Care med. - 2013. - v. 34 (1). - p. 1-22.

49. Dauendorffer, J. In vitro sensitivity of Mycobacterium xenopi to five antibiotics / J. Dauendorffer, C. Laurain, M. Weber, M. Dailloux // Pathol. Biol. (Paris). -2002. - v. 50(10). - p. 591-594.

50. Deshpande, D. Levofloxacin pharmacokinetics/pharmacodynamics, dosing, susceptibility breakpoints, and artificial intelligence in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis / D. Deshpande, J. Pasipanodya, S. Mpagama, P. Bendet, S. Sri-vastava, T. Koeuth, P. Lee, S. Bhavnani, P. Ambrose, G. Thwaites, S. Heysell, T. Gumbo // Clin. Infect. Dis. - 2018. - v. 67(3). - p. 293-302.

51. Diel, R. Microbiological and clinical outcomes of treating non-mycobacterium avium complex nontuberculous mycobacterial pulmonary disease:a systematic review and meta-analysis / R. Diel, F. Ringshausen, E. Richter, L. Welker, J. Schmitz, A. Nienhaus // Chest. -2017. - v. 152(1). - p. 120-142.

52. Duan, H. Macrolide and linezolid susceptibility testing for Mycobacterium intracellular isolates / H. Duan, Q. Liang, N. Chu, H. Huang, J. Zhonghua // Chinese -2014. - v. 37(4). - p. 266-269.

53. El Amin, N. Identification of nontuberculous mycobacteria: 16S rRNA gene sequence analysis vs. conventional methods / N. El Amin, H. Hanson, B. Pettersson et al. // Scand. J. Infect. Dis. - 2000. - v. 32. - p. 47-50.

54. Emmerich, K. Nontuberculous mycobacteria / K. Emmerich, M. Fabri // Hautarzt. - 2017. - v. 68(5). - p. 403-411.

55. Ericsson, H. Antibiotic sensitivity testing. Report of an international collaborative study / H. Ericsson, J. Sherris // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. B Microbiol. Immunol. - 1971. - v. 217.- p. 1-90.

56. Esteban, J. Rapidly growing mycobacteria in human pathology / J. Esteban, R. Fernández Roblas, F. Soriano // Enferm. Microbiol. Clin. - 2000. - v. 18(6). - p. 279-286.

57. Euzeby, G. List of bacterial names with standing in nomenclature / G. Euze-by // Genus Mycobacterium. - 2003. - p. 12.

58. Falkinham, J. Epidemiology of infection by nontuberculous mycobacteria / J. Falkinham // Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - v. 9. - p. 177-215.

59. Falkinham, J. Nontuberculous mycobacteria in the environment / J. Falkinham // Clin. Chest. Med. - 2002. - v. 23. - p. 529-551.

60. Falkinham, J. Current epidemiologic trends of the nontuberculous mycobacteria (NTM) / J. Falkinham // Curr. Environ. Health. Rep. - 2016. - v. 3(2). - p. 161 -167.

61. Faress, J. Mycobacterium xenopi pneumonia in the southeastern United States / J. Faress, L. McKinney, M. Semaan, R. Byrd, J. Mehta, T. Roy // South. Med. J. -2003. - v. 96(6). - p. 596-599.

62. Field, S. Lung disease due to the more common nontuberculous mycobacteria / S. Field, R. Cowie // Chest. - 2006. - v. 129. - p. 1653-1672.

63. Galassi, L. Nontuberculous mycobacteria in hospital water systems: application of HPLC for identification of environmental mycobacteria / L. Galassi, R. Donato, E. Tortoli, D. Burrini, D. Santianni, R. Dei // J.Water Health. - 2003. - v. 1(3). -p. 133139.

64. Gao, L. Requirement for kasB in mycobacterium mycolic acid biosynthesis, cell wall impermeability and intracellular survival: implications for therapy / L. Gao, F. Laval, E. Lawson, R. Groger, A. Woodruff, J. Morisaki, J. Cox, M. Daffe, E. Brown // Mol. Microbiol. - 2003. - v. 49(6). - p. 1547-1563.

65. Glassroth, J. Pulmonary disease due to nontuberculosis mycobacteria / J. Glassroth. // Chest. - 2008. - v. 133 (1). - p. 243-251.

66. Gommans, E. Risk factors for mortality in patients with pulmonary infections with non-tuberculous mycobacteria: a retrospective cohort study / E. Gommans, P. Even, C. Linssen. et al. // Respir. Med. - 2015. - v. 109(1). - p. 137-145.

67. Grant, I. Mycobacterium paratuberculosis and milk / I. Grant // Acta. Vet. Scand. - 2003. - v. 44. - p. 261-266.

68. Griffith, D. Therapy of nontuberculous mycobacterial disease / D. Griffith // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2007. - v. 20. - p. 198-203.

69. Griffith, D. Nontuberculous mycobacterial lung disease / D. Griffith // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2010. - v. 23. - p. 185-190.

70. Griffith, D., Aksamit T. Nontuberculous mycobacterial disease therapy: take it to the limit one more time / D. Griffith, T. Aksamit // Chest. - 2016. - v. 150(6). - p. 1177-1178.

71. Griffith, D. Understanding nontuberculous mycobacterial lung disease: it's been a long time coming / D. Griffith, T. Aksamit // F1000Res. - 2016. - v. 5. - p. 2797.

72. Guillemin, I. Purification and inhibition by quinolones of DNA gyrases from Mycobacterium avium, Mycobacterium smegmatis and Mycobacterium fortuitum bv. peregrinum / I. Guillemin, W. Sougakoff, E. Cambau, V. Revel-Viravau, N. Moreau, Jarlier // Microbiology. -1999. - v. 145(9). - p. 2527-2532.

73. Guna, R. In vitro activity of linezolid, clarithromycin and moxifloxacin against clinical isolates of Mycobacterium kansasii / R. Guna, C. Muñoz, V. Domínguez et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - v. 55(6). - p. 950-953.

74. Guthertz, L. Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare infections in patients with and without AIDS / L. Guthertz, B. Damsker, E. Bottone, E. Ford, T. Midura, J. Janda // J. Infect. Dis. - 1989. - v. 160(6). - p. 1037-1041.

75. Hall. L. Evaluation of the MicroSeq System for identification of mycobacteria by 16S ribosomal DNA sequencing and its integration into a routine clinical mycobacte-riology laboratory / L. Hall, K. Doerr, S. Wohlfiel et al. // J. Clin. Microbiol. - 2003. -v. 41. - p. 1447-1453.

76. Hall, L. Evaluation of the Sensititre MycoTB plate for susceptibility testing of the Mycobacterium tuberculosis mmplex against first-and second-line agents / L. Hall, K. Jude, S. Clark et al. // J. Clin. Microbiol. - 2012. - v. 50(11). - p. 3732-3734.

77. Heidarieh, P. In Vitro antimicrobial susceptibility of nontuberculous mycobacteria in Iran / P. Heidarieh, M. Mirsaeidi, M. Hashemzadeh, M. Feizabadi, S. Bosta-nabad, M. Nobar, A. Hashemi Shahraki // Microb. Drug. Resist. - 2016. - v. 22(2). - p. 172-178.

78. Heifets, L. MIC as a quantitative measurement of the susceptibility of Mycobacterium avium strains to seven antituberculosis drugs / L. Heifets // Antimicrob. Agents Chemother. - 1988. - v. 32(8). - p. 1131-1136.

79. Heifets, L. Susceptibility testing of Mycobacterium avium complex isolates / L. Heifets // Antimicrob. Agents. Chemother. - 1996. - Vol. 40(8). - P. 1759-1767.

80. Heifets, L. Clinical mycobacteriology. Drug susceptibility testing / L. Heifets // Clin. Lab. Med. - 1996. - v. 16(3). - p. 641- 656.

81. Heifets, L. Drug susceptibility in the chemotherapy of mycobacterial infections / L. Heifets // CRC Press. Boca Raton Ann Arbor Boston. London. - 2000. - p. 212.

82. Heifets, L. Mycobacterial infections caused by nontuberculous mycobacteria / L. Heifets // Semin. in Respir. Crit. Care Med. - 2004. - v. 25 (3). - p. 283-295.

83. Heifets, L. Choice of antimicrobial agents for M.avium disease based on quantitative tests of drug susceptibility / L. Heifets, M. Iseman // N. Engl. J. Med. -1990. - v. 323(6). - p. 419-420.

84. Heifets, L. Speciation of micobacteria in clinical laboratories. In: Gan-gadharam P.R. Jenkins P.A. Mycobacteria. Basic Aspects / L. Heifets, P. Jenkins // New York: Chapman a Hall (Inf. Thompson Publishing). - 1998. - v. I. - p. 308-350.

85. Henkle, E. Nontuberculous mycobacteria infections in immunosuppressed hosts / E. Henkle, K. Winthrop // Clin. Chest. Med. - 2015. - v. 36 (1). - p. 91-99.

86. Henry, M. Nontuberculous mycobacteria in non-HIV patients: epidemiology, treatment and response / M. Henry, L. Inamdar, D. O'Riordain, M. Schweiger, J. Watson // Eur. Respir. J. - 2004. - v. 23(5). - p. 741-746.

87. Hettick, J. Proteomic profiling of intact mycobacteria by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / J. Hettick, M. Kashon, J. Simpson et al. // Anal. Chem. - 2004. - v. 76. - p. 5769-5776.

88. Hoefsloot, W. The geographic diversity of nontuberculous mycobacteria isolated from pulmonary samples: an NTM-NET collaborative study / W. Hoefsloot, J. van Ingen, C. Andrejak et al. // Eur. Respir. J. - 2013. - v. 42(6). - p. 1604-1613.

89. Hombach, M. Drug susceptibility distributions in slowly growing non-tuberculous mycobacteria using MGIT 960 TB eXiST / M. Hombach, A. Somoskövi, R. Hömke, C. Ritter, E. Böttger // Int. J. Med. Microbiol. - 2013. - v. 303(5). - p. 270276.

90. Horsburgh, C. Response to therapy of pulmonary Mycobacterium avium-intracellulare infection correlates with results of in vitro susceptibility testing / C. Horsburgh, U. Mason, L. Heifets et.al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - v. 135(2). -p. 418-421.

91. Horsburgh, C. Epidemiology of disease caused by nontuberculous mycobac-teria / Horsburgh C. // Semin. Respir. Infect. - 1996. - v. 11(4). - p. 244- 251.

92. Huang, C. In vitro activity of aminoglycosides, clofazimine, d-cycloserine and dapsone against 83 Mycobacterium avium complex clinical isolates / C. Huang, M. Wu, H. Chen, W. Huang // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2018. - v. 51(5). - p. 636643.

93. Iseman, M. The search for consensus on mycobacterial nomenclature: a study in chaos (and power) / M. Iseman // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - v. 142(1). - p. 258.

94. Iseman, M. Medical management of pulmonary disease caused by M.avium complex / M. Iseman // Clin. Chest. Med. - 2003. - v. 23. - p. 633-641.

95. Iseman, M. The importance of nontuberculous mycobacterial lung disease / M. Iseman, T. Marras // J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - v. 178(10). - p. 999-1000.

96. Jagielski, T. Methodological and clinical aspects of the molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis and other mycobacteria / T. Jagielski, A. Minias, J. van Ingen, N. Rastogi, A. Brzostek, A. Zaczek, J. Dziadek // Clin. Microbiol. Rev. -2016. - v. 29(2). - p. 239-290.

97. Jenkins, P. Pulmonary disease caused by Mycobacterium xenopi in HIVnegative patients: five year follow-up of patients receiving standardised treatment / P. Jenkins, I. Campbell // Respir. Med. - 2003. - v. 97(4). - p. 439-444.

98. Johnston, J. Mycobacterium kansasii / J. Johnston, L. Chiang, K. Elwood Microbiol. Spectr. - 2017. - v. 5(1).

99. Jost, K. Identification of Mycobacterium tuberculosis and M.avium complex directly from smear-positive sputum specimens and BACTEC 12B cultures by highperformance liquid chromatography with fluorescence detection and computer-driven pattern recognition models / K. Jost, D. Dunbar, S. Barth, V. Headley, L.Elliott // Clin. Microbiol. - 1995. - v. 33(5). - p. 1270-1277.

100. Katoch, V. Atipical mycobacterial infections / V. Katoch, M. Kumar // In: Sharma SK eds.: Tuberculosis Ist ed. New Delhi Jaypece Bradhers Medical Publishers (P) Ltd. - 2001. - p. 439-451.

101. Katoch, V. Infections due to non-tuberculous mycobacteria (NTM) / V. Katoch // Indian. J. Med. Res. - 2004. - v. 120. - p. 290-304.

102. Kawahara, S. Comparison of in vitro antimicrobial activities of ofloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin and sparfloxacin agents varios mycobacteria / S. Kawahara, A. Taba, H. Nagara // Kekakku. - 2001. - v. 76. -№ 4. - p. 357-362.

103. Kawata, N. Antimycobacterial susceptibility against nontuberculous mycobacteria using brothmic NTM / N. Kawata, S. Kawahara, A. Tada, N. Takigawa, T. Shi-bayama, R. Soda, K. Takahashi // Kekkaku. - 2006. - v. 81(4). - p. 329-335.

104. Kent P.T. and Kubica G. P. Public health mycobacteriology: a guide for the level III laboratory, p. 64-68. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control, Atlanta, GA. - 1985.

105. Kikuchi, T. Mycobacterium avium genotype is associated with the therapeutic response to lung infection / T. Kikuchi, Y. Kobashi, T. Hirano, N. Tode, A. Santoso, T. Tamada, S. Fujimura, Y. Mitsuhashi, Y. Honda, T. Nukiwa, M. Kaku, A. Watanabe, M. Ichinose // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - v. 20(3). - p. 256-262.

106. Kim, H. Differentiation of Mycobacterial species by hsp65 duplex PCR followed by duplex-PCR-based restriction analysis and direct sequencing / H. Kim, H. Mun, H. Kim et al. // J. Clin. Microbiol. - 2006. - v. 44. - p. 3855-3862.

107. Kim, S. Association of ISMav6 with the pattern of antibiotic resistance in Korean Mycobacterium avium clinical isolates but no relevance between their Genotypes and Clinical Features / S. Kim, B. Jeong, H. Park, K. Jeon, S. Han, S. Shin, W. Koh // PLOS One. - 2016. - v. 11(2).

108. Kobashi, Y. Clinical features of immune compromised and nonimmuno compromised patients with pulmonary tuberculosis / Y. Kobashi, K. Mouri, S. Yagi, Y. Obase, N. Miyashita, N. Okimoto, T. Matsushima, M. Oka // J. Infect. Chemother. -2007. - v. 13(6). - p. 405-410.

109. Kobashi, Y. An indeterminate QuantiFERON TB-2G response for miliary tuberculosis, due to severe pancytopenia / Y. Kobashi, M. Fukuda, K. Yoshida, M. Oka // J. Infect. Chemother. - 2007. - v. 13(6). - p. 414-417.

110. Koh, W. Clinical significance of the differentiation between Mycobacte-rium avium and Mycobacterium intracellulare in M avium complex lung disease / W. Koh, B. Jeong, K. Jeon, N. Lee, K. Lee, S. Woo, S. Shin, O. Kwon // Chest. - 2012. - v. 142(6). - p. 1482-1488.

111. Koh, W. Nontuberculous Mycobacteria-Overview / W. Koh // Microbiol Spectr. - 2017. - v. 5(1).

112. Lande, L. Mycobacterium avium complex pulmonary disease: new epidemiology and management concepts / L. Lande, J. George, T. Plush // Curr.Opin. Infect. Dis. - 2018. - v. 31(2). - p. 199-207.

113. Larsson, L. Pulmonary disease by non-tuberculous mycobacteria - clinical management, unmet needs and future perspectives / L. Larsson, E. Polverino, W.

Hoefsloot, L. Codecasa, R. Diel, S. Jenkins, M. Loebinger // Expert Rev. Respir. Med. -2017. - v. 11(12). - p. 977-989.

114. Lee, J. Sensititre MYCOTB MIC plate for testing Mycobacterium tuberculosis susceptibility to first- and second - line drugs / J. Lee, D. Armstrong, W. Ssen-gooba et al. //Antimicrob. Agents Chemother. - 2014. - v. 58 (1). - p. 11-18.

115. Lee, M. Clinical features of patients with bacteraemia caused by Mycobacterium avium complex species and antimicrobial susceptibility of the isolates at a medical centre in Taiwan, 2008-2014 / M. Lee, J. Chien, Y. Huang, C. Liao, C. Shu, C. Yu, P. Hsueh // Int. J. Antimicrob. Agents. -2017. - v. 50(1). - p. 35-40.

116. Levin, M. Mycobacterium smegmatis RNA polymerase: DNA supercoiling, action of rifampicin and mechanism of rifampicin resistance / M. Levin, G. Hatfull // Mol. Microbiol. -1993. - v. 8(2). - p. 277-285.

117. Li, G. Antimicrobial susceptibility and MIC distribution of 41 drugs against clinical isolates from China and reference strains of nontuberculous mycobacteria / G. Li, H. Pang, Q. Guo, M. Huang, Y. Tan, C. Li, J. Wei, Y. Xia, Y. Jiang, X. Zhao, H. Liu, L. Zhao, Z. Liu, D. Xu, K. Wan // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2017. - v. 49(3). -p. 364-374.

118. Lillo, M. Pulmonary and disseminated infection due to Mycobacterium kan-sasii: a decade of experience / M. Lillo, S. Orengo,P. Cernoch, R. Harris // Rev. Infect. Dis. -1990. - v. 12(5). - p. 760-767.

119. Maesaki, S. A clinical comparison between Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare infections / S. Maesaki, S. Kohno, H. Koga, Y. Miyazaki, M. Kaku // Chest. - 1993. - v. 104(5). - p. 1408-1411.

120. Manfredi, R. A decade surveillance study of Mycobacterium xenopi disease and antimicrobial susceptibility levels in a reference teaching hospital of northern Italy: HIV-associated versus non-HIV-associated infection / R. Manfredi, A. Nanetti, S. Mo-relli, M. Ferri, R. Valentini, L. Calza, F. Chiodo // HIV. Clin. Trials. - 2004. - v. 5(4). -p. 206-215.

121. Marras, T. A systematic review of the clinical significance of pulmonary Mycobacterium kansasii isolates in HIV infection / T. Marras, C. Daley // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2004. - v. 36. - p. 883-889.

122. Marras, T. The importance of nontuberculous mycobacterial lung disease / T. Marras // J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - v. 178. - p. 999-1000.

123. Martin-Casabona, N. Non-tuberculous mycobacteria: patterns of isolation. A multicountry retrospective survey / N. Martin-Casabona, A. Bahrmand, J. Bennedsen et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2004. - v. 8. - p. 1186-1193.

124. Matos, E. Nontuberculosis mycobacteria at a multiresistant tuberculosis reference center in Bahia: clinical epidemiological aspects / E. Matos, M. Santana, M. de Santana et al. // Braz. J. Infect. Dis. - 2004. - v. 8. - p. 296-304.

125. Mauch, H. Resistance testing of M.avium-intracellulare and M.tuberculosis of AIDS patients with new drugs and drug combinations / H. Mauch, B. Reichert, B. Ruf, W. Brehmer // Pneumologie. - 1990. - v.44(1). - p. 504-506.

126. McNabb, A. Assessment of partial sequencing of the 65-kilodalton heat shock protein gene (hsp65) for routine identification of Mycobacterium species isolated from clinical sources / A. McNabb, D. Eisler, Adiek et al. // J. Clin. Microbiol. - 2004.

- v. 42. - p. 3000-3011.

127. McShane, P. Pulmonary Disease Due to nontuberculous Mycobacteria: Current State and New Insights / P. McShane, J. Glassroth // Chest. - 2015. - v. 148(6).

- p. 1517-1527.

128. Mirsaeidi, M. Nontuberculous Mycobacteria: Epidemiologic, Mycobacteri-ologic, and Clinical Aspects / M. Mirsaeidi, P. Farnia, R. Sadikot et al. // Biomed. Res. Int. - 2015. - Режим доступа: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/523697/

129. Mokaddas, E. Species spectrum of nontuberculous mycobacteria isolated from clinical specimens in Kuwait / E. Mokaddas, S. Ahmad // Curr. Microbiol. - 2008.

- v. 56(5). - p. 413-417.

130. Moon, S. Clinical characteristics, treatment outcomes, and resistance mutations associated with macrolide-resistant Mycobacterium avium complex lung disease / S. Moon, H. Park, S. Kim, B. Jhun, H. Lee, K. Jeon, D. Kim, H. Huh, C. Ki, N. Lee, H. Kim, Y. Choi, J. Kim, S. Lee, C. Kim, S. Shin, C. Daley, W. Koh // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2016. - v. 60(11). - p. 6758-6765.

131. Moraza, J. Mycobacterium xenopi: a rare mycobacterium? / J. Moraza, C. Esteban // Capelastegui AArch Bronconeumol. - 2002. - v. 38(8). - p. 401-402.

132. Mougari, F. French National Reference Center for Mycobacteria. Evaluation of the new GenoType NTM-DR kit for the molecular detection of antimicrobial resistance in non-tuberculous mycobacteria / F. Mougari, J. Loiseau, N. Veziris, C. Bernard, B. Bercot, W. Sougakoff, V. Jarlier, L. Raskine, E. Cambau // J. Antimicrob. Chemother. - 2017. - v. 72(6). - p. 1669-1677.

133. Nash, K. Genetic basis of macrolide resistance in Mycobacterium avium isolated from patients with disseminated disease / K. Nash, C. Inderlied // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - v. 39(12). - p. 2625-2630.

134. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Susceptibility testing of mycobacteria, nocardiae and other aerobic actinomycetes; approved standard. Document M24-A.Wayne, PA: NCCLS; - 2003.

135. Nie, W. Species identification and clarithromycin susceptibility testing of 278 clinical nontuberculosis mycobacteria isolates / W. Nie, H. Duan, H. Huang, Y. Lu, N. Chu // Biomed. Res. Int. - 2015. - Режим доступа: https://www.hindawi.com / journals/bmri/2015/506598/

136. O'Brien, D. Nontuberculous mycobacterium disease in Northern Australia: a case series and review of the literature / D. O'Brien, B. Currie, V. Krause // Clin. I n-fect. Dis. - 2000. - v. 31. - p. 958-968.

137. Ogawa, K. Genetic research about Mycobacterium avium complex / K. Og-awa // Kekkaku. - 2013. - v. 88(1). - p. 17-22.

138. Park, C. Respiratory review of 2014: tuberculosis and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease / C. Park, Y. Kwon // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). -2014. - v. 77(4). - p. 161-166.

139. Park, J. Recent advances in tuberculosis and nontuberculous mycobacteria lung disease / J. Park // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). - 2013.- v. 74(6). - p. 251-255.

140. Pedro H., Coelho A., Mansur I. Epidemiological and laboratorial profile of patients with isolation of nontuberculous mycobacteria / H. Pedro, A. Coelho, I. Mansur // J. Mycobacteriol. - 2017. - v. 6(3). - p. 239-245.

141. Philalay, J. Genes required for intrinsic multidrug resistance in Mycobacterium avium / J. Philalay, C. Palermo, K. Hauge, T. Rustad, G. Cangelosi // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - v. 48(9). - p. 3412-3418.

142. Philley, J. Treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease / J. Philley, M. DeGroote, J. Honda, M. Chan, S. Kasperbauer, N. Walter, E. Chan // Curr. Treat Options. Infect. Dis. - 2016. - v. 8(4). - p. 275-296.

143. Philley, J. Medical management of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease / J. Philley, D. Griffith // Thorac. Surg. Clin. - 2019. - v. 29(1). - p. 65-76.

144. Prevots, D. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria: a review / D. Prevots, T. Marras // Clin. Chest. Med. -2015. - v. 36(1). - p. 13-34.

145. Rachel, M. Changing epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacteria infections / M. Rachel, R. Thomson // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - v. 16(10). -p. 1576-1583.

146. Renvoisé, A. Significant difference in drug susceptibility distribution between Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare / A. Renvoisé, C. Bernard, N. Veziris, E. Galati, V. Jarlier, J. Robert // J. Clin. Microbiol. - 2014. - v. 52(12). - p. 4439-4440.

147. Roth, A. Novel diagnostic algorithm for identification of mycobacteria using genus-specific amplification of the 16S-23S rRNA gene spacer and restriction en-

donucleases / A. Roth, U. Reischl, A. Streubel et al. // J. Clin. Microbiol. - 2000. - v. 38. - p. 1094-1104.

148. Ryu, Y. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease: Clinicians' Perspectives / Y. Ryu, W. Koh, C. Daley // Tuberc. Respir. Dis (Seoul). - 2016. - v. 79(2). - p.74- 84.

149. Saad, M. Multiple isolates from aids patients: aspects of an analysis by a genotypic marker and antimicrobial susceptibilities variations / M. Saad, M. Telles, F. Porfirio, L. Ferrazoli, L. de Souza Fonseca, W. Johnson, L. Riley // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2000. - v. 95(5). - p. 729-732.

150. Saito, H. In vitro and in vivo activites of norfloxacin, ofloxacin and ciprofloxacin against various mycobacteria / H. Saito, K. Sato, H. Tomioka et al. // Kekkaku. - 1987. - v. 62. - № 5. - p. 287-294.

151. Schön, T. Minimum inhibitory concentration distributions for Mycobacterium avium complex - towards evidence-based susceptibility breakpoints / T. Schön, E. Chryssanthou // Int. J. Infect. Dis. - 2017. - v. 55. - p. 122-124.

152. Shitrit, D. Pulmonary Mycobacterium kansasii infection in Israel, 1999-2004:clinical features, drug susceptibility, and outcome / D. Shitrit, G. Baum, R. Priess, A. Lavy, A. Shitrit, M. Raz, D. Shlomi, B. Daniele, M. Kramer // Chest. - 2006. - v. 129(3). - p. 771-776.

153. Schutte, D. Development of highly organized lymphoid structures in Bu-ruuli ulcer lesions after treatment with rifampicin and streptomycin / D. Schutte et al. // PLOS Negl. Trop. Dis. - 2007. - v. 1(1).

154. Set, R. Antimicrobial susceptibility testing of rapidly growing mycobacteria by microdilution - experience of a tertiary care centre / R. Set, S. Rokade, S. Agrawal, J. Shastri // Indian J. Med. Microbiol. - 2010. - v. 28(1). - p. 48-50.

155. Shahraki, A. "Multidrug-resistant tuberculosis" may be nontuberculous mycobacteria / A. Shahraki, P. Heidarieh, S. Bostanabad et al. // Eur. J. Intern. Med. -2015. - v. 26(4). - p. 279-284.

156. Sköld, O. Sulfonamides and trimethoprim / O. Sköld // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. - 2010. - v. 8(1). - p. 1-6.

157. Steadham, J. Use of the BACTEC system for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii and M. avium complex / J. Steadham, S. Stall, J. Simmank // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 1985. - v. 3(1). - p. 33-40.

158. Stengem, J. Localized primary cutaneous Mycobacterium kansasii infection in an immunocompromised patient / J. Stengem, K. Grande, S. Hsu // J. Am. Acad. Dermatol. - 1999. - v. 41(5 Pt 2). - p. 854-856.

159. Stout, J. Update on pulmonary disease due to non-tuberculous mycobacteria / J. Stout, W. Koh, W. Yew // J. Infect. Dis. - 2016. - v. 45. - p. 123-134.

160. Tomioka, H. In vitro susceptibilities of Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare to various drugs / H. Tomioka, K. Sato, H. Saito // Kekkaku. -1991. - v. 66(7). - p. 489-492.

161. Torrado, E. Evidence for an intramacrophage growth phase of Mycobacte-rium ulcerans // Infect Immun - 2007 - v. 75(2). - p. 977-987.

162. Tortoli, E. Mycobacterium kansasii, species or complex? Biomolecular and epidemiological insights / E. Tortoli // Kekkaku. - 2003. - Vol. 78(11). - P. 705-709.

163. Tortoli, E. Clinical manifestations of nontuberculous mycobacteria infections / E. Tortoli // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - v. 15(10). - p. 906-910.

164. Tortoli, E. Epidemiology of cervicofacial pediatric lymphadenitis as a result of nontuberculous mycobacteria / E. Tortoli // Int. J. Mycobacteriol. - 2012. - v. 1(4). - p. 165-169.

165. Tortoli, E. Radiometric susceptibility testing of Mycobacterium xenopi / E. Tortoli, M. Simonetti // J. Chemother. - 1995. - v. 7(2). - p. 114-117.

166. Tortoli, E. Burden of unidentifiable mycobacteria in a reference laboratory / E. Tortoli, A. Bartoloni, E. Böttger et al. // J. Clin. Microbiol. - 2001. - v. 39. - p. 4058-4065.

167. Tortoli, E. Performance assessment of new multiplex probe assay for identification of mycobacteria / E. Tortoli, A. Nanetti, C. Piersimoni et al. // J. Clin. Microbiol. - 2001. - v. 39. - p. 1079-1084.

168. Tortoli, E. Mycobacterium florentinum sp. nov., isolated from humans / E. Tortoli, L. Rindi, K. Goh et al. // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. - 2005. - v. 55. - p. 1101-1106.

169. Tsukamura, M. Studies on the epidemiology of nontuberculous mycobac-teriosis in Japan / M. Tsukamura, N. Kita, H. Shimoide et al. // Amer. Rev. Resp. Dis. -1988. - v. 137. - № 6. - p. 1280-1284.

170. Turenne, C. Nontuberculous mycobacteria: Insights on taxonomy and evolution / C. Turenne // Infect. Genet. Evol. - 2019. - v. 72. - p. 159-168.

171. van der Werf, M. Inventory study of non-tuberculous mycobacteria in the European Union / M. van der Werf, C. Ködmön, V. KataliniC-Jankovic et al. // BMC Infect. Dis. - 2014. - v. 14. - p. 62.

172. van Ingen, J. Diagnosis of nontuberculous mycobacterial infections / J. van Ingen // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - v. 34(1). - p. 103-109.

173. van Ingen, J. Microbiological diagnosis of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease / J. van Ingen // Clin. Chest. Med. - 2015. - v. 36(1). - p. 43-54.

174. van Ingen, J. Pharmacokinetics and drug susceptibility testing imply limited activity of current regimens for Mycobacterium avium complex disease / J. van Ingen, M. Boeree, C. Peloquin et al. // Eur. Respir. J. - 2012. - v. 40(56). - p. 2716.

175. van Ingen, J. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria / J. van Ingen, M. Boeree, D. van Soolingen et al. // Drug Resist. Updat. - 2012. - v. 15(3). - p. 149-161.

176. van Ingen, J. In vitro synergy between clofazimine and amikacin in treatment of nontuberculous mycobacterial disease / J. van Ingen, S. Totten, N. Helstrom et. al. // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2012(b). - v. 56(12). - p. 6324-6327.

177. van Ingen, J. Drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria / J. van Ingen, E. Kuijper // Future Microbiol. - 2014. - v. 9(9). - p. 1095-110.

178. Varadi, R. Pulmonary Mycobacterium xenopi infection in non-HIV-infected patients: a systematic review / R. Varadi, T. Marras // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2009. - v. 13(10). - p. 1210-1218.

179. Velayati, A. Nontuberculous mycobacteria in Middle East: Current situation and future challenges / A. Velayati, S. Rahideh, Z. Nezhad et al. // J. Mycobacteriol. -2015(a). - v. 4(1). - p. 7-17.

180. Velayati, A. Nontuberculous mycobacteria isolation from clinical and environmental samples in Iran: twenty years of surveillance / A. Velayati, P. Farnia, M. Mozafari et al. // Biomed. Res. Int. - 2015(b). - v. 2015. - Режим доступа: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/254285/

181. Venugopal, D. Drug resistance profile of human Mycobacterium avium complex strains from India / D. Venugopal, S. Kumar, M. Isa, M. Bose // Indian J. Med. Microbiol. - 2007. - v. 25(2). - p. 115-120.

182. Wallace, R. Susceptibility testing of slowly growing mycobacteria by a microdilution MIC method with 7H9 broth / R. Wallace, D. Nash, L. Steele, V. Steingrube // J. Clin.Microbiol. - 1986. - v. 24(6). - p. 976-981.

183. Wallace, R. Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria (American Thoracic Society Statement) / R. Wallace, J. Glassroth, D. Griffith et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - v. 156. - p. 1-25.

184. Wallace, R. Comparison of the in vitro activity of the glycylcyclinetigecy-cline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline, and doxycycline against isolates of nontuberculous mycobacteria / R. Wallace, B. Brown-Elliott, C. Crist, L. Mann, R. Wilson // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - v. 46(10). - p. 3164-3167.

185. Wallace, R. Presence of a single genotype of the newly described species Mycobacterium immunogenum in industrial metalworking fluids associated with hypersensitivity pneumonitis / R. Wallace, Y. Zhang, R. Wilson et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. - v. 68. - p. 5580-5584.

186. Wansbrough-Jones, M. Buruli ulcer: emerging from obsirity / M. Wans-brough-Jones, R. Phillips // The Lancet. - 2006. - v. 367. - № 9525. - p. 1849-1858.

187. Winthrop, K. Pulmonary nontuberkulosis mycobacterial disease prevalence and clinical features: an emerging public health disease / K. Winthrop, E. McNelley, B. Kendal et el. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - v. 182(7). - p. 977-982.

188. Wirmer, J. Molecular contacts between antibiotics and the 30S ribosomal particle / J. Wirmer, E. Westhof // Methods Enzymol. - 2006. - v. 415. - p. 180-202.

189. Witebsky, F. Identification of mycobacteria by conventional methods / F. Witebsky, P. Kruczak-Filipov // Clin. Lab. Med. -1996. - v. 16(3). - p. 569-601.

190. Wolinsky, E. Nontuberculous mycobacteria and associated diseases / E. Wolinsky // Rev. Respir. Dis. - 1979. - v. 119. - p. 107.

191. Wolinsky, E. Mycobacterial diseases other than tuberculosis / E. Wolinsky // Clin. Infect. Dis. - 1992. - v. 15. - p. 1-12.

192. Woo, P. Then and now: use of 16S rDNA gene sequencing for bacterial identification and discovery of novel bacteria in clinical microbiology laboratories / P. Woo, S. Lau, J. Teng, H. Tse, K. Yuen // Clin. Microbiol. Infect. - 2008. - v. 14(10). -p. 908-934.

193. Woods, G. Susceptibility testing for mycobacteria / G. Woods // Clin. Infect. Dis. - 2000. - v. 31(5). - p. 1209-1215.

194. Woods, G. Mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis: review of microbiologic and clinical aspects / G. Woods, J. Washington // Rev. Infect. Dis. -1987.

- v. 9. - p. 275-294.

195. Woods, G. Multisite reproducibility of results obtained by two broth dilution methods for susceptibility testing of Mycobacterium avium complex / G. Woods, N. Williams-Bouyer, R. Wallace, B. Brown-Elliott, F. Witebsky, P. Conville, M. Plaunt, G. Hall, P. Aralar, C. Inderlied // J. Clin. Microbiol. - 2003. - v. 41(2). - p. 627-631.

196. World Health Organization. Companion hand book to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistent tuberculosis. Chapter 3. Laboratory.

- Geneva: WHO, 2014. - p. 39-60.

197. Wu, T. Clinical manifestations, antibiotic susceptibility and molecular analysis of Mycobacterium kansasii isolates from a universital in Taiwan / T. Wu, H. Leu, C. Chiu // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - v. 64 (3). - p. 511-514.

198. Zhang, Z. Differences in risk factors and drug susceptibility between Mycobacterium avium and Mycobacterium intracellulare lung diseases in China / Z. Zhang, Y. Pang, Y. Wang, C. Cohen, Y. Zhao, C. Liu // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2015. -v. 45(5). - p. 491-495.