Современные токсикологические, аналитические и модификационные аспекты ксенобиотиков: Пестицидов, наркотиков и медицинских препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор биологических наук Аристидис Михаил Тсатсакис

• Аристидис Михаил Тсатсакис
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Аристидис Михаил Тсатсакис

1. Введение

2. Результаты работы

2.1. Разработка и совершенствование методов анализа ксенобиотиков (пестицидов, наркотиков, лекарственных веществ).

2.1.1. Сегментный анализ волос на содержание наркотиков, лекарств и загрязнителей окружающей среды

2.1.1.1. Анализ на содержание наркотиков

2.1.1.2. Определение лекарственных веществ

2.1.1.3. Определение пестицидов 29 2.1.2 Разработка и совершенствование флуоресцентного поляризационного иммуноанализа галоидарилоксикарбоновых кислот

2.2. Мониторинг ксенобиотиков в условиях Греции

2.2.1. Токсикологические исследования острого и хронического воздействия пестицидов на острове Крит

2.2.1.1. Острая токсикология применения пестицидов

2.2.1.2. Хронические эффекты вследствие воздействия пестицидов

2.2.1.3. Молекулярно-токсикологические исследования

2.2.2. Определение остаточных количеств пестицидов в сельскохозяйственных продуктах при различных типах культивирования.

2.2.3. Изучение фармакокинетики некоторых лекарств групп антибиотиков и антиритмиков

2.3. Использование макромолекулярных систем для снижения отрицательного действия или повышения эффективности ксенобиотиков

2.3.1. Использование пористых полимерных гелей для сорбции микотоксинов

2.3.2. Ксенобиотики, иммобилизованные на полимерах

2.3.2.1. Полимерные производные фунгицидов

2.3.2.2. Иммобилизация индометацина

2.3.2.3. О возможности регулирования и предсказания активности полимерных производных ксенобиотиков

3. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные токсикологические, аналитические и модификационные аспекты ксенобиотиков: Пестицидов, наркотиков и медицинских препаратов»

1.1.Актуальность проблемы.

Ксенобиотики, т.е. вещества попадающие в организм из окружающей среды и обладающие определенной биологической активностью, играют важную роль в жизнедеятельности человека и других живых организмов. Они могут оказывать как положительное действие (лекарства, биорегуляторы), так и могут являться токсикантами с различными типами активности. При этом взаимодействие в системе «ксенобиотик - живой организм» может рассматриваться с учетом ряда аспектов.

С одной стороны, это вопросы, связанные с анализом ксенобиотика, динамики его попадания в организм, распределением и метаболизмом в организме, оценками уровней терапевтических эффектов и токсичности при различных методах введения или экспозиции, оценки хронического действия ксенобиотиков и выявление их возможной аккумуляции в организме, возможных последствий от этой аккумуляции. В связи с этим важными являются выводы по снижению этих последствий путем различных предохранительных и дальнейших терапевтивтических мер. Для практического решения вопросов профилактики и лечения большое значение имеет выявление признаков генетической предрасположенности к воздействию ксенобиотиков.

В результате деятельности человеческого общества в биосфере циркулирует все большее число различных, чужеродных для человека и животных, органических соединений, имеют место существенные изменения в организме человека, в составе и качестве пищи, происходят глобальные изменения в окружающей среде.

Все эти изменения необходимо как минимум контролировать, что требует развития аналитических методов по определению изменений состояния окружающей среды по многочисленным параметрам.

Все возрастающее применение пестицидов, минеральных удобрений, поверхностно-активных и многих других биологически активных веществ приводит к серьезным экологическим проблемам. В том числе это относится к широко примененяемым веществам, обладающим высоким уровнем перси стентности (хлорсодержащим пестицидам, фосфорорганическим соедиениям, полихлорированным дибензодиоксинам и дибензофуранам и другим), способным накапливаться и загрязнять почву, водоемы и продукты питания, оказывая при этом токсическое воздействие на организм человека и животных. Именно эти соединения являются основными загрязнителями рек и грунтовых вод.

Борьба с отрицательными последствиями действия этих соединений требует развития методов мониторинга - эффективных методов массового контроля и анализа этих веществ как в окружающей среде, пищевых продуктах, так и в организме человека и сельскохозяйственных животных. В этих случаях необходимы простые и экспрессные методы определения загрязнителей.

Злоупотребление наркотическими средствами является одним из наиболее актуальных вопросов медицины и социальной практики в современном обществе. Постоянный рост потребления наркотических средств и одурманивающих веществ, приобретающий угрожающие масштабы, приводит к формированию ситуации, когда встает проблема передозировок и острых отравлений наркотическими и лекарственными средствами, нередко заканчивающихся смертельным исходом. Не менее важно определение ряда лекарственных средств, часто применяемых на уровнях передозировки.

Для получения достоверной картины отравления и решения вопросов экспертной практики, связанных с исследованием биологического материала на наличие наркотических и ряда лекарственных средств, на предварительном этапе судебно-химического исследования необходимо использовать высокочувствительные и специфичные методы анализа.

Исключительная важность определений этих веществ связана с необходимостью быстрого, простого и точного определения их влияния на организм человека и животных.

Для получения статистически верных определений физиологически активных веществ необходимо проводить сотни, тысячи и более анализов. Поэтому к современным тест-системам предъявляются определенные требования - простота выполнения анализа, непродолжительность по времени постановки, высокая производительность, низкая стоимость определений и др.

Несмотря на несомненную важность этих проблем, во многих случаях их решение далеко от завершения и требует использования новых эффективных подходов.

В данной работе для анализа пестицидов, наркотиков и лекарственных веществ применены, модифицированы и развиты одни из наиболее современных подходов, отвечающих выше отмеченным требованиям -сегментальный анализ волос и один из иммунных методов -поляризационный флуоресцентный иммуноанализ.

Другим важным аспектом, касающимся взаимодействия организма и ксенобиотиков, является разработка подходов, снижающих их отрицательное воздействие на организм и повышающих их эффективность при целенаправленном использовании или введении.

Одним из наиболее современных и интенсивно развиваемых в этом направлении подходов является использование методов макромолекулярной химии.

В то же время, несмотря на наличие громадного числа работ, связанных с взаимодействием ксенобиотиков и различных полимеров и полимерных систем, многие аспекты применения высокомолекулярных соединений в этих направлениях остаются нерешенными.

В качестве примера новых подходов в этой области в настоящей работе предложены как новые сорбционные системы, способные эффективно извлекать токсины из различных сред, так и новые макромолекулярные системы, представляющие собой иммобилизованные на полимерных носителях биологически активные вещества. Как известно, такие системы, постепенно выделяющие действующий агент («controlled release systems») обладают существенными преимуществами перед низкомолекулярными аналогами. В то же время многие аспекты, касающиеся создания и применения этих систем, остаются недостаточно выясненными, в первую очередь вопросы, касающиеся взаимосвязи строения этих систем и их активностью. В работе эти аспекты рассмотрены на конкретных примерах. 1.2. Цель и задачи исследования

Настоящая работа решает фундаментальную проблему - разработку комплекса новых подходов к анализу, мониторингу, модификационным методам снижения отрицательного действия или повышения эффективности специально вводимых ксенобиотиков.

Работа направлена на решение следующих конкретных задач:

• Разработка новых и усовершенствованных методов анализа и мониторинга пестицидов, наркотиков и лекарственных веществ:

- Разработка методик сегментального анализа волос на содержание наркотиков, пестицидов и лекарств;

- Разработка новых модификаций поляризационного флуороиммуноанализа пестицидов и наркотиков как метода для быстрого и высокочувствительного скрининга ксенобиотиков;

- Мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков в разных биообъектах с целью корреляции с состоянием организма в условиях Греции;

• Разработка методов применения новых макромолекулярных систем для снижения отрицательного действия ксенобиотиков различного типа или повышения их эффективности при целенаправленном использовании:

- Разработка новых супермакропористых полимерных гелей для сорбционного извлечения микотоксинов;

- Создание новых полимерных комплексов фунгицидов различных групп для эффективного подавления роста микотоксинпродуцирующих грибов;

- Разработка полимерной формы индометацина, обладающей пониженной побочной токсичностью;

- Выявление взаимосвязи химического строения, скорости гидролитического выделения и биологической активности для полимерных производных биорегуляторов (на примере 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты).

1.3. Научная новизна работ

Выявлены факторы, влияющие на эффективность определения ксенобиотиков при сегментальном анализе волос - методы подготовки образцов, влияние их экзогенного загрязнения, сроки и происхождение образцов и др. - что позволило разработать оптимальные методики определения пестицидов органофосфатной и карбаматной групп -метамила и дизенона, а также лекарственных веществ группы антиэпилептиков - карбамазепина, фенитоина и вальпроиновой кислоты. Были выявлены характеры корреляции между концентрациями в волосах и оценкой степени тяжести наркомании для наркотиков групп опиатов, кокаина, продуцентов конопли.

Созданы новые иммуногены и флуоресцентные трейсеры, в том числе лизиновые трейсеры - антигены, меченные флуоресцеином, высокоспецифичные и высокочувствительные для определения пестицидов 2,4-Д и 2,4,5-Т, изучены стабильность иммунореагентов и полученных тест-систем, что позволило разработать эффективные скрининговые тесты для определения физиологически активных веществ на базе поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.

Впервые показана высокая эффективность суперпористых гидрогелей на основе сшитого поливинилпирролидона для сорбции микотоксинов на примере зеараленона и афлатоксина. Установлено, что эффективность сорбции связана с развитостью пористой системы геля.

В ряду полимерных комплексов, полученных на основе поливинилпирролидона и низкомолекулярных фунгицидов показано, что во всех случаях полимерные комплексы были более эффективны по уровню антифунгальной активности, причем в ряду фунгицидных карбоновых кислот антифунгальная активность повышалась с уменьшением прочности комплекса, а для полициклических антибиотиков амфотерицина В и нистатина - с увеличением прочности комплекса и молекулярной массы полимерного носителя, что связано с различием в механизме действия этих антифунгальных агентов.

Синтезированы новые полимерные эфиры индометацина и показано, что связывание с полимерным носителем снижает токсичность лекарственного вещества при сохранении его анальгетической активности.

Впервые в ряду полимерных эфиров 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты выявлен характер зависимости между строением полимерного эфира, скоростью гидролитического выделения низкомолекулярного биорегулятора и уровнем и характером активности макромолекулярной системы. Показано, что при малых скоростях гидролиза полимер не обладал активностью. При высоких скоростях гидролиза характер активности полимера не отличается от характера активности низкомолекулярной кислоты с ярко выраженной концентрационной зоной ингибирования, а при промежуточных скоростях гидролиза полимер проявлял только ростстимулирующую активность. Установлено, что эта закономерность сохраняется при переходе к полимерам иного строения. 1.4. Практическая значимость работы.

Разработанные методы анализа позволили реализовать текущее исследование пациентов и различных биологических объектов и осуществить мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков с целью корреляции с состоянием организма на значительном числе объектов в условиях Греции.

Создан банк данных по пестицидам, наркотикам и лекарствам (антипилептикам) с предлагаемой корреляцией по хроническому действию ксенобиотиков и их концентрации в волосах, в том числе в качестве контроля над соблюдением терапевтического режима.

Даны рекомендации по комплексу мер, снижающих вероятность отравления пестицидами.

Показана значимость использования способа культивирования ICM (Комплексный контроль культивирования) для эффективного и безопасного использования пестицидов. Найдены особенности кинетики и динамики антибиотика цефтриаксона при профилактическом межсекционным введении в операциях и особенности кинетики и динамики антиаритмика амиодарона.

Проведенные иссследования влияния строения полимерных производных биологически активных кислот на их активность позволили создать полимеры с оптимальным строением и препараты на их основе с высокой анальгетической активностью (бандажи), фунгицидной активностью (водорастворимые препараты) и ростстимулирующей активностью по отношению к растениям, что отражено в соответствующих патентах.

Апробация работы. Результаты работы были многократно доложены, в том числе, в виде устных докладов на различных конференциях (217 публикаций).

Публикации. По теме данного исследования опубликовано 112 статей и обзоров в российских и международных журналах. Получено 4 патента. Полный список научных трудов по теме приведен в качестве приложения к диссертации.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Аристидис Михаил Тсатсакис

3. ВЫВОДЫ

Разработан комплекс новых подходов к анализу, детоксикации, модификации, мониторингу ксенобиотиков различного типа (пестициды, наркотики, лекарства).

Выявлены факторы, влияющие на эффективность определения ксенобиотиков при сегментальном анализе волос - методы подготовки образцов, влияние их экзогенного загрязнения, сроки и происхождение образцов и др. - что позволило разработать оптимальные методики определения пестицидов органофосфатной и карбаматной групп -метамила и диазинона, а также лекарственных веществ группы антиэпилептиков - карбамазепина, фенитоина и вальпроиновой кислоты. Были выявлены характеры корреляции между концентрациями в волосах и оценкой степени тяжести наркомании для наркотиков групп опиатов, кокаина, продуцентов конопли. Созданы новые иммуногены и флуоресцентные трейсеры, в том числе лизиновые трейсеры - антигены, меченные флуоресцеином, высокоспецифичные и высокочувствительные для определения пестицидов 2,4-Д и 2,4,5-Т, изучены стабильность иммунореагентов и полученных тест-систем, что позволило разработать эффективные скрининговые тесты для определения физиологически активных веществ на базе поляризационного флуоресцентного иммуноанализа. Разработанные методы анализа позволили реализовать текущее исследование различных биологических объектов пациентов и осуществить мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков с целью корреляции с состоянием организма на значительном числе объектов в условиях Греции. Создан банк данных по пестицидам, наркотикам и лекарствам (антипилептикам) с предлагаемой корреляцией по хроническому действию ксенобиотиков и их концентрации в волосах, в том числе в качестве контроля над соблюдением терапевтического режима.

Методом исследования содержания пестицидов и их метаболитов в сельскохозяйственной продукции (в регионах Греции) показана высокая значимость культивирования сельскохозяйственных растений в соответствии с Европейскими требованиями ICM (интеграционого контроля культивирования) для эффективного и безопасного использования пестицидов.

Выявлены особенности динамики антибиотика цефтриаксона и антиритмика амиодарона при различных способах введения на их эффективность при хирургических операциях.

Синтезирован ряд новых пористых гидрогелей на основе сшитого поли-К-винилпирролидона и показана их высокая эффективность по сорбционному извлечению микотоксинов (зеараленона и афлатоксина) из жидких сред. Установлено, что сорбционная способность таких гелей повышается с увеличением развитости их пористой системы. Получен ряд новых водорастворимых полимерных комплексов на основе поли-Ы-винилпирролидона и антифунгальных веществ -сорбиновой кислоты и антибиотиков нистатина и амфотерицина В. Показано, что антифунгальная активность полимерных комплексов сорбиновой кислоты повышается с уменьшением молекулярной массы полимерного носителя, что связано со снижением прочности компонентов системы. С другой стороны, в случае полимерных комплексов полициклических антибиотиков, антифунгальная активность повышается с увеличением молекулярной массы полимерного носителя, что возможно связано с взаимодействием иммобилизованной системы с клеточными мембранами. Разработаны методы синтеза ряда новых полимерных эфиров индометацина и показано, что они проявляют высокую лекарственную (анальгетическую и противовоспалительную) активность, но значительно менее токисны (в опытах на ульцерогенное действие). С использованием синтезированных полимеров разработана бандажная лекарственная форма индометацина, обладающая высокой активностью по снижению болевых проявлений в суставах и не проявляющая побочных отрицательных эффектов.

10. В ряду полимерных эфиров 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в опытах на ауксиновую активность (стимулирование удлинения колеоптилей злаков) показано, что характер проявляемой активности полимеров определяется их способностью к гидролитическому выделению низкомолекулярного регулятора. При этом установлено, что при низких скоростях гидролиза полимеры практически не активны. При высоких скоростях гидролиза - концентрационная зависимость их активности не отличается от активности низкомолекулярной кислоты и полимеры проявляют ингибирующее действия в диапазоне повышенных концентраций. При оптимальных промежуточных скоростях гидролиза полимеры проявляют только стимулирующую активность в широком диапазоне доз и концентраций, что может быть использовано для создания эффективных рострегулирующих препаратов. Полученные результаты могут быть использованы для предсказания активности в соответствии с параметрами гидролиза, найденными в условиях in vitro.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Аристидис Михаил Тсатсакис, 2005 год

1. Cone EJ. Legal, workplace, and treatment drug testing with alternatebiological matrices on a global scale. // Forensic Sci. Int., 2001,121,7-15.

2. Rivier L. Techniques for analytical testing of unconventional samples.• Bailliere's Best Practice & Research. // Clin. Endocrinol. Metabol., 2000, 14, 147-165.

3. Pavlou K. Drugs: explanatory and dogmatic questions. // 2nd ed, Law and

4. Economy (ed), Athens, Greece, 2002.

5. Baez H., Castro M.M., Benavente M.A., Kintz P., Cirimele V., Camargo C.,

6. Thomas C. Drugs in prehistory: chemical analysis of ancient human hair. // Forensic Sci. Int., 2000,108,173-179.

7. Berti A., Virgili A., Zignale G., Serafini M., Lago G. Cyt-b analysis and haircomparison in serial robbery cases. // Int. Congr. Ser., 2003,1239,905-909.

8. Joseph R.E. Jr., Hold K.M., Wilkins D.G., Rollins D.E., Cone E.J. Drugtesting with alternative matrices II. Mechanisms of cocaine and codeine• deposition in hair. // J. Anal. Toxicol., 1999,23, 396-408.

9. Kidwell D.A., Black D.L. // In Drug testing in hair, Pascal Kintz (eds). CRC

10. Press: Boca Raton, FL, USA, 1996, 17-68.

11. Clauwaert K.M., Van Bocxlaer J.F., Lambert W.E., De Leenheer A.P.

12. Segmental analysis for cocaine and metabolites by HPLC in hair of suspected drug overdose cases. // Forensic Sci. Int., 2000, 110, 157-166.

13. Androulakis N. Grass roots of the penal procedure. // 2nd ed., Law and Economy (ed), Athens, Greece, 1994.

14. Huestis M.A. Judicial acceptance of hair tests for substances of abuse in the ^ United States courts: Scientific, forensic and ethical aspects. // Ther. Drug• Monit., 1996,18,456-459.

15. Joseph R.E., Su Т., Cone E.J. In vitro binding studies of drug to hair: Influence of melanin and lipids on cocaine to caucasoid and africoid hair. // J. Anal. Toxicol., 1996,20, 338-344.

16. Jurado C., Kintz P., Menendez M., Repetto M. Influence of the cosmetic treatment of hair on drug testing. // Int. J. Legal Med., 1997, 110,159-163.

17. Karacic V., Skender L. Hair testing for drugs of abuse. // Coll. Antropol., 2003,27,263-269.

18. Mieczkowski Т., Landress H., Newel R., Coletti S. Testing hair for illicit drug use. // In Research in Brief, National Institute of Justice (eds), 1993,5.

19. Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M. Sectional hair testing. Judicial and clinical applications. // Pure Appl. Chem., 2000, 72 (6), 1057-1066.

20. Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M., Michalodimitrakis M., Psarulis D., Levkidis

21. Ch. Evaluation of the addiction history of a dead woman after exhumation and sectional hair testing. // Am. J. Foren. Med. Path., 2001,22 (1), 73-77.

22. Tsatsakis A.M. Judicial applications of hair testing for addicts in Crete: Sectional hair analysis of heavy heroin abusers. // J. Clin. For. Med., 1998, 5(3), 109-113.

23. Jurado C., Menendez M., Repetto M., Kintz P., Cirimele V., Mangin P. Hairtesting for cannabis in Spain and France: is there a difference in consumption? // J. Anal. Toxicol., 1996,20, 111-115.

24. Jurado C., Sachs H. Proficiency test for the analysis of hair for drugs of abuse, organized by the Society of Hair Testing. // Forensic Sci. Int., 2003, 133,175-178.

25. Kintz P., Cirimele V., Dumestre-Toulet V., Ludes B. Doping control for nandrolone using hair analysis. // J. Pharm. Biomed. Anal., 2001, 24, 11251130.

26. Kronstrand R., Forstberg-Peterson S., Kagedal В., Ahlner J., Larson G. Codeine concentration in hair after oral administration is dependent on melanin content. // Clin. Chem., 1999,45, 1485-1494.

27. Mahl M.A., Hirsch M., Sugg U. Verification of the drug history given by potential blood donors: results of drug screening that combines hair and urine analysis. // Transfusion, 2000,40, 637-641.

28. Pepin G., Gaillard Y. Concordance between self-reported drug use and findings in hair about cocaine and heroin. // Forensic Sci. Int., 1997, 84, 3741.

29. Ricossa M.C., Bernini M., De Ferrari F. Hair analysis for driving license in cocaine and heroin users. An epidemiological study. // Forensic Sci. Int., 2000,107, 301-308.

30. Zacharis E. The expert report of drug addiction. // In The use of biological evidence in Court. Hellenic Society of Medical Sciences, Hellenic Society of Toxicology, Thrace Dimokritio University (eds). Komotini, Greece, 2002,157-158.

31. Sachs H. History of hair analysis. // Forensic Sci. Int., 1997, 84, 7-16.

32. Staub C. Hair analysis: its importance for the diagnosis of poisoning associated with opiate addiction. // Forensic Sci. Int., 1993,63, 69-75.

33. Tagliaro F., De Battisti Z., Smith F.P., Marigo M. Death from heroin overdose: findings from hair analysis. // Lancet, 1998, 351, 1923-1925.

34. Tsatsakis A.M. Judicial applications of hair testing for addicts in Crete: Sectional hair analysis of heavy heroin abusers. // J. Clin. For. Med., 1998, 5,109-113.

35. Tsatsakis A.M. Judicial and clinical applications of sectional hair testing. //

36. Proceedings of 4th Congress Toxicology, -DC- IUTOX (ed). Antalya, Turkey, 1999, p. 35.

37. Tsatsakis A.M. Laboratory evaluation of use and addiction using sectional hair testing. Historical overview and judicial applications. // In The Use of Biological Evidence in Court, Thrace Dimokritio University (ed). Komotini, Greece, 2002, p. 47-67.

38. Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M. Sectional hair testing. Judicial and clinical applications. // Pure Appl. Chem., 2000,72,1057-1066.

39. Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M., Michalodimitrakis M., Psarulis D., Levkidis

40. Ch. Evaluation of the addiction history of a dead woman after exhumation and sectional hair testing. // Am. J. Foren. Med. Pathol., 2001,22,73-77.

41. Mieczkowski Т., Tsatsakis A.M., Kruger M., Psillakis Th. The concentrationof three antiseizure medications in hair: the effects of hair colour, controlling for dose and age. // BMC Clin. Pharmacol., 2001. ?

42. Tsatsakis A.M., Psillakis Th.K., Tzatzarakis M., Kourtopoulos H., Paritsis N.

43. Carbamazepine levels in hair of patients under long-term treatment: A preliminary study. //Clin. Chim. Acta, 1997,263,187-195.

44. Tsatsakis A.M., Psillakis Th., Paritsis N. Phenytoin Concentration in Head Hair Sections: A Method to evaluate the History of Drug Use. // J. Clin. Psychopharm., 2000, 20 (5), 560-573.

45. Covaci, M. Tutudaki, A.M. Tsatsakis, P. Schepens. Hair analysis: another approach for the assessment of human exposure to selected persistent organochlorine pollutants. // Chemosphere, 2002,46,413-418.

46. M. Tutudaki, A. Tsakalof, A.M. Tsatsakis. Hair analysis used to assess chronic exposure to the organophosphate diazinon: a model study with rabbits. // Hum. Exp. Toxicol., 2003,22, 159-164.

47. M. Tutudaki, A.M. Tsatsakis. Pesticide hair analysis: Development of a GC

48. NCI-MS method to assess chronic exposure to diazinon in rats. // J. Anal. Toxicol. (2004^injevisio^ K^rk^ ICvS ?

49. Dankwardt A. Immunochemical assays in pesticide analysis. // In Encyclopedia of Analytical Chemistry, Meyers R.A., Editor. 2001, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, 1-25.

50. Niessner R., Knopp D. Immunoassays. // In: Handbook of Analytical Techniques (Eds.: Guenzler H., Williams A.). Wiley-VCH, Weinheim, 2001,160-172.

51. Nunes G.S., Toscano I.A., Barcelo D. Analysis of pesticides in food and environmental samples by enzyme-linked immunosorbent assays. // Trends Anal. Chem., 1998,17,79-87.

52. Eremin S.A. Fluorescence polarisation immunoassays for determination of pesticides and biologically active compounds in food safety and environmental monitoring. // Food Technol. Biotech., 1998, 36 (3), 235243.

53. Sergei A., Eremin and David S. Smith. Fluorescence polarization immunoassays for pesticides. // Comb. Chem. High T. SCR., 2003, 6, 257266.

54. Franek M., Kolar V., Granatova M., Nevorankova Z. Monoclonal ELISA for2,4-dichlorophenoxyacetic acid characterization of antibodies and assay optimization. III. Agr. Food Chem., 1994,42, 1369-1371.

55. Schobel U., Barzen C., Gauglitz G. Immunoanalytical techniques for pesticide monitoring based on fluorescence detection. // Fresen. J. Anal. Chem., 2000, 366 (6-7), 646-658.

56. Sun W.C., Gee K.R., Klaubert H., Haugland R.P. Synthesis of fluorinated fluoresceins. //J. Org. Chem., 1997, 62, 6469-6475.

57. Aguilar-Caballos M.P., Gomez-Henz A., Perez-Bendito D. Pesticide determination by stopped-flow fluoroimmunoassay using Cresyl Violet as label. //Anal. Chim. Acta, 1999, 381,147-154.

58. G.I. Hatzidakis, A.M. Tsatsakis, E.K. Krambovitis, A. Spyros, S.A. Eremin.

59. Use of L-Lysine Fluorescence Derivatives as Tracers To Enhance the Performance of Polarization Fluoroimmunoassays. A Study Using Two Herbicides as Model Antigens. // Anal. Chem., 2002,74,2513-2521.

60. Eddleston M., Karalliedde L., Buckley N., et al. Pesticide poisoning in the developing world~a minimum pesticides list. // Lancet, 2002, 360, 11631167.

61. Simpson W.M., Schuman S.H. Recognition and management of acute pesticide poisoning. // Am. Fam. Physician, 2002, 65,1599-1604.

62. Papanikolaou N., Paspatis G., Tsatsakis A.M., et al. Neutropenia induced byparaquat poisoning. // Hum. Exp. Toxicol., 2001, 20 (11), 597-599.

63. Tsatsakis A.M., Bertsias G.K., Mammas I.N., et al. Acute fatal poisoning bymethomyl caused by inhalation and transdermaHabsorption. // B. Environ. Contam. Tox. B, 2001, 66 (4), 415-420. |

64. Tsatsakis A.M., Manousakis A., Anastasaki M. Clinical and toxicological data in fenthion and omethoate acute poisoning. // J. Environ. Sci. Heal. B, 1998, 33 (6), 657-670.

65. Tsatsakis A.M. More fatal methomyl poisonings in Crete. // Sci. Justice, 1998,38 (4), 282-283.

66. Tsatsakis A.M., Aguridakis P., Michalodimitrakis M.N., et al. Experience with acute organophosphate poisonings in Crete. // Vet. Hum. Toxicol., 1996, 38 (2), 101-107.

67. Tsatsakis A.M., Perakis K., Koumantakis E. Experience with acute paraquatpoisoning in Crete. // Vet. Hum. Toxicol., 1996, 38 (2), 113-117.

68. Daisley HM Hutchinson G. Paraquat poisoning. // Lancet, 1998, 352,13931394.

69. Lewis C.P.L., Nemery B. Pathophysiology and biochemical mechanisms ofthe pulmonary toxicity of paraquat. // In: Bismuth C, Hall A, eds. Paraquat Poisoning, Mechanisms, Prevention, Treatment. 1995, New York: Marcel Dekker, Vol. 10,107.

70. Vale J.A., Meredith T.J., Buckley B.M. Paraquat poisoning: clinical featuresand immediate general management. // Hum. Toxicol., 1987, 6,41-47.

71. Hong S.Y., Yang D.H., Hwang K.Y. Associations between laboratory parameters and outcome of paraquat poisoning. // Toxicol. Lett., 2000, 118, 53-59.

72. Hart Т., Nevitt A., Whitehead A. A new statistical approach to the prognosticsignificance of plasma paraquat concentrations. // Lancet, 1984, 2, 12221223.

73. Suntres Z.E. Role of antioxidants in paraquat toxicity. // Toxicology, 2002,180, 65-77.

74. Yamashita M., Yamashita M., Ando Y. A long-term follow-up of lung function in survivors of paraquat poisoning. // Hum. Exp. Toxicol., 2000, 19 (2), 99-103.

75. Lifshitz M., Shahak E., Sofer S. Carbamate and organophosphate poisoningin young children. // Pediatr. Emerg. Care, 1999,15,102-103.

76. Liddle J., Kimbrough R., Needham L., et al. A fatal episode of accidental methomyl poisoning. // Clin. Toxicol., 1979,15 (2), 159-167.

77. De Silva M. Does pralidoxime affect outcome of management in acute organophosphorous poisoning?//Lancet, 1992, 339, 1136-1138.

78. Polyzou A., Froment M., Masson P., Belzunces L. Absence of a protective effect of the oxime 2-PAM toward paraoxon-poisoned honey bees: acetylcholinesterase reactivation not at fault. // Toxicol. Appl. Pharm., 1998,152,184-192.

79. Cavaliere M.J., et al. Protective effect of pralidoxime on muscle fiber necrosis induced by organophosphate compounds. // J. Toxicol.- Clin. Toxic., 1998,36,295-300.

80. Lieske C., Clark J., Maxwell D., Zoeffel L., Sultan W. Studies of the amplification of carbaryl toxicity by various oximes. // Toxicol., Lett.,• 1992, 62,127-137.

81. Petroianu G., et al. Pralidoxime and 1-lactate effects in vitro on the inhibitionof acetylcholinesterase by paraoxon: pralidoxime does not confer superior protection. //J. Appl. Toxicol., 2001,21,7-13.

82. Johnson S., et al. Evaluation of two treatment regimens of pralidoxime (lgmsingle dose bolus dose vs 12gm infusion) in the management of organophosphorous poisoning. // J. Assoc. Physic., India, 1996, 44, 529531.

83. Worek F., Widmann R., Knopff O., Szinicz L. Reactivating potency of obidoxime, pralidoxime, HI 6 and Hlo 7 in human erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by highly toxic organophosphorous• compounds. // Arch. Toxicol., 1998,72,237-242.

84. Willems J.L., et al. Cholinesterase reactivation in organophosphorous poisoned patients depends on the plasma concentrations of the oxime pralidoxime methylsulphate and the organophosphate. // Arch. Toxicol., 1993,67, 79-84.

85. Worek F., Diepold C., Eyer P. Dimethylphosphoryl-inhibited human cholinesterases: inhibition, reactivation and aging kinetics. // Arch. Toxicol., 1999,3,7-14.

86. Medicis J.J., et al. Pharmacokinetics following a loading plus a continuous infusion of pralidoxime compared with the traditional short infusion regimen in human volunteers. // J. Toxicol.- Clin. Toxic., 1996, 24, 289295.

87. Singh S., et al. Aggressive atropinisation and continuous pralidoxime (2-PAM) infusion in patients with severe organophosphate poisoning:ф experience of a northwest Indian hospital. // Hum. Exp. Toxicol., 2001, 20,15.18.

88. Schexnayder S., James L.P., Kearns G.L., Farrar H.C. The pharmacokineticsof continuous infusion pralidoxime in children with organophosphate poisoning. //J. Toxicol.- Clin. Toxic., 1998, 36,549-555.

89. De Bleecker J., Van den Neucker K., Colardyn F. Intermediate syndrome inorganophosphorous poisoning: a prospective study. // Crit. Care Med., 1993,21,1706-1711.

90. Lifshitz M., Rotenberg M., Sofer S., Tamiri Т., Shahak E., Almog S. Carbamate poisoning and oxime treatment in children: a clinical and laboratory study. // Pediatrics, 1994, 93, 652-655.

91. Lifshitz M., Shahak E., Bolotin A., Sofer S. Carbamate poisoning in early childhood and in adults. //J. Toxicol.- Clin. Toxic., 1997,35,25-27.

92. Siwack S.B., Gupta A. The profile of acute poisonings in Harayana-Rohtak

93. Study. //J. Assoc. Physic., India, 1995,41, 756-759.

94. Ф 85. Saadeh A.M., al-Ali M.K., Farsakh N.A., Ghani M.A. Clinical andsociodemographic features of acute carbamate and organophosphate poisoning: a study of 70 adult patients in north Joardan. // J. Toxicol.- Clin. Toxic., 1996,34,45-51.

95. Senanayake N., Sanmuganathan P.S. Extrapyramidal manifestions complicating organophosphorous insecticide poisoning. // Hum. Exp. Toxicol., 1995,14, 600-604.

96. Brunetto M.R., et al. Observation on a human intentional poisoning case bythe organophosphorous insecticide fenthion. // Invest. Clin., 1992, 33, 8994.

97. Karademir M., Erturk F., Kocak R. Two cases of organophosphate poisoningwith development of intermediate syndrome. // Hum. Exp. Toxicol., 1990,• 9,187-189.

98. Mahieu P., et al. Severe and prolonged poisoning of fenthion. Significance ofthe determination of the anticholinesterase capacity of plasma. // J. Toxicol.- Clin. Toxicol., 1982, 19,425-432.

99. Borowitz S. Prolonged organophosphate toxicity in a twenty-six-month-old child. //J. Pediatr., 1988,112, 302-304.

100. Kipling R.M., Cruickshank A.N. Organophosphate insecticide poisoning. // Anaesthesia, 1985,40, 281-284.

101. Serrano N., Fedriani J. Fenthion suicide poisoning by subcutaneous injection. // Intens. Care Med., 1997, 23,129.

102. Guven M., Unluhizarci K., Goktas Z., Kurtoglu S. Intravenous organophosphate injection: an unusual way of intoxication. // Hum. Exp. Toxicol., 1997,16,279-280.

103. Bai C.L., et al. A study of the pesticide fenthion: toxicity, mutagenicity andinfluence on tissue enzymes. // Biomed. Environ. Sci., 1990, 3,262-275.

104. Meyer E., et al. Analysis of fenthion in postmortem samples by HPLC withdiode-array detection and GC-MS using solid-phase extraction. // J. Anal. Toxicol., 1998,22,248-252.

105. Martinez-Chuecos J., Molinero-Somolinos F., Sole-Violan J., Rubio-Sanz R.

106. Management of methomyl poisoning. // Hum. Exp. Toxicol., 1990, 9, 251254.

107. Kaplan A.M., Sherman H. Toxicity studies with methyl N-[(methyl-amino)carbonyl.-oxy]ethanimidothioate. // Toxicol. Appl. Pharm., 1977, 40, 1-17.

108. Lieske C.N., Clark J.H., Maxwell D.M., Zoeffel L.D., Sultan W.E. Studies ofthe amplification of carbaryl toxicity by various oximes. // Toxicol. Lett., 1992, 62,127-137.

109. Martinez-Chuecos J., Jurado M.C., Gimenez P.M., et al. Experience with hemoperfusion for organophosphate poisoning. // Crit. Care Med., 1992,20,• 1538-1543.

110. Miyazaki Т., Yashiki M., Kojima Т., Chikasue F., Ochiai A., Hidani Y. Fatal and non-fatal methomyl intoxication in an attempted double suicide. // Forensic Sci. Int., 1989,42,263-270.

111. Saiyed H.N., Sadhu H.G., Bhatnaqar V.K., Dewan A., Venkaiah K., Kashyap S.K. Cardiac toxicity following short-term exposure to methomyl in spraymen and rabbits. // Hum. Exp. Toxicol., 1992, 11, 93-97.

112. Sholsberg A., Bellaiche M., Hanji V., Ershov E. New treatment in organophosphates (diazinon) and carbamate (methomyl) insecticide-induced toxicosis in fowl. // Vet. Hum. Toxicol., 1997, 39,347-350.

113. Thomas Chang-Yao Tsao, Yeong-Chang Juang, Ray-Shee Lan, Wen-Bin ® Shieh, Cheng-Huci Lee. Respiratory failure of acute organophosphate andcarbamate poisoning. // Chest, 1990, 98, 631-636.

114. Arbuckle Т.Е., Lin Z., Mery L.S. An exploratory analysis of the effect of pesticide exposure on the risk of spontaneous abortion in an Ontario farm population. // Environ. Health Persp., 2001,109 (8), 851-857.

115. Baldi I., Lebailly P., Mohammed-Brahim В., Letenneur L., Dartigues J.F., Brochard P. Neuro degenerative diseases and exposure to pesticides in the elderly. // Am. J. Epidemiol., 2003,157 (5), 409-414.

116. Aubard Y., Genet D., Eyraud J.L., Clavere P., Tubiana-Mathieu N., Philippe H.J. Impact of screening on breast cancer detection. Retrospective comparative study of two periods ten years apart. // Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2002,23(1), 37-41.

117. Golec J., Hanke W., Dabrowski S. Fertility and occupational exposure to ф pesticides. // Med. Pr., 2003, 54 (5), 465-472. Polish.

118. Zhong Y., Rafnsson V. Cancer incidence among Icelandic pesticide users. // Int. J. Epidemiol., 1996, 25 (6), 1117-1124.

119. Zheng Т., Zahm S.H., Cantor K.P., Weisenburger D.D., Zhang Y., Blair A. Agricultural exposure to carbamate pesticides and risk of non-Hodgkin lymphoma. //J. Occup. Environ. Med., 2001,43 (7), 641-649.

120. Buist D.S., Porter P.L., Lehman C., Taplin S.H., White E. Factors contributing to mammography failure in women aged 40-49 years. // J. Natl. Cancer I., 2004,96 (19), 1432-1440.

121. Yasmeen S., Romano P.S., Pettinger M., Chlebowski R.T., Robbins J.A., Lane D.S., Hendrix S.L. Frequency and predictive value of a mammographic recommendation for short-interval follow-up. // J. Natl. Cancer I., 2003,95 (6), 429-436.

122. McDuffie H.H. Women at work: agriculture and pesticides. // J. Occup.• Med., 1994, 36 (11), 1240-1246. Review.

123. Baxter S.W., Choong D.Y., Eccles D.M., Campbell I.G. Polymorphic variation in CYP19 and the risk of breast cancer. // Carcinogenesis, 2001, 22, 347-349.

124. Bonefeld Jorgensen E.C., Autrup H., Hansen J.C. Effect of toxaphene on estrogen receptor functions in human breast cancer cells. // Carcinogenesis,• 1997,18,1651-1654.

125. Haiman C.A., Hankinson S.E., Spiegelman D., De Vivo I., Colditz G.A., Willett W.C., Speizer F.E., Hunter D.J. A tetranucleotide repeat polymorphism in CYP19 and breast cancer risk. // Int. J. Cancer, 2000, 87, 204-210.

126. Healey C.S., Dunning A.M., Durocher F., Teare D., Pharoah P.D., Luben R.N., Easton D.F., Ponder B.A. Polymorphisms in the human aromatase cytochrome P450 gene (CYP19) and breast cancer risk. // Carcinogenesis, 2000,21, 189-193.

127. Kristensen V.N., Andersen T.I., Lindblom A., Erikstein В., Magnus P., Borresen-Dale A.L. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer. // Pharmacogenetics, 1998, 8,43-48.

128. Miyoshi Y., Iwao K., Ikeda N., Egawa C., Noguchi S. Breast cancer risk associated with polymorphism in CYP19 in Japanese women. // Int. J.• Cancer, 2000, 89, 325-328.

129. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S., Merril C.R. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human aromatase cytochrome P-450 gene (CYP19). // Nucleic Acids Res., 1991,19,195.

130. Siegelmann-Danieli N., Buetow K.H. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (Cypl9) and breast cancer risk. // Brit. J. Cancer, 1999,79, 456-463.

131. Soto A.M., Sonnenschein C., Chung K.L., Fernandez M.F., Olea N., Serrano F.O. The E-SCREEN assay as a tool to identify estrogens: an update on estrogenic environmental pollutants. // Environ. Health Persp., 1995,103 Suppl 7,113-122.

132. Vinggaard A.M., Hnida C., Breinholt V., Larsen J.C. Screening of selected pesticides for inhibition of CYP19 aromatase activity in vitro. // Toxicol. In Vitro, 2000, 14,227-234.

133. Young I.E., Kurian K.M., MacKenzie M.A., Kunkler I.H., Cohen B.B., Hooper M.L., Wyllie A.H., Steel C.M. A polymorphic tetranucleotide repeat in the CYP19 gene and male breast cancer. // Brit. J. Cancer, 2000, 82, 1247-1248.

134. Dialyna L., Tzanakakis G., Dolapsakis G., Tsatsakis A.M. A tetranucleotide repeat polymorphism in the CYP19 gene and breast cancer susceptibility in a Greek population exposed and not exposed to pesticides. // Toxicol. Lett., 2004,151 (1), 267-271.

135. FAOAVHO. Residues of pesticides in foods and animals feeds. 1998, CX/PR 98/6.

136. Farris G.A., Cabras P., Spanedda L. Pesticide residues in food processing. // Ital. J. Food Sci., 1992, 3,149-170.

137. Gianopolitis K. Insecticides. // In: Index 2000, First Edition, Agrotipos SA. Athens, Greece, 2000.

138. Kafatos A., Verhagen H., Moschandreas J., Apostolaki I., Van Westerop J.J. Mediterranean diet of Crete: foods and nutrient content. II J. Am. Diet. Assoc., 2000,100 (12), 1487-1493.

139. Council Directive 90/642/EEC on the fixing of maximum levels for pesticide residues in and on certain products of plant origin including fruit and vegetables. // Official Journal, L 350,1990, p. 0071-0079.

140. European Commission 2003. Monitoring for Pesticide Residues in Products of Plant Origin in the European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein. // Report 2001, EU SANCO/20/03/ final, 10.

141. Greek Ministry of Agriculture, Department of Policy and Documentation. // Greek Agriculture with numbers, Basic Characteristics, ed 1st. Athens, Greece, 2000.

142. Tsakiris I.N., Toutoudaki M., Nikitovic D.P., Danis T.G., Stratis I.A., Tsatsakis A.M. Field study for degradation of methyl parathion in apples cultivated with integrated crop management system. // B. Environ. Contam. Tox., 2002a, 69,771-778.

143. Tsatsakis A.M., Tsakiris I.N., Maxaira K., Christakis-Hampsas M., Tzanakakis-Nikitovich D.P., Niklis N. Assessment of safe harvesting after methyl parathion application in peaches. // B. Environ. Contam. Tox., 2002, 68, 824-830.

144. Tsatsakis A.M., Tsakiris I.N., Tzatzarakis M.N., Agourakis Z.B., Tutudaki M., Alegakis A.K. Three-year study of fenthion and dimethoate in olive oil from organic and conventional cultivation. // Food Addit. Contam., 2003, 2, 553-559.

145. Greek Ministry of Agriculture, Organization of Certification and Supervision of Agricultural Products, AGRO 2.1: Management of Agricultural Environment Integrated Crop Management System, Part 1: General Demands. Athens, 1999.

146. Trichopoulou A., Vassilakou T. Food availability in Greece per capita 1981-1982 & 1987-1988. // Greek National Statistical Service, Athens, Greece, 1995.

147. Kidd H., James D.R. (Editors). // The Agrochemicals Handbook, Third Edition. Royal Society of Chemistry Information Services, Cambridge, UK, 1991, p. 5-14.

148. Wayland H. // Handbook of pesticide toxicology, Vol. 3, Classes of Pesticides. Academic Press, New York, 1991.

149. Greek Ministry of Agriculture, Department of Policy and Documentation. // Greek Agriculture with numbers, Basic Characteristics. Athens, 2000.

150. Kafatos A., Verehagen H., Moschandreas J., Apostolaki I., Van Westerop J. Mediterranean diet of Crete: foods and nutrient content. // J. Am. Diet. Assoc., 2000,100,1487-1493.

151. Lentza Rizos Ch., Avramides E.J. Pesticide residues in olive products: Organophosphorus insecticides in olives and oil. // J. AOAC Int., 1995, 77, 5.

152. Lentza-Rizos Ch. Monitoring of pesticides residues in olive oil. // Rev. Environ. Contam. Т., 1994,144,111-134.

153. Chaput D. Simplified multi residue method for liquid chromatographic determination of N-methyl carbamate insecticides in fruits and vegetables. // J. AOAC, 1988,71,542-546.

154. Fillion J., Hindle R., Lacroix M., Selwyn J. Multi residue determination of pesticides in fruits and vegetables by gas chromatography mass-selectivedetection and liquid chromatography with fluorescence detection. // J.1. AOAC, 1995,78, 1252-1266.

155. Kaphalia B.S., Tajroo R., Nehrota S., Nigam U., Seth T.D. Organochlorine pesticide residues in different Indian cereals, pulses, vegetables, fruits, milk butter, Deshi ghee and edible oils. // J. AOAC, 1990, 73, 509-512.

156. Chalkiadakis G.E., Gonnianakis C., Tsatsakis A., Tsakalof A., Michalodimitrakis M. Pre-incisional single-dose ceftriaxone for the prophylaxis of surgical wound infection. // Am. J. Surg., 1995, 170, 353355.

157. Petrakis I., Gonianakis C., Vrachassotakis N., Tsatsakis A., Vallilakis I.S., Chalkiadakis G. Prospective study of pre-incisional intraparietal single-dose ceftriaxone in reducing postoperative wound infection in type I and II diabetic patients. 1999.

158. Ratner B.E. Biomaterials science. // Acad. Sci., New York, 1996.

159. Shtilman M.I. Polymeric biomaterials. // VSP, Utrecht-Boston, 2003.

160. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. // СПб:Гиппократ., 1993, с 264.

161. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. // М.гХимия., 1986, с 296.

162. Ж. Всес. Хим. Общ-ва. // 1985, Т.ЗО, N.4 (Выпуск посвящен полимерным веществам и материалам медицинского назначения).

163. Биосовместимость // Под ред. Севастьянова В.И, М, 1999.

164. Pasteiner S. Mycotoxins in animal husbandry. // Biomin GTI, Austria, 1994.

165. Ramos A.J., Hernandes E., Pla-Delfina J.M., Merino M. Intestinal absorption of zearelenon and in vitro study of non-nutritive sorbent materials. // Int. J. Pharm., 1996, 128,129-137.

166. Cooney D.O. Evaluation of US Pharmacopeia adsorption tests for activated charcoals and proposals for changes. // Vet. Hum. Toxicol., 1995, 73 (4), 371-377.

167. Scheideler S.E. Effects of various types of alumosilicates and Aflatoxin B1 on Aflatoxin toxicity, chick performance, and mineral status. // Poultry Sci., 1993,72,282-288.

168. Philips T.D., Kubena L.F., Harvey R.B., et al. Hydrated sodium calcium alumosilicate: A high affinity sorbents for aflatoxin. //J. Pharm. Sci., 1987, 76 (4), 243-247.

169. Штильман М.И., Остаева Г.Ю., Артюхов А.А., Тсатсакис А.А., Козлов B.C. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели акриламида: исследование влияния условий синтеза. // Пластмассы, 2002, N.3, с 2528.

170. Штильман М.И., Артюхов А.А., Козлов B.C., Тсатсакис A.M. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели поли(2-гидроксиэтил)метакрилата: исследование влияния условий синтеза. // Пластмассы, 2002, N.7, с 24-28.

171. Артюхов А.А., Штильман М.И., Тсатсакис A.M., Козлов B.C., Остаева Г.Ю. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели полиакриламида: исследование физико-химических характеристик. // Пластмассы, 2002, N.9, с 32-37.

172. Штильман М.И., Артюхов А.А., Юрченко Д.Л., Тсатсакис A.M., Алегакис Т., Чалых А.Е. Пористые гидрогели поли-(Ы-винилпирролидона). // Высокомолекул. соед. (в печати).

173. Alegakis А.К., Tsatsakis A.M., Shashkova I.M., Shtilman M.I., Vlachonikolis I.G. Deactivation of micotoxins. I. In vitro adsorption of zearelenon on the new polymeric material. //J. Environ. Sci. Heal., 1999, Ser. B, V.34, N.4,633-644.

174. Alegakis A.K., Tsatsakis A.M., Vrecousis M.I., Chirtakis-Hampsas V., Vlachonikolis I.G. Kinetics and isothermal adsorption of ochratoxin on new polymeric materials. //Toxicology, 2001, V.164, N.l-3, 173-174.

175. Alegakis A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Artyukhov A.A. In vitro studies of ochratoxin A deactivation by adsorption on new polymeric adsorbents. // J. Food Protect, (in press).

176. Shtilman M.I., Tzatzarakis M.N., Lotter M.M., Tsatsakis A.M. Polymeric Fungicides: A review. // Vysokomol. Soedin. Ser. A (Rus. J. Polymer Sci.), Ser. B, 1999,41,243-254.

177. М.И. Штильман, В.Ю. Хвостова, Р.И. Ташмухамедов, Т.А. Головкова, A.M. Tsatsakis. Эпоксидсодержащий поли-ГЧ-винилпирролидон. // Пластмассы, 2001, N.7, с 5-9.

178. Штильман М.И., Супрун О.В., Tzatzarakis Е., Лоттер М.И., Лебедева Т.Л., Харенко А.В., Tsatsakis A.M. Комплексы поли- N -винилпирролидона и сорбиновой кислоты. // Пластмассы, 2003, N.5, с 17-20.

179. Shtilman M.I., Suprum O.V., Tzatzarakis M.N., Lotter M.I., Lebedev T.L., Tsatsakis A.M. Complex of poly N-vinylpyrrolidone and sorbic acid. // Plastmassi (in press).

180. Alifragis J., Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M., Shtilman M. New polymeric systems with controlled release action: a light scattering investigation. //J. Non-Cryst. Solids, 2002, 307-310, 882-886.

181. Charvalos E., Tsatsakis A., Tzatzarakis M.N., Dolapsakis G., Stiakakis J. New nystatin polymeric complexes and their in vitro antifungal evaluation in a model study with Fusarium oxysporum. II Mycopathologia, 2001, 153 (1), 15-19.

182. Charvalos E., Tzatzarakis M.N., Tsatsakis A., Petrikos G. Controlled release of water-soluble polymeric complexes of sorbic acid with antifungal activities. // Appl. Microbiol. Biot., 2001,57,770-775.

183. Tzatzarakis M.N., Tsatsakis A.M., Charvalos A., Vakalounakis D. Comparison of in vitro activities of amphotericin, clotrimazole, econazole, miconazole and nystatin against Fusarium oxysporum. II J. Environ. Sci. Heal., Part B, 2001, 36 (3), 331-340.

184. Tzatzarakis M.N., Tsatsakis A.M., Lotter M.M., Shtilman M.I., Vakalounakis D.A. Effect of novel water soluble polymeric forms of sorbic acid against Fusarium oxysporum f.sp. radicis-cucumerinum. II Food Addit. Contam., 2000,17 (2), 965-971.

185. Tzatzarakis M.N., Tsatsakis A.M., Liakou A., Vakalounakis D.J. Effect of common food preservatives on mycelial growth and spore germination of Fusarium oxysporum. II J. Environ. Sci. Heal., Part B, 2000, 35 (4), 527537.

186. Charvalos E., Tsatsakis A., Tzatzarakis M. New nystatin polymeric complexes and their in vitro antifungal evaluation in a model study with Fusarium oxysporum. II XlVth World Congress of Pharmacology, San Francisco, California, USA, 2002.

187. Charvalos E., Tsatsakis A., Tzatzarakis M. Antifungal activities of new controlled release biocompatible and biodegradable complexes of amphotericin, nystatin and sorbic acid. // ASM, San Huan, Puerto Rico, 2001.

188. Charvalos E., Tsatsakis A., Tzatzarakis M., Kanta A., Georgopoulos I., Petrikkos G. Antifungal activities of novel controlled release water soluble polymeric forms of sorbic acid. // 6th World Hellenic Biomedical Congress, Athens, 2000.

189. Charvalos E., Tsatsakis A., Tzatzarakis M., Petrikkos G., Kanta A., Georgopoulos I. Antifungal activities of novel amphotericin-B polyvinylpyrrolidone complexes. // 6th World Hellenic Biomedical Congress, Athens, 2000 (poster).

190. Tsatsakis M.A., Tzatzarakis M., Charvalos E. Antifungal activites of novel amphotericin В polyvinylpyrrolidone complexes. // 6th Biomedical International Research Congress, Athens, 2000.

191. Charvalos E., Tzatzarakis M., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I. Antifungal activities of novel controlled release water soluble polymeric forms of sorbic acid. // ICAAC, Toronto, 2000.

192. Shtilman M.I., Tsatsakis A.M., Tzatzarakis M., Nikiforova E.V., Lotter MM. Complexes of poly-N-vinylpyrrolidone with sorbic acid. // Conference

193. Condensed polymers: Synthesis, structure, properties», Moscow, 1999, M.1999, INEOS, p. 30.

194. Mehta A.M. Sustained-release indomethacin pellets with initial rapid-release bolu-loading properties. // PCT Int. Appl. WO 8803,793 (CI A 61 К 9/52), 1988, US Appl. 934,010,1986,18 P.

195. Nakajima Т., et al. Study of absorption of indomethacin from sustained-release suppositories containing hydroheneted soybean lecithin in rabbits. // Chem. Pharm. Bull., 1989, V.37, N.ll, p. 3145-3147.

196. Sarishta N., et al. Release rate of indomethacin from coated granules. // Drug Dev. Ind. Pharm., 1988, V.14, N.5, p. 683-687.

197. Nath B.S., Reddy C.S. Wax embedded microspherules containing indomethacin as controlled drug delivery systems. // India-Drugs, 1988, V.25, N.7, p. 295-301.

198. Bodmeier R., Chen H. // J. Control. Release, 1989, V.10, N.2, p. 167-175.

199. Ohnishi N., et al. Evaluation of indomethacin sustained-release suppositories prepared with a methacrylic acid methacrylic acid methyl ester copolymer - polyethylene glycol 2000 solid matrix. // Chem. Pharm. Bull., 1988, V.36, N.l, p. 430-434.

200. Babay D., Hoffman A., Benita S. Design and release kinetic pattern evaluation of indomethacin microspheres intended for oral administration. // Biomaterials, 1988, V.9, N.6, p. 482-488.

201. Vulovic N., Primorac M., Stupar M., Brown M.W., Ford J.L. Some studies on the preservation of indomethacin suspensions intended for ophthalmic use. // Pharmazie, 1990, V.45, N.9, p. 678-679.

202. Kopecek J. Controlled biodegradability of polymers a key to drug delivery systems. // Biomaterials, 1984, V.5, N.l, p. 19-25.

203. Kopecek J. Biodegradation of polymer for biomedical use. // IUPAC Macromolecules, Ed. H. Benoft, P. Rempp, Pergamon Press, Oxford, New York, 1982, p. 305-320.

204. Штильман М.И., Саркисян М.Б., Тсатсакис A.M., Шашкова И.М., Михалодимитракис Е., Даис Ф. // Высокомол. соедин., Сер.А, 1995, V.37, N.1, с 29-34.

205. Штильман М.И., Тсатсакис A.M., Ярмыш М.Ю., Лакарова Е.В., Георгиева М.П., Лоттер М.М. Полимерные эфиры индометацина. // Изв.ВУЗов. Химия и хим.техн., 1995, Т.38, N1-2, с 35-39.

206. Штильман М.И., Саркисян М.Б., Лакарова Е.В., Шашкова И.М. Полимеры, содержащие галоидалкильную группу как носители биологически активных карбоновых кислод. // Депонир. рукопись N. 1654-92, РЖХим., 1992, 16, с 381.

207. Shtilman M.I., Lakarova E.V., Shashkova I.M., Tsatsakis A.M. Polymeric derivatives of biologically active carboxylic acids. // Intern. Scool-Sem. On Nontraditional Methods of Polym. Synth., M. Nauka, 1990, p. 143-144.

208. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Kurumali E., Filatov V., Riltcev V., Virnic R. Bandages with immobilized indomethacin: Preparation, toxicology, application. // 1 World Meet, on Pharmac. Toxicol., Budapesht, 1995, p. 237.

209. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Lakarova E.V., Tsakalov A.K. Water-soluble polymeric derivatives of indomethacin. // Greece Pat. N. 1001718, 18.11.94. OBI, Apl. N.93/0100325. 30.07.93. Int.Cl. 5 A61K47/48.

210. Tsatsakis A.M., Michalodimitrakis E., Shtilman M.I., Kurumali E. Pharmaceutical compositions: Bandages with immobilized indomethacin formulation. // Greece Pat. N. 1001719, 18.11.94. OBI. Apl. N. 93/0100326. 30.07.93. Int.Cl. 5 A61K9/70.

211. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I. Polymeric derivatives of plant growth regulators: Synthesis and properties. // Plant Growth Regul., 1994, 14, 6977.

212. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I. Phytoactive polymers: New synthetic plant growth regulators. // Morphogenesis of Plants. Molecular Approaches, Eds. Roubelakis-Angelakis K.A., Tran Khanh Van K., Plenum Press, New York, 1993,259-276.

213. Tsatsakis A.M., Shashkova I.M., Shtilman M.I. Hydrolysis of polymeric esters of 1-naphthylacetic acid. // Vysokomol. Soedin., 1992, 34B, 32-36.

214. Shtilman M.I., Kornakov M.Ya., Tsatsakis A.M., Kurushina N.V., Zalukaeva T.P. Polymeric derivatives of 1-aminocyclopropane-l -carboxylic acid.//Vysokomol. Soedin., 1992,34A, 17-22.

215. Shtilman M.I., Tsatsakis A.M., Khachanyan A.A., Voskanyan P.S., Selala M., Shashkova I.M. Hydrolysis of polyvinyl esters of biologically active carboxylic acids. // Polym. Sci., 1996, 38B, 268-271.

216. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown W. Light scattering investigation of self-release polymeric derivatives. // J. Non-Cryst. Solids, 1998,235-237,652-657.

217. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown W. Dynamic light-scattering study of 3-Indolebutyric acid polymeric derivative. // Polymer, 1998, 39, 1753-1756.

218. Rizos A.K., Tsatsakis A.K., Shtilman M.I., Brown W. Dynamic light scattering study of 1-naphthylacetic acid polymeric derivative. // Polymer, 1998,36,4729-4734.

219. Korshak V.V., Shtilman M.I., Yaroshenko I.V., Minchenko I.E. Acylation of polyvinyl alcohol by chloroanhydride of 1-naphthylacetic acid. // Vysokomol. Soedin., 1980,19A, 982-988.

220. Shtilman M.I., Tsatsakis A.M., Vlahos J.C., Dragassaki M., Shashkova I.M., Lotter M.M. Bioactivity of the polyvinyl esters of 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid. // Russ. J. Plant Physiol., 1998,45, 92-95.

221. Shtilman M.I. Phytoactive polymers. // Polym. Sci. (B), 1995, 37,902-911.

222. Allan G.G., Cousin M.J., Mikels R.A. Controlled release growth stimulants for plant. // Amer. Chem. Soc. Polymer Prepr., 1979, 20,311-343.

223. Allan G.G., Stojanov A., Ueda M. Controlled release stimulants. // Proc. CRS Symp. Bioact. Mater., Ed. Kopecek J., CRS Press, 1992, 19,178-179.

224. McCormick C.L., Anderson K.W., Hutchinson B.H. Controlled activity polymers with pendently bond herbicides. // J. Macromol. Sci. Chem., 1983, C22, 57-87.

225. McCormick C.L., Kim Ki Soo, Ezzell S.A. Controlled activity polymers. Acrylamide copolymers with structopendent haphthylacetic acid and indoleacetic acid esters. Release behavior. // J. Control. Release, 1988, 7, 101-108.

226. Harris F.W., Dykes M.R., Baker J.A., Alabaugh A.F. Polymers containing pendent herbicide substituents. Hydrolysis studies. II. // ACS Symp. Ser., Controlled Release Pesticides, 1977, 53, 102-111.