Современные токсикологические, аналитические и модификационные аспекты ксенобиотиков (пестицидов, наркотиков и медицинских препаратов) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор биологических наук Тсатсакис, Аристидис Михаил

• Тсатсакис, Аристидис Михаил
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Тсатсакис, Аристидис Михаил

1. Введение

2. Результаты работы

2.1. Разработка и совершенствование методов анализа ксенобиотиков (пестицидов, наркотиков, лекарственных веществ).

2.1.1. Сегментный анализ волос на содержание наркотиков, лекарств и загрязнителей окружающей среды

2.1.1.1. Анализ на содержание наркотиков

2.1.1.2. Определение лекарственных веществ

2.1.1.3. Определение пестицидов 29 2.1.2 Разработка и совершенствование флуоресцентного поляризационного иммуноанализа галоидарилоксикарбоновых кислот

2.2. Мониторинг ксенобиотиков в условиях Греции

2.2.1. Токсикологические исследования острого и хронического воздействия пестицидов на острове Крит 47 2.2.1.1. Острая токсикология применения пестицидов

2.2Л .2. Хронические эффекты вследствие воздействия пестицидов

2.2.1.3. Молекулярно-токсикологические исследования

2.2.2. Определение остаточных количеств пестицидов в сельскохозяйственных продуктах при различных типах культивирования.

2.2.3. Изучение фармакокинетики некоторых лекарств групп антибиотиков и антиритмиков

2.3. Использование макромолекулярных систем для снижения отрицательного действия или повышения эффективности ксенобиотиков

2.3.1. Использование пористых полимерных гелей для сорбции микотоксинов

2.3.2. Ксенобиотики, иммобилизованные на полимерах

2.3.2.1. Полимерные производные фунгицидов

2.3.2.2. Иммобилизация индометацина

2.3.2.3. О возможности регулирования и предсказания активности полимерных производных ксенобиотиков

3. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные токсикологические, аналитические и модификационные аспекты ксенобиотиков (пестицидов, наркотиков и медицинских препаратов)»

1.1.Актуалыюсть проблемы.

Ксенобиотики, т.е. вещества попадающие в организм из окружающей среды и обладающие определенной биологической активностью, играют важную роль в жизнедеятельности человека и других живых организмов. Они могут оказывать как положительное действие (лекарства, биорегуляторы), так и могут являться токсикантами с различными типами активности. При этом взаимодействие в системе «ксенобиотик - живой организм» может рассматриваться с учетом ряда аспектов.

С одной стороны, это вопросы, связанные с анализом ксенобиотика, динамики его попадания в организм, распределением и метаболизмом в организме, оценками уровней терапевтических эффектов и токсичности при различных методах введения или экспозиции, оценки хронического действия ксенобиотиков и выявление их возможной аккумуляции в организме, возможных последствий от этой аккумуляции. В связи с этим важными являются выводы по снижению этих последствий путем различных предохранительных и дальнейших терапевтивтических мер. Для практического решения вопросов профилактики и лечения большое значение имеет выявление признаков генетической предрасположенности к воздействию ксенобиотиков.

В результате деятельности человеческого общества в биосфере циркулирует все большее число различных, чужеродных для человека и животных, органических соединений, имеют место существенные изменения в организме человека, в составе и качестве пищи, происходят глобальные изменения в окружающей среде.

Все эти изменения необходимо как минимум контролировать, что требует развития аналитических методов по определению изменений состояния окружающей среды по многочисленным параметрам.

Все возрастающее применение пестицидов, минеральных удобрений, поверхностно-активных и многих других биологически активных веществ приводит к серьезным экологическим проблемам. В том числе это относится к широко примененяемым веществам, обладающим высоким уровнем персистентности (хлорсодержащим пестицидам, фосфорорганическим соедиениям, полихлорированным дибензодиоксинам и дибензофуранам и другим), способным накапливаться и загрязнять почву, водоемы и продукты питания, оказывая при этом токсическое воздействие на организм человека и животных. Именно эти соединения являются основными загрязнителями рек и грунтовых вод.

Борьба с отрицательными последствиями действия этих соединений требует развития методов мониторинга - эффективных методов массового контроля и анализа этих веществ как в окружающей среде, пищевых продуктах, так и в организме человека и сельскохозяйственных животных. В этих случаях необходимы простые и экспрессные методы определения загрязнителей.

Злоупотребление наркотическими средствами является одним из наиболее актуальных вопросов медицины и социальной практики в современном обществе. Постоянный рост потребления наркотических средств и одурманивающих веществ, приобретающий угрожающие масштабы, приводит к формированию ситуации, когда встает проблема передозировок и острых отравлений наркотическими и лекарственными средствами, нередко заканчивающихся смертельным исходом. Не менее важно определение ряда лекарственных средств, часто применяемых на уровнях передозировки.

Для получения достоверной картины отравления и решения вопросов экспертной практики, связанных с исследованием биологического материала на наличие наркотических и ряда лекарственных средств, на предварительном этапе судебно-химического- исследования необходимо использовать высокочувствительные и специфичные методы анализа.

Исключительная важность определений этих веществ связана с необходимостью быстрого, простого и точного определения их влияния на организм человека и животных.

Для получения статистически верных определений физиологически активных веществ необходимо проводить сотни, тысячи и более анализов. Поэтому к современным тест-системам предъявляются определенные требования - простота выполнения анализа, непродолжительность по времени постановки, высокая производительность, низкая стоимость определений и др.

Несмотря на несомненную важность этих проблем, во многих случаях их решение далеко от завершения и требует использования новых эффективных подходов.

В данной работе для анализа пестицидов, наркотиков и лекарственных веществ применены, модифицированы и развиты одни из наиболее современных подходов, отвечающих выше отмеченным требованиям — сегментальный анализ волос и один из иммунных методов -поляризационный флуоресцентный иммуноанализ.

Другим важным аспектом, касающимся взаимодействия организма и ксенобиотиков, является разработка подходов, снижающих их отрицательное воздействие на организм и повышающих их эффективность при целенаправленном использовании или введении.

Одним из наиболее современных и интенсивно развиваемых в этом направлении подходов является использование методов макромолекулярной химии.

В то же время, несмотря на наличие громадного числа работ, связанных с взаимодействием ксенобиотиков и различных полимеров и полимерных систем, многие аспекты применения высокомолекулярных соединений в этих направлениях остаются нерешенными.

В качестве примера новых подходов в этой области в настоящей работе предложены как новые сорбционные системы, способные эффективно извлекать токсины из различных сред, так и новые макромолекулярные системы, представляющие собой иммобилизованные на полимерных носителях биологически активные вещества. Как известно, такие системы, постепенно выделяющие действующий агент («controlled release systems») обладают существенными преимуществами перед низкомолекулярными аналогами. В то же время многие аспекты, касающиеся создания и применения этих систем, остаются недостаточно выясненными, в первую очередь вопросы, касающиеся взаимосвязи строения этих систем и их активностью. В работе эти аспекты рассмотрены на конкретных примерах. 1.2. Цель и задачи исследования

Настоящая работа решает фундаментальную проблему - разработку комплекса новых подходов к анализу, мониторингу, модификационным методам снижения отрицательного действия или повышения эффективности специально вводимых ксенобиотиков. л

Работа направлена на решение следующих конкретных задач:

• Разработка новых и усовершенствованных методов анализа и мониторинга пестицидов, наркотиков и лекарственных веществ:

- Разработка методик сегментального анализа волос на содержание наркотиков, пестицидов и лекарств;

- Разработка новых модификаций поляризационного флуороиммуноанализа пестицидов и наркотиков как метода для быстрого и высокочувствительного скрининга ксенобиотиков;

- Мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков в разных биообъектах с целью корреляции с состоянием организма в условиях Греции;

• Разработка методов применения новых макромолекулярных систем для снижения отрицательного действия ксенобиотиков различного типа или повышения их эффективности при целенаправленном использовании:

- Разработка новых супермакропористых полимерных гелей для сорбционного извлечения микотоксинов;

- Создание новых полимерных комплексов фунгицидов различных групп для эффективного подавления роста микотоксинпродуцирующих грибов;

- Разработка полимерной формы индометацина, обладающей пониженной побочной токсичностью;

- Выявление взаимосвязи химического строения, скорости гидролитического выделения и биологической активности для полимерных производных биорегуляторов (на примере 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты).

1.3. Научная новизна работ

Выявлены факторы, влияющие на эффективность определения ксенобиотиков при сегментальном анализе волос — методы подготовки образцов, влияние их экзогенного загрязнения, сроки и происхождение образцов и др. - что позволило разработать оптимальные методики определения пестицидов органофосфатной и карбаматной групп -метамила и дизенона, а также лекарственных веществ группы антиэпилептиков - карбамазепина, фенитоина и вальпроиновой кислоты. Были выявлены характеры корреляции между концентрациями в волосах и оценкой степени тяжести наркомании для наркотиков групп опиатов, кокаина, продуцентов конопли.

Созданы новые иммуногены и флуоресцентные трейсеры, в том числе лизиновые трейсеры - антигены, меченные флуоресцеином, высокоспецифичные и высокочувствительные для определения пестицидов 2,4-Д и 2,4,5-Т, изучены стабильность иммунореагентов и полученных тест-систем, что позволило разработать эффективные скрининговые тесты для определения физиологически активных веществ на базе поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.

Впервые показана высокая эффективность суперпористых гидрогелей на основе сшитого поливинилпирролидона для сорбции микотоксинов на примере зеараленона и афлатоксина. Установлено, что эффективность сорбции связана с развитостью пористой системы геля.

В ряду полимерных комплексов, полученных на основе поливинилпирролидона и низкомолекулярных фунгицидов показано, что во всех случаях полимерные комплексы были более эффективны по уровню антифунгалыюй активности, причем в ряду фунгицидных карбоновых кислот антифунгальная активность повышалась с уменьшением прочности комплекса, а для полициклических антибиотиков амфотерицина В и нистатина - с увеличением прочности комплекса и молекулярной массы полимерного носителя, что связано с различием в механизме действия этих антифунгальных агентов.

Синтезированы новые полимерные эфиры индометацина и показано, что связывание с полимерным носителем снижает токсичность лекарственного вещества при сохранении его анальгетической активности.

Впервые в ряду полимерных эфиров 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты выявлен характер зависимости между строением полимерного эфира, скоростью гидролитического выделения низкомолекулярного биорегулятора и уровнем и характером активности макромолекулярной системы. Показано, что при малых скоростях гидролиза полимер не обладал активностью. При высоких скоростях гидролиза характер активности полимера не отличается от характера активности низкомолекулярной кислоты с ярко выраженной концентрационной зоной ингибирования, а при промежуточных скоростях гидролиза полимер проявлял только ростстимулирующую активность. Установлено, что эта закономерность сохраняется при переходе к полимерам иного строения. 1.4. Практическая значимость работы.

Разработанные методы анализа позволили реализовать текущее исследование пациентов и различных биологических объектов и осуществить мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков с целью корреляции с состоянием организма на значительном числе объектов в условиях Греции.

Создан банк данных по пестицидам, наркотикам и лекарствам (антипилептикам) с предлагаемой корреляцией по хроническому действию ксенобиотиков и их концентрации в волосах, в том числе в качестве контроля над соблюдением терапевтического режима.

Даны рекомендации по комплексу мер, снижающих вероятность отравления пестицидами.

Показана значимость использования способа культивирования ICM (Комплексный контроль культивирования) для эффективного и безопасного использования пестицидов. Найдены особенности кинетики и динамики антибиотика цефтриаксона при профилактическом межсекционным введении в операциях и особенности кинетики и динамики антнаритмика амиодарона.

Проведенные иссследования влияния строения полимерных производных биологически активных кислот на их активность позволили создать полимеры с оптимальным строением и препараты на их основе с высокой анальгетической активностью (бандажи), фунгицидной активностью (водорастворимые препараты) и ростстимулирующей активностью по отношению к растениям, что отражено в соответствующих патентах.

Апробация работы. Результаты работы были многократно доложены, в том числе, в виде устных докладов на различных конференциях (217 публикаций).

Публикации. По теме данного исследования опубликовано 112 статей и обзоров в российских и международных журналах. Получено 4 патента. Полный список научных трудов по теме приведен в качестве приложения к диссертации.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Тсатсакис, Аристидис Михаил

3. ВЫВОДЫ

1. Разработан комплекс новых подходов к анализу, детоксикации, модификации, мониторингу ксенобиотиков различного типа (пестициды, наркотики, лекарства).

2. Выявлены факторы, влияющие на эффективность определения ксенобиотиков при сегментальном анализе волос — методы подготовки образцов, влияние их экзогенного загрязнения, сроки и происхождение образцов и др. — что позволило разработать оптимальные методики определения пестицидов органофосфатной и карбаматной групп — метамила и диазинона, а также лекарственных веществ группы антиэпилептиков - карбамазепина, фенитоина и вальпроиновой кислоты. Были выявлены характеры корреляции между концентрациями в волосах и оценкой степени тяжести наркомании для наркотиков групп опиатов, кокаина, продуцентов конопли.

3. Созданы новые иммуногены и флуоресцентные трейсеры, в том числе лизиновые трейсеры - антигены, меченные флуоресцеином, высокоспецифичные и высокочувствительные для определения пестицидов 2,4-Д и 2,4,5-Т, изучены стабильность иммунореагентов и полученных тест-систем, что позволило разработать эффективные скрининговые тесты для определения физиологически активных веществ на базе поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.

4. Разработанные методы анализа позволили реализовать текущее исследование различных биологических объектов пациентов и осуществить мониторинг хронического действия пестицидов, лекарств и наркотиков с целью корреляции с состоянием организма на значительном числе объектов в условиях Греции. Создан банк данных по пестицидам, наркотикам и лекарствам (антипилептикам) с предлагаемой корреляцией по хроническому действию ксенобиотиков и их концентрации в волосах, в том числе в качестве контроля над соблюдением терапевтического режима.

5. Методом исследования содержания пестицидов и их метаболитов в сельскохозяйственной продукции (в регионах Греции) показана высокая значимость культивирования сельскохозяйственных растений в соответствии с Европейскими требованиями ICM (интеграционого контроля культивирования) для эффективного и безопасного использования пестицидов.

6. Выявлены особенности динамики антибиотика цефтриаксона и антиритмика амиодарона при различных способах введения на их эффективность при хирургических операциях.

7. Синтезирован ряд новых пористых гидрогелей на основе сшитого поли-Ы-винилпирролидона и показана их высокая эффективность по сорбционному извлечению микотоксинов (зеараленона и афлатоксина) из жидких сред. Установлено, что сорбционная способность таких гелей повышается с увеличением развитости их пористой системы.

8. Получен ряд новых водорастворимых полимерных комплексов на основе поли-М-винилпирролидона и антифунгальных веществ — сорбиновой кислоты и антибиотиков нистатина и амфотерицина В. Показано, что антифунгальная активность полимерных комплексов сорбиновой кислоты повышается с уменьшением молекулярной массы полимерного носителя, что связано со снижением прочности компонентов системы. С другой стороны, в случае полимерных комплексов полициклических антибиотиков, антифунгальная активность повышается с увеличением молекулярной массы полимерного носителя, что возможно связано с взаимодействием иммобилизованной системы с клеточными мембранами.

9. Разработаны методы синтеза ряда новых полимерных эфиров индометацина и показано, что они проявляют высокую лекарственную (анальгетическую и противовоспалительную) активность, но значительно менее токисны (в опытах на ульцерогенное действие). С использованием синтезированных полимеров разработана бандажная лекарственная форма индометацина, обладающая высокой активностью по снижению болевых проявлений в суставах и не проявляющая побочных отрицательных эффектов. В ряду полимерных эфиров 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в опытах на ауксиновую активность (стимулирование удлинения колеоптилей злаков) показано, что характер проявляемой активности полимеров определяется их способностью к гидролитическому выделению низкомолекулярного регулятора. При этом установлено, что при низких скоростях гидролиза полимеры практически не активны. При высоких скоростях гидролиза - концентрационная зависимость их активности не отличается от активности низкомолекулярной кислоты и полимеры проявляют ингибирующее действия в диапазоне повышенных концентраций. При оптимальных промежуточных скоростях гидролиза полимеры проявляют только стимулирующую активность в широком диапазоне доз и концентраций, что может быть использовано для создания эффективных рострегулирующих препаратов. Полученные результаты могут быть использованы для предсказания активности в соответствии с параметрами гидролиза, найденными в условиях in vitro.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Тсатсакис, Аристидис Михаил, 2005 год

1. Cone EJ. 2001. Legal, workplace, and treatment drug testing with alternatebiological matrices on a global scale. Forensic Sci Int 121 7-15.

2. Rivier L. 2000. Techniques for analytical testing of unconventional samples.

3. Bailliere's Best Practice & Research. Clin Endocrinol Metabol 14 147-165.

4. Pavlou K, 2002. Drugs: explanatory and dogmatic questions. 2nd ed, Law and

5. Economy (ed). Athens, Greece.

6. Baez H, Castro MM, Benavente MA, Kintz P, Cirimele V, Camargo C,

7. Thomas C. 2000. Drugs in prehistory: chemical analysis of ancient human hair. Forensic Sci Int 108 173-179.

8. Berti A, Virgili A, Zignale G, Serafini M, Lago G. 2003. Cyt-b analysis andhair comparison in serial robbery cases. Int Congr Ser 1239 905-909.

9. Joseph RE Jr, Hold KM, Wilkins DG, Rollins DE, Cone EJ. 1999. Drugtesting with alternative matrices II. Mechanisms of cocaine and codeine deposition in hair. J Anal Toxicol 23 396-408.

10. Kidwell DA, Black DL. 1996. In Drug testing in hair, Pascal Kintz (eds).

11. CRC Press: Boca Raton, FL, USA; 17-68.

12. Clauwaert KM, Van Bocxlaer JF, Lambert WE, De Leenheer AP. 2000.

13. Segmental analysis for cocaine and metabolites by HPLC in hair of suspected drug overdose cases. Forensic Sci Int 110 157-166.

14. Androulakis N. 1994. Grass roots of the penal procedure. Law and Economy. 2nd ed, Athens, Greece.

15. Huestis MA. 1996. Judicial acceptance of hair tests for substances of abusein the United States courts: Scientific, forensic and ethical aspects. Ther Drug Monit 18 456-459.

16. Joseph RE, Su T, Cone EJ. 1996. In vitro binding studies of drug to hair:1.fluence of melanin and lipids on cocaine to caucasoid and africoid hair. J Anal Toxicol 20 338-344.

17. Jurado C, Kintz P, Menendez M, Repetto M. 1997. Influence of the cosmetictreatment of hair on drug testing. Int J Legal Med 110 159-163.

18. Karacic V, Skender L. 2003. Hair testing for drugs of abuse. Coll Antropol27 263-269.

19. Mieczkowski T, Landress H, Newel R, Coletti S. 1993. Testing hair for illicitdrug use. In Research in Brief National Institute of Justice (eds); 5

20. Tsatsakis, A. M. & Tzatzarakis, M. (2000) Sectional hair testing. Judicial and clinical applications. Pure Applied Chemistry, 72(6), 1057-1066.

21. Tsatsakis, A. M. (1998) Judicial applications of hair testing for addicts in Crete: Sectional hair analysis of heavy heroin abusers. Journal of Clinical Forensic Medicine, 5(3), 109-113.

22. Jurado C, Menendez M, Repetto M, Kintz P, Cirimele V, Mangin P. 1996.

23. Hair testing for cannabis in Spain and France: is there a difference in consumption? J Anal Toxicol 20 111-115.

24. Jurado C, Sachs H. 2003. Proficiency test for the analysis of hair for drugs ofabuse, organized by the Society of Hair Testing. Forensic Sci hit 133 175178.

25. Kintz P, Cirimele V, Dumestre-Toulet V, Ludes B. 2001. Doping control fornandrolone using hair analysis. JPharm Biomed Anal 24 1125-1130.

26. Kronstrand R, Forstberg-Peterson S, Kagedal B, Ahlner J, Larson G. 1999. Codeine concentration in hair after oral administration is dependent on melanin content. Clin Chem 45 1485-1494.

27. Mahl MA, Hirsch M, Sugg U. 2000. Verification of the drug history given by potential blood donors: results of drug screening that combines hair and urine analysis. Transfusion 40 637-641.

28. Pepin G, Gaillard Y. 1997. Concordance between self-reported drug use andfindings in hair about cocaine and heroin. Forensic Sci hit 84 37-41.

29. Ricossa MC, Bernini M, De Ferrari F. 2000. Hair analysis for driving licensein cocaine and heroin users. An epidemiological study. Forensic Sci hit 107 301-308.

30. Zacharis E. 2002. The expert report of drug addiction. In The use of biological evidence in Court. Hellenic Society of Medical Sciences, Hellenic Society of Toxicology; Thrace Dimokritio University (eds). Komotini, Greece; 157-158

31. Sachs H. 1997. History of hair analysis. Forensic Sci hit 84 7-16.

32. Staub C. 1993. Hair analysis: its importance for the diagnosis of poisoning associated with opiate addiction. Forensic Sci Int 63 69-75.

33. Tagliaro F, De Battisti Z, Smith FP, Marigo M. 1998. Death from heroin overdose: findings from hair analysis. Lancet 351 1923-1925.

34. Tsatsakis AM. 1998. Judicial applications of hair testing for addicts in Crete:

35. Sectional hair analysis of heavy heroin abusers. J Clin Forensic Med 5 109113.

36. Tsatsakis AM. 1999. Judicial and clinical applications of sectional hair testing. In Proceedings of 4th Congress Toxicology. -DC- IUTOX (ed), Antalya, Turkey p. 35.

37. Tsatsakis AM. 2002. Laboratory evaluation of use and addiction using sectional hair testing. Historical overview and judicial applications. In The Use of Biological Evidence in Court, Thrace Dimokritio University (ed). Komotini, Greece, p. 47-67

38. Tsatsakis AM, Tzatzarakis M. 2000. Sectional hair testing. Judicial and clinical applications. Pure Appl Chem 72 1057-1066.

39. Tsatsakis AM, Tzatzarakis M, Michalodimitrakis M, Psarulis D, Levkidis Ch. 2001. Evaluation of the addiction history of a dead woman after exhumation and sectional hair testing. Am J Forensic Med Pathol 22 73-77.

40. Mieczkowski T, Tsatsakis AM, Kruger M, Psillakis Th, The concentration ofthree antiseizure medications in hair: the effects of hair colour, controlling for dose and age. BMC Clin Pharmacol (2001)

41. Tsatsakis AM, Psillakis ThK, Tzatzarakis M, Kourtopoulos H, Paritsis N. Carbamazepine levels in hair of patients under long-term treatment: A preliminary study. Clinica Chimica Acta 263 (1997)187-195.

42. Aristidis M. Tsatsakis, Thanasis Psillakis, Nikos Paritsis. Phenytoin Concentration in Head Hair Sections: A Method to evaluate the History of Drug Use. J Clin Psychopharmacol. 2000 20(5):560-73.

43. Covaci, M. Tutudaki, A. M. Tsatsakis, and P. Schepens, Hair analysis: another approach for the assessment of human exposure to selected persistent organochlorine pollutants. Chemosphere 46 (2002) 413-418.

44. M. Tutudaki, A. Tsakalof and A.M. Tsatsakis, Hair analysis used to assesschronic exposure to the organophosphate diazinon: a model study with rabbits. Human Exp. Toxicol. 22 (2003) 159-164.

45. M. Tutudaki, A.M. Tsatsakis Pesticide hair analysis: Development of a GC

46. NCI-MS method to assess chronic exposure to diazinon in rats. J. Anal. Toxicol. (2004, in revision).

47. Dankwardt, A. Immunochemical assays in pesticide analysis, in Encyclopedia of Analytical Chemistry, Meyers R. A., Editor. 2001, John Wiley & Sons Ltd.: Chichester. 1-25.

48. Niessner, R.; Knopp, D. "Immunoassays" in: Handbook of Analytical Techniques (Eds.: Guenzler, IT; Williams, A.) Wiley-VCH, Weinheim 2001, 160-172.

49. Nunes, G. S.; Toscano, I. A.; Barcelo, D. Analysis of pesticides in food and environmental samples by enzyme-linked immunosorbent assays. Trends Anal. Chem., 1998, 17, 79-87.

50. Eremin, S. A. Food Technol. Biotechnol 1998, 36 (3), 235-43.

51. Sergei A. Eremin and David S. Smith. Fluorescence Polarization Immunoassays for Pesticides. Comb. Chem. High T. SCR. Vol. 6, 257-266 (2003).

52. Franek, M.; Kolar, V.; Granatova, M.; Nevorankova, Z. J. Agric. Food Chem. 1994,42, 1369-71.

53. Schobel, U.; Barzen, C.; Gauglitz, G. Fresenius' J. Anal. Chem. 2000, 366 (6-7), 646-58.

54. Sun, W.-C.; Gee, K. R.; Klaubert, H.; Haugland, R. P. J. Org. Chem. 1997,62, 6469-75.

55. Aguilar-Caballos, M. P.; Gomez.-Henz, A.; Perez-Bendito, D. Anal. Chim. Acta 1999, 381, 147-54.

56. Eddleston M, Karalliedde L, Buckley N, et al. Pesticide poisoning in the developing world—a minimum pesticides list. Lancet. 2002;360:1163-1167.

57. Simpson WM, Schuman SH. Recognition and management of acute pesticide poisoning. Am. Fam. Physician. 2002;65:1599-1604.

58. Papanikolaou N, Paspatis G, Tsatsakis AM, et al. Hum. Exp. Toxicol. 20 (11): 597-599 NOV 2001.

59. Tsatsakis AM, Bertsias GK, Mammas IN, et al. Environ. Contain. Tox. В 664.: 415-420 APR 2001.

60. Tsatsakis AM, Manousakis A, Anastasaki M, J. Environ. Sci. Heal. В 33 (6):657.670 1998.

61. Tsatsakis AM. Sci. Justice. 38 (4): 282-283 OCT-DEC 1998.

62. Tsatsakis AM, Aguridakis P, Michalodimitrakis MN, et al. Vet. Hum. Toxicol. 38 (2): 101-107 APR 1996.

63. Tsatsakis AM, Perakis K, Koumantakis E. Vet. Hum. Toxicol. 38 (2): 113117 APR 1996.

64. Daisley H, Hutchinson G. Paraquat poisoning. Lancet. 1998;352:1393-1394.

65. Lewis CPL, Nemery B. Pathophysiology and biochemical mechanisms of thepulmonary toxicity of paraquat. In: Bismuth C, Hall A, eds. Paraquat

66. Poisoning; Mechanisms, Prevention, Treatment. Vol. 10. New York: Marcel Dekker; 1995:107.

67. Vale JA, Meredith TJ, Buckley BM. Paraquat poisoning: clinical features and immediate general management. Hum Toxicol. 1987;6:41-47.

68. Hong S-Y, Yang D-H, Hwang K-Y. Associations between laboratory parameters and outcome of paraquat poisoning. Toxicol Lett. 2000; 118:5359.

69. Hart T, Nevitt A, Whitehead A. A new statistical approach to the prognosticsignificance of plasma paraquat concentrations. Lancet. 1984;2:1222-1223.

70. Suntres ZE. Role of antioxidants in paraquat toxicity. Toxicology. 2002;180:65-77.

71. Yamashita M, Yamashita M, Ando Y. A long-term follow-up of lung function in survivors of paraquat poisoning. Hum Exp Toxicol. 2000; 19(2) :99-103.

72. Lifshitz M, Shahak E, Sofer S. Carbamate and organophosphate poisoning inyoung children. Pediatr Emerg Care. 1999; 15:102-103.

73. Liddle J, Kimbrough R, Needham L, et al. A fatal episode of accidental methomyl poisoning. Clin Toxicol. 1979; 15(2): 159-167.

74. De Silva M. Does pralidoxime affect outcome of management in acute organophosphorous poisoning? Lancet. 1992;339:1136-1138.

75. Polyzou A, Froment M, Masson P, Belzunces L. Absence of a protective effect of the oxime 2-PAM toward paraoxon-poisoned honey bees: acetylcholinesterase reactivation not at fault. Toxicol Appl Pharmacol. 1998;152:184-192.

76. Cavaliere MJ ea. Protective effect of pralidoxime on muscle fiber necrosis induced by organophosphate compounds. J Toxicol Clin Toxicol. 1998;36:295-300.

77. Lieske C, Clark J, Maxwell D, Zoeffel L, Sultan W. Studies of the amplification of carbaryl toxicity by various oximes. Toxicol Lett. 1992;62:127-137.

78. Petroianu G, et al. Pralidoxime and 1-lactate effects in vitro on the inhibitionof acetylcholinesterase by paraoxon: pralidoxime does not confer superior protection. Journal of Applied Toxicology 2001; 21: 7-13.

79. Johnson S, et al. Evaluation of two treatment regimens of pralidoxime (lgmsingle dose bolus dose vs 12gm infusion) in the management of organophosphorous poisoning. J. of Associated Physicians India 1996; 44: 529-531.

80. Worek F, Widmann R, Knopff O, Szinicz L. Reactivating potency of obidoxime, pralidoxime, HI 6 and Hlo 7 in human erythrocyteacetylcholinesterase inhibited by highly toxic organophosphorous compounds. Archives of Toxicology 1998; 72: 237-242.

81. Willems JL, et al. Cholinesterase reactivation in organophosphorous poisoned patients depends on the plasma concentrations of the oxime pralidoxime methylsulphate and the organophosphate. Archives of Toxicology 1993; 67: 79-84.

82. Worek F, Diepold C, Eyer P. Dimethylphosphoryl-inhibited human cholinesterases: inhibition, reactivation and aging kinetics. Archives of Toxicology 1999; 3:7-14.

83. Medicis JJ, et al. Pharmacokinetics following a loading plus a continuous infusion of pralidoxime compared with the traditional short infusion regimen in human volunteers. J. of Toxicology Clinical Toxicology 1996; 24: 289-295.

84. Singh S, et al. Aggressive atropinisation and continuous pralidoxime (2-PAM) infusion in patients with severe organophosphate poisoning: experience of a northwest Indian hospital. Human and Experimental Toxicology 2001; 20: 15-18.

85. Schexnayder S, James LP, Kearns GL, Farrar HC. The pharmacokinetics ofcontinuous infusion pralidoxime in children with organophosphate poisoning. J. of Toxicology Clinical Toxicology 1998; 36: 549-555.

86. De Bleecker J, Van den Neucker K, Colardyn F. Intermediate syndrome inorganophosphorous poisoning: a prospective study. Critical Care Medicine 1993; 21: 1706-1711.

87. Lifshitz M, Rotenberg M, Sofer S, Tamiri T, Shahak E, Almog S (1994) Carbamate poisoning and oxime treatment in children: a clinical and laboratory study. Pediatrics 93:652-5

88. Lifshitz M, Shahak E, Bolotin A, Sofer S (1997) Carbamate poisoning in early childhood and in adults. J Toxicol Clin Toxicol 35:25-7

89. Siwack SB, Gupta A. The profile of acute poisonings in Harayana-Rohtak Study. J. of Associated Physicians India 1995; 41: 756-759.

90. Saadeh AM, al-Ali MK, Farsakh NA, Ghani MA. Clinical and sociodemographic features of acute carbamate and organophosphate poisoning: a study of 70 adult patients in north Joardan. J. of Toxicology Clinical Toxicology 1996; 34: 45-51.

91. Senanayake N, Sanmuganathan PS. Extrapyramidal manifestions complicating organophosphorous insecticide poisoning. Human and Experimental Toxicology 1995; 14: 600-604.

92. Brunetto MR, et al. Observation on a human intentional poisoning case by the organophosphorous insecticide fcnthion. Investigation Clinical 1992; 33: 89-94.

93. Karademir M, Erturk F, Kocak R. Two cases of organophosphate poisoningwith development of intermediate syndrome. Human and Experimental Toxicology 1990; 9:187-189.

94. Mahieu P, et al. Severe and prolonged poisoning of fenthion. Significance ofthe determination of the anticholinesterase capacity of plasma. Journal of Toxicology Clinical Toxicology 1982; 19: 425-432.

95. Borowitz S. Prolonged organophosphate toxicity in a twenty-six-month-oldchild. Journal of Pediatrics 1988; 112:302-304.

96. Kipling RM, Cruickshank AN. Organophosphate insecticide poisoning. Anaesthesia 1985; 40: 281-284.

97. Serrano N, Fedriani J. Fenthion suicide poisoning by subcutaneous injection.1.tensive Care Medicine 1997; 23: 129.

98. Guven M, Unluhizarci K, Goktas Z, Kurtoglu S. Intravenous organophosphate injection: an unusual way of intoxication. Human and Experimental Toxicology 1997; 16: 279-280.

99. Bai CL, et al. A study of the pesticide fenthion: toxicity, mutagenicity andinfluence on tissue enzymes. Biomedical and Environmental Science 1990; 3: 262-275.

100. Meyer E, et al. Analysis of fenthion in postmortem samples by HPLC withdiode-array detection and GC-MS using solid-phase extraction. Journal of Analytical Toxicology 1998; 22: 248-252.

101. Martinez-Chuecos J, Molinero-Somolinos F, Sole-Violan J, Rubio-Sanz R. Management of methomyl poisoning. Human and Experimental Toxicology 1990; 9: 251-254.

102. Kaplan AM, Sherman H (1977) Toxicity studies with methyl N-[(methyl-amino)carbonyl.-oxy]ethanimidothioate. Toxicol Appl Pharm 40:1-17

103. Lieske CN, Clark JH, Maxwell DM, Zoeffel LD, Sultan WE (1992) Studiesof the amplification of carbaryl toxicity by various oximes. Toxicol Let 62:127-137

104. Martinez-Chuecos J, Molinero-Somolinos F, Sole-Violan J, Rubio-Sanz R. Management of methomyl poisoning (1990) Hum Exp Toxicol 9:251-4

105. Miyazaki T, Yashiki M, Kojima T, Chikasue F, Ochiai A, Hidani Y (1989) Fatal and non-fatal methomyl intoxication in an attempted double suicide. Forensic Sci Int 42:263-70

106. Saiyed HN, Sadhu HG, Bhatnaqar VK, Dewan A, Venkaiah K, Kashyap (1992) Cardiac toxicity following short-term exposure to methomyl in spraymen and rabbits. Hum Exp Toxicol 11:93-97

107. Sholsberg A, Bellaiche M, Hanji V, Ershov E (1997) New treatment in organophosphates (diazinon) and carbamte (methomyl) insecticide-induced toxicosis in fowl. Vet Hum Toxicol 39:347-50

108. Thomas Chang-Yao Tsao, Yeong-Chang Juang, Ray-Shee Lan, Wen-Bin Shieh, Cheng-Huci Lee (1990) Respiratory failure of acute organophosphate and carbamate poisoning. Chest 98:631-36

109. Arbuckle ТЕ, Lin Z, Mery LS. An exploratory analysis of the effect of pesticide exposure on the risk of spontaneous abortion in an Ontario farm population. Environ Health Perspect. 2001 Aug;109(8):851-7.

110. Baldi I, Lebailly P, Mohammed-Brahim B, Letenneur L, Dartigues JF, Brochard P. Neuro degenerative diseases and exposure to pesticides in the elderly. Am. J. Epidemiol. 2003 Mar 1;157(5):409-14.

111. Aubard Y, Genet D, Eyraud JL, Clavere P, Tubiana-Mathieu N, Philippe HJ Impact of screening on breast cancer detection. Retrospective comparative study of two periods ten years apart .Eur J Gynaecol Oncol. 2002;23(1):37-41

112. Golec J, Hanke W, Dabrowski S Fertility and occupational exposure to pesticides. MedPr. 2003;54(5):465-72. Polish.

113. Zhong Y, Rafnsson V. Cancer incidence among Icelandic pesticide users. Int J Epidemiol. 1996 Dec;25(6):l 117-24.

114. Zheng T, Zahm SH, Cantor KP, Weisenburger DD, Zhang Y, Blair A. Agricultural exposure to carbamate pesticides and risk of non-Hodgkin lymphoma. J Occup Environ Med. 2001 Jul;43(7):641-9.

115. Buist DS, Porter PL, Lehman C, Taplin SH, White E. Factors contributing to mammography failure in women aged 40-49 years. J Natl Cancer Inst. 2004 Oct 6;96(19): 1432-40.

116. Yasmeen S, Romano PS, Pettinger M, Chlebowski RT, Robbins JA, Lane DS, Hendrix SL. Frequency and predictive value of a mammographic recommendation for short-interval follow-up. J Natl Cancer Inst. 2003 Mar 19;95(6):429-36.

117. McDuffie HH Women at work: agriculture and pesticides. J Occup Med. 1994 Nov;36(l l):1240-6. Review.

118. Baxter, S. W., Choong, D. Y., Eccles, D. M., Campbell, I. G., 2001. Polymorphic variation in CYP19 and the risk of breast cancer. Carcinogenesis 22, 347-349.

119. Bonefeld Jorgensen, E. C., Autrup, IT., Hansen, J. C., 1997. Effect of toxaphene on estrogen receptor functions in human breast cancer cells. Carcinogenesis 18, 1651-1654.

120. Haiman, С. A., Hankinson, S. E., Spiegelman, D., De Vivo, I., Colditz, G.

121. A., Willett, W. C., Speizer, F. E., Hunter, D. J., 2000. A tetranucleotide repeat polymorphism in CYP19 and breast cancer risk. Int. J. Cancer 87, 204-210.

122. Healey, C. S., Dunning, A. M., Durocher, F., Teare, D., Pharoah, P. D., Luben, R. N., Easton, D. F., Ponder, B. A., 2000. Polymorphisms in the human aromatase cytochrome P450 gene (CYP19) and breast cancer risk. Carcinogenesis 21, 189-193.

123. Kristensen, V. N., Andersen, Т. I., Lindblom, A., Erikstein, В., Magnus, P., Borresen-Dale, A. L., 1998. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer. Pharmacogenetics 8, 43-48.

124. Miyoshi, Y., Ivvao, K., Ikeda, N., Egavva, C., Noguchi, S., 2000. Breast cancer risk associated with polymorphism in CYP19 in Japanese women. Int. J. Cancer 89, 325-328.

125. Polymeropoulos, M. H., Xiao, H., Rath, D. S., Merril, C. R., 1991. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human aromatase cytochrome P-450 gene (CYP19). Nucleic Acids Res. 19, 195.

126. Siegelmann-Danieli, N., Buetow, К. H., 1999. Constitutional genetic variation at the human aromatase gene (Cypl9) and breast cancer risk. Br. J. Cancer 79, 456-463.

127. Soto, A. M., Sonnenschein, C., Chung, K. L., Fernandez, M. F., Olea, N., Serrano, F. O., 1995. The E-SCREEN assay as a tool to identify estrogens: an update on estrogenic environmental pollutants. Environ. Health Perspect. 103 Suppl 7, 113-122.

128. Vinggaard, A. M., Hnida, C., Breinholt, V., Larsen, J. C., 2000. Screening of selected pesticides for inhibition of CYP19 aromatase activity in vitro. Toxicol. In Vitro 14, 227-234.

129. Young, I. E., Kurian, К. M., MacKenzie, M. A., Kunkler, I. H., Cohen, B.

130. B., Hooper, M. L., Wyllie, A. H., Steel, С. M., 2000. A polymorphic tetranucleotide repeat in the CYP19 gene and male breast cancer. Br. J. Cancer 82, 1247-1248.

131. Dialyna L, Tzanakakis G, Dolapsakis G, Tsatsakis A.M. A tetranucleotide repeat polymorphism in the CYP19 gene and breast cancer susceptibility in a Greek population exposed and not exposed to pesticides. // Toxicol. Lett., 2004, 151 (1), 267-271

132. FAO/WHO, 1998, Residues of pesticides in foods and animals feeds. CX/PR 98/6.

133. Farris, G. A., Cabras, P., and Spanedda, L., 1992, Pesticide residues in food processing. Italian Journal of Food Science, 3, 149-170.

134. Gianopolitis, K., 2000, Insecticides. In: Index 2000, First Edition, Agrotipos SA, Athens, Greece.

135. Kafatos, A., Verhagen, II., Moschandreas, J., Apostolaki, I., and Van Westerop, J. J., 2000, Mediterranean diet of Crete: foods and nutrient content. Journal of American Dietetic Association, 100(12), 1487-1493.

136. Council Directive 90/642/EEC on the Fixing of maximum levels for pesticide residues in and on certain products of plant origin including fruit and vegetables, Official Journal L 350, 14/12/1990, pp. 0071 0079.

137. European Commission 2003, Monitoring for Pesticide Residues in Products of Plant Origin in the European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein -Report 2001, EU SANCO/20/03/ final, 10.

138. Greek Ministry of Agriculture, Department of Policy and Documentation, 2000, Greek Agriculture with numbers, Basic Characteristics, ed 1st, Athens, Greece.

139. Greek Ministry of Agriculture, Organization of Certification and Supervision of Agricultural Products, 1999, AGRO 2.1: Management of Agricultural Environment Integrated Crop Management System, Part 1: General Demands (Athens)

140. Trichopoulou, A., and Vassilakou, Т., 1995, Food availability in Greece per capita 1981-1982 & 1987-1988, Greek National Statistical Service; Athens; Greece

141. Kidd, H., and James, D. R., (Editors) 1991, The Agrochemicals Handbook, Third Edition. Royal Society of Chemistry Information Services, Cambridge, UK, pages 5-14.

142. Wayland H (1991) Handbook of pesticide toxicology. Vol. 3. Classes of Pesticides, Academic Press, New York

143. Greek Ministry of Agriculture, Department of Policy and Documentation, 2000, Greek Agriculture with numbers, basic characteristics (Athens)

144. Kafatos, A., Verehagen, H., Moschandreas, J., Apostolaki, I., and Van Westerop, J., 2000, Mediterranean diet of Crete: foods and nutrient content. Journal of American Dietetic Association, 100, 1487-1493

145. Lentza Rizos, Ch., and Avramides, E. J., 1995, Pesticide residues in olive products: Organophosphorous insecticides in olives and oil. Journal of AO AC International, 77, 5.

146. Lentza-Rizos, Ch., 1994, Monitoring of pesticides residues in olive oil. Reviews of Environmental Contamination and Toxicology, 144, 111-134.

147. Chaput, D., 1988, Simplified multi residue method for liquid chromatographic determination of N-methyl carbamate insecticides in fruits and vegetables. Journal of AO AC, 71, 542-546.

148. Kaphalia, B. S., Tajroo, R., Nehrota, S., Nigam, U., and Seth, T.D., 1990, Organochlorine pesticide residues in different Indian cereals, pulses, vegetables, fruits, milk butter, Deshi ghee and edible oils. Journal of AOAC,73, 509-512.

149. Chalkiadakis GE, Gonnianakis C, Tsatsakis A, Tsakalof A, and Michalodimitrakis M (1995). Pre-incisional single-dose ceftriaxone for the prophylaxis of surgical wound infection. The American Journal of Surgery, 170: 353-355.

150. Petrakis I, Gonianakis C, Vrachassotakis N, Tsatsakis A, Vallilakis IS, and Chalkiadakis G (1999) Prospective study of pre-incisional intraparietal single-dose ceftriaxone in reducing postoperative wound infection in type I and II diabetic patients

151. Shtilman M.I. Immobilization on Polymers. VSP: Utrecht- Токио. 1993.479 P.

152. Biomaterials science. / Ed. B.Ratner et. al.- Acad. Sci.: N.Y., 1996.

153. Shtilman M.I., Polymeric biomaterials. VSP: Utrecht-Boston, 2003.

154. Афиногенов Г.Е., Панарнн Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПб:Гиппократ.-1993. 264 с.

155. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.:Химия. 1986. 296 С.

156. Ж.Всес.хим.общ-ва, 1985, Т.30, N.4 (Выпуск посвящен полимерным веществам и материалам медицинского назначения).

157. Биосовместимость /Под ред. В.И.Севастьянова, М., 1999.

158. Pasteiner S. Mycotoxins in animal husbandry. Biomin GTI: Austria, 1994.

159. Ramos A.J., Hernandes E., Pla-Delfina J.M., Merino M. Intestinal absorption of zearelenon and in vitro study of non-nutritive sorbent materials. H Int.J.Pharmaceutics, 1996, 128, 129-137.

160. Cooney D.O. Evaluation of US Pharmacopeia adsorption tests for activated charcoals and proposals for changes. // Vet.Hum.Toxicol., 1995, 73(4), 371377.

161. Scheideler S.E. Effects of various types of alumosilicates and Aflatoxin B1 on Aflatoxin toxicity, chick performance, and mineral status. Poultry Sci., 1993,72, 282-288.

162. Philips T.D., Kubena L.F., Harvey R.B. et al. Hydrated sodium calcium alumosilicate: A high affinity sorbents for aflatoxin. J.on Pharm.Sci., 1987, 76 (4), 243-247.

163. Штильман М.И., Остаева Г.Ю., Артюхов A.A., Тсатсакис А.А., Козлов B.C. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели акриламида: исследование влияния условий синтеза. Пластмассы, 2002, N.3, С.25-28.

164. Штильман М.И., Артюхов А.А., Козлов B.C., Тсатсакис A.M. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели поли(2-гидроксиэтил)метакрилата: исследование влияния условий синтеза. Пластмассы, 2002, N.7, С.24-28.

165. Артюхов А.А., Штильман М.И., Тсатсакис A.M., Козлов B.C., Остаева Г.Ю. Эпоксидсодержащие пористые гидрогели полиакриламида: исследование физико-химических характеристик. // Пластмассы, 2002, N.9, С.32-37.

166. Штильман М.И., Артюхов А.А., Юрченко Д.Л., Тсатсакис A.M., Алегакис Т., Чалых А.Е. Пористые гидрогели поли-(И-винилпирролидона). // Высокомолекул. соед. (в печати).

167. Alegakis А.К., Tsatsakis A.M., Shashkova I.M., Shtilman M.I., Vlachonikolis I.G. (1999) Deactivation of micotoxins. I. In vitro adsorption of zearelenon on the new polymeric material. // J. Envir. Sci and Health, Ser. В, V. 34, №4, 633-644.

168. Alegakis A.K., Tsatsakis A.M., Vrecousis M.I., Chirtakis-Hampsas V., Vlachonikolis I.G. (2001) Kinetics and isothermal adsorption of ochratoxin on new polymeric materials. Toxicology, V.164, №1-3, 173-174.

169. Alegakis A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Artyukhov A.A., In vitro studies of ochratoxin A deactivation by adsorption on new polymeric adsorbents. // J. of Food Protection (in press).

170. Shtilman MI, Tzatzarakis MN, Lotter MM, Tsatsakis AM, Polymeric Fungicides: A review. Vysokomol Soed Ser A (Rus J Polymer Science), Ser. B, 41:243-254, 1999.

171. М.И. Штильман, В.Ю. Хвостова, Р.И.Ташмухамедов, Т.А. Головкова, A.M.Tsatsakis. Эпоксидсодержащий поли-К-винилпирролидон. // Пластмассы.- 2001. -N.7. С.5-9.

172. Штильман М.И., Супрун О.В., Tzatzarakis Е., Лоттер М.И., Лебедева Т.Л., Харенко А.В., Tsatsakis A.M. Комплекты поли- N -винилпирролидона и сорбиновой кислоты. // Пластмассы, 2003, №5, 17-20.

173. Shtilman MI, Suprum OV, Tzatzarakis MN, Lotter MI, Lebedev TL, Tsatsakis AM. Complex of poly N-vinylpyrrolidone and sorbic acid. Plastmassi, (in press).

174. Alifragis J, Rizos AK, Tsatsakis AM, Tzatzarakis M, Shtilman M. New polymeric systems with controlled release action: a light scattering investigation. Journal of Non-Crystalline Solids, 307-310, 882-886, 2002.

175. Charvalos E, Tsatsakis A, Tzatzarakis MN, Dolapsakis G, Stiakakis J. New nystatin polymeric complexes and their in vitro antifungal evaluation in a model study with Fusarium oxysporum. Mycopathologia, 153(1), 15-9, 2001.

176. Charvalos E, Tzatzarakis MN, Tsatsakis A, Petrikos G. Controlled release of water-soluble polymeric complexes of sorbic acid with antifungal activities. Applied of Microbiology and Biotechnology, 57, 770-775, 2001.

177. Tzatzarakis MN, Tsatsakis AM, Lotter MM, Shtilman MI, Vakalounakis D.

178. A. Effect of novel water soluble polymeric forms of sorbic acid against Fusarium oxysporum f.sp. radicis-cucumerinum. Food Additives and Contaminants, 17(2): 965-71, 2000.

179. Tzatzarakis MN, Tsatsakis AM, Liakou A, Vakalounakis DJ. Effect of common food preservatives on mycelial growth and spore germination of Fusarium oxysporum. Journal of Environmental Science and Health, Part1. B, 35(4), 527-537, 2000.

180. Charvalos E, Tsatsakis A, Tzatzarakis M. (2002). New nystatin polymeric complexes and their in vitro antifungal evaluation in an model study with Fusarium oxysporum. XlVth World Congress of Pharmacology. San Francisco, California, USA, July 7-12.

181. Charvalos E, Tsatsakis A, Tzatzarakis M. (2001). Antifungal activities of new controlled release biocompatible and biodegradable complexes of amphotericin, nystatin and sorbic acid. ASM, San Huan, Puerto Rico, October 2-6.

182. Charvalos E, Tsatsakis A, Tzatzarakis M, Kanta A, Georgopoulos I, Petrikkos G. (2000). Antifungal activities of novel controlled release water soluble polymeric forms of sorbic acid. 6th World Hellcnic Biomedical Congress, Athens 12-14 October.

183. Charvalos E, Tsatsakis A, Tzatzarakis M, Petrikkos G, Kanta A, Georgopoulos I. (2000). Antifungal activities of novel amphotericin-B polyvinylpyrrolidone complexes. 6th World Hellenic Biomedical Congress, Athens 12-14 October (poster).

184. Tsatsakis MA, Tzatzarakis M, Charvalos E, (2000). Antifungal activites of novel amphotericin В polyvinylpyrrolidone complexes. 6th Biomedical International Research Congress, Athens.

185. Charvalos E, Tzatzarakis M, Tsatsakis AM, Shtilman MI. (2000). Antifungal activities of novel controlled release water soluble polymeric forms of sorbic acid. ICAAC, Toronto, September 17-20.

186. Shtilman MI, Tsatsakis AM, Tzatzarakis M, Nikiforova EV, Lotter MM, (1999). Complexes of poly-N-vinylpyrrolidone with sorbic acid. Conference «Condensed polymers: Synthesis, structure, properties», Jan 1214, Moscow, M.1999, INEOS, p 30.

187. Mehta A.M. Sustained-release indomethacin pellets with initial rapid-release bolu-loading properties.- PCT Int. Appl. WO 8803,793 (CI A 61 К 9/52). 02 Jun. 1988. US Appl. 934,010, 24 Nov. 1986.- 18 P.

188. Nakajima T. et al. Study of absorption of indomethacin from sustained-release suppositories containing hydroheneted soybean lecithin in rabbits. // Chem. andPharm. Bull.- 1989.- V.37.- N.l 1.- P.3145-3147.

189. Sarishta N. et al. Release rate of indomethacin from coated granules. // Drug Dev. Ind. Pharm.- 1988.- V.14.- N.5.- P.683-687.

190. Nath B.S., Reddy C.S. Wax embedded microspherules containing indomethacin as controlled drug delivery systems. I I India drugs.- 1988.-V.25.- N.7.- P.295-301.

191. Bodmeier R., Chen H. Ill Contr. Release.- 1989.- V.10.- N.2.- P. 167-175.

192. Ohnishi N. et al. Evaluation of indomethacin sustained-release suppositories prepared with a methacrylic acid — methacrylic acid methyl ester copolymer polyethylene glycol 2000 solid matrix. // Chem. And Pharm. Bull. - 1988.- V.36.- N.I.- P.430-434.

193. Babay D., Hoffman A., Benita S. Design and release kinetic pattern evaluation of indomethacin microspheres intended for oral administration. // Biomaterials.- 1988.- V.9.- N.6.- P.482-488.

194. Vulovic N., Primorac M., Stupar M., Brown M.W., Ford J.L. Some studies on the preservation of indomethacin suspensions intended for ophthalmic use. // Pharmazie.- 1990.- V.45.- N.9.- P.678-679.

195. Kopecek J. Controlled biodegradability of polymers a kay to drug delivery systems. // Biomaterials.- 1984.- V.5.- N.I.- P. 19-25.

196. Kopecek J. Biodegradation of polymer for biomedical use. // IUPAC Macromolecules. II Ed. H.Benoft, P.Rempp.- Pergamon Press: Oxford -N.Y.- 1982.- P.305-320.

197. Штильман М.И., Саркисян М.Б., Тсатсакис A.M., Шашкова И.М., Михалодимитракис Е., Даис Ф. // Высокомол. соедин., Сер.А. 1995, V.37.- N.I.- С.29-34.

198. Штильман М.И., Тсатсакис A.M., Ярмыш М.Ю., Лакарова Е.В., Георгиева М.П., Лоттер М.М. Полимерные эфиры индометацина. // Изв.ВУЗов. Химия ихим.техн.- 1995.- Т.38.- N1-2.- С.35-39.

199. Депопир. рукопись N. 1654-92. Штильман М.И., Саркисян М.Б., Лакарова Е.В., Шашкова И.М. Полимеры, содержащие галоидалкильную группу как носители биологически активных карбоновых кислод. РЖХим. 1992, 16 С 381.

200. Shtilman M.I., Lakarova E.V., Shashkova I.M., Tsatsakis A.M. Polymeric derivatives of biologically active carboxylic acids.// Intern.Scool-Sem. On Nontraditional Methods of Polym. Synth. (Alma-Ata, 1990) M.:Nauka.-1990.- P. 143-144.

201. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Kurumali E., Filatov V., Riltcev V., Virnic R. Bandages with immobilized indomethacin: Preparation, toxicology, application. // 1 World Meet, on Pharmac. Toxicol. (Budapesht,1995).-P.237.

202. Greece Pat. N. 1001718, 18.11.94. OBI, Apl. N.93/0100325. 30.07.93. Int.Cl. 5 A61K47/48. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Lakarova E.V., Tsakalov A.K. Water-soluble polymeric derivatives of indomethacin.

203. Greece Pat. N. 1001719, 18.11.94. OBI. Apl. N. 93/0100326. 30.07.93. Int.Cl. 5 A61K9/70. Tsatsakis A.M., Michalodimitrakis E., Shtilman M.I.,

204. Kurumali E. Pharmaceutical compositions: Bandages with immobilized indomethacin formulation.

205. Tsatsakis, A.M. & Shtilman, M.I. (1994)/ Polymeric derivatives of plant growth regulators: Synthesis and properties. Plant Growth Regui, 14, 6977.

206. Tsatsakis, A.M., Shtilman, M.I. (1993) Phytoactive polymers: New synthetic plant growth regulators. Morphogenesis of Plants. Molecular Approaches. Eds. Roubelakis-Angelakis K.A., Tran Khanh Van K., Plenum Press, New York, 259-276.

207. Tsatsakis, A.M., Shashkova, I.M. & Shtilman, M.I. (1992) Hydrolysis of polymeric esters of 1-naphthylacetic acid. Vysokomol. Soedin. , 34B, 32-36.

208. Shtilman, M.I., Kornakov, M.Ya., Tsatsakis, A.M., Kurushina, N.V. & Zalukaeva, T.P. (1992) Polymeric derivatives of 1-aminocyclopropane-l-carboxylic acid. Vysokomol. Soedin., 34A, 17-22.

209. Shtilman, M.I., Tsatsakis, A.M., Khachanyan, A.A., Voskanyan, P.S., Selala, M. & Shashkova, I.M. (1996) Hydrolysis of polyvinyl esters of biologically active carboxylic acids. Polymer. Sci. 38B, 268-271.

210. Rizos, A.K., Tsatsakis, A.M., Shtilman, M.I., Brown, W. (1998) Light scattering investigation of self-release polymeric derivatives. J Non-Crystal Solids, 235-237, 652-657.

211. Rizos, A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown, W. (1998) Dynamic light-scattering study of 3-Indolebutyric acid polymeric derivative. Polymer, 39,1753-1756.

212. Rizos, A.K., Tsatsakis, A.K., Shtilman, M.I., Brown, W. (1998) Dynamic light scattering study of 1-naphthylacetic acid polymeric derivative. Polymer, 36, 4729-4734.

213. Korshak, V.V., Shtilman, M.I., Yaroshenko, I.V. & Minchenko, I.E. (1980) Acylation of polyvinyl alcohol by chloroanhydride of 1-naphthylacetic acid. Vysokomol. Soedin. , 19A, 982-988.

214. Shtilman, M.I., Tsatsakis, A.M., Vlahos, J.C., Dragassaki, M., Shashkova, I.M. & Lotter M.M. (1998) Bioactivity of the polyvinyl esters of 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid. Russian J. Plant Physiol. 45, 92-95

215. Shtilman, M.I. (1995) Phytoactive polymers. Polym. Sci. (B) 37, 902-11.

216. Allan, G.G., Cousin, M.J. & Mikels R.A. (1979) Controlled release growth stimulants for plant. Amer. Chem. Soc. Polymer Prepr., 20, 311-343.

217. Allan, G.G., Stojanov, А. & Ueda, М. (1992) Controlled release stimulants. Proc. CRSSymp. Bioact. Mater. Ed. Kopecek J., CRS Press, 19, 178-179.

218. McCormick, C.L., Anderson, K.W. & Hutchinson, B.H. (1983) Controlled activity polymers with pendently bond herbicides. J. Macromol. Sci., Chem. C22, 57-87.

219. McCormick, C.L., Kim Ki Soo & Ezzell, S.A. (1988) Controlled activity polymers. Acrylamide copolymers with structopendent haphthylacetic acid and indoleacetic acid esters. Release behavior. J. Control Release 7, 101108.

220. Harris, F.W., Dykes, M.R., Baker, J.A. & Alabaugh, A.F.(1977) Polymers containing pendent herbicide substituents. Hydrolysis studies. II. ACS Symp. Ser., Controlled Release Pesticides 53, 102-111.