Состояние фолатного обмена и оценка других клинико-лабораторных факторов риска акушерских осложнений при табакокурении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Семенова, Татьяна Валерьевна

• Семенова, Татьяна Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Татьяна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Табакокурение

1Л Л. Эпидемиология табакокурения

1Л.2. Состав и механизм действия табачного дыма

1.1.3. Репродукция и табакокурение

1.1.4. Течение беременности при табакокурении

1.1.5. Влияние табакокурения на плод

1.2. Обмен фолатов в организме и метаболизм гомоцистеина

1.2.1. Фолиевая кислота и витамины группы В

1.2.2. Гомоцистеин и его метаболизм

1.2.3. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности

1.2.4. Лечение гипергомоцистеинемии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы исследования

2.2. Анкетирование

2.3. Биохимическое исследование

2.3.1. Определение уровня гомоцистеина в крови

2.3.2. Определение уровня фолиевой кислоты

и витамина В12 в крови

2.3.3. Определение показателей обмена железа в крови

2.4. Исследование полиморфизма С677Т гена МТНЕК

2.5. Гистологическое и иммуноморфологическое исследование

2.6. Статистические методы

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП

3.1. Клиническая характеристика беременных

3.2. Особенности течения беременности и исходов родов

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА У ЖЕНЩИН

4.1. Показатели фолатного обмена в крови у беременных

4.2. Показатели обмена железа в крови у беременных

4.3. Исследование полиморфизма С677Т гена МТНБК

4.4. Показатели системы гемостаза у беременных

4.5. Биохимические показатели крови у беременных в III триместре

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО И

ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Результаты гистологического исследования плацент

5.2. Результаты иммуноморфологического исследования плацент

5.2.1. Содержание ПИК в плаценте

5.2.2. Содержание иммуноглобулинов в плаценте

5.2.3. Содержание цитокинов в плаценте

Глава 6. ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ

Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

Список сокращений и условных обозначений

ВНиСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГЦ (Нсу) - гомоцистеин

ДНТ - дефект нервной трубки

ЗВУР - задержка внутриутробного роста

ИК - иммунные комплексы

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индекс резистентности

МТИт - метилентетрагидрофолатредуктаза

ОП - олигопептиды

ПАБК - парааминобензойная кислота

ПИК - патогенные иммунные комплексы

ПН - плацентарная недостаточность

СДО - систоло-диастолическое отношение

СМА - средне-мозговая артерия

ФК - фолиевая кислота

ЭИ - эндогенная интоксикация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние фолатного обмена и оценка других клинико-лабораторных факторов риска акушерских осложнений при табакокурении»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема табакокурения в мире не теряет актуальности в конце XX - начале XXI века [28]. Распространенность курения среди различных слоев населения увеличилась за последние годы. В России курит около 30% женщин и 60% мужчин. Количество курящих женщин в нашей стране за последние два десятилетия возросло более чем в 2 раза, абсолютный прирост составил 6,6 млн. человек, в связи с чем проблема рождения полноценного здорового потомства стала особенно актуальной [46]. Частота курения у беременных женщин составляет около 25%. Половина из них продолжает курить на протяжении всего срока гестации [37]. Проводилось много исследований о влиянии табакокурения на течение и исходы беременности [8, 28, 34, 37, 39]. Неблагоприятные исходы во многом связаны с тем, что в табачном дыме содержится около 7000 химических веществ, многие из которых свободно проходят через плацентарный барьер и оказывают токсическое действие на плод.

Известно, что табакокурение является одним из факторов риска развития гипергомоцистеинемии [29, 139, 176], которая в свою очередь является маркером в нарушении обмена фолатов в организме. Высокий уровень гомоцистеина (ГЦ) в крови является предиктором эндотелиальной дисфункции, с чем связано развитие сердечно-сосудистой патологии. Присутствие в крови ГЦ более 8-10 мкмоль/л в современной литературе называют независимыми факторами риска тромбоваскулярной болезни [138]. В акушерстве гипергомоцистеинемия играет большую роль в развитии гестационных осложнений (невынашивания беременности, гестозов, плацентарной недостаточности и др.).

Метаболизм гомоцистеина связан с фолиевой кислотой, витаминами группы В. Фолиевая кислота играет определяющую и очень важную роль в процессах деления клеток [127]. Фолаты стимулируют пластические процессы во всех органах, особенно эритро-, лейко- и тромбопоэз. На

клиническом уровне физиологические уровни фолатов оказывают антиатеросклеротическое, антионкологическое и ноотропное действие [182]. Однако исследований фолатного обмена у курящих беременных проведено недостаточно.

Известно, что у курящих происходят изменения гематологических показателей [71], запускается каскад окислительных процессов [46], в результате чего возможны нарушения метаболизма эндогенного железа. Этим объясняется целесообразность изучения клинико-лабораторных показателей у курящих беременных с целью профилактики акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов.

Цель исследования

Выявить особенности фолатного обмена и других клинико-лабораторных факторов риска акушерских осложнений при табакокурении во время беременности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения и исходов беременности и родов у женщин, курящих всю беременность и отказавшихся от курения в I триместре.

2. Исследовать в III триместре состояние фолатного обмена у беременных, курящих всю беременность и отказавшихся от курения в I триместре.

3. Изучить в III триместре в крови женщин, курящих всю беременность и отказавшихся от курения в I триместре, показатели эндогенного запаса железа, системы гемостаза.

4. Изучить гистологические и иммуноморфологические особенности плацент у женщин, курящих в течение всей беременности и отказавшихся от курения в I триместре.

5. Разработать алгоритм ведения, обследования и профилактики осложнений беременности у курящих женщин.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Выявлены особенности фолатного обмена в III триместре у курящих беременных. Показано, что у курящих беременных по сравнению с некурящими повышен уровень гомоцистеина в крови в 1,5 раза, снижен уровень фолиевой кислоты почти в 3 раза и на 20% витамина В12, что сочетается с развитием у них гестационных осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов. В III триместре беременности в крови женщин выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем гомоцистеина и фолиевой кислоты. У курящих беременных по сравнению с некурящими в III триместре выявлен более низкий уровень эндогенного запаса железа, обусловленный двукратным снижением содержания ферритина в крови.

Установлено, что в ткани плаценты курящих женщин формируется реакция иммунного воспаления за счет отложения иммунных комплексов, СЗ фракции комплемента, провоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов, что приводит к формированию в ней деструктивных процессов.

Практическая значимость

Показана значимая роль исследования фолатного обмена у курящих женщин при планировании и в течение беременности для профилактики акушерских осложнений. Разработан алгоритм обследования и ведения курящих беременных с целью профилактики у них неблагоприятных перинатальных исходов, включающий динамическое наблюдение за уровнем гомоцистеина в плазме крови на этапе планирования и при беременности. С целью коррекции у курящих беременных гипергомоцистеинемии рекомендовано назначение лечебных доз фолиевой кислоты в сочетании с витаминами группы В.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Табакокурение при беременности является фактором риска гестационных осложнений: плацентарной недостаточности, гипотрофии плода тяжелой степени, гестоза, гипоксии плода в родах, преждевременных родов. Развитие акушерской патологии зависит от количества выкуренных сигарет. Частота акушерских осложнений достоверно выше у беременных, выкуривающих более 10 сигарет в сутки по сравнению с теми, кто курит менее 10 сигарет.

2. У беременных с хронической никотиновой интоксикацией в III триместре наблюдаются нарушения фолатного обмена: достоверно повышается уровень гомоцистеина, снижается уровень фолиевой кислоты и витамина В12. Эти показатели имеют достоверную корреляционную зависимость со стажем курения и его дозой.

3. Гистологические и иммуноморфологические изменения в плаценте при табакокурении характеризуются массивным отложением патогенных иммунных комплексов, СЗ фракции комплемента, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) на фоне циркуляторно-дистрофических и некротических процессов, что приводит к развитию первичной плацентарной недостаточности.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертационной работы доложены на национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2011; XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2013.

Разработанные методы обследования и лечения внедрены в практику работы акушерского отделения патологии беременности ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», в практику работы акушерского отделения патологии беременности СПбГУЗ «Родильный дом №6 им. проф. В.Ф. Снегирева».

По теме диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом самостоятельно изучены и проанализированы течение беременности и родов курящих женщин с различной акушерской патологией. Сбор материала, анализ, обобщение результатов исследования и статистическую обработку данных автор выполнил самостоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций (всего 7 глав) и списка литературы, включающего 55 отечественных и 151 иностранный источник. Материалы диссертации изложены на 139 страницах машинописного текста, иллюстрированы 39 таблицами, 25 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Табакокурение

1.1.1. Эпидемиология табакокурения

Репродуктивная система является маркером, биологическим индикатором состояния окружающей среды, экологии. Она всегда реагирует на действие неблагоприятных экологических факторов, как в условиях производственной среды, так и окружающем человека мире [1]. Табакокурение является одной из актуальных проблем здравоохранения. Россия входит в число стран с очень высоким уровнем потребления табака. Распространенность табакокурения значительно шире, чем в других странах Европы и мира [26]. По данным Федеральной службы государственной статистики (2004 г.) в России курит до 70% мужчин и 30% женщин в возрасте 18-49 лет. Количество смертей от курения возросло за 20 лет в 1,5 раза и составляет за год до 400 тыс. человек [46]. По данным ВОЗ ежегодно в мире от болезней, вызванных табаком, умирает 3,5 млн. населения [9]. Если ситуация не изменится, то к 2025 году ежегодные потери могут составить 10 млн. человек.

В России курят не менее трети женщин репродуктивного возраста. Число курящих беременных в XXI веке возросло до 52-55%, при этом 20-25% продолжают курить все 9 месяцев беременности [37].

В последнее время отмечается значительный рост распространенности табакокурения во всем мире, как среди мужчин, так и среди женщин [30,40]. Количество курильщиков-женщин в нашей стране за последние два десятилетия возросло более чем в 2 раза, абсолютный прирост составил 6,6 млн. человек, в связи с чем проблема рождения полноценного здорового потомства стала особенно актуальной [46]. В США более половины беременных являются курящими, причем 20-25% продолжают курить в течение всей беременности. Каждая третья продолжает злоупотреблять табаком во время лактации [73, 83, 184]. Частота курения в России одна из самых высоких среди индустриально развитых стран. Особую тревогу вызывает тенденция к росту

числа курящих детей, подростков и, особенно, девушек [46]. В возрасте 16-17 лет в России курят 16% девушек [5, 42]. Частота курения среди женского населения Москвы наивысшая (19%) в возрастной группе 30-39 лет и наименьшая (8%) в группе 40-49 лет. Повторные исследования через 7 лет в одном и том же районе Москвы показали, что распространенность привычки к курению в этих же возрастных группах неимеет тенденции к уменьшению [43].

Частота встречаемости табакокурения среди беременных женщин в

Санкт-Петербурге составляет около 26,4%, из них ежедневно курят 18,9%, эпизодически - 7,5% [43].

Таблица 1 - Распространенность табакокурения в мире

Страна Женщины Беременные

Греция 40% 25%

США 55% 25%

Швейцария 42% 33%

Россия 35% 25%

Австралия 40% 33%

Чехия 24,3% 18%

Германия 22% -

Швеция 19% -

Япония 13% -

Королевство Бутан 0% -

Данные .Т.Е. ПЫк^, 2006

1.1.2. Состав и механизм действия табачного дыма

В Европу табак проник из Америки в XVI веке. Жан Нико заинтересовался табачным растением и в 1560 г. привез его во Францию. Известны более 70 видов табака, которые произрастают в тропиках, в Америке и Австралии. В табачном дыме содержится около 7000 химических компонентов, которые могут быть разделены на такие группы: никотин, смолы, монооксид углерода, раздражающие вещества.

Таблица 2 - Состав сигаретного дыма

Вещества Количество в сигарете

Диоксид углерода 45-65 мг

Монооксид углерода 10-23 мг

Оксиды азота 0,1-0,6 мг

Бутадиен 0,025-0,04 мг

Бензол 0,012-0,05 мг

Формальдегид 0,02-0,1 мг

Ацетальдегид 0,4-1,4 мг

Метанол 0,08-0,18 мг

Синильная кислота 1,3 мг

Никотин 0,8-3 мг

ПА-углеводороды 0,0001-0,00025 мг

Ароматические амины 0,00025 мг

1Ч-нитрозоамины 0,00034-0,0027 мг

Данные М.А. Колесник, 2003

Никотин — алкалоид, который содержится, главным образом, в листьях и семенах различных видов табака. Никотин является жидкостью с неприятным запахом и жгучим вкусом. При курении табака никотин проникает с дымом в дыхательные пути, всасываясь слизистыми оболочками, оказывает сначала возбуждающее (состояние приятного расслабления, релаксации), а затем, при применении больших доз, парализующее действие. Никотин вызывает аддиктивное поведение с явлениями физической зависимости. Абстиненция при курении табака включает желудочно-кишечные расстройства, наблюдается раздражительность, нарушение сердцебиения, беспокойство. Абстинентные симптомы при прекращении употребления, достаточно тяжелые. При курении наблюдается повышение толерантности (то есть ослабление реагирования в результате снижения чувствительности к его воздействию) [13].

Курение сигареты оказывает немедленное воздействие на организм человека и имеет долгосрочные эффекты. Оно связано с влиянием ацетальдегида, который возникает при сгорании сахара и наряду с никотином вызывает привыкание. Также это действие является следствием прямой никотининдуцированной вазоконстрикции и увеличения уровня адреналина в

крови и проявляется увеличением частоты сокращений сердца на 30% и артериального давления на 5-10 мм рт. ст., замедлением периферического кровообращения, приводящим к понижению температуры кистей рук, стоп и пальцев. Отдаленные эффекты связаны с другими компонентами табачного дыма. Смолы содержат 43 канцерогена и коканцерогены, которые приводят к злокачественным заболеваниям. Окись углерода и окислительные газы способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Раздражающие вещества и цианистый водород обусловливают развитие бронхита и эмфиземы.

Наличие металлов в табачном дыме сигарет зависит от используемого при их производстве табака и других компонентов. В главном потоке (поток, который вдыхает курящий) всех типов сигарет обнаруживаются следующие металлы: кадмий (до 90,3 нг на сигарету), свинец (до 41,4 нг/мкг), ртуть (до 4,3 нг/мг), а также никель и хром [64]. Кроме того, в дыме могут присутствовать цинк и бериллий. В боковом потоке сигарет (дым, исходящий из зажженного конца сигареты, который вдыхают окружающие люди) определяются кадмий, никель и цинк [95]. Основными мишенями воздействия компонентов табачного дыма являются легкие, сердечно-сосудистая, мочеполовая и пищеварительная системы. Хроническая интоксикация табаком обусловливает 80% всех случаев смерти от рака легких, 75% случаев смерти от хронических обструктивных заболеваний легких и 25% случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [150].

Помимо негативного влияния активного курения не последнее место занимает эффект пассивного курения на здоровье окружающих. В первую очередь, это относится к неблагоприятному влиянию курения родителей на здоровье и показатели физического развития детей, начиная с периода новорожденное™. Ежегодно в мире в связи с заболеваниями, обусловленными пассивным курением, госпитализируется 17 000 детей в возрасте 5 лет и старше из семей, где один из родителей курит. Риск развития рака легких у

пассивных курильщиков на 25-30% выше по сравнению с обычным населением [24].

К большому сожалению, информированность большинства курильщиков о последствиях табакокурения ограничена надписью на табачных изделиях, которая гласит: «Министерство здравоохранения предупреждает о вреде курения».

Представление табакокурения как «никотиновой наркомании» позволило классифицировать ее с учетом выделения трех стадий [2].

Классификация табачной зависимости:

I (бытовое курение) - несистематическое курение (до 5 сигарет в день), никотиновой абстиненции нет, вегето-соматические нарушения отсутствуют или выражены слабо, полностью обратимы;

II (привычное курение) - курение постоянное (5-15 сигарет в день), зависимость отчасти физическая, толерантность повышена, абстиненция, поражения внутренних органов незначительны, в определенной степени обратимы после прекращения курения;

III (пристрастное курение) - толерантность к курению высокая, абстиненция тяжелая, зависимость чисто физическая, влечение непреодолимое (человек курит не менее 10-20 папирос или сигарет в день), выработалась привычка курить натощак и сразу после еды, а также среди ночи; имеют место значительные поражения внутренних органов и нервной системы.

Табачная зависимость включена в Международную классификацию болезней ВОЗ и диагностическое и статистическое руководство (DSM) Американской психиатрической ассоциации [58]. Американской ассоциацией психиатров составлено диагностическое и статистическое руководство по ментальным расстройствам - DSM-IV, где отражены критерии для диагностики НЗ [55]. Причем первые пять соотносятся с критериями МКБ-10 [35]:

1. способность переносить высокие дозы никотина и потребность

увеличения дозы для получения желаемого эффекта;

2. симптомы абстиненции при внезапном прекращении курения;

3. продолжение курения, несмотря на осознание угрозы для здоровья;

4. постоянное желание (потребность) курить вопреки попыткам снизить потребление;

5. прекращение работы, общественных или личных дел, чтобы покурить;

6. устойчивое желание бросить курить сочетается с неудачными попытками;

7. значительные затраты времени на курение.

Присутствие трех критериев из семи в анамнезе респондента (пациента) свидетельствует о наличии у него никотиновой зависимости.

1.1.3. Репродукция и табакокурение

Курение или пассивное вдыхание табачного дыма является одним из факторов риска бесплодия у женщин. По данным Р. Карсона, Дж. Батчера, С. Минеки (2004) курящие женщины имеют на 60% больше шансов стать бесплодными по сравнению с некурящими [23]. В табачном дыме содержатся токсические вещества (толуол, дисульфид углерода,

дихлордифенилтрихлорэтан, бензол, бензен и винилхлорид), которые влияют на репродуктивную функцию как женщин, так и мужчин [137]. Известны также компоненты табачного дыма, которые также могут влиять на репродуктивную функцию, нарушать яйцеводную функцию маточной трубы и ингибовать рост хориоаллантоиновой мембраны (САМ) [149].

Многими исследователями выявлена прямая корреляция между курением и импотенцией. По данным I. О'Ьои^Ыт (2007) для мужчин, выкуривающих в день по 20 сигарет, риск импотенции на 40% выше, чем у некурящих [154]. Риск развития импотенции остается даже после прекращения курения. К риску возникновения импотенции также у мужчин может приводить курение кальяна [125].

1.1.4. Течение беременности при табакокурении

Осложнения беременности (угроза прерывания, анемия, гестоз) и осложнения родов (аномалии родовой деятельности, гипоксия плода) у курящих женщин наблюдаются в 1,5-2 раза чаще чем у некурящих [28, 39, 94].

Причем угроза прерывания и анемия имеют более тяжелое течение и труднее поддаются терапии. У беременных с никотиновой зависимостью нарушения в фетоплацентарной системе наблюдаются в 7,3 раз чаще, чем у женщин без вредных привычек [15]. Известно, что женщины, выкуривающие более 10 сигарет в день в течение первого триместра беременности, имеют повышенный риск самопроизвольного выкидыша. Авторами Р.Н. Whincup, D.G. Cook, A.G. Shaper (1989) показано, что курение является определяющим фактором в 9% случаях спонтанных абортов [158]. Однако механизмы влияния курения на течение беременности остаются, по-прежнему, малоизученными. Отчасти это связано с тем, что табачный дым представляет собой весьма сложную смесь опасных (токсичных) химических соединений [96].

Таблица 3 - Эффекты табакокурения

Осложнения беременности Неонатальные эффекты Отдаленные последствия

-спонтанные аборты -преждевременные роды -преждевременный разрыв плодных оболочек -предлежание и отслойка плаценты -низкий вес при рождении -гипоксия плода и асфиксия новорожд. -снижение адаптац. возможностей и перинатал. смертность -респираторные заболевания в детстве -неврологические нарушения и поведенческие расстройства -синдром дефиц. внимания и гиперреактивности

По данным И.В. Котиковой, 2008

Курение и антиоксидантная система. В условиях физиологически протекающей беременности на фоне накопления в организме беременной и плода избыточного количества продуктов промежуточного, конечного или извращенного метаболизма, оказывающих токсическое действие на органы и системы жизнеобеспечения, происходит развитие синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ). Данный синдром связан с повышением уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП) [10]. Анализ изменений биохимических и гематологических показателей и их корреляция с ВНиСММ и ОП позволяет уточнить проявления ЭИ, что может быть использовано в оценке степени тяжести ЭИ. Множест-

венные корреляции мужду различными веществами отражают системные проявления ЭИ в условиях хронической никотиновой интоксикации [46]. У беременных, имеющих никотиновую зависимость, наблюдаются проявления эндотоксемии, выражающиеся в повышении содержания олигопептидов на 19,6% и веществ низкой и средней молекулярной массы на 40,7% в плазме. Также у данных пациенток увеличиваются величины катаболического пула на 56,7% и снижаются концентрации средне- и низкомолекулярных веществ в моче на 24,5%. Снижение содержания маркеров эндотоксемии в моче ассоциируется со снижением её удельной плотности, что является отражением снижения компенсаторных возможностей выделительной системы [46].

Курение и биохимические показатели крови. Биохимические показатели крови у женщин, имеющих никотиновую зависимость, при беременности изменяются. Так вовлеченность азотистого обмена проявляется в повышении уровня конечных продуктов катаболизма белков -креатинина на 88,5%, мочевины на 115,7% и снижением содержания альбумина на 28,5%, что, в свою очередь, может неблагоприятно отражаться на развитии плода и исходе беременности. В результате действия сигаретного дыма в организме женщины происходит развитие метгемоглобинемии, следствием которой является накопление железа в мозге плода и новорожденного [145]. Под действием компонентов табачного дыма запускается каскад окислительных процессов, что может приводить к появлению окисленных форм гемоглобина [70]. При этом увеличивается содержание железа в окисленной форме (РеЗ+), а уровень восстановленного железа (Ре2+) снижается. Во время беременности окисленное железо, характеризующееся неспособностью адекватно связывать и транспортировать кислород, может проходить через плацентарный барьер и тормозить высвобождение кислорода в фетальных тканях, вызывая гипоксию плода [187]. Трехвалентное железо также легко проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая повреждения ДНК нейронов [173].

Известно, что в пуповинной крови детей, родившихся у курящих матерей, была достоверно снижена концентрация сывороточного железа, отмечена тенденция к уменьшению уровня трансферрина, по сравнению с новорожденными, матери которых не курили [65].

Курение и система гемостаза. Гематологические показатели у беременных в условиях табачной интоксикации изменяются: увеличивается число эритроцитов на 4,9%, цветового показателя на 7,2%, концентрации гемоглобина на 4,1%. При исследовании системы гемостаза у пациенток с осложнениями беременности (гестоз, преждевременные роды, синдром задержки развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты), были выявлены существенные изменения в системе гемостаза. Так, они могут проявляться в гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза и в появлении маркеров активации внутрисосу-дистого свертывания крови [178].

Курение и иммунная система. Иммунная система организма является одним из важнейших элементов гомеостаза [51]. Курение матери во время беременности влияет на местный и системный иммунный ответ. Такие изменения могут быть причиной неблагоприятных исходов беременности [174]. Они приводят к изменению иммунного статуса как беременных женщин, так и их детей, а также и в состоянии плаценты [45, 48].

При иммунологическом обследовании курящих женщин было выявлено увеличение по сравнению с нормой числа лейкоцитов крови на 30%, угнетение киллерной активности Т-лимфоцитов [46]. При изучении неспецифической резистентности организма установлено, что табачный дым подавляет фагоцитарную и дезинтоксикационную функции печени и селезенки, тормозит выделение лизосомальных ферментов [7]. В работе М. DeFalco и коллег (2000) было показано, что обработка свежей сыворотки крови сигаретным дымом резко снижает её бактерицидные свойства, однако одновременное применение антиоксидантов предотвращает данный эффект [110].

Плацента курящей беременной. Известно, что у курящих беременных женщин выявляются разнообразные изменения в плаценте. У них масса плаценты ниже нормы, плацента более тонкая, имеет более округлую форму, имеют место ультраструктурные изменения, наблюдаются нарушения плацентарного кровотока [22, 38, 131]. Ряд авторов указывают, что случаи отрыва и обширных инфарктов плаценты являются наиболее частыми причинами неонатальной смертности у матерей, куривших во время беременности [22, 74]. Отмечается повышенная васкуляризация ворсинок хориона уже в первом триместре беременности у женщин, которые курили сигареты до и во время беременности, по сравнению с некурящими женщинами [196]. Особое место в повреждении плаценты у лиц, контактирующих с вредными химическими веществами малой концентрации, занимают циркулирующие иммунные комплексы (ИК), обнаруженные в крови беременных (криоглобулины) и фиксированные в плаценте.

Иммунные комплексы выполняют функцию пусковых механизмов иммунного воспаления, в котором участвуют иммунокомпетентные клетки и их продукты - цитокины [27, 50]. Цитокины служат для межклеточной сигнализации при развитии воспалительного процесса [41]. В плацентах женщин с физиологической беременностью цитокины не обнаружены.

Фиксация ИК на рецепторах эндотелиальных клеток вызывает повреждение и десквамацию последних. Помимо этого, формируется нарушение свертывающей системы крови, тромбоз сосудов и образование фибринэм-бролов. Длительное действие фиксированных ИК в тканях вызывает фибро-пластическую реакцию и развитие склероза сосудов [21].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Татьяна Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Репродуктивное здоровье женщин как критерий биоэкологической диагностики и контроля окружающей среды / Э.К. Айламазян//Журнал акушерства и женских болезней. - 1997. - №1. - С.6-10.

2. Аграновский, M.J1. Психологические методы воздействия на табачную зависимость / M.JI. Аграновский, В.М. Аграновский // Вопр. психологии. - 2003. - № 4. - С. 144-145.

3. Аржанова, О.Н. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: учебное пособие / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, Т.Г. Ковалева. -СПб.: НОРДМЕД, 2000.- 32с.

4. Арутюнян, A.B. Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на потомство / A.B. Арутюнян, JI.C. Козина, В.А. Арутюнов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - T. LIX, вып. 4.

- С.16-23.

5. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Бабанов. - Самара, 2008. - 26 с.

6. Белобородова, Е.В. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Белободова. - М., 2005.

- 19 с.

7. Борисенко, JLB. Иммунологические аспекты влияния табакокурения на организм женщин / JI.B. Борисенко, H.A. Штаркова // Вестн. РУДН. - 2002. - №2. - С. 100-104.

8. Борисенко, JI.B. Перинатальные аспекты табакокурения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / JI.B. Борисенко. - М., 2003. - 18 с.

9. Вартанян, Ф.Е. Курение и здоровье населения / Ф.Е. Вартанян, Гэн Цин Жу, C.B. Рожецкая // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2002. - Т. 5, N. 3. - С. 320-349.

10. Ветров, B.B. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе / В.В. Ветров, Г.К. Бугаев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - №3.. с. 83-88.

11. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. / А.Д. Макацария, Е.В. Белобородова, С.М. Баймурадова, В.О. Бицадзе // М.: ТРИАДА-Х, 2005. - 216 с.

12. Гипергомоцистеинемия как предиктор прогрессирования хронического пиелонефрита / A.A. Протопопов, О.В. Нестеренко, В.Б. Бородулин, О.В. Шевченко // Клиническая нефрология. - 2013. - № 6. -С. 33-36.

13. Гоголева, A.B. Аддиктивное поведение и его профилактика / A.B. Гоголева. - 2-е изд. - М.; Воронеж: Изд-во НПО «МОДЭК», 2003. - 240с.

14. Готто, A.M. Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний / A.M. Готто // Российский медицинский журнал. - 2006. -№ 17. - С. 1259-1264.

15. Гродницкая, Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности / Е.Э. Гродницкая // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010.- №4. - С. 20-22.

16. Громова, O.A. Клиническая и молекулярная фармакология фолиевой кислоты. Фолаты для беременных - все точки над «i»: лекция / O.A. Громова, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков //Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2010. - Т.З, №1. - С. 38-47.

17. Громова, O.A. Применение фолиевой кислоты в акушерско-гинекологической практике / O.A. Громова, И.Ю. Торшин. - М., 2010. - 53с.

18. Громова, O.A. Роль фолиевой кислоты и цианкобаламина в профилактике патологии беременности и пороков развития плода: методическое пособие для врачей / O.A. Громова, И.Ю. Торшин. - М., 2012. -32с.

19. Зербино, Д.Д. Ксенобиотики в сигаретах: этиологический стимул повреждения сосудов / Д.Д. Зербино, Т.Н. Соломенчук, П. Гольцшуг // Терапевтический архив - 2005. - № 11.- С.92-95.

20. Зубаирова, Л.Д. Курение как фактор рискасердечно-сосудистых заболеваний // Л.Д. Зубаиров, Д.М. Зубаиров // Казанский медицинский журнал. - 2006. - Т. 87, № 5. - С. 369-374.

21. Зубжицкая, Л.Б. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии / Л.Б. Зубжицкая, Н.Г Кошелева, В.В. Семенов. -СПб,: Нормедиздат, 2005. - 304 с.

22. Изучение взаимосвязи табакокурения родителей и распространенности зубочелюстных аномалий у детей. / Н.В. Курякина, P.A. Фадеев, Н.В. Зубкова, A.A. Заюков // Институт стоматологии. - 2007. - №35. -С. 38-39.

23. Карсон, Р. Анормальная психология. / Р. Карсон, Дж. Батчер, С. Минека. // [Пер. с англ.: И. Малкова, А. Смирнов]. - 11-е изд. - СПб., 2004. -1166 с.

24. Кваша, Е.А. Профилактика и лечение табакокурения / Е.А. Кваша, И.П. Смирнова. - Киев, 2004.

25. Колесник, М.А. Влияние табакокурения в молодом возрасте на показатели секретного иммунитета слюны и их коррекция при воздействии сочетанных физических факторов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.А. Колесник. - Курган, 2003.

26. Комаров, Ю.М. Все ли вы знаете о курении? / Ю.М. Комаров, О.С. Радбиль. - К.: Здоровье, 1989. - 64 с.

27. Константинова, H.A. Криоглобулины и патология: монография / H.A. Константинова. - М.: Медицина, 1999. - 176 с.

28. Котикова, И.В. Курение как фактор риска акушерского и перинатального неблагополучия / И.В. Котикова // Тезисы докладов 36-й конференции молодых ученых. - Смоленск, 2008. - С. 118-119.

29. К патогенезу формирования гомоцистеином дисфункции эндотелия у никотинозависимых лиц / Е.В. Фефелова, С.В. Изместьев, П.П. Терешков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. -2013. - № 5. -С. 184-188.

30. Курение - основная причина высокой смертности россиян / Д.Г. Заридзе, P.C. Карпов, С.М. Киселева [и др.] // Вестник РАМН. - 2002. - N9. -С.40-45.

31. Курцер, М.А. Фолиевая кислота в реализации репродуктивной функции: методические рекомендации / М.А. Курцер, Е.Э. Гродницкая. - М., 2011.-23с.

32. Лебеденкова, М.В. Клиническое значение гипергомоцистеинемии в прогрессировании нефропатий / М.В. Лебеденкова // Нефрология и диализ. - 2006.- Т.8, №4. - С.322-334.

33. Лукина, Ю.В. Влияние курения на лечение сердечнососудистыми препаратами / Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич // Профилактиказаболеванийи укрепление здоровья. - 2005. - №1. - С. 21-25.

34. Макагонов, И.А. Острое влияние табакокурения матери на плод: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.А. Макагонов. - Львов, 1991. - 25 с.

35. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). - М.: Медиа Сфера, 2008.

36. Оптимизация терапии фолатами при осложнениях беременности / Г.О. Керкешко, A.B. Арутюнян, О.Н. Аржанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. -№6. - С.25-37.

37. Оразмурадов, A.A. Влияние алкоголизма и табакокурения на течение беременности и перинатальных исходов родов / A.A. Оразмурадов // Наркология. - 2007. - № 11. - С. 60-62.

38. Орманов, Н.Ж. Роль свободных радикалов в патогенезе хронической интоксикации соединениями фосфора / Н.Ж. Орхманов // Гигиена труда. - 1998. - №9 - С.15-18.

39. Особенности течения беременности у курящих пациенток / И.В.Котикова, Н.К.Никифоровский [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - Т. 10, №1. - С. 46-55.

40. Радзинский, В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. - М.: Издательство РУДН, 2001. - 275 с.

41. Регуляция цитокиновой активности / П.Г. Назаров, О.П. Огурцов, A.B. Полевщиков [и др.] - Вашингтон, 1994.

42. Сахарова, Г.М. Вредное воздействие табакокурения на здоровье и подходы к лечению табачной зависимости / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов. // Справочник поликлинического врача. - 2008. - № 14-15.- С. 16-20.

43. Сащенко, А.И. Фетоплацентарная система при алкоголизме и табакокурении: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007.

44. Свободные радикалы в живых системах. / Ю.А. Владимиров, O.A. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники. Серия Биофизика. -М., 1991.-Т. 29.-251 с.

45. Сивочалова, О.В. Иммунологические показатели влияния техногенных нагрузок окружающей среды на здоровье беременных женщин и детей первого года жизни / О.В. Сивочалова, Л.А. Дуева, Г.В. Голованова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - № 2. - С.72-76.

46. Синицкий, В.В. Особенности детоксикационных систем организма при физиологически протекающей беременности в условиях никотиновой интоксикации: автореф. дис. ...канд. биол. наук. - Архангельск, 2009.

47. Социальные аспекты табакокурения женщин / O.A. Суховская, О.В. Лаврова, Е.А. Шаповалова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX., вып. 2.- С. 115-118.

48. Тулеганова, Г.К. Состояние функции фетоплацентарного комплекса у женщин, работающих на открытых угольных разрезах Экибастузского региона Павлодарской областью / Г.К. Тулеганова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. -Т.2, №2. - С.49-51.

49. Филатова, И.И. Взаимосвязь курения и дислипидемии у больных ишемической болезнью сердца и здоровых лиц / И.И. Филатова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - №10. - С. 48.

50. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы: монография / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. - СПб.: Наука, 2001.

51. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.Р. Пинегин, Х.И. Исгамов. - М: Издательство ВНИРО, 1995. - 219 с.

52. Хубутия, М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко. - М.: Рефарм, 2004. - 272 с.

53. Цыбиков, Н.Н. Роль гомоцистеина в патологии человека / Н.Н. Цыбиков, Н.М. Цыбикова // Успехи современной биологии. - 2007. - Т. 127, №5.-С. 471-482.

54. Чермашенцев, А.А. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2005.

55. Шарахов, Ю.А. Психотерапия в комплексном лечении табачной зависимости / Ю.А. Шарахов. - М.,1999. - 31 с.

56. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis / H.F. Nijout, M.C. Reed, P. Budu [at al.] // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol.279, N53. - P.55008-55016.

57. American Hospital Formulary Service - Drug Information 85. / G.K. McEvoy, G.M. McQuarrie, J. DiPietro-Heydorn et al. // American Society of Health-System Pharmacists. -Bethesda, 1985. - 1793 pages.

58. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Desorders, 4 th edn. - Washington., 1995.

59. Alderson, M.R. The effect of ultrafiolet radiation on hunioral immune response, to T-dependent autigens / M.R. Alderson, D. Keast // Environ Res. -1986. - Vol.40.-P. 321-331.

60. Allen, L.H. Causes of vitamin В12 and folate deficiency / L.H. Allen // Food Nutr. Bull. - 2008. - Vol.2. - P. 20-34.

61. Bailey, L.B. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage / L.B. Bailey, R.J. Berry // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. -Vol. 81, N 5. - P. 1213-1217.

62. Bennett, A.D. Perinatal substance abuse and the drug, exposed neonate / A.D. Bennet // Adv. Nurse. Pract. - 1999. - Vol.7, N 5. - P.32-36.

63. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism / M. Ueland, S. Hustad, J. Schneede [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. - 2001. - Vol. 22. - P. 95 - 201.

64. Birth weight of children and cadmium accumulation in placentas of female nickel-cadmium (long-life) battery workers / M. Berlin, R. Blanks, M. Catton [et al.] // IARC Scientific Publications. - 1992. - Vol. 118. - P. 257-262.

65. Brain iron accumulation in unexplained fetal and infant death victims with smoker mothers-the possible involvement of maternal methemoglobinemia / A.M. Lavezzi, L. Mohorovic, G. Alfonsi [et al.] // BMC Pediatrics. - 2011. -11(62)-P. 1-8.

66. Carmel, R. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D.W. Jacobsen // Cambridge University Press. - 2001. - P. 500.

67. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. - 1992. - V. 340 (8828). - P. 1111-1115.

68. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / M.C. Walker, G.N. Smith, S.L. Perkins [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. -Vol.180.-P. 660-664.

69. Changes in the birth prevalence of selected birth defects after grain fortification with folic acid in the United States: Findings from a multi-state population-based study / M.A. Canfield, J.S. Collins, L.D. Botto [et al.] // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. - 2005. - Vol.73. - P.679 - 689.

70. Chaves, M.A.F. Oxidative process in erythrocytes of individuals with hemoglobin S / M.A.F. Chaves, M.S.S. Leonart, A.J. Nascimento // Hematology. -2008.-Vol.13.-P. 187-192.

71. Christos, M.P. Endothelial dysfunction and type of cigarette smoked: the impact of light versus regular cigarette smoking / M.P. Christos, A.A. Konstantinos, S.S. Kimon // Vascular, medicine. - 2004. - V. 9. - P. 103-105.

72. Ciaccio, M. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction / M. Ciaccio, G. Bivona, C. Bellia // Therap. and Clin. Risk Manag. - 2008. - № 4. - P. 219-224.

73. Cigarette smoking and brain regulation of energy homeostasis / H.Chen, S. Saad, S.L. Sandow // Front Pharmacol. - 2012. - Vol. 3. - P.147.

74. Cnattingius, S.P. Who continues to smoke while pregnant? / S.P. Cnattingius, G.K. Lindmark, O.Y. Meirik // J. Epidemiol. Community Halth. -1992.-Vol. 46.-P. 218-221.

75. Coffee consumption and plasma total homocysteine: the hordaland homocysteine study / O. Nygard, H. Refsum, P.M. Ueland [et al.] //Am. J. Clin. Nutrition. - 1997. - Vol.65. -P.136-143.

76. Complementary DNA for the folate binding protein correctly predicts anchoring to the membrane by glycosyl-phosphatidylinositol / S.W. Lacey, J.M. Sanders, K.G. Rothberg [et al.] //J. Clin. Invest. - 1989. - Vol.84. - P.715-720.

77. D'Angelo, A. Homocysteine and thrombotic disease / A. D'Angelo, J. Selhab // Blood. - 1997. - Vol. 9. - P. 1-11.

78. DiFranza J.R., Aligne C.A., Weitzman M. Prenatal and postnatal environmental tobacco smoke exposure and children's health // Pediatrics. - 2004. -Vol. 113 (4 Suppl). - P. 1007-1015.

79. Does maternal smoking during pregnancy have a direct effect on future offspring obesity? Evidence from a prospective birth cohort study / A. Mamun, D.A. Lawlor, R. Alati [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2006. - Vol.164. -P.317-325.

80. Dolan-Mullen, P.A. Meta-analysis of randomized trials of prenatal smoking cessation interventions / P.A. Dolan-Mullen, G. Ramirez, J.Y. Groff // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol.171, N 5. - P. 1328-1334.

81. Donma, M.M. Low birth weight: a possible risk factor also for liver diseases in adult life? / M.M. Donma, O. Donma // Med. Hypotheses. - 2003. -Vol. 61, N4.-P. 435-438.

82. Drexler, H. Endothelial dysfunction: clinical implications / H. Drexler // Prog .cardiovascular dis. - 1997. - V. 39. - P. 287-324.

83. Ebert, L.M. Why do women continue to smoke in pregnancy? / L.M. Ebert, K. Fahy // Women Birth. - 2007. - Vol. 20, N 4. - P. 161-168.

84. Effect of continuing or stopping smoking during pregnancy on infant birth weight, crown heel length, head circumference, ponderal index, and brain body weight ratio / A.A. Lindley, S. Becker, R.H. Gray [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2000. - Vol.152. - P. 219 -225.

85. Effect of folate deficiency on placental DNA methylation in hyperhomocysteinemic rats / J.M. Kim, K. Hong, J.H. Lee [at al.] // J. Nutr. Biochem. - 2009. - Vol. 20, N 3. - P.106-172.

86. Effect of smoking on serum concentrations of total homocysteine, folate, vitamin B12 and nitric oxide in pregnancy: a preliminary study / E. Ozerol, I. Ozerol, R. Gökdeniz // Fetal Diagn. Ther. - 2004. - Vol. 19, N 2. - P. 145-148.

87. Effects of folic acid supplementation on inflammatory and thrombogenic markers in chronic smokers: A randomized controlled trial / A.A. Mangoni, R. Arya, E. Ford et al. // Thromb. Res. - 2003. - № 15. - P. 13-17.

88. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production / X. Zhang, H. Li, H. Jin, Z. Ebin et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2000. - Vol. 279.-P. 671 -678.

89. Effects of in utero and environmental tobacco smoke exposure on lung function in boys and girls with and without asthma / Y.E. Li, F.D. Gilliland, K. Berhane [et al.] // Am. J. Respir. Crit .Care Med. - 2000. - Vol.162, N 6. -P. 2097-2104.

90. Effects of maternal smoking during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants / S.M. Stick, P.R. Burton, L. Gurrin [at al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1060 -1064.

91. Effects of smoking cessation on maternal airway function and birth weight / T.K. Das, J.M. Moutquin, C. Lindsay [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol. 92, N2.-P. 201-205.

92. Effects of smoking during pregnancy: five meta-analyses / A. Castles, E.K. Adams, C.L. Melvin et al. // Amer. J. Prevent. Med. - 1999.- Vol. 16(3).-P. 208-215.

93. Elevated umbilical erythropoietin levels during labor in newborns of smoking mothers / H. Bili, M. Mamopoulos, C. Tsantali et al. // Amer. J. Perinatol.

- 1996,- Vol. 13(2).-P. 85-87.

94. England, L. Smoking and risk of preeclampsia: a systematic review / L. England, J. Zhang // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 1, N 12. - P. 2471-2483.

95. Expression profiles of zinc transporters in rodent placental models / N. Asano, M. Kondoh, C. Ebihara [et al.] // Toxicol. Letters. - 2004. -Vol.154, N 1-2.

- P. 45-53.

96. Expressive language development of children exposed to cocaine prenatally: literature review and report of a prospective cohort study / V. Delaney-Black, C. Covington, T. Templin [et al.] // J. Commun. Disord. - 2000. - Vol.33, N 6. - P.463-480.

97. Faraci, F.M. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction / F.M. Faraci, S.R. Lentz // Stroke. - 2004. - Vol. 35, N2. -P.345-347.

98. Fetal malnutrition and adult chronic disease / K. Krishnaswamy, A.N. Naidu, M.P. Prasad [et al.] // Nutr. Rev. - 2002. - Vol. 60, N 5, pt. 2. - P.35-39.

99. Filding, J. E. Smoking and women: tragedy of the majority / J. Filding // New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 317. - P. 1343-1345.

100. Finkelstein, J.D. Methionine Metabolism in Mammals / J. D. Finkelstein // J. Nutr. Biochem. - 1990. - Vol.1. - P. 228-237.

101. Folate levels in pregnant women who smoke: an important gene/environment interaction / S.D. McDonald, S.L. Perkins, C.A. Jodouin [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187, N3. - P. 620-625.

102. Folate, Vitamin Bi2 and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses / B. Lindblad, S. Zaman, A. Malik [et al.] // Acta. Obstetr. Gynecol. Scandin. - 2005. - Vol. 84. - P. 1055- 061.

103. Folate, Vitamin BI2, Vitamin B6 and homocysteine: impact on pregnancy outcome / D. Furness, M. Fenech, G. Dekker [et al.] // Matern. Child. Nutr. - 2013. - Vol. 9. - P. 155 - 166.

104. For the Homocysteine Lowering Trialists Collaboretion. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: Meta-analysis of randomized trials / R. Clark, C. Frost, V. Leroy [et al.] // Br. Med. J. - 1998. -Vol. 316.-P. 894-898.

105. Fried, P. A. 36 and 48 month neurobehavioral follow up of children prenatally exposed to marijuana, cigarettes, and alcohol / P.A. Fried, B. Watkinson // Dev. Behav. Pediatr. -1990. - Vol. 11. - P. 49-58.

106. Fried, P.A. Prenatal exposure to marihuana and tobacco during infancy, early and middle childhood: effects and an attempt at synthesis / P.A. Fried // Arch. Toxicol. - 1995. — V.17. - P. 233-260.

107. Glorimar, R. Longitudinal change in plasma total homocysteine during pregnancy and postpartum in Brazilian women and its relation with folate status and other factors / R. Glorimar, S.E. Pereira, N.M. Trugo // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2004. - Vol. 74, N2. - P.95-101.

108. Hague, W.V. Homocysteine and pregnancy / W.V. Hague // Best Practice. Res. Clin. Obstetr. Gynecol. - 2003. - Vol. 17. - P. 459^69.

109. Haustein, K.O. Cigarette smoking, nicotine and pregnancy / K.O. Haustein // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol.37, N 9. - P. 417-427.

110. Homocysteinaemia during pregnancy and placental disease / M. DeFalco, F. Pollio, M. Scaramellino [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2000. -Vol.27, N3-4.-P.188-190.

111. Homocysteine induces expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human aortic endothelial cells:

implications for vascular disease / R. Poddar, N. Sivassubramanian, P.M. Dibello [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2717 - 2723.

112. Homocysteine is lower in the third trimester supplementation / V.A. Holmes, J.M. Wallace, H.D. Alexander [at al.] // Clin. Chem. - 2005. - Vol.51, N3.

- P. 629-634.

113. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis / M. Den Heijer, F.R. Rosendaal, H.J. Blom et al. // Thromb. Haemost. - 1998. -Vol. 80. - P. 874-877.

114. Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health / T.Forges, P. Monnier-Barbarino, J.M. Alberto [et al.] // Human Reprod. Update. - 2007. - Vol.13. - P. 225 - 238.

115. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women / J.K. Pai, T. Pischon, J. Ma et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - № 16. -P. 2599-2610.

116. In pregnant women who smoke, caffeine consumption is associated with an increased level of homocysteine / S.M. Carlsen, G. Jacobsen, L.Vatten [et al.] //Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2005,- Vol.84, N11. - P. 1049-1054.

117. Interaction between inflammation-related gene polymorphisms and cigarette smoking on the risk of myocardial infarction in the Physician's Health Study / S.A. Rosner, P.M. Ridker, R.Y. Zee [et al.] // Hum. Genet. - 2005. -№ 118. - P. 287-294.

118. Intrauterine smoke exposure: a new risk factor for bronchopulmonary dysplasia? / R. Antonucci, P. Contu, A. Porcella [et al.] // J. Perinat. Med. - 2004.

- Vol.32, N3.-P. 272-277.

119. Is maternal smoking during pregnancy a risk factor for attention deficit hyperactivity disorder in children? / S. Milberger, J. Biederman, S. Faraone [et al.] //Am. J. Psychiatry. - 1996. - Vol.153. - P. 1138 -1142.

120. Jaakkola, J.J. Maternal smoking in pregnancy, fetal development, and childhood asthma / J.J. Jaakkola, M. Gissler // Am. J. Public. Health. - 2004. -Vol.94, N 1.-P. 136-140.

121. Jaquet, D. Born small for gestational age: increased risk of type 2 diabetes, hypertension and hyperlipidaemia in adulthood // D. Jaquet, P. Czernichow // Horm. Res. - 2003. - Vol.59. - P. 131.

122. Johnson, E.O. Increased risk of learning disability in low birth weight boys at age 11 years / E.O. Johnson, N. Breslau // Biol. Psychiatry. - 2000. -Vol.47.-P. 490-500.

123. Kallen, K. Maternal smoking and urinary organ malformations / K. Kallen // Int. J. Epidemiol. - 1997. - Vol.26, N 3. - P. 571-574.

124. Kallen, K. Maternal smoking during pregnancy and infant head circumference at birth / K. Kallen // Early Hum. Dev. - 2000. -Vol. 58, N 3. -P. 197-204.

125. Kallen, K. Maternal smoking during pregnancy and limb reduction malformations in Sweden / K. Kallen // Am. J. Public. Health. - 1997. - Vol.87, N l.-P. 29-32.

126. Kallen, K. Multiple malformations and maternal smoking / K. Kallen // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2000. - Vol.14, N 3. - P. 227-233.

127. Kamen, B. Folate and antifolate pharmacology / B. Kamen // Semin. Oncol. - 1997. -Vol.24, N5. - P.18-30.

128. Kim, Y.I. Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility / Y.I. Kim // J. Nutr. - 2005. - Vol.135, N11. - P.2703-2709.

129. Kramer, M.S. Intrauterine growth and gestational duration determinants / M.S. Kramer // Pediatrics. - 1987. - Vol.80. - P. 502 -511.

130. Kraus, J.P. Biochemistry and molecular genetics of cystathionine beta-synthase deficiency. Eur / J.P. Kraus // J. Pediatr. - 1998. - № 157. - P. 5053.

131. Kurklund-Blomberg, N.B. Preterm birth and maternal smoking: Risks related to gestational age and onset of delivery / N.B. Kurklund-Blomberg, S.K. Cnattingius // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179. - P.1051-1055.

132. Landau, L.I. Parental smoking: asthma and wheezing illnesses in infants and children / L.I. Landau // Paediatr. Respir. Rev. - 2001. - Vol.2, N 3. -P.202-206.

133. Lentz, S.R. Homocysteine: Is it a clinically important cardiovascular risk factor? / S.R. Lentz, W.G. Haynes // Clev. Clin. J. Med. - 2004. - № 71. -P. 729-734.

134. Lieu, J.E. Effect of gestational and passive smoke exposure on ear infections in children / J.E. Lieu, A.R. Feinstein // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -2002. - Vol.156, N 2. - P. 147-154.

135. Little, J. Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis / J. Little, A. Cardy, R.G. Munger // Bulletin of the World Health Organization. - 2004. -Vol. 82, N3.-P. 213-218.

136. Low birth weight and cardiovascular risk factors at school age / A. Guerra, C. Rego, C. Vasconcelos, D. [et al.] // Rev. Port.Cardiol. - 2004. - Vol.23, N 3. -P. 325-239.

137. Mainstream and sidestream cigarette smoke inhibit growth and angiogenesis in the day 5 chick chorioallantoic membrane / G. Melkonian, L. Cheung, R. Marr [et al.] // Toxicol. Sciences. - 2002. - Vol. 68, N 1. - P. 237-248.

138. Malinow, M.R. Plasma homocysteine and arterial occlusive disease: a mini-review / M.R. Malinow // Clin. Chem. - 1995. - Vol. 41. - P. 173 -176.

139. Marszall, M. Smoking influence on the level of homocysteine and 5-methyltetrahydrofolic acid in active and non smokers / M. Marzall, W. Czarnowski // Przegl. Lek. - 2007. - Vol.64, N. 10 - P. 685-688.

140. Maternal cigarette smoking and fetal oxygen transport: a study of P50, 2,3-diphosphoglycerate, total hemoglobin, hematocrit, and type F hemoglobin in fetal blood / M.A. Bureau, D. Shapcott, Y. Berthiaume et al. // Pediatrics. - 1983. -Vol. 72(1). - P. 22-26.

141. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function / F.D. Gilliland, K. Berhane, R. McConnell [et al.] // Thorax.- 2000. - Vol.55, N 4. - P. 271.

142. McCarron, P. Smoking in adolescence and young adulthood and mortality in later life: Prospective observational study / P. McCarron, G. Smith, M. Okasha // J. epidemiol. community health. - 2001. - Vol. 55 (5). - P. 334-335.

143. McCarton, C. Behavioral outcomes in low birth weight infants / C. McCarton // Pediatrics. - 1998. - Vol.102, N 5. - P. 1293-1297.

144. Medina, M. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old and new functions / M. Medina, J. Urdiales, M. Amores-Sanchez // Eur. J. Biochem. - 2001. -Vol. 268.-P. 3871-3882.

145. Methaemoglobinemia among neonates in a neonatal intensive care unit / K. Hjelt, J.T. Lund, B. Scherling [et al.] // Acta Paediatr. - 1995. - Vol.84. -P.365-370.

146. Mizrnitsky, J.U. Sensitization to industrial Chemical Allergens in Children noith Bronchial asthma / J.U. Miznitsky, L.A. Dueva //XXII dut Congress of pediatrics, 9-14aug. - Amsterdam, 2012. - P.506.

147. Neonatal consequences of maternal smoking during pregnancy / M. Contal, G. Masson, C. Boyer [et al.] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 2005. -Vol.34, N3. - P.215-222.

148. New and old cardiovascular risk factors: C-reactive protein, homocysteine, cysteine and von Willebrand factor increase risk, especially in smokers / P.A. O'Callaghan, A. Fitzgerald, J. Fogarty et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2005. - № 12. - P. 542-547.

149. Normal patterns of angiogenesis and extracellular matrix deposition in chick chorioallantoic membranes are disrupted by mainstream and sidestream cigarette smoke / G. Melkonian, C. Le, W. Zheng [et al.] // Toxicol. Applied Pharmacol. - 2000. - Vol. 163, N 1. - P. 26-37.

150. Novel risk factors for cardiovascular disease and tobacco smoke / A. Sobczak, I. Szoltysek-Boldys, W. Zieliñska-Danch [et al.] // Przegl. Lek. - 2008. -Vol.65, N10.-P. 715-718.

151. Okosun, I.S. Low birth weight is associated with elevated serum lipoprotein(a) in white and black American children ages 5.11 y. / I.S. Okosum, G.E. Dever, S.T. Choi // Public Health. - 2002. - Vol.116, N 1. - P.33-38.

152. Olds, D.L. Intellectual impairment in children of women who smoke cigarettes during pregnancy / D.L. Olds, C.R. Jr. Henderson, R. Tatelbaum // Pediatrics. - 1994. - Vol.93, N 2. - P. 221-227.

153. Olds, D. Tobacco exposure and impaired development: a review of the evidence / D. Olds // MMDD Res Rev. - 1997. - Vol.3. - P. 257 -269.

154. O'Loughlin, J. Une étude indique que la dépendance à la cigarette vient plus vite que prévu chez les juenes/ J. O'Loughlin // Drogues, santé et sociente. - 2007. -Vol. 6, N. 1.

155. Orlebeke, J.F. Child behavior problems increased by maternal smoking during pregnancy / J.F. Orlebeke, D.L. Knol, F.C. Verhulst // Arch. Environ. Health. - 1999. - Vol.54, N1. - P. 9-15.

156. Orofacial clefts and spina bifida: N.acetyltransferase phenotype, maternal smoking, and medication use / I.A. Van Rooij, P.M. Groenen, M. van Drongelen [et al.] // Teratology. - 2002. - Vol.66, N 5. - P.260-266.

157. Pastrakuljic, A. Maternal cocaine use and cigarette smoking in pregnancy in relation to amino acid transport and fetal growth / A. Pastrakuljic, L. O. Derewlany, G. Koren // Placenta. - 1999. - Vol.20, N 7. - P.499 - 512.

158. Paternal and maternal smoking habits before conception and during the first trimester: relation to spontanteous abortion / L. Chatenoud, F. Parazzini, E. di Cintio [et al.] // Annals of Epidemiology. - 1998. - Vol.8. - P.520-526.

159. Patterson, D. Folate metabolism and the risk of Down syndrome / D. Patterson // Downs Syndr. Res. Pract. - 2008. - Vol.12, N2. - P.93-97.

160. Periconceptional supplementation with folic acid for the primary prevention of congenital malformation / L. Ronfani, E. Marchetti, R. Bortolus [et al.] // Pediatr. Med. Chir. -2004. -V.26, N2. - P. 105-111.

161. Periconception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the generation R study / S. Timmermans, V.W. Jaddoe, A. Hofman [et al.] // Br. J. Nutr. - 2009. - V.102. - P.777-785.

162. Pinealon protecrs the rat offspring from hyperhomocysteinemia / A. Arutjunyan, L. Kozina, S. Stvolinskiy [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2012. -Vol.5, N2.-P. 179-185.

163. Plasma total homocysteine levels and prognosis in patients with previous premature myocardial infarction: a 10-year follow-up study / L. Retterstol, B. Paus, M. Bohn et al. // J. Intern. Med. - 2003. - № 253. - P. 284292.

164. Possible association of folic supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study / A.E. Czeizel, E.H. Puho, Z. Langmar // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 148. - P.135 -140.

165. Pre- and postnatal growth in children of women who smoked in pregnancy / T. Vik, G. Jacobsen, L. Vatten [et al.] // Early Hum. Dev. -1996. -Vol.45.-P. 245-255.

166. Prenatal tobacco exposure: is it a risk factor for early tobacco experimentation? Nicotine and tobacco research / M.D. Cornelius, S.L. Leech, L.Goldschmidt [et al.] - 2000. - 2(1). - P. 45-52.

167. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men / I.J. Perry, H. Refsum, R.W. Morris [et al.] //Lancet. - 1995.-Vol.346.-P. 1395-1398.

168. Refsum, H. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine / H. Refsum, S. Helland, P. Ueland // Clin Chem. - 1985. - Vol.31, N 4. - P.624-628.

169. Relationship between cigarette smoking and novel risk factors for cardiovascular disease in the United States / L.A. Bazzano, J. He, P. Muntner et al. // Ann. Intern. Med. - 2003. - № 138. - P. 891-897.

170. Relationship between dietary folate intakes, maternal plasma total homocusteine and B-vitamins during pregnancy and fetal growth in Japan / H. Takimoto, N. Mito, K. Umegaki [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2007. - Vol.46, N5. -P.300 - 306.

171. Repine, J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. / J.E. Repine, A. Bast, I. Lankhorst // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. - Vol. 156. - P. 341-357.

172. Risk factors for non-fatal myocardial infarction in young South Asian adults / J. Ismail, T.H. Jafar, F.H. Jafary et al. // Heart. - 2004. - № 90. - P. 259263.

173. Roman, E. The relationship - between alcohol consumption and pregnancy outcome in humans: a critique / E. Roman, V. Beral, B. Zuckerman // Issuse Rev. Teratol. - 1988.-Vol.4. - P.205-236.

174. Sallout, B. The fetal origin of adult diseases / B. Sallout, M. Walker M. // J. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol.23, N 5. - P. 555 - 560.

175. Scefler, S.I. Cigarette smoking potentates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patient with COPD / S.I. Scefler, H. Eigen // Eur.respir. j. - 2003. - V. 54. - P. 346-354.

176. Serum folate and homocysteine concentrations in women smoking during pregnancy andin umbilical cord blood of newborns / J. Ambroszkiewicz, M. Chelchowska, L. Lewandowski [et al.] // Przegl. Lek. - 2007. - Vol. 64, N10. -P. 674 - 678.

177. Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtypes in Japanese / H. Iso, Y. Moriyama, S. Sato et al. // Circulation. - 2004. -№ 8. - P. 2766-2772.

178. Shea, A.K. Cigarette smoking during pregnancy / A.K. Shea, M. Steiner// Nicotine Tob. Res. - 2008. - Vol. 10, N 2. - P. 267-278.

179. Simpson, W.J. A preliminary report on cigarette smoking and the incidence of prematurity / W.J. Simpson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1957. -Vol.73.-P. 808-815.

180. Slotkin, T.A. Effects of prenatal nicotine exposure on neuronal development: selective actions on central and peripheral catecholaminergic pathways / T.A. Slotkin, H. Cho, W. L. Whitmore // Brain Res. Bull. -1987. -Vol.18.-P. 601-611.

181. Slotkin, T.A. Development of [H3] nicotine binding sites in brain regions of rats exposed to nicotine prenatally via maternal injections or infusions / T.A. Slotkin, L. Orband-Miller, K.L. Queen // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1987. -Vol.242.-P. 232-237.

182. Smith, A.D. Is folic acid good for everyone? / A.D. Smith, Y.I. Kim, H. Refsum // Am. J. Clin. Nutr. - 2008 - Vol.87, N3. - P.517-533.

183. Smoking cessation, but not smoking reduction, reduces plasma homocysteine levels / J.H. Stein, M. Bushara, K. Bushara [et al.] // Clin. Cardiol. -2002.-Vol.25.-P. 6-23.

184. Smoking cessation in pregnancy: a review of postpartum relapse prevention strategies / W.L. Fang, A.O. Goldstein, A.Y. Butzen [et al.] // J. Am. Board Family Practice. - 2004. - Vol.17, N4. - P.264-275.

185. Smoking during pregnancy—hematological observations in the newborn / A. Meberg, P. Haga, H. Sande [et al.] // Acta Paediatr. Scandinav. -1979. - Vol. 68(5). - P. 731-734.

186. Smoking during pregnancy influences the maternal immune response in mice and humans / J.R. Priiis, M.M. Hylkema, J.J. Erwich [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol.207, N 1. - P.76.

187. Socol, M.L. Maternal smoking causes fetal hypoxia: Experimental evidence / M.L. Socol // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol.142, N 2. - P. 214218.

188. Steinberg, D. An interpretive history of the cholesterol controversy: Part 1 / D. Steinberg // J. Lipid. Res. - 2004. - № 45. - P. 1583-1593.

189. Steinberg, D. An interpretive history of the cholesterol controversy: Part 2: The early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans / D. Steinberg // J. Lipid. Res. - 2005. - № 46. - P. 179-190.

190. Stocks, J. The effect of parental smoking on lung function and development during infancy / J. Stocks, C. Dezateux // Respirology. - 2003. -Vol. 8. - P.266-285.

191. Svacina, S. Low birth weight and delayed risk of type 2 diabetes and metabolic syndrome / S. Svacina // Vnitr. Lek. - 2003. - Vol.49, N 12. -P.952-955.

192. Symptoms of tobacco dependence after brief intermittent use / J.R. DiFranza, J.A. Savageau, K. Fletcher [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -2007. - Vol. 161, N. 7. - P. 704 - 710.

193. The association between homocysteine and myocardial infarctionis independen to fage, sex, bloodpressure, cholesterol, smoking and markers of inflammation: the Glasgow Myocardial Infarction Study / M.Woodward, A.Rumley, C.Rumley et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2006. - №17. - P. 1-5.

194. The association of cigarette smoking and alcohol consumption with other cardiovascular risk factors in men from Seoul, Korea / K.S. Lee, C.Y. Park, K.H. Menget et al. // Ann. Epidemiol. - 1998. - №8. - P. 31-38.

195. The association of maternal smoking with age and cause of infant death / M.H. Malloy, J.C. Kleinman, G.H. Land [et al.] // Am. J. Epidemiol. -1988.-Vol.128.-P. 46 -55.

196. The effect of smoking on early chorionic villous vascularisation / R.H. Van Qppenraaij, A.H. Koning, M.J. van den Hoff [et al.] // Placenta. - 2012. -Vol.33, N8.-P.645-651.

197. The impact of hyperhomocysteinemia as a cardiovascular risk factor in the prediction of coronary heart disease / J. Geisel, B. Hennen, U. Hubner et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. -№ 41. - P. 1513-1517.

198. Tonstad, S. Does short-term smoking cessation reduce plasma total homocysteine concentrations? / S. Tonstad, P. Urdal // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -2002. - Vol.62. - P.84-279.

199. Tulassay, T. Birth weight and renal function / T. Tulassay, B. Vasarhelyi // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2002. - Vol.11, N 3. - P. 347-352.

200. Ubbink, J.B. The role of vitamens in the pathogenesis and treatment of hyperhomocysteinemia / J.B. Ubbink // J. Inherit. Metab. Dis. -1997. - Vol.20. -P.316-325.

201. Ueland, P.M. Homocysteine species as components of plasma redox thiol status / P.M. Ueland // Clin. Chem. - 1995. - Vol.41. - P. 340-342.

202. Undas, A. Autoantibodies against N-homocysteiny lated proteins in humans implications for atherosclerosis / A. Undas, J. Perla, M. Lacinski // Stroke (american heart association). - 2004. -V 35. - P. 1299-1304.

203. Up study of determinants of heavy cigarette smoking among high.school seniors / K.W. Griffin, G.J. Botvin, M.M. Doyle [et al.] // J. Behavioral Medicine. - 1999. - Vol. 22, N. 3. - P. 78.

204. Van Wersch J.W. Folic acid, Vitamin B12 and homocysteine in smoking and non-smoking pregnant women / J.W. Van Wersch, Y.Janssens, J.A. Zandvoort // Eur. J.Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol.103, N1. - P.18-21.

205. Welch, G. Homocysteine and atherothrombosis / G. Welch, J. Loscalo // New Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.

206. Whincup, P.H. Early influences on blood pressure: a study of children aged 5-7 years. / P.H. Whincup, D.G. Cook, A.G. Shaper // BMJ. - 1989. -Vol.299. - P.587-59.