Системный анализ факторов риска,биологических ритмов и ремоделирования сосудов в онтогенезе у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Голованова, Елена Дмитриевна

• Голованова, Елена Дмитриевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Голованова, Елена Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

4 л л.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОСВЯЗЬ ТЕМПА БИОЛОГИЧЕСКОГО СТАРЕНИЯ* С

ФАКТОРАМИ РИСКА, ВЕГЕТАТИВНО-АДАПТАЦИОННЫМИ МЕХАНИЗМАМИ И ОСОБЕННОСТЯМИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ'СИСТЕМЫ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ У ЛИЦ МУЖСКОГО ПОЛА. ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (обзор литературы).

1.1. Современные теории старения, основные направления исследований в геронтологии.'.19

1.2. Понятие о «биологическом возрасте» и методах его определения.

1.3. «Факторы риска» и их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

1.4. Симпатическая нервная система и регуляция АД. Дисфункция вегетативной нервной системы при старении.

1.5. Кортизол и стресс-индуцированные вегетативные реакции, их-роль в .развитии сердечно-сосудистой патологии.

1.6. Возрастзависимое ремоделирование сосудов эластического, мышечного и смешанного типов. Физиология, методы оценки. Роль артериальной гипертензии.•.

1.7. Регуляция мозгового кровотока, его изменения при старении и артериальной гипертензи. Функциональные методы исследования в оценке тонуса брахиоцефальных и церебральных сосудов.

1.8. Дифференцированная фармакотерапия АГ основными группами антиги-пертензивных препаратов. Влияние возрастных особенностей клинико-патогенетических вариантов АГ на эффективность терапии.

2.2.2. Определение биологического возраста и темпов старения организма.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика исследуемого контингента

2.2. Специальные методы исследования.

2.2.1. Измерение артериального давления.

2.2.3. Исследование вегетативно-адаптационных звеньев гомеостаза

2.2.3.1. Изучение вариабельности сердечного ритма.

2.2.3.2. Исследование кортизола в сыворотке крови.

2.2.4. Изучение ремоделированиясердечно-сосудистой системы

2.2.4.1. Исследование структурно-функционального состояния сосудов эластического, мышечного и смешанного типов методом объемной сфигмографии.

2.2.4.2. Ультразвуковое исследование сердца.

2.2."5. Исследование церебральной гемодинамики

2.2.5.1. Ультразвуковая допплерография брахиоцефальных и позвоночных артерий.

2.2.5.2. Исследование комплекса «интима-медиа» методом дуплексного сканирования.

2.2.5.3. Реоэнцефалографическое (топографическое) исследование сосудов головного мозга.

2.3. Методы статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЬЪСОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая-эпидемиология

3.1.1. Анализ частоты встречаемости ассоциированных клинических состояний, поражения органов-мишеней и некоторых социально-демографических показателей у исследуемого контингента.

3.1.2. Результаты изучения частоты встречаемости различных форм, степеней и осложнений АГ у пациентов основной группы.

3.1.3. Анализ,физической активности, табакокурения и семейного анамнеза ранних сердечно-сосудистых заболеваниту пациентов основной и контрольной групп.

3 .2; Результаты изучения влияния-факторов риска и факторов влияющих определяющих прогноз сердечно-сосудистых заболеваний на биологический возраст в различных возрастных группах.

3.2.1 .Результаты изучения влияния некоторых биомаркеров на темп старения в основной и контрольной группах в зрелом возрасте.Л

3.3. Результаты анализа биологических ритмов.

3.3.1. Результаты изучения вариабельности сердечного ритма у пациентовграз-личных возрастных групп.

3.3.2. Результаты исследования сывороточного кортизола у пациентов основной и контрольной групп.

3.3.3. Результаты исследования суточных ритмов АД в зависимости от темпов биологического старения.

3.4. Результаты исследования ремоделирования сердечно-сосудистой системы в различных возрастных группах.

3.4.1. Результаты изучения структурно-функционального состояния сосудов эластического, мышечного и смешанного типов у пациентов основной и контрольной группы.

3.4.2. Результаты исследования ремоделирования сердца по данным ультразвуковой эхокардиографии.

3.5. Результаты изучения церебральной гемодинамики у пациентов основной и контрольной групп.

3.5.1. Исследование ремоделирования брахиоцефальных артерий по данным ультразвуковой допплерографии у пациентов с АГ и нормальным АД в различных возрастных группах.

3.5.2. Результаты исследования показателей пульсового кровенаполнения по данным реографии у пациентов основной и контрольной группы.

3.6. Дифференцированная фармакотерапия артериальной гипертонии в различных возрастных группах.

3.6.1. Сравнительное изучение эффективности влияния моно-и комбинированной терапии ИАПФ, диуретиками и бета-адреноблокаторами на структурно-функциональные изменения,стенки сосудов и вариабельность сердечного ритма у пациентов с АГ в зрелом возрасте.

3.6.2. Сравнительное изучение влияния амлодипина и нифедипина-ретард на вегетативную регуляцию сердечного ритма у пожилых больных АГ с различными темпами биологического старения.

3.6.3. Сравнительном изучение влияния низких доз метопролола-ретард в.составе комбинированной терапии на вариабельность сердечного ритма у больных пожилого и старческого возраста с АГ.

3.6.4. Сравнительное изучение влияния бисопролола и амлодипина на кровоток в брахиоцефальных артериях у пациентов пожилого и старческого возраста с АГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системный анализ факторов риска,биологических ритмов и ремоделирования сосудов в онтогенезе у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

Актуальность темы

Старение населения является глобальной проблемой, стоящей перед человечеством в начале XXI века. В докладе Организации Объединённых Наций (ООН) «Старение населения мира: 1950-2050 гг.» отмечено, что если в 1950 г. пожилые составляли 8% населения мира, то в 2050 г. этот показатель предположительно составит 21%. Ожидаемая продолжительность жизни в большинстве развитых стран увеличивается, «породив беспрецедентный рост доли столетних в популяции развитых стран» [439]. Процесс старения населения актуален и для России: если доля пожилых в составе населения страны в 1970 г составляла 16,3%, то в 2000 г - 20,7% [125, 157].

Общей целью геронтологических исследований является получение достоверных знаний о механизмах старения у человека и их использований для улучшения качества и продолжительности жизни [126, 141].

В принятой «Программе ООН по исследованию старения в XXI столетии» подчеркивается, что в связи с увеличивающейся во всем мире продолжительностью жизни, новой задачей исследований становится обеспечение того, чтобы дополнительные годы жизни были активными, здоровыми и продуктивными. Одними из направлений биомедицинских приоритетов Программы являются:

1) изучение механизмов, лежащих в основе старения;

2) разработка стратегии лечения и профилактики различных болезней, свойственных престарелым;

3) идентификация биомаркеров старения человека [5].

Многие исследователи, изучающие старение живых организмов, связывают наклон логарифма кривой смертности со скоростью индивидуального старения. Поэтому приоритетным направлением геронтологических исследований является изучение индивидуальных особенностей скорости старения и факторов, влияющих на нее в различных возрастных группах, выявление новых закономерностей и поиск адекватных путей ее фармакологической и нефармакологической коррекции с помощью различных геронтотехнологий. Индивидуальная скорость (темп) старения, определяющая продолжительность жизни человека зависит от адаптационных возможностей и особенностей функционирования сердечно-сосудистой, вегетативной, кроветворной, нейро-эндокринной и иммунной систем организма [36, 59, 63, 120, 176,195].

В соответствии с концепцией развития здравоохранения медицинской науки Российской Федерации (РФ), одобренной постановлением Правительства РФ № 1387, были разработаны приоритетные направления научных исследований в области геронтологии и гериатрии, включающие поиск новых биомаркеров для оценки биологического возраста, изучение роли сердечнососудистой, нервной, эндокринной, иммунной систем в механизмах старения, разработку методов реабилитации старшего поколения- населения России (Решение Коллегии Минздрава РФ «О состоянии и развитии научных исследований в области геронтологии в РФ» от 25 июня 2002 г., протокол № 2).

Начиная с 1992 года, в России отмечается постоянный рост смертности в возрастной группе 40-60 лет, особенно среди мужчин. Глобальные социально-экономические сдвиги последних десятилетий, привели к изменению социального статуса, а связанный с этим психологический стресс определил резкий рост заболеваемости артериальной гипертензией (АГ). Известно, что АГ встречается в России у 39,2% мужчин трудоспособного возраста и является основным фактором риска ИБС и цереброваскулярных заболеваний, а также начальным звеном в развитии сердечной недостаточности [58,175]. Таким образом, в последние два десятилетия наблюдается существенное «ускорение старения» российского населения. Этот процесс сильнее выражен у мужчин по сравнению с женщинами, и у молодых по сравнению с пожилыми. Установлено, что уровень смертности, характерный для 60-летних мужчин в 1990 г., в 2000 г. достигался уже в 55 лет [81]. Очевидно, что интенсивность «старения» населения помимо низкой рождаемости объясняется очень высокой смертностью в средних возрастных группах: до 70 лет доживают 66% женщин, и лишь 33% мужчин [54].

Если в странах Западной Европы с 70-х г.г. общая сердечно-сосудистая смертность у людей среднего и пожилого возраста постоянно снижается, то в странах Восточной-Европы и в России она остается очень высокой, особенно у мужчин. Например, смертность от ИБС у мужчин в возрасте 35-74 года в Восточной Европе и Франции отличается в 10 раз, а от инсульта — в 6 раз. Таким образом, у мужчин сердечно-сосудистая система является ведущей в реализации основных детерминант старения и смерти.

Со скоростью старения сердечно-сосудистой системы тесно связаны понятия «биологический возраст» человека и «индивидуальный темп старения» организма [2]. Для организма временные отрезки — это, прежде всего, те или иные генетические события в развертывании последовательности онтогенеза. При ускоренной динамике онтогенеза в единицу времени происходит больше онтогенетических событий, при замедленной — меньше. Но в то же время наблюдать генотипическое отдельно от внешнего, «фенотипического» мы никогда не будем в состоянии.

В* геронтологии широко используются термины «физиологическое», «преждевременное» («ускоренное») и «замедленное» старение [1,2]. Физиологическое старение подразумевает своевременное естественное начало и постепенное развитие возрастных изменений, характерных для данного организма, уменьшающее его способность адаптироваться к окружающей среде. Преждевременное («ускоренное») старение отличают старческие изменения, наступающие раньше, чем у здоровых людей соответствующего возраста. Существует еще так называемый феномен «замедленного старения», как правило, реализующийся у долгожителей. Долгожительство — это уникальный образец медленного развития инволютивных изменений. По* мнению геронтологов, это происходит за счет оптимального сохранения адаптационных механизмов, и своевременного развития компенсаторно-приспособительных реакций организма [72].

Организм на разных этапах онтогенеза обладает разной жесткостью коррелятивных связей, что позволяет варьировать составом функциональной системы и обуславливает его большую (в молодости) или меньшую (в старости) пластичность, как основу разной приспособляемости. Изучение этого-фактора является важной задачей геронтологических исследований.

Актуальным явлением последних десятилетий следует отметить увеличение доли лиц старше 80-90 лет («долгожителей») с изолированной систолической гипертонией (ИСГ) в вопросах патогенеза, которой имеется ряд малоизученных закономерностей - в том числе механизмы длительной компенсации сердечно-сосудистой системы без- развития фатальных катастроф у ряда-больных с ИСГ. В литературе, посвященной фармакотерапии ИСГ у больных старше 80 лет, имеются противоречивые данные о влиянии лечения на выживаемость и уменьшение летальности [304, 327].

Развитие ремоделирования сердца и сосудов при АГ как компенсаторно-приспособительный возрастзависимый механизм у долгожителей и в. то же время, приводящий к раннему развитию сердечной недостаточности, инфаркта и инсульта, у лиц с «преждевременным» старением в. геронтологическом аспекте должен рассматриваться с позиции гетеротопности (не одинаковой выраженности), гетерохронности (различное время наступление) и гетерокине-тичности (различная скорость развития) процесса. Преобладающей тенденцией старение становится не с первого дня жизни, а примерно в четвертом десятилетии.

Актуальность разработки подходов к лечению гипертензии у пожилых еще долго будет оставаться бесспорной, тем более что комплексные усилия по ликвидации негативных демографических тенденций, помимо повышения рождаемости предполагают снижение смертности в первую очередь от сердечнососудистых заболеваний. Реальные рекомендации для практических врачей в отношении рекомендуемых препаратов и разработка дополнительных показаний и противопоказаний в отношении лечения АГ у пожилых имеет особое медико-социальное значение.

Основная цель терапии пациентов с повышенным АД является достижение его целевых значений. В ряде крупных рандомизированных исследованиях (SHEP, НОТ, ALLHAT, INVEST, LIFE) было продемонстрировано, что у 45% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением двух и более препаратов. Однако у пожилых больных риск побочных эффектов фармакотерапии выше в 7 раз, по сравнению с более молодым возрастом. Поэтому разработка четких дополнительных показаний для моно- и комбинированной терапии является важнейшей задачей геронтофармакологии.

Обсуждая проблему старения, мы должны помнить о профилактике преждевременного старения. У пациентов с паспортным возрастом 40 лет возраст биологический определяется состоянием здоровья, и прежде всего состоянием его сосудистой стенки, которое может соответствовать возрасту 70-летнего человека. Есть старение «успешное» - естественное физиологическое старение, и есть старение «ускоренное, при котором при воздействии факторов внешней среды существенно повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Необходимость активной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний диктует многоплановое и тщательное изучение различных факторов риска, связанных с развитием атеросклероза и артериальной гипертензии. В настоящее время известно, что три основных фактора — курение, АГ, дислипидемия или их сочетание ответственны за 75% сердечно-сосудистых катастроф.во всем мире [323,325,235,443,380]. Однако существуют и другие факторы, значение которых продолжает уточняться [73,87,315,390,397]. Поэтому исследование влияния классических факторов риска в различные периоды онтогенеза на скорость биологического старения как у практически здоровых лиц, так и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, наряду с поиском и изучением «новых» факторов, является актуальной задачей геронтологических исследований.

Артериальная жесткость является важнейшим интегральным показателем сердечно-сосудистого риска, зависящим от возраста и отражающим комплексное воздействие на организм разнообразных классических факторов риска [278,284,411,426,423]. Для оценки сосудистой жесткости в настоящее время используется каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), которая является независимым предиктором общей сердечнососудистой смертности, особенно у больных с АГ и у лиц пожилого и старческого возраста. В Японии был разработан метод регистрации плече-лодыжечной СРПВ, отражающей распространение пульсовой волны на более длинном участке магистральных сосудов - от сонной до тибиальных артерий [342,343]. Однако СРПВзависит не только от жесткости сосудов, но и от уровня АД. Поэтому японскими исследователями был предложен новый показатель - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс CAVI, позволяющий определять жесткость сосудистой стенки вне зависимости от уровня АД [355, 414, 415]. В России исследования с различными вариантами индекса CAVI (в* центральных и периферических сосудах) только начинают проводиться.

Сонные артерии и сосуды нижних конечностей более доступны для исследования, чем коронарные или мозговые. У больных со стенозом сонных артерий риск инсульта и других цереброваскулярных поражений выше, чем у пациентов с бляшками, не вызывающими сужения просвета сосуда.

В большинстве эпидемических исследований повышение ЧСС коррелировало с повышением сердечно-сосудистой смертности, и не зависила от других факторов, включая АД, и физическую активность. Причем эта связь была достоверной именно у мужчин и утрачивала значимость после внесения поправок на другие факторы риска у женщин [66].

АГ - классический пример болезней регуляции, поэтому большое внимание при изучении патогенеза и механизмов развития* АГ должно уделяться изучению и уточнению функционирования* различных отделов автономной нервной системы, регулирующей контуры гемодинамических параметров: Для клинической оценки роли вегетативной нервной системы (ВНС) в регуляции сердечно-сосудистой деятельности в настоящее время широкое распространение получил метод исследования вариабельности сердечного ритма, (ВСР) [267,360,362,395].

Наука о биоритмах — хронобиология подошла к важному рубежу, доказывающему, что биоритмы представляют собой широчайший спектр аутоколе-баний, формирующих все функциональные процессы организма на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровне [206, 209]: В феномене ритма заложена основа развития. Организм способен отвечать на естественные циклические экологические явления колебаниями параметров реактивности -биологическими ритмами, которые сложились эволюционно.

Циклические изменения в нейроэндокринной системе являются первоосновой циркадианного ритма такого важного для неспецифической резистентности организма звена, как корковое вещество надпочечников.

Ритм сердца является автоматической реакцией организма на различные раздражения внешней и внутренней, среды. ЧСС является интегрированным показателем взаимодействия 3-х регулирующих сердечный ритм факторов: рефлекторного симпатического, рефлекторного парасимпатического и гумо-рально-медиаторного. Изменение ритма сердца - универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие, и в определенной степени характеризует баланс между тонусом симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС).

Все современные концепции AF признают важную роль ВНС в рефляции жизнедеятельности организма и особенностях общей и местной реактивности индивидуума [27]. Эффективная диагностика и фармакотерапия нуждаются в информации об индивидуальных биологических ритмах организма-пациентов - вариабельности сердечного ритма, циркадианных ритмах АД? и1 секреции нейрогормона.

Комплексного изучения скорости старения путем определения биологического возраста и факторов, влияющих на него в различных возрастных группах во взаимосвязи с состоянием вегетативно-адаптационных звеньев гомео-стаза и особенностями ремоделирования сердечно-сосудистой системы не проводилось. Фармакотерапия АГ разработана в различных возрастных группах, в том числе и у пожилых, с использованием препаратов различных фармакологических групп [33,51,92,95,100,128,177,221]. Однако комплексная оценка темпа биологического старения, параметров ВНС и показателей ремоделирования центральных и периферических сосудов как критериев для выбора определенной группы антигипертензивных препаратов, возможности моно- и целесообразности комбинированной терапии требует дальнейшего изучения.

Таким образом, исследование феномена «ускоренного старения» у мужчин зрелого возраста предполагает тщательный анализ влияния различных факторов риска для разработки активных профилактических программ.

Изучение взаимосвязи скорости биологического старения с формированием определенных типов ИСГ определяет «гериатрический подход» к лечению и обследованию пациентов пожилого и старческого возраста.

С научной точки зрения, долгожители представляют интерес для исследователей как уникальная психосоматическая модель сохранения защитных свойств организма до глубокой старости и его адаптацию к существованию в измененных условиях стареющего организма на фоне полиморбидности.

Цель исследования

Комплексная оценка действия факторов, влияющих на прогноз сердечнососудистых заболеваний, биологических ритмов, особенностей ремоделирова-ния центральных и периферических сосудов на темп старения организма и оптимизация фармакотерапии у лиц мужского пола на основе изучения онтогенетических аспектов формирования артериальной гипертензии

Задачи исследования:

1. Определить влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на биологический возраст у пациентов мужского пола.

2. Проанализировать роль некоторых биомаркеров, определяющих скорость старения у лиц мужского пола с сердечно-сосудистыми* заболеваниями в зрелом возрасте.

3. Выявить особенности функционирования вегетативно-регуляторных механизмов у мужчин в различных возрастных группах с учетом темпа биологического старения.

4. Уточнить отдельные патогенетические звенья формирования «ускоренного» варианта старения на основе использрвания некоторых показателей вариабельности сердечного ритма и суточных ритмов секреции кор-тизола.

5. Исследовать характер возрастзависимого ремоделирования сосудов эластического, мышечного и смешанного типов у мужчин.

6. Выявить особенности функционирования компенсаторно-приспособительных механизмов у «долгожителей», в сравнении с вариантом «преждевременного» старения, на основе применения показателей церебральной гемодинамики.

7. Изучить онтогенетические аспекты клинико-патогенетических механизмов формирования артериальной гипертонии у мужчин в различных возрастных группах с последующей разработкой критериев по оптимизации моно- и комбинирований фармакотерапии с использованием диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов.

Научная новизна исследования.

В исследовании впервые: в условиях одномоментного поперечного исследования применен комплексный подход с определением биологического возраста, исследования биологических ритмов и ремоделирования сосудов для изучения онтогенетических особенностей формирования артериальной гипертензии у лиц мужского пола; установлено, что на скорость биологического старения у мужчин с нормальным АД в наибольшей степени влияют: уровень гликемии, индекс массы тела, пульсовое АД и скорость распространения пульсовой волны. У пациентов мужского пола с артериальной гипертензией помимо этих факторов, темп старения определяют: уровень систолического АД, частота сердечных сокращений, скорость клубочковой фильтрации; показано существование тесной взаимосвязи между циркадианными ритмами суточной секреции кортизола, суточными ритмами АД и скоростью биологического старения у мужчин; показано, что формирование определенных «патологических функциональных систем» связано с различными периодами онтогенеза; доказано, что гемодинамические и фиброзно-склеротических изменения в брахиоцефальных артериях мышечно-эластического типа соответствуют изменениям в индексах периферического сопротивления, в сосудах этого же типа, но различного диаметра; показана возможность раннего выявления лиц с высоким риском сосудистых осложнений или предрасположенностью к замедленному варианту биологического старения на основании исследования взаимосвязи тонуса церебральных сосудов и показателей вариабельности сердечного ритма; разработан оригинальный алгоритм обследования лиц мужского пола с высоким кардиоваскулярным риском с использованием показателей жесткости артерий и параметров церебральной гемодинамики (удостоверение на рационализаторское предложение № 1545 от 12.06.2009г).

Практическая значимость работы.

Использование результатов проведенных исследований дает возможность улучшить качество диагностики и повысить эффективность лечения артериальной гипертензии у мужчин в различных возрастных группах: использование онтогенетической «модели» развития артериальной гипертензии, основанной на определении биологического возраста, темпа старения и формы артериальной гипертензии позволит проводить- более полную оценку состояния сердечно-сосудистойсистемы у лиц мужскогопола;

- принципы формирования «групп риска» в различные периоды- онтогенеза с учетом показателей жесткости сосудов, вариабельности сердечного ритма и темпа биологического старения позволяют индивидуализировать профилактические мероприятия и фармакотерапию;

- использование алгоритма обследования пациентов с высоким кардио-васкулярным риском способствует повышению эффективности профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц мужского пола;

- комплексное обследование состояния тонуса и кровотока в брахиоцефальных и церебральных сосудах с расчетом ряда гемодинамических показателей позволяет выявить предрасположенность к «замедленному» или «ускоренному» варианту биологического старения;

- использование разработанных критериев диагностики преобладающего механизма нарушения тонуса сосудов каротидной зоны, определяет способ выбора консервативного лечения каротидного стеноза с применением дигидропи-ридиновых антагонистов кальция III-поколения и ингибиторов АПФ (заявка на изобретение, регистрационный № 2009119831 от 25.05. 2009);

- исследование исходного состояния вегетативной регуляции сердечного ритма и степени ремоделирования сосудов эластического, мышечного и смешанного типов определяет дополнительные показания, и дает возможность расширить показания для моно- или комбинированной терапии дигидропири-диновыми антагонистами кальция II-IIL поколения,, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками в различных возрастных группах у лиц мужского пола.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Факторы, влияющие на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в различные периоды онтогенеза оказывают неодинаковое воздействие на скорость биологического старения у лиц мужского пола.

2. Параметры вегетативно-адаптационных звеньев гомеостаза (вариабельность сердечного ритма, циркадианные ритмы секреции кортизола) взаимосвязаны со скоростью онтогенеза и являются биомаркерами старения у лиц мужского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

3. Ремоделирование центральных и периферических сосудов эластического и мышечного типов зависит от возраста, но имеет нелинейный характер в различные периоды онтогенеза.

4. Механизмы регуляции тонуса брахиоцефальных и церебральных сосудов находятся в тесной связи с функционированием вегетативной нервной системы, что может определять предрасположенность к «замедленному варианту» биологического старения.

5. Эффективность антигипертензивной терапии препаратами различных групп во многом зависит от онтогенетической «модели» формирования артериальной гипертензии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Голованова, Елена Дмитриевна

259 ВЫВОДЫ

1. Для полноценной характеристики состояния сердечно-сосудистой системы у лиц мужского пола необходимо учитывать онтогенетические аспекты формирования артериальной гипертонии. Степень и формы АГ тесно связаны со скоростью биологического старения и неравномерным темпом инволютивных изменений сердечно-сосудистой системы.

2. Многофакторный регрессионный анализ установил статистически значимую зависимость биологического возраста у лиц мужского пола с АД <140/90 мм рт.ст. со следующими «факторами риска» сердечно-сосудистых заболеваний: скоростью распространения пульсовой волны, пульсовым давлением, индексом массы тела и уровнем гликемии. У мужчин с АГ, помимо вышеуказанных факторов, биологический возраст'зависел от частоты сердечных сокращений, уровня систолического АД и скорости клубочковой фильтрации.

3. У лиц старческого возраста и долгожителей образуется особая «функциональная система», созданная интегративным аппаратом реактивности. У пациентов пожилого возраста с АГ формируется патологическая «функциональная система» связанная с гиперсимпатикотонией, гиперхолестеринемией и ремоде-лированием сосудов различных типов.

4. У пациентов зрелого возраста с АД<140/90 мм рт.ст. различия между «замедленным» и «ускоренным» темпами биологического старения обусловлены двумя важнейшими факторами — наличием «высокого нормального» систолического АД и повышенной «жесткостью» сосудов эластического типа. У пациентов с артериальной гипертонией «ускоренное» старение обусловлено, помимо этих факторов, ЧСС>70 уд. в мин. и гиперхолестеринемией.

5. Вариабельность сердечного ритма тесно связана с периодом онтогенеза и формой АГ. Наиболее выраженное нарушение регуляции и рост симпатических влияний наблюдается в пожилом возрасте вне зависимости от уровня АД. Варианты сбалансированного вегетативного обеспечения начинают преобладать у лиц старческого возраста и долгожителей с нормальным АД и изолированной систолической артериальной гипертонией, возникшей после 60 лет.

6. Использование многофакторного регрессионного анализа установило статистически значимую зависимость между ростом активности симпатической нервной системы и увеличением биологического возраста у нормотоников и пациентов с артериальной гипертонией мужского пола. Параметры вариабельности сердечного ритма (реактивность, вариационный размах, мода) являются дополнительными «факторами риска», определяющими «ускоренный» или «замедленный» вариант биологического старения, т.е. новыми биомаркерами.

7. Изменение амплитудно-фазовых характеристик циркадианного ритма суточной секреции кортизола тесно связано с-темпом биологического старения: сглаживание суточных кривых и уменьшение амплитуды среднесуточного уровня кортизола характерно для пациентов с ускоренным темпом старения. При замедленном варианте сохраняется нормальная амплитуда суточного ритма. Кортизол является биомаркером, влияющим на биологическое старение.

8. Ускоренный темп биологического старения при нормальном АД ассоциируется с повышенной вариабельностью систолического АД и диастолического АД в дневное время, с изменением суточного индекса. У пациентов с артериальной гипертонией выявляются более глубокие нарушения циркадианных ритмов АД с изменением суточных индексов, связанных с формой АГ.

9. Скорость старения сосудов смешанного типа (магистральных артерий нижних конечностей) и преимущественно мышечного типа (плечевая артерия) имеет прямой возрастзависимый характер. Скорость старения сосудов эластического (аорты), достигает максимума приблизительно к 75 годам, в дальнейшем темп ремоделирования снижается.

10. Положительные взаимосвязи между показателями каротидной ультразвуковой допплерографии, показателями ремоделирования аорты, плечевой артерии и магистральных артерий нижних конечностей по данным объемной сфигмографии указывают на тесную связь между состоянием кровотока1 в брахиоцефальных сосудах, определяющегося суммарным эффектом миогенного тонуса, степенью фиброзно-склеротической трансформации и изменениями жесткости других сосудов, большого круга кровообращения. Пульсационный индекс является маркером, отражающим не только сопротивление, но и ремоделирование сосудистой стенки каротидных артерий.

11. У лиц старших возрастных групп с нормальным АД, и замедленным тем-4 пом старения, остаются стабильными такие параметры мозгового кровотока, как пульсовое кровенаполнение, венозный отток и тонус мелких резистивных сосудов. Увеличение с возрастом времени распространения пульсовой волны, быстрого кровенаполнения и периферического сосудистого сопротивления сопровождается компенсаторным увеличением времени медленного кровенаполнения и снижением тонуса мелких артерий, капилляров и прекапилляров, что приводит к увеличению времени перфузии ткани головного мозга.

12. У пациентов с изолированной систолической АГ, сформировавшейся после 60 лет параметры церебральной гемодинамики незначительно изменены по сравнения с их нормотензивными ровесниками: увеличение периферического сосудистого сопротивления сопровождается снижением тонуса сосудов среднего и мелкого калибра, что является одним из механизмов компенсации.

13. Наиболее выраженные нарушения перфузии головного мозга выявлены у пациентов с «ускоренным» темпом старения вне зависимости от возраста, проявляющиеся в уменьшении пульсового кровенаполнения, патологической ва-зодилятации, выраженном увеличении «жесткости» сосудистой стенки и нарушении тонуса мелких резистивных сосудов, приводящее к хронической ишемии мозга, особенно на фоне «декомпенсированных» вариантов вегетативного тонуса.

14. Терапия нолипрелом-форте и арифоном-ретард в течение 6 мес. снижает скорость распространения пульсовой волны по сосудам всех типов, однако наибольший эффект отмечен по сосудам смешанного и эластического типов (р<0,01). Влияние на «раннее ремоделирование» сосудов эластического типа является важным фактором в сдерживании темпов преждевременного старения сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией в зрелом возрасте.

15. Монотерапия метопрололом-ретард в дозе 50 мг не повышает скорость распространения пульсовой волны по сосудам всех типов, что свидетельствует о безопасности его применения у пациентов зрелого возраста с начинающимся процессом ремоделирования сосудов нижних конечностей. Терапия метопрололом-ретард в низких дозах приводит к гармонизации вегетативного тонуса даже при отсутстви достижения целевых уровней АД.

16. Монотерапия амлодипином оказывает положительное влияние на вариабельность сердечного ритма при достижении целевых уровней АД у пожилых пациентов с «ускоренным» и «физиологическим» темпами биологического старения, что сопровождается уменьшением степени напряжения регулятор-ных систем и переходом от гиперсимпатикотонии к умеренной симпатикото-нии или нормотонии. Значения стресс-индекса >500 усл.ед, СКО<25 уел ед., MxDMn<50 мсек., являются показаниями для комбинированной терапии антагонистами кальция и селективными (З-адрено-блокаторами или ингибиторами АПФ, т.е. препаратами способными в значительной степени снижать модуляцию симпатического тонуса.

17. Амлодипин в дозах 2,5 и 5 мг оказывает положительное действие на тонус в общей и внутренней сонных артериях, уменьшая проявления «функционального» стеноза, что проявляется в статистически значимом повышении диастолической скорости кровотока и снижении индексов пульсации и периферического сопротивления. Бисопролол в дозах 2,5 мг не увеличивает тонус крупных экстракраниальных сосудов. При назначении бисопролола в дозе 5 мг больным артериальной гипертонией старческого возраста рекомендуется предварительное проведение каротидной ультразвуковой допплерографии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления особых «групп риска» по сердечно-сосудистым заболеваниям среди лиц мужского пола с нормальным АД рекомендуется использовать метод ненозологической диагностики: определять биологический возраст, а также исследовать «жесткость «центральных и периферических сосудов с помощью объемной сфигмографии, определять вариабельность сердечного ритма с применением активной ортостатической пробы. При оценке полученных результатов рекомендуется использовать возрастные нормативные значения ряда показателей, а при их отклонении следует направлять обследуемых пациентов для проведения ультразвуковых, биохимических исследований, рекомендовать модифицировать образ жизни и проводить в дальнейшем динамическое наблюдение с ранним назначением ингибиторов АПФ или диуретиков.

2 Для решения вопроса о выборе моно- или комбинированной терапии а также конкретного препарата из различных фармакологических групп у пациентов старших возрастных групп следует выделять клинико-патогенетические варианты формирования изолированной систолической артериальной гипертонии (возникшую в поздний период онтогенеза или трансформированную из систолодиастолической зрелого возраста), определять темп биологического старения, степень нарушения вегетативного обеспечения (сбалансированный или декомпенсированный вариант).

3 При выявлении у лиц с артериальной гипертонией в старших возрастных группах, изменений пульсационного индекса, характеризующего степень «гемодинамического перепада» на участке «крупный» сосуд (общая сонная артерия) - «мелкий» сосуд (надблоковые артерии) менее 0,5 усл.ед. целесообразно прибегать к раннему назначению препаратов, в наибольшей степени влияющих на сосудистое ремоделирование — ингибиторов АПФ. Значение индекса более 0,5 усл. ед. свидетельствует о наличие «функционального» стеноза и необходимости обязательного назначения дигидропи-ридиновых антагонистов кальция III поколения.

4 Для решения вопроса о назначении бисопролола в дозе 5мг и более лицам старческого возраста с изолированной систолической гипертонией или систоло-диастолической АГ рекомендуется предварительное проведение ультразвуковой допплерографии каротидной зоны с определением индекса пульсации во внутренней сонной артерии.

5 При выявлении у больных артериальной гипертонией в зрелом возрасте прогностически неблагоприятных показателей «жесткости» сосудистой стенки (плече-лодыжечная СРПВ более 13 м/сек, CAVI более 8 усл.ед.), и гиперсимпатикотонии (стресс-индекс более 500 усл.ед.) патогенетически обосновано использовать препараты, в наибольшей степени влияющие одновременно на ремоделирование сосудов и вегетативное обеспечение — нолипрел или нолипрел-форте.

6 У пациентов пожилого и старческого возраста с «ускоренным» и «нормальным» темпами биологического старения рекомендуется использовать амлодипин в дозах 2,5-5 мг при условии достижения целевых цифр АД.

264

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Голованова, Елена Дмитриевна, 2009 год

1. Абрамович С.Г. Особенности регуляции артериального давления у здоровых людей и больных гипертонической болезнью в пожилом возрасте // Клинич. медицина. - 2001. - Т. 79, № 3. - С. 30-33.

2. Абрамович С.Г., Михалевич И.М. Биологический возраст человека, сердечно-сосудистая система и скорость ее старения // Клинич. медицина. — 2001. Т. 79, № 5. - С. 30-32.

3. Агеев Ф.Т. Всем ли больным с хронической сердечной недостаточностью можно назначать |3-блокаторы // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 4, № 1 (17).-С. 56.

4. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов, Л. В. Чирейкин и др. // Вестн. аритмологии. — 2001.-№24.-С. 65-86.

5. Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад в России // Успехи геронтологии. — 2003. — № 12.-С. 9-27.

6. Арапова С.Д., Молитвословова Н.Н., Колесникова Г.С. и др. Содержание соматотропного гормона и кортизола при проведении инсулинового теста у участников ликвидации аварии на чернобыльской АЭС // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т. 44, № 6. - С. 30-32.

7. Арутюнов Т.П. Терапия ХСН. Всегда ли детерминирован выбор первого препарата? // Русский медицинский журнал. 2006. - №2, Т. 14. - С. 1-6.

8. Астанина И.А., Дудко В.А., Ворожцова И.Н. Частота выявления каро-тидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 2004. — № 12. — С.36-39.

9. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. — Ставрополь, 2002. — 112 с.

10. Баевский Р. М. Анализ вариабельности сердечного ритма в космической медицине // Физиология человека. — 2002. — Т. 28, № 2. — С. 70-82.

11. Белозерова Л.М. Методологические особенности исследования? возрастных изменений// Клинич. геронтология: — 2004. -№ 1. — С. 12-16.

12. Белозерова; Л.М; Определение биологического возраста по анализу крови //Клинич; геронтология* .-2006:.- Т.-12, №-3.- С. 50-52.

13. Белозерова Л.М. Оценка биологического возраста по эхокардиографии // Успехи геронтологии:.- 2006: №19: - С. 90-92.

14. Белоусов Ю:Б., Стулин И;Д.Атеросклероз сонных артерии: новые технологии диагностики;, лечения? и; профилактика отдаленных, последствий? // Российские медицинские вести.— 2004. № 2. —G. l'2-l7.

15. Бойцов? С.А. Десять, лет поиска, генетической» основы гипертонической; болезни: трудности и перспективы // Артериальная гйпертензия. —2002. — Т. 8, № 5. С.157-160. ' : ; .,

16. Бочков Н.П. Генетика в современной* кардиологии! // Вестник РАМН: — 2004. -№ 5. С. 7-13. '23: Валтнерис А.Д1, Яуя'Я:А. Сфигмография, как метод оценки-изменений? гемодинамики; под влиянием физической нагрузки. Рига: Зинатне, 1988: -132с. '

17. Вариабельность ритма сердца при старении и патологии кардиореспира-торной системы / Коркушко О.В., Шисарук А.В!, Чеботарев.Д:Фг и др. // Клин, геронология. 2002. — № 9. - С. 16-23.

18. Вебер В .Р. Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузальном периоде // Сердце. 2006. - Т. 5, № 7. - С. 346-352 Д .

19. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонией 1 степени / Гиляревский С. Р., Андреева И.Е., Балашов Н.В. и др. // Российский кардиологический журнал. — 2008.-№2(70).-С. 18-23.

20. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / A.M. Вейн, Т.Г. Вознесенская, О.В. Воробьева и др. Под ред. A.M. Вейна. М.: МИА, 2003.-752 с.

21. Верещагин Н.В., Моргунов В.А. Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997.-С. 128-250.

22. Влияние пола и возраста на вариабельность ритма и структурно-функциональные показатели сердца у больных с артериальной гипертонией / Глейзер М.Г., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж., Павлова Н.Б. // Кли-нич. геронтология. 2002 - Т. 8, № 9. - С. 9-15.

23. Влияние различных генериков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста / Недогода С.В., Марченко И.Б., Чаляби Т.А. и др. // Сердце. 2007. - Т. 6, № 3. - С. 1-4.

24. Возможности комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция /Остроумова О.Д, Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. // Фарматека. 2005. - № 8 (103). -С. 5-8.

25. Возможность применения метопролола сукцината при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью / Терещенко С.Н., Коси-цына И.В., Джаиани Н.А., Голубев А.В. // Сердечная недостаточность. — 2006. Т. 7, № 4 (38). - С. 179-181.

26. Войеков В.Л. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия // Успехи геронтологии. 2002. - №9. - С. 54-66.37,38