Синтез, строение, свойства и биологическая активность нитроазолопиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Саватеев, Константин Валерьевич

• Саватеев, Константин Валерьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Саватеев, Константин Валерьевич

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1. НЕКСАНТИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, РАССМОТРЕНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЗОЛОПИРИМИДОНОВ В РЕАКЦИИ ХЛОРДЕЗОКСИГЕНИРОВАНИЯ И ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ АЗОЛОПУРИНОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Нексантиновые антагонисты аденозиновых рецепторов

1.1.1 Триазолопиримидины и триазолопиразины в качестве антагонистов АР

1.1.2 Триазолотриазины в качестве антагонистов АР

1.1.3 Трициклические азотсодержащие гетероциклические системы в качестве антагонистов АР

1.2. Условия проведения реакции хлордезоксигенирования в ряду азолопиримидонов

1.3. Подходы к синтезу азолопуринов

2. АЗОЛОПУРИНЫ И НИТРОАЗОЛОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Подходы к синтезу триазолопуринов через промежуточное образование 6-галоген-, 6-азо-,6-амино-триазолопиримидинов

2.2. Разработка эффективного синтетического подхода к производным 8-алкилтриазоло[5,1-¿]пуринов

2.2.1. Нитропроизводные триазолопиримидинов

2.2.2. Вицинальные диаминопроизводные триазолопиримидинов

2.2.3. Аннелирование имидазольного фрагмента

2.3. Тиадиазоло[3,2-а]пиримидины

2.4. Тетразоло [1,5 -а]пиримидины

2.5. Работы по внедрению нового противовирусного препарата «Триазид»

2.6. Биологическая активность синтезированных гетероциклов

2.6.1. Активность в отношении сепсиса

2.6.2. Противодиабетическая активность

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, свойства и биологическая активность нитроазолопиримидинов»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Направленный поиск и конструирование соединений с широким спектром полезной биологической активности в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов является одной из важнейших задач органической химии. На сегодняшний день одним из наиболее крупных классов структур с такими свойствами являются гетероциклические соединения, однако современные способы получения биологически активных гетероциклов представляют собой многоступенчатые синтезы с использованием нетривиальных реагентов, что приводит к высокой стоимости конечной субстанции лекарственного средства. Кроме того существующие методики отличаются низкой селективностью, что, само по себе, означает удорожание продукта, а так же приводит к сложной отчистке конечной субстанции от изомерных примесей. Таким образом, разработка селективных методов синтеза известных биологически активных структур и поиск новых молекул несущих полезные фармакологические свойства представляют самостоятельный интерес.

С этой точки зрения одним из интересных классов гетероциклов являются нитроазолопиримидины, содержащие мостиковый атом азота в качестве важного структурного элемента. Как правило, в литературе рассматривают соединения этого класса в качестве структурных аналогов природных нуклеозидов пуринового ряда, соответственно, основное внимание исследователи уделяют реакциям алкилирования по гетероциклическим атомам азота с целью получения аномальных нуклеозидов. При этом совершенно неисследованными остаются такие важные синтетические приемы химии гетероциклов как хлордезоксигенирование и деструкция циклов. Однако именно с помощью указанных модификаций возможен селективный синтез структур с потенциально высокой биологической активностью ряда азолопуринов. При этом ценность нитроазолопиримидинов не ограничивается рассмотрением их в качестве предшественников азолопуринов: структурное сродство с нексантиновыми ингибиторами аденозиновых рецепторов и ненуклеозидными противовирусными препаратами позволяет рассматривать их в качестве основы для создания препаратов с активностью в отношении таких социально-значимых заболеваний как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сепсис и грипп.

Целью работы является разработка методов синтеза сопряженных гетероциклических систем ряда нитроазолопиримидинов и азолопуринов на основе доступных азолопиримидонов: 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидонов, 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидонов и 1,2,3,4-тетразоло[1,5-а]пиримидонов, а также исследование строения, возможностей дальнейшей функционализации и аспектов практического применения новых синтезированных соединений. Кроме того, цели

работы включают внедрение кандидата в лекарственные препараты с противовирусным действием в отношении гриппа и низкой токсичностью ряда солей 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидонов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие основные задачи:

• разработать методы хлордезоксигенирования нитроазолопиримидонов, выделения хлоргетероциклов и последующего нуклеофильного замещения атома галогена на алкиламины;

• осуществить поиск удобных методов восстановления нитрогруппы в полученных структурах для синтеза вицинальных диаминопроизводных азолопиримидинов;

• разработать методы аннелирования имидазольного фрагмента на основе полученых диаминов с целью синтеза азолопуринов;

• исследовать структуру и физико-химические свойства синтезированных соединений;

• оценить биологическую активность синтезированных гетероциклов;

• проанализировать данные по противовирусной активности солей 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидонов и выбрать наиболее перспективную структуру в качестве основы для создания нового лекарственного препарата;

• разработать масштабируемый метод синтеза выбранной соли 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидона и провести наработку достаточного количества субстанции с целью выведения кандидата в лекарственные препараты на клинические испытания. Научная новизна и теоретическая значимость:

• Исследовано влияние различных третичных аминов в качестве активаторов при проведении реакции хлордезоксигенирования в ряду 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидонов;

• Предложены подходы к синтезу 6-нитро-7-алкиламино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинам, 6-нитро-7-алкиламино-1,2,3,4-тетразоло-[1,5-а]пиримидинам, а так же 2#-5-алкиламино-6-нитро-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7-онам.;

• Кроме того, разработаны методы синтеза 6,7-диамино-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов, а так же, на их основе, 8-алкилазоло[5,1-й]пуринов;

• Показано, что некоторые из полученных соединений обладают рядом полезных биологических свойств, в том числе в отношении различных мишеней, воздействие на которые оправдано в рамках терапии сахарного диабета, in vitro. Кроме того, некоторые структуры ряда нитротриазоло[1,5-а]пиримидинов продемонстрировали активность в отношении септического шока и вируса гриппа in vivo.

Практическая значимость работы:

• Разработаны препаративные методы синтеза производных 6-нитро-7-алкиламино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, 2#-5-алкиламино-6-нитро- 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин-7-онов и 6-нитро-7-алкиламино-1,2,3,4-тетразоло[1,5-а]пиримидинов, представляющих интерес с точки зрения структурного сродства с существующими антагонистами аденозиновых рецепторов;

• Кроме того, на основании указанных структур были синтезированы 8-алкилтриазоло[5,1-й]пурины и 5-аклилтиадиазоло[3,2-а]пурин-8-оны, которые являются структурными аналогами природных нуклеозидов и представляют интерес с точки зрения их потенциальной противовирусной активности. Полученные 5-алкилтиадиазолопурины являются так же предшественниками существующих аномальных нуклеозидов ряда фамцикловира, а разработанные методы их получения открывают возможность для региоспецифического синтеза таких нуклеозидов;

• Выявлено, что некоторые синтезированные производные проявляют противовирусную и противосептическую активность in vivo, а так же антигликирующую активность in vitro. При этом для 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинида L-аргининия моногидрата, т.н. «Триазида», был выполнен весь комплекс работ для выведения субстанции на клинические истытания, в результате чего, на данный момент, «Триазид» успешно прошел первую стадию клинических испытаний.

Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по синтезу и свойствам азолопуринов, а так же по реакционной способности азолопиримидонов в реакции хлордезоксигенирования и биологической активности азотсодержащих ди- и три-циклических гетероциклов в отношении аденозиновых рецепторов, проведении экспериментальных синтетических исследований, обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.

Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных, квантово-химическом моделировании структуры новых гетероциклов, направленном органическом синтезе, использовании катализаторов при проведении синтеза органических соединений. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры). Для ряда соединений строение доказано методом рентгеноструктурного анализа.

Положения, выносимые на защиту: - методы получения нитросодержащих алкиламиноазолопиримидинов с помощью реакции хлордезоксигенирования и нуклеофильного замещения галогена;

- результаты исследования влияния различных третичных аминов на течение реакции хлордезоксигенирования в ряду нитротриазолопиримидонов;

- методы получения трициклических гетероциклов группы триазоло[5,1-й] пуринов и тиадиазоло[3,2-а]пуринов;

- результаты работ по внедрению субстанции кандидата в новые лекарственные препараты «Триазида»;

- данные по структуре и физико-химическим свойствам синтезированных гетероциклов;

- анализ квантово-химических расчетов в отношении сродства к рецептору А2а, а так же результатов биологических испытаний в отношении сепсиса in vivo, противодиабетической активности in vitro.

Степень достоверности результатов обеспечивалась использованием современных и стандартных методов исследования, применением сертифицированного оборудования, хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов. Полученные закономерности подтверждаются отсутствием противоречий с ранее известными сведениями.

Апробация результатов. Основные результаты были представлены на конфе-ренциях: 18th European Symposium on Organic Chemistry (Франция, Марсель, 2013), XXIII International Symposium on Medicinal Chemistry (Португалия, Лиссабон, 2014), 2nd Russian Conference on Medicinal Chemistry (Новосибирск, 2015), Frontiers in Medicinal Chemistry 2015 (Бельгия, Антверпен, 2015), 1st European Young Chemists Meeting (Португалия, Гимарайнш, 2016), International symposium on medicinal chemistry 2016 (Манчестер, Великобритания, 2016).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 патент РФ, а так же 6 тезисов и материалов докладов на международных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 182 страницах, состоит из введения, трех глав: аналитический обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3) и заключения. Диссертация содержит 79 схем, 65 таблиц, 18 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 113 наименования.

Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность доценту, к.х.н. Ельцову О.Н. (Уральский Федеральный Университет, г. Екатеринбург) за проведение исследований спектроскопии ЯМР, к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Баженовой Л.Н. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение исследований по элементному анализу, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Киселева О.И. (НИИ Гриппа, г. Санкт-Петербург) за проведение расчетов сродства к А2а аденозиновому рецептору in silico, а так же исследование биологической активности ряда

синтезированных структур в отношении септического шока in vivo, исследовательской группе под руководством академика, д.х.н. Спасова А.А. (Государственный медицинский университет, г. Волгоград) за исследованиея биологической активности ряда синтезированных структур в отношении противодиабетических мишеней in vitro, коллективу технологической группы Института органического синтеза УрО РАН под руководством Артемьева Г.А. за совместную работу по наработке субстанции «Триазида» для клинических испытаний.

1. НЕКСАНТИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, РАССМОТРЕНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЗОЛОПИРИМИДОНОВ В РЕАКЦИИ ХЛОРДЕЗОКСИГЕНИРОВАНИЯ И ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ АЗОЛОПУРИНОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Нексантиновые антагонисты аденозиновых рецепторов

Самостоятельная ценность азолопиримидинов не ограничивается их применением в качестве структурных аналогов природных нуклеозидов - было показано, что данные соединения могут играть роль ингибиторов аденозиновых рецепторов (АР). Последние регулируют различные физиологические процессы и на сегодняшний день рассматриваются в качестве перспективных объектов для создания лекарственных средств для лечения таких социально-значимых заболеваний как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сердечная ишемия, злокачественные опухоли [1]. Самостоятельную и существенную значимость имеет проблема создания средств против сепсиса, который также связан с работой АР. Высокая смертность от септических состояний и сепсиса характерна для большинства стран в мире, в то же время, перечень используемых лекарственных препаратов ограничивается набором антибиотиков и активированным белком С, чего в настоящее время недостаточно.

Фундаментальными исследованиями роли АР установлено, что через клеточные сигнальные системы они осуществляют контроль за развитием патологических состояний и поэтому модуляция их активности в значительной степени определяет успех терапевтического вмешательства. Подтверждением этому являются многочисленные исследования на генетически модифицированных линиях животных [2].

АР подразделяются на четыре подтипа: А1, А2а, А2Ь, А3, однако именно воздействие на А2а подтип определяет успех терапии в отношении сепсиса и нейродегенеративных заболеваний [3]. Разумеется, что все четыре подтипа при этом имеют схожую структуру активного сайта [4] и, следовательно, не последнюю роль при дизайне синтетических эффекторов играет вопрос селективности воздействия на заданный подтип рецептора. Так, аденозин и кофеин являются природными неселективными ингибиторами АР.

К синтетическим соединениям-антагонистам АР принадлежат аналоги кофеина, аденозина, имеющие близкое структурное сходство с биогенными соединениями. Более эффективными ингибиторами являются ангулярные трициклические азолоазиновые структуры 1-1У, содержащие мостиковый атом азота в качестве важного структурного элемента, ответственного за биологический ответ (Схема 1).

Схема 1

МеО

мн2

МеО

\ N

\ / т N

Ш,

12 АЛ

N №

III

(Уч

^О N

N

NH2

А А

N N

н

IV

он

Стоит отметить, что именно наличие нитрогруппы как важного функционального фрагмента в гетероциклической системе позволяет рассматривать нитроазолопиримидины в качестве структурных аналогов наиболее мощных антагонистов АР азолоазинового ряда, например, такого перспективного кандидата в препараты как ZM-241385 [5, 6]. Роль нитрогруппы заключается в моделировании одного из гетероциклических атомов азота в триазиновом цикле структуры ZM-241385 благодаря схожему электронному эффекту (Схема 2).

Схема 2

мн„

кк

ем "С"

К',"

N

К' -к-V

гМ-241385

Несмотря на распространенную токсичность нитропроизводных, показано, что 6-нитротриазоло[1,5-а]пиримидоны обладают высокой противовирусной и другой биологической активностью вкупе с низкой токсичностью [7].

Таким образом, настоящий литературный обзор посвящен анализу соотношений структура-активность среди антагонистов АР ряда триазолопиримидинов, триазолотриазинов, а так же трициклических азотсодержащих гетероциклов в современных публикациях по этой тематике.

1.1.1 Триазолопиримидины и триазолопиразины в качестве антагонистов АР

Триазоло[1,5-с]пиримидины и триазоло[1,5-а]пиримидины сами по себе рассматриваются в качестве перспективных антагонистов АР. В последнее время было опубликовано довольно большое число работ, посвященных синтезу и модификации триазолопиримидиновых систем с целью повышения сродства к АР и повышению селективности.

к

2

2

Так, в одной из работ [8] авторы синтезировали пиперазиновый аналог известного антагониста АР, ZM-241385, на основе триазоло[1,5-с]пиримидинового скелета и показали, что метилирование вторичной аминогруппы, связанной с триазолопиримидиновой системой, приводит к увеличению сродства к рецептору вплоть до низкого наномолярного диапазона в случае соединения Ь3 (Таблица 1).

Таблица 1 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь1-Ь4

1КН2 1 Я

№ Аг Я К1 (нМ) № Аг Я К1 (нМ)

А2а А1 А2а А1

Ь1 г & Н 55 2600 Ь3 г & СНз 6.5 750

Ь2 г л Н 92 >500 Ь4 г л СНз 24 790

В другой публикации [9] авторами были синтезированы идентичные серии триазоло[1,5-а]пиримидинов и триазоло[1,5-с]пиримидинов, которые продемонстрировали константы ингибирования по А2а рецептору в диапазоне 10-660 нМ, причем не наблюдалось превалирования одного типа аннелирования над другим в смысле сродства к рецептору

(Таблица 2).

Таблица 2 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь5-Ь12

1КН2 ¿1 ¿2

№ Я К1 А2а (нМ) № Я К1 А2а (нМ)

X = к, У = СН X = СН, У =к X = к, У = СН X = СН, У =к

Ь5 С1 Я2 ^^ С1 312* 659* Ь9 II 2 366* 397*

II Н II Н

Ь6 II II "Я 127* 187* Ь10 &2 = 0~*к Я1 = Н 57** 44**

Ь7 I I "Я 192* 148* Ь11 1 2 II II Н 4 10** 79**

Ь8 н н II II "Я 100* 112* Ь12 Я1 I СНз 19** 11**

* = К А1 = КБ; ** = К А1 > 250 нМ

Напротив, в другой работе [10] было показано, что триазоло[1,5-с]пиримидины Ь20-Ь36 проявляют большее сродство к рецептору А2а, нежели триазоло[1,5-а] пиримидины Ь13-Ь19 при одинаковом замещении в гетероциклическом кольце (Таблица 3). Таблица 3 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь13-Ь26

ын2

№ Я К (нМ) № К К (нМ)

А2а А1 А2а А1

Ь13 ССГ 38 >500 Ь17 гСО" он 860 >1000

Ь14 СО" 170 >500 Ь18 гСО" ын2 370 >500

Ь15 ГССТ он 230 >500 Ь19 СО' на 610 >500

Ь16 ^СО ]кн2 110 >500

ЫН2

№ Я К (нМ) № Я К (нМ)

А2а А1 А2а А1

Ь20 са 140 >500 Ь24 ^-ССк ]кн2 56 >500

Ь21 ост 63 1100 Ь25 гСО" ОН 240 >1000

Ь22 СО" 110 >500 Ь26 СО' н^ 110 >500

Ь23 ГССТ °Н 96 >500

Тем не менее, одно из соединений триазоло[1,5-а]пиримидинового ряда Ь27 продемонстрировало константу ингибирования в наномолярном диапазоне при достаточной селективности (А2а К1 = 45 нМ, А1 К1 > 500 нМ) (Схема 3).

Схема 3

Среди триазоло[1,5-с]пиримидинов соединениями-лидерами оказались Ь30 и Ь31 с константой ингибирования по А2а-рецептору в 47 и 49 нМ, соответственно, при соотношении К1 А1/А2а = 10-20 (Схема 4).

Схема 4

ж,

N

X

КН

N

АТ

кн

-к

N

Ь30

О-

Другая серия триазоло[1,5-с]пиримидинов Ь32-Ь54 продемонстрировала сродство к рецептору в наномолярном диапазоне, но неудовлетворительную селективность [11]. Оптимизируя данную серию соединений, авторам удалось повысить селективность при введении в фенильный фрагмент кислородсодержащих заместителей Ь38, Ь54 (Таблица 4). Таблица 4 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь32-Ь54

г

г

1 2

№ Аг А2а К1 нМ А1/А2а № Аг А2а К1 нМ А1/А2а

Ь32 РЬ 7.0 3 Ь44 3,4,5-(МеО)3-РЬ 4.5 69

Ь33 2-Ме-РЬ 22.0 12 Ь45 2,3,4-(МеО)3-РЬ 4.5 17

Ь34 3-Ме-РЬ 3.7 13 Ь46 2-Тиенил 4.4 15

Ь35 4-Ме-РЬ 8.4 19 Ь47 4-Пиридил 1.9 66

Ь36 2-МеО-РЬ 4.3 27 Ь48 3- Пиридил 6.6 65

Ь37 3-МеО-РЬ 5.0 20 Ь49 2- Пиридил 1.4 34

Ь38 4-МеО-РЬ 7.3 103 Ь50 3-(/-Рг)-РЬ 4.7 31

Ь39 2,4-(МеО)2-РЬ 2.9 98 Ь51 3-(РЬ)-РЬ 5.5 82

Ь40 3,4-(МеО)2-РЬ 7.3 64 Ь52 3-(КН2)-РЬ 5.0 11

Ь41 2,5-(МеО)2-РЬ 4.5 65 Ь53 3-(СК)-РЬ 5.4 14

Ь42 2,6-(МеО)2-РЬ 1700 1 Ь54 3-(СН2ОН)-РЬ 2.8 135

Ь43 2,3-(МеО)2-РЬ 21.7 27

Дальнейшая модификация боковой цепи арильного заместителя, путем введения азотсодержащих функциональных групп, привела к нескольким веществам с высоким сродством к рецептору и селективностью. В частности, соединение Ь61, содержащее в боковой цепи К-фенилпиперазин с кислородсодержащим остатком в пара-положении фенильного

заместителя, продемонстрировало константу ингибирования в 2.8 нМ при селективности К1 А1/А2а = 601. Введение же в указанный фенильный фрагмент дополнительно атома фтора привело к соединению Ь63 с константой ингибирования по А2а в 2.7 нМ и селективностью К1 А1/А2а = 642 (Таблица 5).

Таблица 5- соотношение «структура-активность» для соединений Ь55-Ь67

1ЯН2

№ Я А2а К1 нМ А1/А2а № Я А2а К1 нМ А1/А2а

Ь55 сх^ 1 3.6 135 Ь62 ОМе^ к/^ 4.0 115

Ь56 су, 4.6 69 Ь63 ^ ' ОМе 2.7 642

Ь57 7.4 115 Ь64 ОМе 2.9 204

Ь58 ^"^ОМе Ту 8.9 202 Ь65 ОМе Оп 3.3 134

Ь59 ас 4.6 69 Ь66 | ' ОМе 1 к/^ 2.7 72

Ь60 с,п 10.5 3 Ь67 | ' ОМе СЫ 3.6 85

Ь61 1" 44 ОМе °Х1 2.8 601

Еще одна работа [12] была посвящена исследованию влияния ароматического фрагмента на сродство к рецептору в триазоло[1,5-с]пиримидиновой серии. Среди синтезированных структур наиболее низкие значения константы ингибирования продемонстрировали мета-замещенные производные (Таблица 6).

Таблица 6 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь68-Ь93

1 2 лхкз

№ Аг А2а К нМ № Аг А2а К нМ

Ь68 да-г-Рг-РЬ 680 Ь81 да-БэС-РЬ 220

Ь69 да-НК-РЬ 630 Ь82 ^-БэС-РЬ >1000

Ь70 ^-Н2К-РЬ >1000 Ь83 да-Н0СН2-РЬ 470

Ь71 да-АеКН-РЬ 160 Ь84 ^-Н0СН2-РЬ >1000

Ь72 да-Ае-РЬ 75 Ь85 да-Ме0-РЬ 270

Ь73 да-К02-РЬ 460 Ь86 да-Ме802-РЬ 110

Ь74 ^-К02-РЬ >1000 Ь87 да-Н2КС0-РЬ 110

Ь75 да-Ме2К-РЬ 140 Ь88 да-Н02С-РЬ >1000

Ь76 ^-Ме2К-РЬ >1000 Ь89 3-Пиридил 460

Ь77 да-БЮ2С-РЬ 370 Ь90 2-Фуранил 400

Ь78 ^-БЮ2-РЬ >1000 Ь91 1-Нафтил 420

Ь79 да-СК-РЬ 160 Ь92 Хинолин-8-ил 250

Ь80 ^-СК-РЬ >1000 Ь93 Пиримидин-5-ил 360

Кроме того, авторы синтезировали и испытали ряд триазоло[1,5-а]пиразинов, отмечаяя, что среди таких структур дизамещенные амиды имеют более высокое сродство к рецептору по сравнению с монозамещенным амидом Ь94, однако при этом снижается селективность (Таблица 7).

Таблица 7 - соотношение «структура-активность» для соединений L94-L103

nh2

№ R' Мета- или пара- Ki (нМ)

A2a A1

L94 CONH-iPr м 140 290

L95 CONMe2 м 70 120

L96 CONEt2 м 1 41

L97 o /—\ ^N_^NBn м 680 >250

L98 м 730 3

L99 O /—\ м 240 >250

L100 o /—\ п 19 1800

L101 H м 180 >250

L102 H п 830 36

L103 п 330 >250

В другом ряду триазолопиразинов L104-L111 авторы особо выделили соединение L107, содержащее остаток тирамина, присутствующий и в ZM-241385 (Таблица 8). Данный

гетероцикл L107 продемонстрировал высокое сродство к рецептору (A2a Ki = 1 нМ) при хорошей селективности (Ki А1/А2а = 320).

Таблица 8 - соотношение «структура-активность» для соединений L104-L111

nh2 O

№ R Ki нМ № R Ki нМ

A2a Ai A2a A1

L104 NHBu 1 120 L108 28 240

L105 NHCH2Ph 2 14 L109 O >250 >250

L106 N(Me)CH2Ph 27 160 L110 O k______,NBn >250 >250

L107 "nx 1 320 L111 O ^XN >250 >250

В работе [13] все соединения триазоло[5,1-й]хиназолиновой структуры Ь112-Ь136 продемонстрировали невысокое сродство к А2а рецептору с константами ингбирования 10 цМ или выше, что значительно уступает значениям констант ингибирования среди известных антагонистов АР (Таблица 9).

Таблица 9 - соотношение «структура-активность» для соединений L112-L136

/Ri N=\ nrN^N

№ R1 R2 X Ki (|M) № R1 R2 X Ki (|M)

A1 A2a A1 A2a

L112 OBn H CO 4.25 >10 L119 OEt H CH2 6 -

L113 OEt H CO 2.4 L120 OEt H CH2 6 >10

L114 OMe H CO 5 L121 OCH2 CH2Ph H CH2 >10

Ь115 ОСН2 СН2РЬ Н СО 6.8 Ь122 ОСН2 СН2РЬ Н СБ 4.4 >10

Ь116 ОБ! СН2СН СН2 СО 2.2 >10 Ь123 ОМе Н СБ >10

Ь117 ОБ! ССН СН3 СО 1.1 2.5 Ь124 ОВп Н СБ 5 >10

Ь118 ОБ! СН2 РЬ-4-Б СО 15.1 3

№ Я1 Я2 К1 (цМ) № ю Я2 К1 (цМ)

А1 А2а А1 А2а

Ь125 ОМе БСН2 СНСН2 3.4 >10 Ь131 ОВп ОБ! 0.068 >10

Ь126 ОМе БВп 5.1 >10 Ь132 ОБ! ОМе 7.5 -

Ь127 ОВп С1 4 >10 Ь133 ОВп КШН2 >10 -

Ь128 ОБ! С1 3.1 >10 Ь134 ОСН2 СН2РЬ >10

Ь129 ОСН2 СН2РИ С1 6.8 >10 Ь135 ОБ! КИКИ С(О)ОБ! >10

Ь130 ОВп ОБ! 0.1 54 >10 Ь136 ОБ! КШН С(О)ОВп

Публикация [14] была посвящена виртуальному скринингу среди коммерчески доступных соединений Ы37-Ы41. Авторы отмечают, что отобранные соединения триазолопиримидиновой, триазолохиназолиновой и тиадиазолопиримидиновой структуры продемонстрировали высокие значения константы ингибирования, что означает низкое сродство к А2а рецептору (Таблица 10).

Таблица 10 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь137-Ь141

№ Структура К (цМ) или % замещения при 10 цМ

А1 А2а А2Ь Аэ

Ь137 ^ Ал 5.97±1.91 0.77±0.12 0% 1.12±0.18

Ь138 СРз 1 11% 32% 2% 0%

Ь139 (ХХ-у^ б4 3.80±0.57 42% 2% 5.62±2.26

Ь140 — ыы 3.09±0.30 41% 13% 0.23±0.07

Ь141 ° ы |Д-\ч°1 32% 33% 0% 0%

В другой работе [15] авторами была исследована триазоло[1,5-а]пиримидиновая структура Ь142, которая продемонстрировала сродство к А2а рецептору в микромолярном диапазоне при низкой селективности (Таблица 11).

Таблица 11 - сродство к аденозиновым рецепторам соединения Ь142

№ Структура К1 (цМ) или % замещения при 10 цМ

А1 А2а

Ь142 (У г^Л Г 1 6.8±0.4 1.2±0.3

Тем не менее, авторы попытались модифицировать триазолопиримидиновый остов для достижения лучшего сродства к рецептору и селективности, но ни одно из соединений Ы43-Ь148 не продемонстрировало значений константы ингибирования ниже, чем у исходного гетероцикла Ь142 (Таблица 12).

Таблица 12 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь143-Ь148

Н—к Г^Л Л. ^ /

№ X Я К1 (цМ) или % замещения при 10 цМ

А1 А2а

Ь143 Н Н 2% 101±6

Ь144 Н 4-С1 17% 99±5

Ь145 Ме Н 3.5±0.3 2.1±0.2

Ь146 Ме 4-ОМе 2.8±0.2 8.7±0.1

Ь147 Ме 4-Ме 2.4±0.3 3.4±0.4

Ь148 Ме 4-С1 2.5±0.2 9.1±0.2

В работе [16] представлен анализ широкого круга триазоло[1,5-с]пиримидинов (Таблица 13). Авторы отмечали, что наличие азотсодержащего заместителя в С5-положении системы играет важную роль для сродства к рецептору, поскольку соединение Ь149, несущее в С5-положении метилсульфанильный фрагмент, фактически, не проявило значительной активности в отношении всех четырех типов АР. Так же исследователи отметили, что наиболее низкие значения константы ингибирования по А2а рецептору продемонстрировали соединения со свободной аминогруппой Ь154-Ь156 или с остатком фенилмочевины Ь157, Ь163. В свою очередь, производные Ь157, Ь163 показали так же и более высокую селективность в отношении

других АР, чем соединения со свободной аминогруппой. Кроме того, при введении в С5-положение гетероциклических аминов Ь186, Ь187, Ь190 сродство ко всем типам АР значительно снижалось.

Авторы так же отмечают, что присутствие этоксикарбонильной группы в С8-положении имеет больший потенциал для получения соединений с высоким сродством к АР, чем наличие свободной карбоксильная функции в этой позиции - в последнем случае соединения Ь195-Ь210 не проявили значительного сродства к рецептору А2а.

Таблица 13 - соотношение «структура-активность» для соединений Ь149-Ь210

я СчМЗ

№ Я Я1 К1 (нМ)

А1 А2а А2Ь А3

Ь149 БМе ОБ1 5720 9500 >30000 2640

Ь150 КНСН2РЬ-3,4-ОМе ОБ1 315 116 13300 38.7

Ь151 КНСН2РЬ-3,4-ОМе ОН 958 5320 >30000 159

Ь152 КНСН2РЬ-3,4-ОМе КНМе 428 25.8 2490 282

Ь153 КНСН2РЬ-3,4-ОМе КНСН2 СН2РЬ 385 65.2 >30000 87.7

Ь154 ОД КНМе 135 15.0 2030 609

Ь155 № КНСН2 СН2РИ 57.1 11.1 5320 140

Ь156 ОД ОБ1 185 3.32 1110 238

Ь157 КНСОКНРЬ КНМе 12б 5.76 1180 730

Ь158 КНСОКН-^мкло-СбНц КНМе 8990 1520 >30000 18700

Ь159 КНСОСН2РЬ КНМе 296 12.4 4840 1190

Ь160 КНСОКНРЬ КНСН2 СН2РИ 365 51.4 >30000 1350

Ь161 КНСОКН-^кло-С6Нп КНСН2 СН2РЬ >100000 773 >30000 4220

Ь162 КНСОСН2РЬ КНСН2 СН2РИ 317 28.1 >30000 553

Ь163 КНСОКНРЬ ОБ1 322 4.82 1900 357

L164 NHCONH-^UKtfo-QHn OEt 12700 1B3 >30000 2510

L165 NHCOCH2Ph OEt >100000 42700 >30000 2590

L166 NHCONH-^UKtfo^Hn OH >100000 24700 >30000 59400

L167 NHMe OEt 97B 104 2450 4.14

L16S NHEt OEt 1б2 50.3 30б0 3.30

L169 NHC5H11 OEt б13 50.1 >10000 11.3

L170 NHCHMe2 OEt 40.0 103 ~10000 9.4б

L171 NHCH2CH(Et)(CH2)2Me OEt 1150 215 >10000 39.3

L172 NH-^UKtfo-Pr OEt б0.7 37.4 22б0 9.52

L173 NH-^UKtfo-C 5H9 OEt 34.4 43.4 4б20 35

L174 NHCH2-^UKtfo-C<5Hn OEt 432 121 >10000 41.2

L175 NHCH2Ph OEt 940 32.0 2510 10.0

L176 NHCH2Ph-4Me OEt 1340 122 ~10000 5б.1

L177 NHCH2Ph-4OMe OEt 1250 142 4B10 57.б

L17S NHCH2Ph-4F OEt 932 39.3 1970 4б.3

L179 NHCH2Ph-4Cl OEt Вбб 73.2 1б30 5б.В

L1S0 NHCH2Ph-4CF3 OEt 1590 209 2040 323

L1S1 NHCH2Ph-4Ph OEt B90 1B7 >30000 B75

L1S2 NHCHPh2 OEt 943 3B5 >30000 33б

L1S3 NH-цикло-Би OEt 75.2 2B.9 >3000 11.7

L1S4 NH-^UKtfo-C7Hl3 OEt 231 235 >10000 321

L1S5 NH-^UKtfo-CBHl5 OEt 17б 351 >10000 517

L1S6 N-пирролидинил OEt 15б00 10200 >10000 В3б

L1S7 N-пиперидинил OEt BB60 B1B0 >10000 1770

L1SS NHCH2CH2OMe OEt 2270 292 >10000 105

L1S9 NMe2 OEt 13400 б4В0 >10000 275

L190 4-морфолинил OEt >100000 17б00 >10000 B700

L191 NH-цuкло-CбH11 OEt 141 5B.9 >10000 131

L192 NH-4-морфолинил OEt >100000 >100000 >10000 >30000

L193 NHCH2CH(Me)2 OEt 45.б 44.4 7150 24.4

L194 NHOMe OEt б510 210 >10000 1190

L195 NHMe OH >100000 >100000 >10000 15900

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саватеев, Константин Валерьевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. C. E. Muller. Adenosine receptors and their modulators / C. E. Muller, T. Seior // Pharm. ActaHelv. - 1993 - 68 - 77-111. doi:10.1016/0031-6865(93)90012-U

2. G. Gallos. A1 adenosine receptor knockout mice exhibit increased mortality, renal dysfunction, and hepatic injury in murine septic peritonitis / G. Gallos, T. D. Ruyle, C. W. Emala, H. T. Lee // American Journal of Physiology - Renal Physiology - 2005 - 289 - 369376. DOI: 10.1152/ajprenal.00470.2004

3. Ohta A. Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage / Ohta A., Sitkovsky M. // Nature - 2001 - Т414 - №6866 - 916-920. DOI: 10.1038/414916a

4. Chen J.-F. Adenosine receptors as drug targets--what are the challenges? / Chen J.-F., Eltzschig H.K., Fredholm B.B. // Nat. Rev. DrugDiscov. - 2013 - T12 - №4 - 265-286. DOI: 10.1038/nrd3955

5. B. Vu Chi. Piperazine Derivatives of [1,2,4]Triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine as Potent and Selective Adenosine A2a Receptor Antagonists / B. Vu Chi, B. Peng, K. Gnanasambandam // J. Med. Chem. - 2004 - 47 - 4291-4299. DOI: 10.1021/jm0498405

6. Hasko G. Sepsis prevention through adenosine receptor modulation / Hasko G., Nemeth Z., Bleich D., Deitch E. // US patent - 2006 - WO2006083949 (A2)

7. Чупахин ОН. Метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа|пиримидинид L-аргининия моногидрат / Чупахин О.Н., Чарушин ВН., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Котовская С.К., Киселев О.И., Деева Э.Г., Саватеев К.В., Борисов С.С. // Патент РФ - 2014 - №25294875

8. C. B. Vu. Triamino derivatives of triazolotriazine and triazolopyrimidine as adenosine A2a receptor antagonists / C. B. Vu, P. Shields, B. Peng // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2004 - 14 - 4835-4838. doi:10.1016/j.bmcl.2004.07.048

9. C. B. Vu. Studies on adenosine A2a receptor antagonists: comparison of three core heterocycles / C. B. Vu, P. Shields, B. Peng // Bioorganic and medicinal chemistry letters -2004 - 14 - 4831-4834. doi:10.1016/j.bmcl.2004.07.047

10. H. Peng. Novel Bicyclic Piperazine Derivatives of Triazolotriazine and Triazolopyrimidines as Highly Potent and Selective Adenosine A2A Receptor Antagonists / H. Peng, G. Kumaravel, G. Yao, L. Sha, J. Wang // J. Med. Chem. - 2004 - 47 - 6218-6229. DOI: 10.1021/jm0494321

11. J. J. Matasi. 2-(2-Furanyl)-7-phenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amine analogs: Highly potent, orally active, adenosine A2A antagonists. Part 1 / J. J. Matasi, J. P. Caldwell,

H. Zhang, A. Fawzi // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2005 - 15 - 3670-3674. doi:10.1016/j.bmcl.2005.05.086

12. J. E. Dowling. Synthesis of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as adenosine A2A receptor antagonists / J. E. Dowling, J. T. Vessels, S. Haque, H. X. Chang, K. van Vloten // Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters - 2005 - 15 - 4809-4813. doi:10.1016/j.bmcl.2005.07.052

13. R. Al-Salahi. A New Series of 2-Alkoxy(aralkoxy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-ones as Adenosine Receptor Antagonists / R. Al-Salahi, D. Feffken, M. Koellner // Chem. Pharm. Bull. - 2011 - 59 - 730-733. doi.org/10.1248/cpb.59.730

14. E. van der Horst. Substructure-Based Virtual Screening for Adenosine A2A Receptor Ligands / E. van der Horst, R. van der Pijl, T. Mulder-Krieger, A. Bender, A. P. IJzerman // ChemMedChem - 2011 - 6 - 2302-2311. DOI: 10.1002/cmdc.201100369

15. D. Chen. Complementarity between in Silico and Biophysical Screening Approaches in Fragment-Based Lead Discovery against the A2A Adenosine Receptor / D. Chen, A. Ranganathan, A. P. IJzeman, G. Siegal, J. Carlsson // Journal of chemical information and modeling - 2013 - 53 - 2701-2714. DOI: 10.1021/ci4003156

16. S. Federico. Scaffold Decoration at Positions 5 and 8 of 1,2,4-Triazolo[1,5-c]Pyrimidines to Explore the Antagonist Profiling on Adenosine Receptors: A Preliminary Structure-Activity Relationship Study / S. Federico, A. Ciancetta, N. Porta, S. Redenti, G. Pastorin // Journal of Medicinal Chemistry - 2014 - 57 - 6210-6225. DOI: 10.1021/jm500752h

17. P. G. Baraldi. Pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives as Highly Potent and Selective Human A3 Adenosine Receptor Antagonists: Influence of the Chain at the N8 Pyrazole Nitrogen / P. G. Baraldi, B. Cacciari, R. Romagnoli, G. Spalluto, S. Moro, K. Klotz, E. Leung // J. Med. Chem. - 2000 - 43 - 4768-4780. DOI: 10.1021/jm001047y

18. V. Colotta. 1,2,4-Triazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one: A Versatile Tool for the Synthesis of Potent and Selective Adenosine Receptor Antagonists / V. Colotta, D. Catarzi, F. Varano, L. Cecchi, G. Filacchioni // J. Med. Chem. - 2000 - 43 - 1158-1164. DOI: 10.1021/jm991096e

19. V. Colotta. Synthesis of 4-amino-6-(hetero)arylalkylamino-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one derivatives as potent A2A adenosine receptor antagonists / V. Colotta, D. Catarzi, F. Varano, G. Filacchioni, C. Martini, L. Trincavelli, A. Lucacchini // Bioorganic and medicinal chemistry - 2003 - 11 - 5509-5518. doi:10.1016/j.bmc.2003.09.019

20. G. Yao. Synthesis of alkyne derivatives of a novel triazolopyrazine as A2A adenosine receptor antagonists / G. Yao, S. Haque, L. Sha, G. Kumaravel, J. Wang, T. M. Engber, E. T. Whalley // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2005 - 15 - 511-515. doi:10.1016/j.bmcl.2004.11.062

21. B. R. Neustadt. Potent and selective adenosine A2A receptor antagonists: 1,2,4-Triazolo[1,5-c]pyrimidines / B. R. Neustadt, H. Liu, J. Hao, W. J. Greenlee, A. W. Stamford, C. Foster, L. Arik // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2009 - 19 - 967-971. doi:10.1016/j.bmcl.2008.11.075

22. J. M. Harris. Potent and selective adenosine A2A receptor antagonists: [1,2,4]-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-ones / J. M. Harris, B. R. Neustadt, H. Zhang, J. Lachowicz, M. CohenWilliams, G. Varty, J. Hao, A. W. Stamford // Bioorganic and medicinal chemistry letters -2011 - 21 - 2497-2501. doi:10.1016/j.bmcl.2011.02.045

23. S. P. Andrews. Stabilised G protein-coupled receptors in structure-based drug design: a case study with adenosine A2A receptor / S. P. Andrews, B. Tehan // Med. Chem. Commun.

- 2013 - 4 - 52-67. DOI: 10.1039/C2MD20164J

24. M. de Zwart. Potent antagonists for the human adenosine A2B receptor. Derivatives of the triazolotriazine adenosine receptor antagonist ZM241385 with high affinity / M. de Zwart, R. C. Vollinga, M. W. Beukers, D. F. Sleegers // Drug development research - 1999

- 48 - 95-103. DOI: 10.1002/(SICI)1098-2299(199911)48:3<95::AID-DDR1>3.0.C0;2-B

25. C. B. Vu. Piperazine Derivatives of [1,2,4]Triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine as Potent and Selective Adenosine A2a Receptor Antagonists / C. B. Vu, B. Peng, G. Kumaravel, G. Smits, X. Jin // J. Med. Chem. - 2004 - 47 - 4291-4299. DOI: 10.1021/jm049840

26. C. B. Vu. Novel Diamino Derivatives of [1,2,4]Triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine as Potent and Selective Adenosine A2a Receptor Antagonists / C. B. Vu, B. Peng, G. Kumaravel, G. Smits, X. Jin // J. Med. Chem. - 2005 - 48 - 2009-2018. DOI: 10.1021/jm0498396

27. G. Pastorin. Synthesis and pharmacological characterization of a new series of 5,7-disubstituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as adenosine receptor antagonists: A preliminary inspection of ligand-receptor recognition process / G. Pastorin, S. Federico, S. Paoletta, M. Corradino, F. Cateni // Bioorganic and medicinal chemistry - 2010

- 18 - 2524-2536. doi:10.1016/j.bmc.2010.02.039

28. S. Federico. Synthesis and Biological Evaluation of a New Series of 1,2,4-Triazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines as Human A2A Adenosine Receptor Antagonists with Improved Water Solubility / S. Federico, S. Paoletta, S. L. Cheong, G. Pastorin, B. Cacciari // J. Med. Chem. -2011 - 54 - 877-889. DOI: 10.1021/jm101349u

29. A. Dalpiaz. A Novel Conjugated Agent between Dopamine and an A2A Adenosine Receptor Antagonist as a Potential Anti-Parkinson Multitarget Approach / A. Dalpiaz, B. Cacciari, C. B. Vicentini, F. Bortolotti // Molecular Pharmaceutics - 2012 - 9 - 591-604. DOI: 10.1021/mp200489d

30. M. Jorg. Novel adenosine A2A receptor ligands: A synthetic, functional and computational investigation of selected literature adenosine A2A receptor antagonists for extending into extracellular space / M. Jorg, J. Shonberg, F. S. Mak, N. D. Miller, E. Yuriev // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2013 - 23 - 3427-3433. doi:10.1016/j.bmcl.2013.03.070

31. U. Shah. Design, synthesis, and evaluation of fused heterocyclic analogs of SCH 58261 as adenosine A2A receptor antagonists / U. Shah, C. M. Lankin, C. D. Boyle, S. Chackalamannil, W. J. Greenlee // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2008 - 18 -4204-4209. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2008.05.069

32. U. Shah. Biaryl and heteroaryl derivatives of SCH 58261 as potent and selective adenosine A2A receptor antagonists / U. Shah, C. D. Boyle, S. Chackalamannil, B. R. Neustadt, N. Lindo // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2008 - 18 - 4199-4203. http://dx.doi.org/10.1016Zj.bmcl.2008.05.074

33. E. van der Horst. Substructure-Based Virtual Screening for Adenosine A2A Receptor Ligands / E. van der Horst, R. van der Pijl, T. Mulder-Krieger, A. Bender, A. P. IJzerman // ChemMedChem - 2011 - 6 - 2302-2311. DOI: 10.1002/cmdc.201100369

34. P. G. Baraldi. Pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives as Highly Potent and Selective Human A3 Adenosine Receptor Antagonists: Influence of the Chain at the N8 Pyrazole Nitrogen / P. G. Baraldi, B. Cacciari, R. Romagnoli, G. Spalluto, S. Moro, K. Klotz, E. Leung // J. Med. Chem. - 2000 - 43 - 4768-4780. DOI: 10.1021/jm001047y

35. P. G. Baraldi. 7-Substituted 5-Amino-2-(2-furyl)pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines as A2A Adenosine Receptor Antagonists: A Study on the Importance of Modifications at the Side Chain on the Activity and Solubility / P. G. Baraldi, B. Cacciari, R. Romagnoli, G. Spalluto, A. Monopoli // J. Med. Chem. - 2002 - 45 - 115-126. DOI: 10.1021/jm010924c

36. P. G. Baraldi. Recent developments in the field of A2A and A3 adenosine receptor antagonists / P. G. Baraldi, M. A. Tabrizi, A. Bovero, B. Avitabile, D. Preti, F. Fruttarolo // European journal of medicinal chemistry - 2003 - 38 - 367-382. http://dx.doi.org/10.1016/S0223-5234(03)00042-4

37. P. G. Baraldi. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of C9- and C2-Substituted Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines as New A2A and A3 Adenosine Receptors Antagonists / P. G. Baraldi, F. Fruttarolo, M. A. Tabrizi, D. Preti, R. Romagnoli, H. El-Kashef // J. Med. Chem. - 2003 - 46 - 1229-1241. DOI: 10.1021/jm021023m

38. L. S. Silverman. 3H-[1,2,4]-Triazolo[5,1-i]purin-5-amine derivatives as adenosine A2A antagonists / L. S. Silverman, J. P. Caldwell, W. J. Greenlee, E. Kiselgof, J. J. Matasi, D. B.

Tulshian, L. Arik // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2007 - 17 - 1659-1662. http://dx.doi.org/10.1016Zj.bmcl.2006.12.104

39. B. R. Neustadt. Potent, selective, and orally active adenosine A2A receptor antagonists: Arylpiperazine derivatives of pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines / B. R. Neustadt, J. Hao, N. Lindo, W. J. Greenlee, A. W. Stamford, D. Tulshian, E. Ongini, J. Hunter // Bioorganic and medicinal chemistry letters - 2007 - 17 - 1376-1380. http://dx.doi.org/10.10167j.bmcl.2006.11.083

40. C. B. Mishra. Novel 8-(furan-2-yl)-3-substituted thiazolo [5,4-e][1,2,4] triazolo[1,5-c] pyrimidine-2(3H)-thione derivatives as potential adenosine A2A receptor antagonists / C. B. Mishra, S. K. Barodia, A. Prakash, J. B. Senthil Kumar, P. M. Luthra // Bioorganic and medicinal chemistry - 2010 - 18 - 2491-2500. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2010.02.048

41. J. M. Harris. Potent and selective adenosine A2A receptor antagonists: [1,2,4]-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-ones / J. M. Harris, B. R. Neustadt, H. Zhang, J. Lachowicz, M. CohenWilliams, G. Varty, J. Hao, A. W. Stamford // Bioorganic and medicinal chemistry letters -2011 - 21 - 2497-2501. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.02.045

42. R. Gujjar. Lead Optimization of Aryl and Aralkyl Amine-Based Triazolopyrimidine Inhibitors of Plasmodium falciparum Dihydroorotate Dehydrogenase with Antimalarial Activity in Mice / R. Gujjar, El Mazouni F., White K. L., White J., Creason S., Shackleford D.M., Deng X., Charman W.N., Bathurst I., Burrows J., Floyd D.M., Matthews D., Buckner F.S., Charman S.A., Phillips M.A., Rathod P.K. // Journal of Medicinal Chemistry - 2011 -vol. 54 - # 11 - 3935-3949. DOI: 10.1021/jm200265b

43. Vidler L.R. Discovery of Novel Small-Molecule Inhibitors of BRD4 Using Structure-Based Virtual Screening / Vidler L.R., Filippakopoulos P., Fedorov O., Picaud S., Martin S., Tomsett M., Woodward H., Brown N., Knapp S., Hoelder S. // Journal of Medicinal Chemistry - 2013 - vol.56 - 8073-8088. DOI: 10.1021/jm4011302

44. Boechat N. New Trifluoromethyl Triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum Agents / Boechat N., Pinheiro L.C.S., Silva T.S., Aguiar A.C.C., Carvalho A.S., Bastos M.M., Costa C.C.P., Pinheiro S., Pinto A.C., Mendonca J.S., Dutra K.D.B., Valverde A.L., Santos-Filho O.A., Ceravolo I.P., Krettli A.U. // Molecules - 2012 - vol.17 -.8285-8302. doi:10.3390/molecules17078285

45. Phillips M.A. Triazolopyrimidine-Based Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors with Potent and Selective Activity against the Malaria Parasite Plasmodium falciparum / Phillips M.A., Gujjar R., Malmquist N.A., White J., El Mazouni F., Baldwin J., Rathod P.K. // Journal of Medicinal Chemistry - 2008 - vol.51 - 3649-3653. DOI: 10.1021/jm8001026

46. Zhai X. Synthesis and Cytotoxicity Studies of Novel [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-

amines / Zhai X., Zhao Y., Liu Y., Zhang Y., Xun F., Liu J., Gong P. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 2008 - vol.56 - 941-945. http://doi.org/10.1248/cpb.56.941

47. Coteron J.M. Structure-Guided Lead Optimization of Triazolopyrimidine-Ring Substituents Identifies Potent Plasmodium falciparum Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors with Clinical Candidate Potential / Coteron J.M., Marco M., Esquivias J., Deng X., White K.L., White J., Koltun M., El Mazouni F., Kokkonda S., Katneni K., Bhamidipati R., Shackleford D.M., Angulo-Barturen I., Ferrer S.B., Jimenez-Diaz M.B., Gamo F., Goldsmith

E.J., Charman W.N., Bathurst I., Floyd D., Matthews D., Burrows J.N., Rathod P.K., Charman S.A., Phillips M.A. // Journal of Medicinal Chemistry - 2011 - vol.54 - #15 - 5540-5561. DOI: 10.1021/jm200592f

48. Huang B. Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 3: Optimization of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine core via structure-based and physicochemical property-driven approaches / Huang B., Li C., Chen W., Liu T., Yu M., Fu L., Sun Y., Liu H., De Clercq E., Pannecouque C., Balzarini J., Zhan P., Liu X. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2015 - vol.92 - 754-765. doi:10.1016/j .ejmech.2015.01.042

49. Wang L. Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 2: Discovery of novel [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidines using a structure-guided core-refining approach / Wang L., Tian Y., Chen W., Liu H., Zhan P., Li D., Liu H., De Clercq E., Pannecouque C., Liu X. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2014 - vol.85 - 293303. doi:10.1016/j.ejmech.2014.07.104

50. Gujjar R. Lead Optimization of Aryl and Aralkyl Amine-Based Triazolopyrimidine Inhibitors of Plasmodium falciparum Dihydroorotate Dehydrogenase with Antimalarial Activity in Mice / Gujjar R., El Mazouni F., White K.L., White J., Creason S., Shackleford D.M., Deng X., Charman W.N., Bathurst I., Burrows J., Floyd D.M., Matthews D., Buckner

F.S., Charman S.A., Phillips M.A., Rathod P.K. // Journal of Medicinal Chemistry - 2011 -vol.54 - #11 - 3935-3949. DOI: 10.1021/jm200265b

51. Chen C. Design and synthesis of N-2,6-difluorophenyl-5-methoxyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-sulfonamide as acetohydroxyacid synthase inhibitor / Chen C., Lv L., Ji F., Chen Q., Xu H., Niu C., Xi Z., Yang G. // Bioorganic and Medicinal Chemistry - 2009 -vol.17 - #8 - 3011-3017. doi:10.1016/j.bmc.2009.03.018

52. Witschel M.C. Inhibitors of the Herbicidal Target IspD: Allosteric Site Binding / Witschel M.C., Hoeffken H.W., Seet M., Parra L., Mietzner T., Thater F., Niggeweg R., Roehl F., Illarionov B., Rohdich F., Kaiser J., Fischer M., Bacher A., Diederich F. // Angewandte Chemie - International Edition - 2011 - vol.50 - #34 - 7931-7935. DOI: 10.1002/anie.201102281

53. Berecz G. On triazoles XLVII. Synthesis of 1,3a,5,6,«c-pentaazacycloalka[e]acenaphthylenes / Berecz, Gabor; Reiter, Jozsef; // Journal of Heterocyclic Chemistry - 2003 - vol.40 - #5 - 813-820. DOI: 10.1002/jhet.5570400510

54. Zhang N. Synthesis and SAR of [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidines, a Class of Anticancer Agents with a Unique Mechanism of Tubulin Inhibition / Zhang N., Ayral-Kaloustian S., Nguyen T., Afragola J., Hernandez R., Lucas J., Gibbons J., Beyer C. // Journal of Medicinal Chemistry - 2007 - vol.50 - #2 - 319-327. DOI: 10.1021/jm060717i

55. Lou K. Brain-Penetrant, Orally Bioavailable Microtubule-Stabilizing Small Molecules Are Potential Candidate Therapeutics for Alzheimer's Disease and Related Tauopathies / Lou K., Yao Y., Hoye AT., James M.J., Cornec A., Hyde E., Gay B., Lee V.M.Y., Trojanowski J.Q., Smith A.B., Brunden K.R., Ballatore C. // Journal of Medicinal Chemistry -2014 - vol.57 - #14 - 6116-6127. DOI: 10.1021/jm5005623

56. Al-Salahi R. Synthesis of Novel 2-Methylsulfanyl-4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-one and Derivatives / Al-Salahi R., Geffken D. // Synthetic Communications - 2011 - vol.41 -#23 - 3512-3523. D0I:10.1080/00397911.2010.518780

57. Al-Salahi R. Novel Synthesis of 2-Alkoxy(Aralkoxy)-5-chloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolines and Their Derivatives / Al-Salahi R., Geffken D. // Heterocycles - 2010 -vol.81 - #8 - 1843-1859. DOI: 10.3987/C0M-10-11976

58. Al-Salahi R. Synthesis of novel 2-alkoxy(aralkoxy)-4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-ones starting with dialkyl-N-cyanoimidocarbonates / Al-Salahi R., Geffken D. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 2011 - vol.48 - #3 - 656-662. DOI: 10.1002/jhet.574

59. Al-Salahi R.A. Synthesis of Novel 2-(Methylthio)benzo[g][1,2,4]triazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-one and its Derivatives / Al-Salahi R.A., Marzouk M.S., Ghabbour H.A., Kun F.H. // Letters in Organic Chemistry - 2014 - vol.11 - #10 - 759-767. DOI: 10.2174/1570178611666140813205111

60. Novinson S. 2-(Alkylthio)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines as adenosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors with potential as new cardiovascular agents / Novinson S., O'Brien S., Miller R. // Journal of Medicinal Chemistry - 1982 - vol.25 - #4 -420-426. DOI: 10.1021/jm00346a017

61. Makisumi Y.. Synthesis of Potential Anticancer Agents. III. 7-Substituted s-Triazolo [2, 3-a]-pyrimidines and their Halogenated Compounds / Makisumi Y., Kano H. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1959 - vol.7 - 907-910. http://doi.org/10.1248/cpb.7.907

62. Kano H. Synthesis of Potential Anticancer Agents. II. Halogenation of 7-Substituted 5-Methyl-s-triazolo [2, 3-a] pyrimidines / Kano H. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin -1959 - vol.7 - 903-906. http://doi.org/10.1248/cpb.7.903

63. Monte W.T. Controlling substitution patterns on the 1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidine ring. Selective removal of chlorine at the 7-position / Monte W.T., Kleschick W.A., Bordner J. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 1999 - vol.36 - #1 - 183-188. DOI: 10.1002/jhet.5570360127

64. Tominaga S. Pyrimidine and Fused Pyrimidine Derivatives. III. Synthesis of s-Triazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives by Using Ketene Dithioacetals / Tominaga S., Kohra // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1985 - vol.33 - #3 - 962-970. http://doi.org/10.1248/cpb.33.962

65. Tumkevicius S. Synthesis of thieno[3,2-3]-1,2,4-triazolo[a]pyrimidines / Tumkevicius S., Mickiene J. // Organic Preparations and Procedures International - 1991 - vol.23 - #4 - 413418. D0I:10.1080/00304949109458226

66. Tumkyavichyus S. Reaction of 6-cyano-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(8H)-one with phosphorus oxychloride in the presence of N,N-diethylaniline / Tumkyavichyus S., Mitskene Y. // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 1991 - vol.27 - #2 - 233-234. DOI 10.1007/BF00476766

67. V. L. Rusinov, M. N. Kushnir, O. N. Chupakhin,and G. G. Aleksandrov; Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1991 , vol. 27, # 11.2 p. 2187 - 2188,

68. Rusinov V.L. Nitroazines 18. Arylation and destruction of 6-nitro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines / Rusinov V.L., Kushnir M.N., Chupakhin O.N., Aleksandrov G.G. // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 1992 - vol.28 - #11 - 1323-1330. DOI 10.1007/BF00532087

69. Hempel U. 1,2,4-Triazolo [1,5-a] pyrimidine: Reaktionen von Amino-und Hydrazino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine mit Dimethylformamid-dimethylacetal / Hempel U., Lippmann E., Tenor E. // Zeitschrift fuer Chemie - 1990 - vol.30 - #9 - 320-321. DOI: 10.1002/zfch.19900300905

70. Cook J.W. Derivatives of tetraza-indolizines / Cook J.W., Gentles R.P., Horwood S T. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas - 1950 - vol.69 - 1201-1205. DOI: 10.1002/recl.19500691003

71. Bencteux E. A short and unequivocal synthesis of 5-aminotetrazolo[1,5-a]-quinazoline as a tricyclic analogue of 4-(3-bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline (PD 153035) / Bencteux E., Houssin R., Henichart J. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 1997 - vol.34 -#4 - 1375-1378. DOI: 10.1002/jhet.5570340447

72. Allen C.F.H. The Structure of Certain Polyazaindenes. II. The Product from Ethyl Acetoacetate and 3-Amino-1,2,4-triazole / Allen C.F.H., Beilfuss HR., Burness D.M., Reynolds G.A., Tinker J.F., Vanallan J.A. // Journal of Organic Chemistry - 1959 - vol.24 -787-792. DOI: 10.1021/jo01088a014

73. Kano H. Synthesis of Potential Anticancer Agents. I. 5-Substituted 7-Methyl-s-triazolo [4, 3-a]-and-tetrazolo [1, 5-a]-pyrimidines / Kano H., Makisumi Y. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1958 - vol.6 - 583-585. http://doi.Org/10.1248/cpb.6.583

74. El-Sayed N.S. Synthesis and antitumor activity of new sulfonamide derivatives of thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines / El-Sayed N.S., El-Bendary E.R., El-Ashry S.M., El-Kerdawy M M. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2011 - vol.46 - #9 - 3714-3720. doi:10.1016/j.ejmech.2011.05.037

75. Jiang J. A novel class of ion displacement ligands as antagonists of the аПЬрЗ receptor that limit conformational reorganization of the receptor / Jiang J., McCoy J.G., Shen M., LeClair C.A., Huang W., Negri A., Li J., Blue R., Harrington A.W., Naini S., David III G., Choi W., Volpi E., Fernandez J., Babayeva M., Nedelman M.A., Filizola M., Coller B.S., Thomas C.J. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2014 - vol.24 - #4 - 1148-1153. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.122

76. Suzuki N. Synthesis and Antiallergy Activity of [1, 3, 4]Thiadiazolo[3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-9(3H)-one Derivatives. I / Suzuki N., Miwa T., Aibara S., Kanno H., Takamori H., Tsubokawa M., Ryokawa Y., Tsukada W., Isoda S. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1992 - vol.40 - #2 - 357-363. http://doi.org/10.1248/cpb.40.357

77. Yokihama S. Synthesis and Antiallergy Activity of [1, 3, 4]Thiadiazolo[3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-9(3H)-one Derivatives. II. 6-Alkyl- and 6-Cycloalkylalkyl Derivatives / Yokihama S., Miwa T., Aibara T., Fujiwara H., Matsumoto H., Nakayama K., Iwamoto T., Mori M., Moroi R., Tsukada W., Isoda S. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1992 - vol.40 - #9 - 2391-2398. http://doi.org/10.1248/cpb.40.2391

78. Combs D. Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same / Combs D., Langevine C.M., Qiu Y., Zusi F.C. // US Patent - 2005 -W02005011609 (A2)

79. Metwally M.A. The Syntheses of 2-Methyl-3-(p-tolylazo)-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-4-one, 7-Hydroxy-5-methyl-6-(p-tolylazo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine, 2-Methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-5,7(4H,6H)-dione and Arylazothiopyrimidines / Metwally M.A., Mamoun Y.Y., Andel-Kader M.I., Hassan A.E. // Heterocycles - 1985 - V.23 - №9 -2251-2254. DOI: 10.3987/R-1985-09-2251

80. Makisumi Y. Synthesis of Potential Anticancer Agents. VII. 6-Nitro- and 6-Amino-s-triazolo [2, 3-a] pyrimidines / Makisumi Y. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1961 - №11 - 873-877. http://doi.org/10.1248/cpb.9.873

81. Кушнир М.Н. Нитроазины. 22. Алкилирование и прототропная таутомерия в ряду 6-нитро^-оксо-^^-триазоло^^^пиримидинов / Кушнир М.Н., Русинов В.Л.,

Уломский Е.Н., Клюев Н.А., Шоршнев С.В. //

Журнал органической химии - 1993 - №3 - 629-638

82. Кофман Т.П. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она / Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю., Успенская Т.Л. // Журнал органической химии - 1997 - V33 - 1867-1876

83. Boshi H. Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 3: Optimization of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine core via structure-based and physicochemical property-driven approaches / Boshi H., Cuicui L., Wenmin C., Tao L., Mingyan Y., Lu F., Yueyue S., Huiqing L., De Clercq E., Pannecouque C., Balzarini J., Peng Z., Xinyong L. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2015 -V92 - 754-765. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.01.042

84. Rusinov V.L. Synthesis and study of cardiovascular activity of 6-nitro-7-oxo-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives / Rusinov V.L., Petrov A.Yu., Pilicheva T.L., Chupakhin O.N., Kovalev G.V., Komina E.R. // Pharmaceutical Chemistry Journal- 1986 - #2 - 113-117. DOI: 10.1007/BF00766904

85. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения - 1969 - МИР, М- стр.37

86. Русинов В.Л. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-с][1,2,4]триазинов / Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чупахин О Н., Зубаиров М.М., Капустин А.Б., Н.И. Митин, Жиравецкий М.И., Виноград И. А // Химико-фармацевтический журнал -1990 - №9 - 41-44.

87. Allen F.H. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds / Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A G., Taylor R. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 - 1987 - #12 - 1-12. DOI: 10.1039/P298700000S1

88. Ly T.W. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Nucleoside and Nucleotide Analogues as Agents against DNA Viruses and/or Retroviruses / Ly T.W., Moosavi-Movahedi A.A., Jain M.L., Zakerinia M., Davari H., Mei H., Sambaiah T., Moshfegh A.A., Hakimelahi S. // Journal of Medicinal Chemistry - 2001 - #44 - 3710-3720. DOI: 10.1021/jm010216r

89. Hannah J. Carba-acyclonucleoside antiherpetic agents / Hannah J., Tolman R.L., Karkas J.D., Liou R., Perry C.H., Field K.A. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 1989 - #26 -1261-1271. DOI: 10.1002/jhet.5570260510

90. Jahne G. Regioselective Synthesis and Antiviral Activity of Purine Nucleoside Analogues with Acyclic Substituents at N7 / Jahne G., Kroha H., Muller A., Helsberg M., Winkler I.,

Gross G., School T. // Angewante chemie Int. Ed. Engl. - 1994 - #5 - 562-563. DOI: 10.1002/anie.199405621

91. Lauer R.F. Cyclic Condensations of 2-Amino-1,3,4-thiadiazole with 1,3-Dicarbonyl Compounds / Lauer R.F., Zenchoff G. // J. Heterocyclic Chem. - 1976 - 13 - 291-293. DOI: 10.1002/jhet.5570130218

92. Dashkevich LB. Carbon suboxide and some of its reactions XXVIII. Reaction of carbon suboxide with 2-amino-1,3,4-thiadiazoles / Dashkevich L.B., Korbelainen E.S. // Chemistry of Heterocyclic Compounds - 1968 - v.4 - #3 - 328. DOI: 10.1007/BF00755272

93. Varga M. A novel orally active inhibitor of HLE / Varga M., Kapui Z., Batori S., Nagy L.T., Vasvari-Debreczy L., Mikus E., Urban-Szabo K., Aranyi P. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2003 - v.38 - #4 - 421-425. http://dx.doi.org/10.1016/S0223-5234(03)00046-1

94. Bulow C. Uber heterokondensierte, heterocyclische Dopperkernverbindungen: Substituierte Tetrazotopyrimidine / Bulow C. // Chemische Berichte - 1909 - v.42 - 44294438. DOI: 10.1002/cber.19090420436

95. Чупахин О.Н. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5Д-c]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью / Чупахин ОН., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. // Патент РФ - 2007 - №2294936

96. Чупахин О.Н. 5-Метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа|пиримидинид L-аргининия моногидрат / Чупахин О.Н., Чарушин В Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Котовская С.К., Киселев О.И., Деева Э.Г., Саватеев К.В., Борисов С.С. // Патент РФ - 2014 - №2529487

97. Jain A.N. Surflex: Fully Automatic Flexible Molecular Docking using a Molecular Similarity-Based Search Engine / Jain A.N. // J Med Chem. - 2003 - 46 - 499-511. DOI: 10.1021/jm020406h

98. John W.G. The maillard or browning reaction in diabetes / John W. G., Lamb E.J. // Eye -1993 - Vol. 7 - 230-237. doi:10.1038/eye.1993.55

99. Singh VP. Advanced Glycation End Products and Diabetic Complications / Singh VP., Anjana B., Nirmal S., Amteshwar S.J. // Korean J. Physiol. Pharmacol. - 2014 - V18 - 1-14. doi: 10.4196/kjpp.2014.18.1.1

100. Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения / Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Клефортова И.И., Сухарева О.Ю., Викулова О.К., Зайцева Н.В., Мартынов С.А., Кварацхелия М.В., Тарасов Е.В., Трубицына Н.П. // Сахарный диабет -2011 - #1 - 81-88. http://dx.doi.org/10.14341/2072-0351-6254

101. Mullarkey C.J. Free radical generation by early glycation products: A mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes / Mullarkey C.J., Edelstein D., Brownlee L. // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 1990 - #173 - 932-939. doi:10.1016/S0006-291X(05)80875-7

102. Peyroux J. Advanced glycation endproducts (AGEs): pharmacological inhibition in diabetes / Peyroux J., Sternberg M. // Pathologie Biologie - 2006 - V54 - 405-419. http://dx.doi.Org/10.1016/j.patbio.2006.07.006

103. Freedman B.I. Design and Baseline Characteristics for the Aminoguanidine Clinical Trial in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy (ACTION II) / Freedman B.I., Wuerth J.P., Cartwright K., Bain R.P., Dippe S., Hershon K, Mooradian A.D., Spinowitz B.S. // Control. Clin. Trials - 1999 - V20 - 493-510. http://dx.doi.org/10.1016/S0197-2456(99)00024-0

104. Bolton W. K. Randomized Trial of an Inhibitor of Formation of Advanced Glycation End Products in Diabetic Nephropathy / Bolton W.K., Cattran DC., Williams M.E., Adler S.G., Appel G.B., Cartwright K., Foiles P.G., Freedman B.I., Raskin P., Ratner R.E., Spinowitz B.S., Whittier F.C., Wuerth J.P. // Am. J. Nephrol. - 2004 - V24 - 32-40. D0I:10.1159/000075627

105. Кузнецова В. А. Метод оценки антигликирующей активности in vitro новых веществ / Кузнецова В.А., Соловьева О.А., Мацевич А.И., Спасов А.А. // Волгоградский научно-медицинский журнал - 2014 - #3 - 50-51.

106. Rosenstocka J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the management of type 2 diabetes mellitus / Rosenstocka J., Zinman B. // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity - 2007 - V14 - 98-107. DOI: 10.1097/MED.0b013e3280a02f65

107. Jedsadayanmata A. In Vitro Antiglycation Activity of Arbutin / Jedsadayanmata A. // Naresuan University Journal - 2005 - V13 - 35-41.

108. Matheeussen V. Method comparison of dipeptidyl peptidase IV activity assays and their application in biological samples containing reversible inhibitors / Matheeussen V., Lambeir A., Jungraithmayr W., Gomez N., Entee K., Van der Veken P., Scharp S., De Meester I. // Clin. Chim. Acta - 2012 - V413 - № 3-4 - 456-462. DOI: 10.1016/j.cca.2011.10.031

109. Pi-Sunyer FX. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-na'ive patients with type 2 diabetes / Pi-Sunyer F.X., Schweizer A., Mills D., Dejager S. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007 - V76 - №1 - 132-138. DOI: 10.1016/j.diabres.2006.12.009

110. Elya B. Screening of a-Glucosidase Inhibitory Activity from Some Plants of Apocynaceae, Clusiaceae, Euphorbiaceae, and Rubiaceae / Elya B., Basah K., Mun'im A., Yuliastuti W., Bangun A., Septiana E.K. // J. Biomed. Biotechnol. - 2012 - V2012 - 1-6. DOI: 10.1155/2012/281078

111. Fujisawa T. Effect of two a-glucosidase inhibitors, voglibose and acarbose, on postprandial hyperglycemia correlates with subjective abdominal symptoms / Fujisawa T., Ikegami G., Inoue K., Kawabata Y., Ogihara T. //Metabolism - 2005 - V54 - №3 - 387-390. DOI: 10.1016/j.metabol.2004.10.004

112. Hess H.H. Assay of inorganic and organic phosphorus in the 0.1-5 nanomole range / Hess H.H., Derr J.E. // Anal. Biochem. - 1975 - V.63 - №2 - 607-613. 10.1016/0003-2697(75)90388-7

113. Suh S.W. Astrocyte Glycogen Sustains Neuronal Activity during Hypoglycemia: Studies with the Glycogen Phosphorylase Inhibitor CP-316,819 ([R-R*,S*]-5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-(methoxymethylamino)-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-1H-indole-2-carboxamide) / Suh S.W., Bergher J.P., Anderson C.M., Treadway J.L., Fosgerau K., Swanson R.A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007 - V321 - №1 - 45-50. DOI: 10.1124/jpet.106.115550