Синтез, строение и цитотоксические свойства комплексов меди на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Капустина Анна Андреевна

• Капустина Анна Андреевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Капустина Анна Андреевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологическая активность гетарилгидразинов и их производных

1.1.1. 2-Гидразинохинолин

1.1.2. 2-Гидразинопиримидин

1.1.3. 2-Гидразинобензоксазол, 2-гидразинобензтиазол,

2-гидразинобензимидазол

1.1.4. 1 -Гидразинофталазин

1.2. Комплексы меди, обладающие противоопухолевой активностью

1.3. Комплексы меди на основе бис-ацилгидразонов 2,6-диацетипиридина

1.4. Комплексы меди на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина

1.5. Механизмы воздействия комплексов ^(П) на раковые клетки

1.6. Заключение к литературному обзору и постановка задачи

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Реактивы

2.2 Приборы и оборудование

2.3. Синтез бис-гетарилгидразонов основе 2,6-диацетилпиридина

2.4 Синтез комплексных соединений меди на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина

2.5. Методика рентгеновской спектроскопии поглощения (EXAFS/XANES)

2.6 Методика квантово-химических расчётов

2.7 Цитотоксическая активность соединений

2.8 Молекулярно-динамическое моделирование

2.9 Исследование связывания с БСА

2.10 Рентгеноструктурный анализ

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1 Синтез и физико-химическое исследование бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетипиридина H2L1 - H2L6

3.2 Физико-химическое исследование строения комплексов меди на основе H2L1- ШЕ6

3.2.1 Комплексы меди на основе H2L1, H2L2

3.2.2 Комплексы меди на основе ШЕ3, ШК4

3.2.3 Комплексы меди на основе ШЕ5, ШЕ5

3.3 Цикловольтамперометрия ШЕ1- ШЕ6 и комплексов меди

3.4 Устойчивость комплексов в растворе

3.5 Цитотоксическая активность ШЕ1- ШЕ6 и комплексов меди на их основе

3.6 Взаимодействие комплексов с бычьим сывороточным альбумином

3.7 Молекулярно-динамическая симуляция взаимодействия комплекса 23 с

ДНК

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода АКЭ - асцитная карцинома Эрлиха БСА - бычий сывороточный альбумин ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДМФА - К,К-диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид ИК - инфракрасная спектроскопия

КБСД - (CSD) Кембриджский банк структурных данных

МД - молекулярно-динамическое моделирование

РСА - рентгеноструктурный анализ

РФА - рентгенофазовый анализ

СТС - сверхтонкая структура

СГ - спин-гамильтониан

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

A549 - линия аденокарциномных альвеолярных базальных эпителиальных клеток

Cas III-ia - класс соединений Casiopeinas III-ia DAP - 2,6-диацетипиридин

DFT - (density functional theory) теория функционала плотности

EXAFS - (Extended X-ray Absorption Fine Structure) протяженная тонкая

структура рентгеновского спектра поглощения

EtOH - этанол

Hep2 - линия клеток карциномы гортани человека

HepG2 - линия клеток гепатокарциномы человека

MFT - (module of Fourier transform) модуль фурье-трансформанты

MRC-5 - линия клеток фибропластов лёгких человека

MeOH - метанол

PBP - пентагонально-бипирамидальное строение координационного узла

PBS - (salt phosphate buffer) солевой фосфатный буфер Py- пиридин

SAR - анализ структура-свойство

WT - (wavelet transformation) - вейвлет преобразование

XAS - спектроскопия рентгеновского поглощения

XANES - (X-ray absorption near edge structure) предкраевая тонкая структура рентгеновского спектра поглощения

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и цитотоксические свойства комплексов меди на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина»

Актуальность темы

Онкология является одним из серьёзнейших социально значимых заболеваний и выступает одной из главных причин смертности и заболеваемости во всем мире. Современные противоопухолевые препараты на основе комплексов платины, такие как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и недаплатин, имеют ограничения в применении ввиду того, что их использование влечет за собой ряд серьезных побочных эффектов [1, 2]. В связи с их высокой токсичностью для организма существует острая необходимость в разработке новых, более безопасных и эффективных терапевтических средств. В соответствии с указом президента РФ «Об утверждении приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в РФ и перечня критических технологий РФ» [3], в соответствии с пунктом 22 перечня критических технологий «технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний», получение новых лекарственных препаратов на основе координационных соединений для лечения онкологических заболеваний, на сегодняшний день является одной из важнейших задач.

Исследование комплексов металлов, обладающих противоопухолевыми свойствами, представляет собой перспективное направление в поиске методов лечения рака. Понимание молекулярных основ механизма, обуславливающего цитостатическую активность соединений необходимо для решения задачи получения нетоксичных противоопухолевых металлохелатов, обладающих избирательным действием на различные типы раковых клеток [4]. В настоящее время особое внимание уделяется изучению противоопухолевых свойств комплексов меди [5-8].

Медь - микроэлемент, который играет важную роль в биохимии и физиологии каждого живого организма. Она необходима для нормальной клеточной активности в качестве кофактора во многих ферментах, участвует в

процессе формирования соединительной ткани и других метаболических процессах. Ожидается, что препараты на основе меди будут вызывать меньше побочных эффектов, чем соединения платины. Предварительные исследования in vitro и in vivo комплексов меди уже показали обнадеживающие результаты [9-12].

За последние годы, в литературе наблюдается рост количества публикаций, посвящённых изучению противоопухолевых свойств комплексов меди (см. рис 1).

35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0

O^fNCO^in^OOOOC^C ОООООООООО^ ООООООООООС

(Nm^in^OOOOC^O^fNCO

Год

Рисунок 1. Количество статей по поисковому запросу «anticancer activity of copper complexes» с 2000 по 2023 год согласно Web of Science

Противоопухолевая активность многих комплексов меди обусловлена такими процессами как ингибирование протеасом, образование активных форм кислорода (АФК), ингибирование топоизомераз, интеркаляция ДНК и индукция апоптоза [10, 11]. Но, не смотря на обнадеживающие результаты, получение противоопухолевых препаратов на основе комплексов меди еще требует более широких исследований, так как в отличие от соединений Р^П), пока нет четко установленной взаимосвязи между строением комплексов меди и их противораковой активностью.

Исследования в области цитостатической активности координационных соединений показали, что противоопухолевые свойства комплексов зависят от очень многих факторов, к которым, прежде всего, относятся: пространственное и электронное строение лигандной системы (природа донорных атомов, дентатность), природа металла-комплексообразователя (биологическая активность, электронное строение, координационное число, комплексообразующая способность, степень окисления и окислительно-восстановительные свойства), строение координационного узла, природа ацидолиганда, заряд комплекса, его устойчивость, растворимость, а также проницаемость через клеточные мембраны [5, 6, 11].

В связи с этим, направленный синтез и физико-химическое исследование систематических рядов комплексных соединений меди, в которых последовательно меняются определенные фрагменты в молекуле, например, такие как гетероциклический остаток или природа ацидолиганда, является важной и актуальной задачей, решение которой необходимо для установления факторов, влияющих на противоопухолевые свойства соединений, а также для понимания механизма действия комплексов меди на раковые клетки.

Целью диссертационной работы является изучение влияния природы гетероциклического фрагмента на строение и цитотоксическую активность комплексных соединений меди с бис-гетарилгидразонами 2,6-диацетилпиридина.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1) Синтез и физико-химическое исследование строения серии бис-гетарилгидразонов - продуктов конденсации гетероциклических гидразинов с 2,6-диацетилпиридином.

2) Получение рядов комплексных соединений на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина с различными солями (хлоридом, бромидом, перхлоратом и нитратом) Си(11).

3) Исследование структурных особенностей и физико-химических свойств синтезированных соединений при помощи методов ЯМР-, ИК-,

ЭПР-, электронной спектроскопии, рентгеновской спектроскопии поглощения и рентгеноструктурного анализа. Проведение квантово-химических расчетов пространственного и электронного строения изомерных форм органических и координационных соединений.

4) Изучение цитотоксической активности полученных соединений по отношению к клеточным линиям Hep2 (клетки карциномы гортани) и HepG2 (клеточная линия гепатоцеллюлярной карциномы человека) и нераковой линии клеток MRC-5 (фибробласты легких человека).

5) Изучение связывания комплексов Cu(II) с бычьим сывороточным альбумином (БСА).

6) Молекулярно-динамическая симуляция взаимодействия комплексов с молекулой ДНК.

7) Поиск возможных корреляций «структура - цитотоксическая активность» в полученных соединениях.

Научная новизна работы

Проведен целенаправленный синтез органических лигандных систем -продуктов конденсации 2,6-диацетилпиридина с рядом биологически активных гетероциклических производных гидразина и координационных соединений меди на их основе.

Состав и свойства синтезированных соединений установлены с помощью комплекса физико-химических методов исследования: ИК-, XAS-, ЭПР-спектроскопии, электронной спектроскопии поглощения, цикловольтамперометрии.

Методом квантовохимического моделирования определена относительная устойчивость таутомерных форм бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина.

Молекулярное и кристаллическое строение восьми координационных соединений изучено методами рентгеноструктурного анализа.

Установлено, что комплексы меди на основе бис-гетарилгидразонов проявляют значительное цитотоксическое действие, наибольшей активностью

(на порядок выше активности цисплатина и карбоплатина) характеризуются комплексные соединения, содержащие хинолиновый, пиримидиновый и фталазиновый фрагменты.

Установлено, что наибольшим индексом селективности характеризуются комплексы хлорида меди, содержащие пиримидиновый, фталазиновый и бензимидазольные гетероциклы > 3), в то время как наименьшей избирательностью характеризуются комплексы на основе бис-бензоксазолил- и бензотиазолилгидразонов 2,6-диацетилпиридина < 1).

Показано, что комплексы на основе меди(П) с гетарилгидразонами содержащими пиримидиновый, фталазиновый и бензимидазольные фрагменты эффективно связываются с транспортным белком альбумином.

Методом молекулярной динамики установлено, что комплекс, полученный на основе хлорида меди с бис-фталазинилгидразоном 2,6-диацетилпиридина преимущественно взаимодействует с участками ДНК, содержащими пары азотистых оснований аденин-тимин, блокируя процессы ее репликации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена взаимосвязь природы гетероциклического фрагмента и состава и строения координационных соединений меди. £ис-хинолил и бис-пиримидилгидразоны 2,6-диацетилпиридина при реакции с нитратом и перхлоратом Си(11) образуют биядерные смешановалентные (Си(1), Си(11)) соединения с координацией лигандов типа «голова-к-хвосту». Бис-бензимидазолил 2,6-диацетилпиридина в этих же условиях образует биядерные комплексы Си(11) с координацией лигандов типа «голова-к-голове». Остальные координационные соединения имеют моноядерное строение.

С помощью молекулярно-динамической симуляции удалось установить, что исследованные комплексы меди способны связываться с ДНК путем п-стекинг взаимодействия, блокируя участки, содержащие адениновые и тиминовые комплементарные пары оснований, отвечающие за редупликацию ДНК.

Практическая значимость состоит в экспериментальном (in vitro) изучении цитотоксической активности синтезированных соединений, полученные значения IC50 (полумаксимальной ингибирующей концентрации) позволяют выделить группу соединений перспективных как противоопухолевые агенты по отношению к линиям раковых клеток Hep2 и HepG2 и выявить возможные корреляции влияния строения на цитотоксические свойства. Изучение связывания полученных комплексов с бычьим сывороточным альбумином позволяет сделать вывод о возможности транспорта координационных соединений в организме. В результате, полученные данные могут быть использованы в исследованиях, направленных на дальнейшую разработку и оптимизацию новых комплексных соединениях меди с высокой цитотоксической активностью.

Положения, выносимые на защиту

- методики синтеза новых бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина и комплексов меди(П) на их основе;

- данные о кристаллических структурах 8 новых комплексных соединений;

- исследования физико-химических свойств полученных соединений методами ИК-, XAS-, ЭПР-спектроскопии, электронной спектроскопии поглощения, цикловольтамперометрии;

- результаты исследования цитотоксических свойств комплексов по отношению к различным раковым и одной нераковой клеточным линиям человека;

- данные о связывании исследуемых соединений с бычьим сывороточным альбумином.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проводились синтезы бис-гетарилгидразонов и координационных соединений, осуществлялся подбор условий для выращивания монокристаллов, квантово-химическое моделирование, пробоподготовка для ИК-, ЭПР- и XAS-спектроскопии. Диссертант принимал

непосредственное участие в планировании экспериментов, обработке результатов физико-химических исследований и квантово-химического моделирования, сопоставление с литературными данными, формулировке выводов. Совместно с научным руководителем и соавторами проводилась подготовка статей и тезисов докладов к публикации.

Апробация работы

Результаты, полученные в рамках работы по теме диссертации, докладывались автором на международных и российских конференциях:

XIX Международная конференция «Спектроскопия координационных соединений», 18 - 23.09.2022, г. Туапсе;

VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия: достижения и перспективы», 18 - 20.05.2023, г. Ростов-на-Дону;

XV Международная школа-конференция молодых учёных «КоМУ-2023», 16 - 20.10.2023, г. Ижевск;

III Всероссийская научно-практическая конференция

«Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты химической науки и образования» с международным участием, 14.12.2023, г. Махачкала.

Публикации

Основные результаты работы представлены в 3 статьях в рецензируемых журналах, реферируемых в международных системах научного цитирования Web of Science и Scopus, из них 3 статьи - в международных журналах. Опубликованы тезисы 9 докладов на российских и зарубежных конференциях.

Степень достоверности результатов исследования

Воспроизводимость полученных результатов и согласованность данных различных физико-химических методов исследования подтверждают достоверность результатов. Публикации в рецензируемых международных и российских журналах свидетельствуют о значимости полученных результатов и их признании мировым научным сообществом. Также работа проводилась

при частичной финансовой поддержке гранта РНФ № 22-23-01161 (руководитель Ю. П. Туполова (2021-2023)).

Соответствие специальности 1.4.4. Физическая химия

Диссертационная работа соответствует следующим направлениям исследований специальности 1.4.4. Физическая химия (химические науки): п. 1 - «Экспериментально-теоретическое определение энергетических и структурно-динамических параметров строения молекул и молекулярных соединений, а также их спектральных характеристик», п. 11 - «Получение методами квантовой химии и компьютерного моделирования данных об электронной структуре, поверхностях потенциальной и свободной энергии, реакционной способности и динамике превращений химических соединений, находящихся в различном окружении, в том числе в кластерах, клатратах, твердых и жидкокристаллических матрицах, в полостях конденсированных среди и белковом окружении», п. 12 - «Физико-химические основы процессов химической технологии и синтеза новых материалов».

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 148 страницах, содержит 45 рисунков и 16 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы (гл. 1), экспериментальной части (гл. 2), результатов и их обсуждений (гл. 3), выводов, списка цитируемой литературы (146 наименований) и приложений на 11 страницах, в которых приведены дополнительные данные по диссертационной работе.

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении Южный федеральный университет (ЮФУ) на кафедре физической и коллоидной химии имени профессора В. А. Когана химического факультета.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одним из подходов для получения противоопухолевых препаратов является использование органических соединений, содержащих биологически-активные фрагменты. Известно, что гетарилгидразины обладают широким спектром биологической активности и способны вступать в реакцию конденсации с карбонильными соединениями, образуя гидразоны различного типа. Некоторые гидразоны способны проявлять значительную цитотоксическую активность по отношению к различным линиям опухолевых клеток. Образование комплексов с ионами меди на основе соответствующих гидразонов способствует усилению противоопухолевого действия, позволяя путём варьирования органической составляющей лиганда, разрабатывать более эффективные препараты. В данной работе рассматриваются структурные особенности и биологическая активность гидразонов и комплексов меди на их основе, а также их потенциал в качестве противоопухолевых агентов.

1.1. Биологическая активность гетарилгидразинов и их производных

Гетарилгидразины — класс органических соединений, содержащих гидразиновую группу, связанную с гетероциклическим кольцом. Некоторые представители этого класса демонстрируют разнообразную биологическую активность, которая объясняется способностью гидразиновой группы и гетероциклического кольца взаимодействовать с различными биологическими мишенями, что позволяет им влиять на механизмы действия клеточных процессов.

1.1.1. 2-Гидразинохинолин

Одним из примеров биологически активного гидразина является 2-гидразинохинолин (I), который проявляет противоопухолевые [16, 17], противовирусные [18] и др. свойства.

N Н

I

Некоторые производные 2-гидразинохинолина показали способность ингибировать рост раковых клеток, вмешиваясь в клеточный цикл и индуцируя апоптоз, что делает их потенциальными кандидатами для разработки новых противоопухолевых препаратов [19].

Благодаря способности селективно взаимодействовать с карбонильными группами, 2-гидразинохинолин используют для аналитического определения в биологических образцах кето-соединений - продуктов расщепления сахаров в организме человека, накопление которых приводит к ацидозу и тяжелым последствиям для здоровья [20].

Разнообразную биологическую активность также проявляют гидразоны, полученные взаимодействием производных 2-гидразинохинолина и карбонильных соединений.

Так, например, соединение II проявляет антибактериальные свойства сопоставимые со стандартным препаратом ципрофлоксацином как в отношении грамположительных (S. aureus), так и грамотрицательных (E. coli) штаммов бактерий [21].

N'—N

II

В сочетании с изониазидом и рамфампицином - известными противотуберкулёзными препаратами, гидразоновые производные 2-гидразинохинолина III и IV применяли при профилактике туберкулеза и

связанных с ним заболеваний, вызванными микобактериями Micobacterium leprae [22].

К^ R2

N ^^

R1

R^R3: (CrC4)alkyl, OH, Hal, OCH3 R4-R6: (СгС4)а1ку1

III

IV

Введение метильной группы в хинолиновый фрагмент молекулы соединений V и VI усиливает цитотоксическую активность гидразонов по отношению к линиям опухолевых клеток мышиного лимфоцитарного лейкоза (Р388) и промиелоцитарного лейкоза человека (НЬ-60). Va и VIa = Н) оказались неактивны в случае Va, и менее активны для VIa по сравнению с метил-замещенными VIа и VIb [23].

сн,

.COOR

N ^С

Н I R=H, СН3

N .СНО N ^С I

сн.

V VI

R1: a = H, b = CH3

Гидразоны - продукты конденсации производных 2-гидразинохинолина с альдогексозами (D-глюкозой VII (a-d), D-галактозой VIII (a-d), D-маннозой VIX (a-d) и L-рамнозой X (a-d)), протестированы в отношении грамм Gramm+ и Gramm- бактерий.

VII-X (a-d)

Все соединения проявили умеренную активность в отношении граммположительных бактерий гемолитического стрепткокка (Streptococcus haemolyticus) и граммотрицательного штамма синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) [24].

1.1.2. 2-Гидразинопиримидин

2-Гидразинопиримидин (XI) и его производные пержде всего представляют интерес для разработки противоопухолевых препаратов. При этом введение заместителей в пиримидновый фрагмент зачастую приводит к усилению такой активности за счет изменения физико-химических свойств. Так, например, введение двух метильных заместителей в пиримидиновый цикл (XII) повышает растворимость и усиливает донорные свойства атомов азота, что положительно влияет на фармокинетику соединений.

XI XII

При этом показано, что некоторые пиримидиновые производные могут интеркалировать между основаниями ДНК, нарушая процессы репликации и транскрипции, что приводит к ингибированию клеточного роста [25, 26].

Кроме того, производные 2-гидразинопиримидина способны ингибировать ферменты, такие как топоизомеразы, которые участвуют в репликации и транскрипции ДНК [27].

Противоопухолевую активность проявляют и гидразоны, полученные на основе производных 2-гидразинопиримидина. Исследования, проведенные в работе [28] показали, что гидразоны XIII показывают ингибирующее действие на рост клеточных линий рака лёгких (N0^460), груди (MCF7).

XIII

Помимо антиракововых свойств, соединения с пиримидиновым циклом, как и производные 2-гидразинохинолина, также проявляют противовирусные свойства. Так соединения XIV а-b проявили активность против подтипа штамма вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) [29].

R

XIV a: R = Н XIV b: R = CH3

XIV

1.1.3. 2-Гидразинобензоксазол, 2-гидразинобензтиазол, 2-гидразинобензимидазол

Несмотря на структурное сходство 2-гидразинобензоксазола (XV), 2-гидразинобензотиазола (XVI) и 2-гидразинобензимидазола (XVII) соединения полученные на их основе проявляют разные типы активности.

Н1Ч—N14

ь

ь

Н1Ч—N14

'2

XV

XVI

XVII

Цитотоксические исследования гидразонов ацетилпиридина ХУШ-ХХ1, содержащих бензоксазольный и бензимидазольный фрагменты показали высокое ингибирующее действие по отношению к клеткам карциномы толстой кишки (ВГ-29), меланомы, лимфомы Беркитта и CCRF-CEM

При этом лейкозные клетки (CCRF-CEM и лимфома Беркитта) оказались более чувствительны к действию соединений ХУШ-ХХ1 по сравнению с клетками карциномы толстой кишки и меланомы. Замена ацетилпиридинового фрагмента в соедиениях Х1Х, ХХ1 на формилпиридиновый приводит к уменьшению антипролиферативной активности [30]. Окисление гетероароматического азота в гидразоне Х1Х с образованием соединения ХХ11 приводит к потере активности по отношению этим линиям раковых клеток в 54 раза, а при переходе к гидразону на основе 3-ацетилпиридина типа ХХШ наблюдается полная потеря цитотоксических свойств.

я н

XVIII: Х=0, Я=Н XIX: Х=0, Ы=СН3

; л—к,—

XX: Х=ИН, Я=Н XXI: Х=КН, 11=СН3

XXII

ХХШ

Замена метильного заместителя в молекуле соединения XIX на этильный, н-пропильный или изопропильный (XXII а-с) приводит к увеличению токсичности по отношению к линии клеток HeLa и HT-29 [31].

a R= -С2Н5 b R= -С3Н7 с R= -г-С3Н7

XXII

Производные 2-гидразинобензтиазола преимущественно проявляют противовоспалительные и антибактериальные свойства. Так в работах [32, 33] была показана высокая эффективность соединений XXIII-XXV против штаммов Mycobacterium tuberculosis, а также активность в ингибировании вирусных протеаз и циклооксигеназы (COX).

а)>—NH

«Tv

он

V \

R: H, Cl, СН3, ОСН3 h

XXIII

XXIV

о—R

-О

XS

Cl

NO,

XXV

Производные 2-гидразинобензимидазола типа XXVI и XXVII проявили активность против коронавируса типов MERS [34] и SARS [35].

NH2 ■ HCl /

NH

н,с

н,с

NH2 • HCl /

NH

Rl: H, CHg, CjHJ

R2: H, CH3, COOH, COOC2H5, Cl, N02

XXVI

XXVII

1.1.4. 1-Гидразинофталазин

Таутомерная форма 1-гидразинофталазина (ХХУШ) оказывает значительное влияние на его биологическую активность, что связано с изменением распределения электронов и реакционной способностью молекулы. Основные формы включают гидразоновую (ХХУШ-а) и азинную (ХХУШ-б) формы. Эти формы различаются положением водорода и двойной связи внутри молекулы.

ХХУШ-а ХХУШ-б

Гидралазин — гидрохлорид 1-гидразинофталазина, является

эффективным препаратом для экстренного снижения артериального давления

при гипертоническом кризе [36 - 38]. Гидралазин способен взаимодействовать

с карбонильными группами соединений, участвующих в цикле Кребса [39, 40].

Реакция конденсации с альдегидами также используется для

колориметрического определения гидралазина в фармацевтических

препаратах [41, 42].

Наиболее важными производными гидралазина являются дигидралазин

[1,4-дигидразинофталазин] (ХХ1Х) и 1-карбэтоксигидралазин (ХХХ). Другие

соединения (ХХХ1-ХХХШ), которые продемонстрировали высокие значения

активности в качестве антигипертензивных средств, показаны ниже [43].

н

гот ^с ^^

ХХ1Х ХХХ

нк

XXXII

нк

XXXI

XXXIII

Различные таутомерные формы могут по-разному связываться с ферментами и рецепторами в организме, усиливая или ослабляя терапевтический эффект [44, 45]. 1-Гидразинофталазин в гидразоновой таутомерной форме легче вступает в реакции с биологическими мишенями, такими как ферменты или рецепторы. Гидразоновая форма обладает конформационной гибкостью и специфической электронной конфигурацией, которая делает её более нуклеофильной, что позволяет более эффективно взаимодействовать с активными участками ферментов или рецепторов. Из-за различной токсичности некоторые формы могут быть более склонны к образованию реактивных метаболитов, которые могут вызывать побочные эффекты для организма [45]. Понимание таутомерии гидралазина критично для оптимизации его терапевтической эффективности и минимизации побочных эффектов.

Таким образом, гетарилгидразины являются уникальным классом соединений из-за своей разнообразной биологической активности. Кроме того, наличие большого набора донорных атомов обуславливает их способность к образованию хелатных комплексов с ионами металлов, что делает их перспективными для разработки противоопухолевых препаратов, обладающих усиленными терапевтическими свойствами.

1.2. Комплексы меди, обладающие противоопухолевой активностью

Противоопухолевой активность выявлена у значительного количества координационных соединений меди(П) с органическими полидентатными лигандами самого разнообразного строения. При этом в комплексах, благодаря уникальным химическим свойствам и механизмам действия, часто проявляются более высокие значения биологической активности по сравнению с исходными органическими соединениями. Основные механизмы противоракового действия включают индукцию апоптоза, ингибирование пролиферации, приводящее к торможению деления раковых клеток, генерацию активных форм кислорода (АФК), приводящую к повреждению ДНК и гибели раковых клеток.

В работе [47] был получен ряд гидразонов - продуктов взаимодействия изоникотиноилгидразида с пиридин-2-карбоксальдегидом (НРС1Н, XXXIV), 2-ацетилпиридином (НАР1Н, XXXV), пиридин-2-формамидом (НРАтШ, XXXVI) и пиразинформамидом (НРгАтШ, XXXVI).

XXXIV XXXV XXXVI XXXVII

На основе соединений XXXIV-XXXVII были, соответственно, получены комплексы меди(П) следующего состава: [Си(НРС1Н)С12] Н20 (XXXVIII), [Си(НАРЩ)СЪ] Н2О (XXXIX), [Си(НРАтШ)СЪ]Н20 и

[Си(НР2АтШ)СЪ]-Н20 (XLI). Строение комплексов XL и XLI было установлено методом РСА, их молекулярное строение показано на рисунке 2.

XL XLI

Рисунок 2. РСА комплексов XL и XLI [47]

Комплексы меди(П) XXXVШ-XLI проявили более высокую цитотоксичность в отношении линий опухолевых клеток НСТ-116 (аденокарцинома толстой кишки) и SF-295 (мультиформная глиобластома), чем соответствующие свободные гидразоны XXXIV-XXXVII и не проявили активность по отношению к линии опухолевых клеток человека OVCAR-8 (рак яичников).

Изоэлектронный аналог, соединение XLII -

ацетилпиридинбензоилгидразон (НАРВН) - при взаимодействии с нитратом меди(П), в зависимости от условий синтеза, образует три типа координационных соединений: с соотношением металл:лиганд 1:1 с общей формулой [Си(АРВН)(Шз)(И20)]-Н20 (^Ш), 1:2 общей формулой [Си(АРВН)2] (XLIV) и катионный комплекс состава [Си(АРВН)(НАРВН)](КОз) (XLV) [48]. Лиганд в комплексах XLШ и XLIV находится преимущественно в монодепротонированной енольной таутомерной форме, в то время как в XLV один лиганд монодепротонирован, а другой находится в нейтральной кето-форме (см. рис. 3).

/

XLVI XLVII XLVIII

Рисунок 3. РСА комплексов XLVI-XLVIII [48]

Важно отметить, что комплексы, в которых соотношение металл: лиганд составляло 1:1 (XLIII), проявили более высокую противоопухолевую эффективность, в сравнении с комплексами с соотношением металл:лиганд 1:2 (XLIV и XLV). Комплекс XLIII, вызывает апоптоз клеток А549 через митохондриальный путь, активированный АФК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Капустина Анна Андреевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cvitkovic E., Improvement of cis-dichlorodiammineplatinum (NSC 119875): therapeutic index in an animal model / E. Cvitkovic, J. Spaulding, V. Bethune, Martin J., Whitmore W. F. // Cancer. — 1977 — V. 39 — P. 1357-1361.

2. Koberle, M.T. Cisplatin resistance: preclinical findings and clinical implications. / B. Koberle, M. T. Tomicic, S. Usanova, B. Kaina // Biochim. Biophys. Acta. 2010 - V. 1806 - P. 172-182.

3. Указ Президента Российской Федерации "Об утверждении приоритетных направлений развития технологии, науки и техники в Российской федерации и перечня критических технологий Российской Федерации" от 07.07.2011 № 899 // Официальный интернет-портал правовой информации-2011

http://static.kremlin.ru/media/events/files/41d38565372e1dc1d506.pdf

4. Ronconi L., Using coordination chemistry to design new medicines / L. Ronconi, P. J. Sadler // Coord. Chem. Rev. — 2007, — V. 251. — P. 1635-1638.

5. Santini C., Advances in Copper Complexes as Anticancer Agents / C. Santini, M. Pellei, V. Gandin, M. Porchia, F. Tisato, C. Marzano // Chem. Rev. — 2014, — V. 114 (1), — P.815-862, doi: 10.1021/cr400135x.

6. Hussain A. Copper(II) complexes as potential anticancer and Nonsteroidal anti-inflammatory agents: In vitro and in vivo studies / A. Hussain, M. F. AlAjmi, Md. T. Rehman, S. Amir, F. M. Husain, A. Alsalme, M. A. Siddiqui, A. A. AlKhedhairy , R. A. Khan // Sci Rep. — 2019, — V. 9. P. 5237, doi: 10.1038/s41598-019-41063-x.

7. Duncan C. Copper complexes as therapeutic agents /C. Duncan, A.R. White // Metallomics — 2012, — V. 4. P. 127-138, doi: 10.1039/c2mt00174h.

8. Ruiz-Azuara L. Copper Compounds in Cancer Chemotherapy / L. Ruiz-Azuara, E. M. Bravo-Gomez // Curr. Med. Chem. — 2010, — V. 17, — P. 36063615, doi: 10.2174/ 092986710793213751.

9. Paul A. Potential apoptosis inducing agents based on a new benzimidazole Schiff base ligand and its dicopper(II) complex / A. Paul, R. K. Gupta, M. Dubey, G. Sharma, B. Koch, G. Hundal, M. S. Hundal, D. S. Pandey // RSC Adv. — 2014, — V. 4, P. 41228-41236, doi: 10.1039/c4ra08680e.

10. Molinaro C., Copper Complexes as Anticancer Agents Targeting Topoisomerases I and II / C. Molinaro, A. Martoriati, L. Pelinski K. Cailliau // Cancers (Basel). — 2020, — V. 12. — 2863, doi: 10.3390/cancers12102863.

11. Marzano C., Copper Complexes as Anticancer Agents / C. Marzano, M. Pellei, F. Tisato, C. Santini // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. — 2009, — V. 9, — 185-211, doi: 10.2174/187152009787313837.

12. Wang T. Copper in Medicine: Homeostasis, Chelation Therapy and Antitumor Drug Design /T. Wang, Z. Guo // Curr. Med. Chem. — 2006, — V. 13 (5). — P. 525-537, doi: 10.2174/092986706776055742.

13. Winter C. Testicular germ cell tumors: pathogenesis, diagnosis and treatment. / C. Winter, P. Albers // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011 - V. 7 - P. 43-53.

14. Ndagi U., Metal complexes in cancer therapy - an update from drug design perspective / U. Ndagi, N. Mhlongo, M. E. Soliman. // Drug Design, Development and Therapy. - 2017 -V. 11 - P. 599-616.

15. Bruijnincx P. C. A., New trends for metal complexes with anticancer activity / Bruijnincx, P. C. A.; Sadler, P. J. // Curr. Opin. Chem. Biol. 2008, 12, 197.

16. Mandewale M. C., A review on Quinoline hydrazone derivatives as a new class of potent antitubercular and anticancer agents / M. C. Mandewale, U. C. Patil, S. V. Shedge, U. R. Dappadwad, R. S. Yamgar // Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences — 2017, —P. 1-26 doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjbas.2017.07.005.

17. Hussein M. A., Synthesis and biological activities of new substituted thiazoline-quinoline derivatives / M. A. Hussein, A. H. N. Kafafy, S. G. Abdel-Moty, O. M. F. Abou-Ghadir // Acta Pharm. — 2009. — 59, —365-382. doi: 10.2478/v10007-009-0033-8.

18. Senerovic L., Quinolines and Quinolones as Antibacterial, Antifungal, Antivirulence, Antiviral and Anti-parasitic Agents / L. Senerovic, D. Opsenica, I. Moric, I. Aleksic, M. Spasic, B. Vasiljevic //Adv Exp Med Biol - Advances in Microbiology, Infectious Diseases and Public Health. doi: https://doi.org/10.1007/5584_2019_428.

19. Antinarelli, L.M.R., Antileishmanial activity of a 4-hydrazinoquinoline derivative: Induction of autophagy and apoptosis-related processes and effectiveness in experimental cutaneous leishmaniasis / L. M. R. Antinarelli, I. O. Souza, P. V. Z.Capriles, J. Gameiro, E. A. Britta, C. V. Nakamura, W. P. Lima, A. D. Silva, E. S. Coimbra // Experimental Parasitology. — 2018. — V. 195. — P. 78-86 doi: 10.1016/j.exppara.2018.10.007.

20. Lu Y., 2-Hydrazinoquinoline as a Derivatization Agent for LC-MS-Based Metabolomic Investigation of Diabetic Ketoacidosis. / Y. Lu, D. Yao, C. Chen // Metabolites — 2013, — V. 3. — I. 4. — P. 993-1010.

21. Dawood R. S., Synthesis, Characterization and Biological Activity Study of Some New Schiff Bases Derived From Phenyl quinoline-2(1H)-one / R. S. Dawood // Al-Anbar J. Vet. Sci. — 2012, — V. 2, — P. 114-122.

22. Quinolyl hydrazones for the treatment of tuberculosis and related diseases [Текст] Пат. №. 9,809,550.U. S.: 7 Nov. 2017

23. Savini L., Chelating agents as potential antitumorals. 2-quinolylhydrazones and bis-2-quinolylhydrazones / L. Savini, P. Massarelli, L. Chiasserini, A. Sega, C. Pellerano, A. Barzi, G. Nocentini // European Journal of Medicinal Chemistry, 1995, — V. 30. — I. 7-8. — P. 547-552. doi: 10.1016/0223-5234(96)88268-7.

24. Khodair A. I., Sugarhydrazones of 2-hydrazinoquinolines and their antimicrobial activity. / A. I. Khodair, E. S. Ibrahim, A. M. Diab, M. M. Abd-El Aziz, B. M. Omar, E. S. el Ashry // Pharmazie — 1998, — V. 53. — I. 5. — P. 294-300.

25. Tylinska, B.; A. Novel Pyrimidine Derivatives as Potential Anticancer Agents: Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Docking Study. / B. Tylinska, B. Wiatrak, Z. Czyznikowska, A. Ciesla-Niechwiadowicz, E. G^barowska,

E. G?barowska, A. Janicka-Klos / Int. J. Mol. Sci. — 2021, — V. 22, — P. 3825. doi: 10.3390/ijms22083825.

26. El-Saidi M. M. T., Synthesis, characterization and docking study of novel pyrimidine derivatives as anticancer agents. / M. M. T. El-Saidi, A. A. El-Sayed, E. B. Pedersen, M. A. Tantawy, N. R. Mohamed, W. A. Gad // Indonesian Journal of Chemistry, — 2020. — V. 20, — 5, — P. 1163-1177. doi: 10.22146/ijc.50582.

27. Nemr M. T. M., New fused pyrimidine derivatives with anticancer activity: synthesis, topoisomerase II inhibition, apoptotic inducing activity and molecular modeling study / M. T. M. Nemr, A.M. AboulMagd // Bioorganic Chemistry — 2020, — V. 103, — 104134 doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104134.

28. Cocco M. T., Synthesis and in vitro antitumoral activity of new hydrazinopyrimidine-5-carbonitrile derivatives / M T. Cocco, C. Congiu, V. Lilliu, V. Onnis // Bioorg. Med. Chem. — 2005. — V. 14. —P. 366-372.

29. Ostrovskii V. A., Synthesis and antiviral activity of nonannulated tetrazolylpyrimidines / V. A. Ostrovskii, G. G. Danagulyan, O. M. Nesterova, Y. N. Pavlyukova, V. V. Tolstyakov, O. S. Zarubina, P. A. Slepukhin, Y. L. Esaulkova, A. A. Muryleva, V. V. Zarubaev, R. E. Trifonov // Chemistry of Heterocyclic Compounds —2021, — V. 57, — 4, — P. 448-454 doi: 10.1007/s10593-021-02922-6.

30. Easmon J., 2-Benzoxazolyl And 2-Benzimidazolyl Hydrazones Derived From 2-Acetylpyridine: A Novel Class Of Antitumor Agents / J. Easmon, G. Puerstinger, T. Roth, H. H. Fiebig, M. Jenny, W. Jaeger, G. Heinisch, J. Hofmann // Int. J. Cancer. — 2001, — V. 94, P. 89-96.

31. Easmon J., Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Antitumor Studies of 2-Benzoxazolyl Hydrazones Derived from Alpha-(N)-acyl Heteroaromatics / J. Easmon, G. Pürstinger, K. S. Thies, G. Heinisch, J. Hofmann // J. Med. Chem. — 2006, — V. 49, — P. 6343-6350.

32. R. Ali Biological Aspects of Emerging Benzothiazoles: a short review / R. Ali, N. Siddiqui // A Short Review Journal of Chemistry Volume — 2013, — 1 -12 http://dx.doi.org/10.1155/2013/345198.

33. Dadmal T. L., Contemporary progress in the synthesis and reactions of 2-aminobenzothiazole: a review / T. L. Dadmal, S. D. Katre, M. C. Mandewale, R. M. Kumbhare // New J. Chem., — 2018, — V. 42, — P. 776-797 doi: 10.1039/C7NJ03776G.

34. G. A. Mokrushina, Synthesis Of 2-Hydrazinobenzimidazoles And Their Antiinfluenza Activity / G. A. Mokrushina, S. K. Kotovskaya, G. N. Tyurenkova, V. I. Il'enko, V. G .Platonov, I. V. Kiseleva // Pharmaceutical Chemistry Journal — 1988 — V. 22 — 2 — P. 146-150 doi: 10.1007/BF00758445.

35. Saikishore V. P., Spectral Characterization And Biological Studies Of Some Ternary Complexes With Molecular Docking Investigations Against Mers And Sars Type Coronaviruses / V. P. Saikishore, S. K. Biswal, R. K. Mohapatra // Bull. Chem. Soc. Ethiop. — 2021, — V. 35 — 3, — P. 525-535. doi: 10.4314/bcse.v35i3.5.

36. Khan M. A. Effect of hydralazine in hypertension. / M. A. Khan // Br Med J. —1953. — V. 3. — 1. — P. 27-29. doi: 10.1136/bmj.1.4800.27.

37. Wilhelm, M., Progress in Drug Research/Fortschritte Der Arzneimittelforschung/Progrés Des Recherches Pharmaceutiques / V. K. Singh, M. E. Gnegy, S. P. Gupta, R. Leurs, R. C. Vollinga, H. Timmerman, R. W. Fuller, N. C. Cohen, V. Tschinke, E. J. Benaksas, E. D. Murray, W. J. Wechter, I. Dwivedy, S. Ray //Antihypertensive Agents. — 1976, — P. 203-206. doi:10.1007/978-3-0348-7094-8_8.

38. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д.Машковский // Москва: Медицина, -1972.

39. Segura-Pacheco B.; Reactivation of Tumor Suppressor Genes by the Cardiovascular Drugs Hydralazine and Procainamide and Their Potential Use in Cancer Therapy / B. Segura-Pacheco, C. Trejo-Becerril, E. Perez-Cardenas, L. Taja-

Chayeb, I. Mariscal, A. Chavez, C. Acuna, A. M. Salazar; M. Lizano, A. Duenas-Gonzalez // Clin Cancer Res — 2003 — V. 9 —5 — P. 1596-1603.

40. Knowles H. J., Novel Mechanism of Action for Hydralazine / H. J. Knowles, Y-M. Tian, D. R. Mole, A. L. Harris / Circulation Research —2004, —V. 95, — P. 162. doi: 10.1161/01.RES.0000134924.89412.70.

41. Katritzky A. R.; Propotropic tautomerism of heteroaromatic compounds / Katritzky A. R; Karelson M; Harris P. A // Heterocycles (Sendai). — 1991, — V 32, —2, — P. 329-369 doi: 10.3987/REV-90-421.

42. B.I. Buzykhin, Phthalazone arylhydrazones. / B. I. Buzykhin, N. N. Bystrykh, A. P. Stolyarov, L. V. Belova & Yu. P. Kitaev // Chem Heterocycl Compd

— 1978, — V. 14, P. 575-583 doi: 10.1007/BF00673347.

43. Reece P. A. Hydralazine and related compounds: Chemistry, metabolism, and mode of action / P. A. Reece // Medicinal research reviews — 1981,

— V. 1 —1, — P. 73-96. doi:10.1002/med.2610010105.

44. Boulebd H., Thermodynamic and Kinetic Studies of the Radical Scavenging Behavior of Hydralazine and Dihydralazine: Theoretical Insights / H. Boulebd, I. A. Khodja, M. V. Bay, N. T. Hoa, A. Mechler, Q. V. Vo // The Journal of Physical Chemistry B — 2020, — V. 124, — 20 — P. 4017-4246 doi: 10.1021/acs.jpcb.0c02439.

45. Singh N., Molecular Modeling and Molecular Dynamics Studies of Hydralazine with Human DNA Methyltransferase 1 / N. Singh, A. Dueñas-González, F. Lyko, J. L. Medina-Franco // Chem Med Chem — 2009, — V. 4.— 5.

— P. 693-883 doi: 10.1002/cmdc.200900017.

46. Batchelor J. R., Hydralazine-induced systemic lupus erythematosus: influence of HLA-DR and sex on susceptibility. / J. R Batchelor, K. I Welsh, R. M. Tinoco, C. T Dollery, G. R. V Hughes, R. Bernstein, P. Ryan, P. F Naish, G. M Aber, R. F Bing, G. I Russell e // Lancet. — 1980 — V. 24. — 1— P. 1107-1109. doi: 10.1016/s0140-6736(80)91554-8.

47. Firmino G. S. S., Synthesis and evaluation of copper(II) complexes with isoniazid-derived hydrazones as anticancer and antitubercular agents. / G. S. S.

Firmino, M. V. N. de Souza, C. Pessoa, M. C. S. Lourenco, J. A. L. C. Resende, J. A. Lessa // BioMetals, — 2016, — V. 29— 6, — P. 953-963. doi: 10.1007/s10534-016-9968-7.

48. Deng J. G., The Cu/ligand stoichiometry effect on the coordination behavior of aroyl hydrazone with copper(II): Structure, anticancer activity and anticancer mechanism. /J. G. Deng, Y. Gou, W. Chen, F. Xiang, H. Deng // Bioorganic & Medicinal Chemistry, — 2016, — V. 24, — I. 10, — P. 2190. doi:10.1016/j.bmc.2016.03.033.

49. Raman N., Metal-based antitumor, cytotoxic and antimicrobial activity: pharmacological evaluation of Knoevenagel condensate P-diketone Schiff base thiosemicarbazone Cu(II) and Zn(II) complexes. / N. Raman, R. Jeyamurugan, B. Rajkapoor, V. Magesh // Applied Organometallic Chemistry, — 2009, — V. 23. — 7, — P. 283-290. doi:10.1002/aoc.1512.

50. Sathisha M.P., Synthesis and antitumor studies on novel Co(II), Ni(II) and Cu(II) metal complexes of bis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone / M. P. Sathisha; U. N. Shetti; V. K. Revankar; K. S. R. Pai // Eur. J. of Med. Chem. — 2008, — V. 43. — 11. — P. 2338-2346. doi:10.1016/j.ejmech.2007.10.003.

51. Prosser K. E., Anticancer copper pyridine benzimidazole complexes: ROS generation, biomolecule interactions, and cytotoxicity / K. E. Prosser, S. W. Chang, F. Saraci, P. H. Le, C. J. Walsby // Journal of Inorganic Biochemistry — 2017, —V. 167. — P. 89-99. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2016.11.006.

52. Carvallo-Chaigneau, F., Casiopeina III-ia induces apoptosis in HCT-15 cells in vitro through caspase-dependent mechanisms and has antitumor effect in vivo. / F. Carvallo-Chaigneau, C. Trejo-Solís, C. Gómez-Ruiz, E. Rodríguez-Aguilera, L. Macías-Rosales, E. Cortés-Barberena, C. Cedillo-Peláez, I.Gracia-Mora, L. Ruiz-Azuara, V. Madrid-Marina, F. Constantino-Casas // Biometals — 2008, — V. 21, — P. 17-28. doi: 10.1007/s10534-007-9089-4.

53. Z. Aguilar-Jiménez,; The Importance of Being Casiopeina as Polypharmacologycal Profile (Mixed Chelate-Copper (II) Complexes and Their In Vitro and In Vivo Activities) / Z. Aguilar-Jiménez, A. Espinoza-Guillén, K.

Resendiz-Acevedo, I. Fuentes-Noriega, C.Mejía, L. Ruiz-Azuara // Inorganics — 2023, — V. 11, — P. 394. doi: 10.3390/inorganics11100394.

54. Bravo-Gómez M.E. Antiproliferative activity and QSAR study of copper(II) mixed chelate [Cu(NN)(acetylacetonato)]NO3 and [Cu(N-N)(glycinato)]NO3 complexes, (Casiopeínas®) / M. E. Bravo-Gómez, J. C. García-Ramos, I. Gracia-Mora, L. Ruiz-Azuara // J. Inorg. Biochem. — 2009, — V. 103.

— 2, — P. 299-309. doi: 10.1016/jjinorgbio.2008.10.006.

55. Figueroa-DePaz Y., Casiopeinas of Third Generations: Synthesis, Characterization, Cytotoxic Activity and Structure-Activity Relationships of Mixed Chelate Compounds with Bioactive Secondary Ligands / Y. Figueroa-DePaz, J. Pérez-Villanueva, O. Soria-Arteche, D. Martínez-Otero,V. Gómez-Vidales, L. Ortiz-Frade, L. Ruiz-Azuara // Molecules — 2022, — V. 27, — P. 3504. doi: 10.3390/molecules27113504.

56. Ünver H., DNA binding effects of 2,2'-bipyridine and 1,10-phenanthroline ligands synthesized with benzimidazole copper (II) complexes: Crystal structure, molecular docking, DNA binding and anti-cancer studies / H. Ünver, B. Berber, B. Kanat, M. Arafat, A. T. Koparal, O. Doluca // Polyhedron — 2022, — V. 221. —15. — P. 115834. doi: 10.1016/j.poly.2022.115834.

57. Aliaga-Alcalde, N. Copper Curcuminoids Containing Anthracene Groups: Fluorescent Molecules with Cytotoxic Activity. / N. Aliaga-Alcalde, P. Marqués-Gallego, M. Kraaijkamp, C. Herranz-Lancho, H. den Dulk, H. Görner, O. Roubeau, S. J. Teat, T. Weyhermüller, J. Reedijk // Inorg. Chem. — 2010. — V. 49,

— P. 9655-9663. doi: 10.1021/ic101331c.

58. Chikira, M. DNA-fiber EPR study of the orientation of Cu(II) complexes of 1,10-phenanthroline and its derivatives bound to DNA: Mono(phenanthroline)-copper(II) and its ternary complexes with amino acids / M. Chikira, Y. Tomizawa, D.Fukita, T. Sugizaki, N. Sugawara, T. Yamazaki, A. Sasano, H. Shindo, M. Palaniandavar, W. E. Antholine // J. Inorg. Biochem. — 2002, — V. 89, — P. 163-173. doi: 10.1016/S0162-0134(02)00378-1.

59. Hirohama, T., Copper(II) complexes of 1,10-phenanthroline-derived ligands: Studies on DNA binding properties and nuclease activity / T. Hirohama, Y. Kuranuki, E. Ebina, T. Sugizaki, H. Arii, M. Chikira, P. T. Selvi, M. Palaniandavar // J. Inorg. Biochem. —2005, —V. 99, — P. 1205-1219. doi: 10.1016/jjinorgbio.2005.02.020.

60. Aliaga-Alcalde N., Copper Curcuminoids Containing Anthracene Groups: Fluorescent Molecules with Cytotoxic Activity / N. Aliaga-Alcalde, P. Marqués-Gallego, M. Kraaijkamp, C. Herranz-Lancho, H. den Dulk, H. Görner, O. Roubeau, S. J. Teat, T. Weyhermüller, J. Reedijk // Inorganic Chemistry — 2010.

— V. 49. — 20. —P. 9655-9663. doi: 10.1021/ic101331c.

61. Davila-Manzanilla S. G., Synergistic effects between a copper-based metal Casiopeína III-ia and cisplatin / S. G. Davila-Manzanilla, Y. Figueroa-de-Paz, C. Mejia, L. Ruiz-Azuara // European Journal of Medicinal Chemistry, — 2017, — V. 129. — P. 266-274. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.01.045.

62. Figueroa-DePaz Y., DNA, a target of mixed chelate copper(II) compounds (Casiopeinas®) studied by electrophoresis, UV-vis and circular dichroism techniques. / Yeshenia Figueroa-DePaz, Karen Resendiz-Acevedo, Silvia Graciela Dávila-Manzanilla, Juan Carlos García-Ramos, Luis Ortiz-Frade, Jorge Serment-Guerrero, Lena Ruiz-Azuara // Journal of Inorganic Biochemistry — 2022.

— V. 231. — P. 111772. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2022.111772.

63. Ianelli S. Construction of a new versatile hydrazonic ligand and its chemical and structural behaviour towards metal ions / S. Ianelli, G. Minardi, C. Pelizzi, G. Pelizzi, L. Reverberi, C. Solinas, P. Tarasconi // J. Chem. Sot., Dalton Trans. — 1991. — P. 2113-2120, doi: 10.1039/DT9910002113.

64. Bonardi A. Synthesis, spectroscopic and structural characterization of mono- and bi-nuclear iron(II) complexes with 2,6-diacetylpyridine bis(acylhydrazones) / A. Bonardi, C. Merlo, C. Pelizzi, G. Pelizzi, P. Tarasconi, F. Cavatorta // J. Chem. Sot., Dalton Trans., — 1990, — P. 2771-2777, doi: 10.1039/DT9900002771.

65. Pelizzi C., Note. The template synthesis and crystal and molecular structure of a seven-co-ordinate manganese(II) complex with 2,6-diacetylpyridine mono(2-aminobenzoylhydrazone) / C. Pelizzi, G. Polizzi, P. Tarasconi // J. Chem. Soc. Dalton Trans. — 1985, — P. 215-218, doi: 10.1039/DT9850000215.

66. Belicchi M. F., I2-4 ions in the structure of (2,6-diacetylpyridine dihydrazone)diiodocopper(II). / M.F. Belicchi, G.G. Fava, C.Pelizzi // Acta Crystallogr. — 1981, —V. B37. — P. 924. doi: 10.1107/S0567740881004615 72.

67. Drew, M.G.B., Metal-ion-controlled transamination in the synthesis of macrocyclic Schiff-base ligands. Part 2. Stepwise synthesis, ring expansion/contraction, and the crystal and molecular structure of a ten-co-ordinate barium(II) complex / M. G. B. Drew, J. Nelson, S. M. J Nelson // Chem. Soc. Dalton Trans. —1981, — P. 1678-1684, doi: 10.1039/DT9810001678.

68. Brown, C. A. Structural studies of 2, 6-diacetyl-and 2, 6-diformylpyridine bis (thiosemicarbazones). / C. A. Brown, W. Kaminsky, K. A. Claborn, K. I Goldberg, D. X. West // Journal of the Brazilian Chemical Society, — 2002, — V. 13. — 3. 10-18. doi: 10.1590/S0103-50532002000100003.

69. Lorenzini C, Investigation into aroylhydrazones as chelating agents. Part 3. Synthesis and spectroscopic characterization of complexes of Mn11, Co11, Ni11, Cu11, and Zn11 with 2,6-diacetylpyridine bis(benzoylhydrazone) and X-ray structure of aquachloro[2,6-diacetylpyridine bis(benzoylhydrazone)]manganese(II) chloride / C. Lorenzini, C. Pelizzi, G. Pelizzi, G. Predieri // J. Chem. Soc. Dalton Trans. — 1983, — P. 721, doi: 10.1039/DT9830002155.

70. Drew, M.G.B., Metal-ion-controlled transamination in the synthesis of macrocyclic Schiff-base ligands. Part 2. Stepwise synthesis, ring expansion/contraction, and the crystal and molecular structure of a ten-co-ordinate barium(II) complex / M. G. B. Drew, J. Nelson, S. M. J Nelson // Chem. Soc. Dalton Trans. —1981, — P. 1678-1684, doi: 10.1039/DT9810001678.

71. Drew M. G. B., Synthesis of some pentagonal-bipyramidal complexes of manganese(II), iron(II), cobalt(II), nickel(II), copper(II), and zinc(II) with a heptadentate Schiff-base ligand and the crystal and molecular structures of a

copper(II) complex / M. G. B. Drew, J. Nelson, S. M. Nelson // J. Chem. Soc., Dalton Trans. — 1981, — P. 1685-1690 doi: 10.1039/DT9810001685.

72. Nelson S.M., Binuclear complexes of macrocyclic schiff base ligands as hosts for small substrate molecules / S.M. Nelson // Inorganica Chimica Acta — 1982. —V. 62, — P. 39-50, doi: 10.1016/S0020-1693(00)88476-5.

73. Palenik G. J. Pentagonal-bipyramidal complexes. Synthesis and crystal structures of diaqua[2,6-diacetylpyridine bis(semicarbazone)]chromium(III) hydroxide dinitrate hydrate and dichloro[2,6-diacetylpyridine bis(semicarbazone)]iron(III) chloride dihydrate / G. J. Palenik, D. W. Wester, U.. Rychlewska, R. C. Palenik // Inorg. Chem. — 1976, — V. 15, 8. — P. 1814-1819. doi: 10.1021/ic50162a016.

74. Palenik G. J. Structure of the ordered and disordered forms of aquachloro(2,6-diacetylpyridine disemicarbazone)copper(II) chloride dihydrate / G. J. Palenik, A. E. Koziol, M. Gawron, R. C. Palenik, D. W. Wester // Acta Cryst. — 1988, — V. C44. — P. 85-88, doi: 10.1107/S0108270187009466.

75. O. Diouf, Crystal structure of diaqua-2,6-diacetylpyridine-bis(acetylhydrazone)copper(II) complex dinitrate hydrate, [Cu(C13H1vN5O2)(H2O)2](NO3)2-H2O / O. Diouf, M. Gaye, A. S. Sail, F. Tamboura, A. H. Barry, T. Jouini // Z. Kristallogr. NCS — 2001, — V. 216. — P. 421-422. doi: 10.1524/ncrs.2001.216.14.443.

76. Ivanovic-Burmazovic I., Cu(II), Ni(II) and Fe(III) complexes with 2',2"'-(2,6-pyridindiyldiethylidene)-dioxamohydrazide in a monoanionic form. The crystal structure of aqua-2',2"'-(2,6-pyridindiyldiethylidene)-dioxamohydrazidecopper(II) perchlorate / I. Ivanovic-Burmazovic, A. Bacchi, G. Pelizzi, V. M. Leovac // Polyhedron, — 1998, — V. 18. —I. 1-2. — P. 119 - 127 doi: 10.1016/S0277-5387(98)00274-5.

77. Ivanovic I., Pentagonal bipyramidal complexes of co(II) with singly-and doubly-deprotonated2',2"-(2,6-pyridindiyldi-ethylidene)dioxamohydrazide The Crystal Structure of [Diaqua-2',2"-(2,6-Pyridindiyldiethylidene) Dioxamohydrazidecobalt(II)] Hexahydrate. / I. Ivanovic, K. Andjelkovic, V.

Beljanski, B. V. Prelesnik, V. M. Leovac, M. Momirovic // Journal of Coordination Chemistry, — 1997, — V. 42(4), — P. 335-342. doi: 10.1080/00958979708022862.

78. Wester D., Pentagonal-bipyramidal complexes. Synthesis and characterization of cobalt(II) and zinc(II) complexes of neutral and dianionic 2,6-diacetylpyridinebis(2'-pyridylhydrazone) / D.Wester, G. J. Palenik // Inorg. Chem.

— 1976, — V. 15. — I. 4. — P. 755-761. doi: 10.1021/ic50158a002

79. Bonardi A., Tetranuclear copper(II) complexes with polydentate hydrazone ligands: synthesis and X-ray structure /A. Bonardi, S. Ianelli, C. Pelizzi, G. Pelizzi // Inorganica Chimica Acta — 1991, — V. I87. —P. 167-174, doi: 10.1016/S0020-1693(00)90390-6.

80. Andjelkovic K., Crystal and molecular structure of five coordinate copper(II) complex with 2,6-bis[1-(methoxycarbonylmethyl-hydrazono)ethyl] pyridine / K. Andjelkovic, R. Tellgren, S.R. Niketic, D. Sladic, D. Poleti // Journal of Chemical Crystallography — 1999. — V. 29, — № 5, — P. 575-580. doi: 10.1023/A:1009500919942.

81. Carcelli M., Antimicrobial and genotoxic activity of 2,6-diacetylpyridine bis(acylhydrazones) and their complexes with some first transition series metal ions. X-ray crystal structure of a dinuclear copper(II) complex. / M. Carcelli, P. Mazza, C. Pelizzi, F. Zani // Journal of Inorganic Biochemistry, —1995,

— V. 57, — I. 1, — P. 43-62, doi: 10.1016/0162-0134(94)00004-T.

82. Bermejo M. R., Conformational rearrangement of 2,6-bis(1-salicyloylhydrazonoethyl)pyridine (H4daps) on complexation. Synthesis and X-ray characterisation of H4daps and its copper helicate complex [Cu(H2daps)(H2O)]2■ 2CH3CN. / M. R. Bermejo, R. Pedrido, A. M. Gonzalez-Noya, M. J. Romero, M.Vazquezb, L. Sorace // New Journal of Chemistry — 2003, — V. 27. — I. 12. P. 1753- 1759. doi:10.1039/B305354G.

83. Neto B. A. D., Condensed, solution and gas phase behaviour of mono-and dinuclear 2,6-diacetylpyridine (dap) hydrazone copper complexes probed by X-ray, mass spectrometry and theoretical calculations / B. A. D. Neto, B. F. L. Viana,

T. S. Rodrigues, P. M. Lalli, M. N. Eberlin, W. A. da Silva, H. C. B. de Oliveiraa, C. C. Gatto // Dalton Trans., —2013, — V. 42, P. 11497 - 11507.

84. B. Barta Holló, Coordination compounds of a hydrazone derivative with Co(III), Ni(II), Cu(II) and Zn(II): synthesis, characterization, reactivity assessment and biological evaluation / B. B. Holló, J. Magyari, S. Armakovic, G. A. Bogdanovic, M. V. Rodic, S. J. Armakovic, J. Molnár, G. Spengler, V. M. Leovaca, K. M. Szécsényi // New J. Chem., — 2016, — V. 40, — P. 5885-5895 doi: 10.1039/C6NJ00560H.

85. Constable E. C., The Preparation and Coordination Chemistry of 2,6-Diacetylpyridine Bis(6-chloro-2-pyridylhydrazone) / E. C. Constable, J. M. Holmes // Inorganica Chimica Acta — 1987, — V. 126, — I. 2, — P. 187-193 doi: 10.1016/S0020-1693(00)84433-3.

86. Kalagouda B. Gudasi, Synthesis and spectral investigation of some transition metal complexes containing pentadentate macroacyclic NNNNN-donor Schiff base ligands / K. B. Gudasi, S. A. Patil, R. S. Vadavi, R. V. Shenoy, M. S. Patil// Transition Met Chem — 2005, — V. 30, — P. 726-732 doi: 10.1007/s11243-005-6232-3.

87. Paolucci G., Polynuclear transition metal complexes. The reactivity of the new potentially binucleating ligand 2,6_diacetylpyridinebis(l'-phthalazinylhydrazone) towards Nin, Cun and Znn salts and crystal and molecular structure of {bis[2,6-diacetylpyridinebis(l'-phthalazinylhydrazonato)nickel(II)]} dimethylformamide and water solvate / G. Paolucci, S. Stelluto, S. Sitran, D. Ajo, F. Benetollo, A. Polo, G. Bombieri // Inorganica Chimica Acta — 1992 — V. 193, I. 1, — P. 57-75 doi: 10.1016/S0020-1693(00)83797-4.

88. Holló B., Synthesis, characterisation and antimicrobial activity of bis(phthalazine-1-hydrazone)-2,6-diacetylpyridine and its complexes with Com, Nin, Cun and Znn / Berta Holló, József Magyari, Vukosava Zivkovic-Radovanovic, Gordana Vuckovic, Zoran D. Tomic, Imre Miklós Szilágyi, György Pokol, Katalin Mészáros Szécsényi// Polyhedron, —2014, — V. 80, — P. 142-150 doi: 10.1016/j.poly.2014.03.007.

89. Willingham W.M., Physiologic role of copper complexes in antineoplasia / W.M. Willingham, J.R.J. Sorrenson // Trace Elem. Med. - 1986, - V. 3. - P. 139-152.

90. Eichhorn G. L, Interaction of metal ions with polynucleotides and related compounds. XII. The relative effect of various metal ions on DNA helicity / G. L. Eichhorn, Y. A. Shin // J. Am. Chem. Soc. - 1968. - V. 90 - P. 7323-7328.

91. Geierstanger B. H., Base-specific binding of copper(II) to Z-DNA. The 1.3-A single crystal structure of d(m5CGUAm5CG) in the presence of CuCl2 / B.H. Geierstanger, T.F. Kagawa, S.L. Chen, G.J. Quigley, P.S. Ho // J. Biol. Chem. - 1991.

- V. 266 - P. 20175-20184. doi: 10.1016/S0021-9258(18)54907-3.

92. Kremer M. L., Mechanism of the Fenton reaction. Evidence for a new intermediate / M. L. Kremer // Phys. Chem. - 1999. - V. 1 - P. 3595-3605. doi: 10.1039/A903915E.

93. Rajalakshmi S., Copper (II) complexes of terpyridine derivatives: A footstep towards development of antiproliferative agent for breast cancer / S. Rajalakshmi, T. Weyhermuller, M. Dinesh, B. U. Nair // J. Inorg. Biochem. - 2012.

- V. 117 - P. 48-59 doi: 10.1016/j.jinorgbio.2012.08.010.

94. Seng H.-L., Biological and cytoselective anticancer properties of copper (II)-polypyridyl complexes modulated by auxiliary methylated glycine ligand / H.-L. Seng, W.-S. Wang, S.-M. Kong, H.-K. A. Ong, Y.-F. Win, R. N. Z. R. A. Rahman, M. Chikira, W.-K. Leong, M. Ahmad, A. S.-B. Khoo, C.-H. Ng// BioMetals - 2012. - V. 25 - P. 1061-1081. doi: 10.1007/s10534-012-9572-4.

95. Drexler H. C. A., Activation of the cell death program by inhibition of proteasome function / H. C. A. Drexler // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - V. 94 - P. 855-860. doi: 10.1073/pnas.94.3.855.

96. Xiao Y., Molecular study on copper-mediated tumor proteasome inhibition and cell death / Y. Xiao, D. Chen, X. Zhang, Q. Cui, Y. Fan, C. Bi, Q. P. Dou // International Journal Of Oncology, — 2010, — V. 37, — P. 81-87. doi: 10.3892/ijo_00000655.

97. Zhang Z., Organic cadmium complexes as proteasome inhibitors and apoptosis inducers in human breast cancer cells / Zhen Zhang, Caifeng Bi, Daniela Buac, Yuhua Fan, Xia Zhang, Jian Zuo, Pengfei Zhang, Nan Zhang, Lili Dong, Q. Ping Dou // Journal of Inorganic Biochemistry — 2013, — V.123, — P. 1-10. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2013.02.004.

98. Hindo S. S., Metals in anticancer therapy: Copper(II) complexes as inhibitors of the 20S proteasome / Sarmad Sahiel Hindo, Michael Frezza, Dajena Tomco, Mary Jane Heeg, Lew Hryhorczuk, Bruce R. McGarvey, Q. Ping Dou, Claudio N. Verani // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44 - P. 4353-4361. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.05.019.

99. Zhang H., Synthesis, and characterization of new copper thiosemicarbazone complexes with an ONNS quadridentate system: cell growth inhibition, S-phase cell cycle arrest and proapoptotic activities on cisplatin-resistant neuroblastoma cells / H. Zhang, R. Thomas, D. Oupicky, F. Peng // J. Biol. Inorg. Chem. JBIC Publ. Soc. Biol. Inorg. Chem. - 2008. - V. 13 - P. 47-55. doi: 10.1007/s00775-007-0299-6.

100. Wang H., Antitumor activity and DNA-binding investigations of the Zn(II) and Cu(II) complexes with isoeuxanthone / H. Wang, R. Shen, J. Wu, N. Tang // Chem. Pharm. Bull. - 2009. - V. 57 - P. 814-818. doi: 10.1248/cpb.57.814.

101. Shi D.-F., Quadruplex-Interactive Agents as Telomerase Inhibitors: Synthesis of Porphyrins and Structure-Activity Relationship for the Inhibition of Telomerase / D.-F. Shi, R. T. Wheelhouse, D. Sun, L. H. Hurley // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44 - P. 4509-4523. doi: 10.1021/jm010246u.

102. Tan M., Synthesis, Cytotoxic Activity, and DNA Binding Properties of Copper (II) Complexes with Hesperetin, Naringenin, and Apigenin / M. Tan, J. Zhu, Y. Pan, Z. Chen, H. Liang, H. Liu, H. Wang // Bioinorg. Chem. Appl. - 2009. - V. 34 - P. 1-9. doi: 10.1155/2009/347872.

103. Дзиомко В. М., Методы получения химических реактивов и препаратов / В. М Дзиомко., И. А. Красавин, Н. И. Мирошкина - Москва: Идея, 1965 — № 12. — С. 50.

104. Kosolapoff G. M. Synthesis of some pyrimidylphosphonates / G. M. Kosolapoff, C. H. Roy // The Journal of Organic Chemistry. - 1961. - Vol. 26. - № 6. - P. 1895-1898. doi: 10.1021/jo01065a049.

105. T. P. Sycheva, I. D. Kiseleva and M. N. Schukin, Chem. Heterocycl. Compd., 1967, 1, 43.B.

106. Lichitsky V., Benzimidazolyl-pyrazolo[3,4-b]pyridinones, Selective Inhibitors of MOLT-4 Leukemia Cell Growth and Sea Urchin Embryo Spiculogenesis: Target Quest / V. Lichitsky, A. N. Komogortsev, A. A. Dudinov, ACS Comb. Sci., 2019, 21(12), 805-816, doi: 10.1021/acscombsci.9b00135.

107. Chernyshov A.A., Structural Materials Science end-station at the Kurchatov Synchrotron Radiation Source: Recent instrumentation upgrades and experimental results / A. A.Chernyshov, A. A.Veligzhanin, Ya. V. Zubavichus // Nucl. Instr. Meth. Phys. Res. (A). — 2009. — V. 603. — P. 95-98. doi: 10.1016/j.nima.2008.12.167.

108. Newville M., EXAFS analysis using FEFF and FEFFIT / M. Newville // J. Synchrotron Rad. — 2001 — V. 8 — P. 96-100. doi: 10.1107/S0909049500016290.

109. Groom C.R., The Cambridge Structural Database in retrospect and prospect / C.R. Groom, F.H. Allen // Angewandte Chemie, —2014), — V. 53. — I. 3. — P. 662-71. doi: 10.1002/anie.201306438.

110. Funke H. Wavelet analysis of extended x-ray absorption fine structure data / H. Funke, A. C. Scheinhost, M. Chukalina // Physical Review B. - 2005. -Vol. 71. - № 9. - P. 094110. doi: 10.1103/PhysRevB.71.094110.

111. Funke H. A new FEFF-based wavelet for EXAFS data analysis / H. Funke, M. Chukalina, A. C. Scheinost // Journal of Synchrotron Radiation. - 2007. - Vol. 14. - P. 426-432. doi: 10.1107/S0909049507031901.

112. Zabinsky S. I. Multiple-scattering calculations of x-ray-absorption spectra / S. I. Zabinsky, J. J. Rehr, A. Ankudinov, R. C. Albers, M. J. Eller // Physical Review B. - 1995. - Vol. 52. - № 4. - P. 2995-3009. doi: 10.1103/PhysRevB.52.2995.

113. Becke A.D., Density-functional thermochemistry. I. The effect of the exchange-only gradient correction / A.D. Becke // J. Chem. Phys. — 1993, — V. 98,

— I. 7, — 5648. doi:10.1063/1.464913.

114. M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J.R. Cheeseman, V.B.G. Scalmani, B. Mennucci, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H.P. Hratchian, A.F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J.L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, , O.K.Y. Honda, H. Nakai, T. Vreven, J.A. Montgomery Jr, J.E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J.J. Heyd, E. Brothers, K.N. Kudin, V.N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J.C. Burant, S.S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J.M. Millam, M. Klene, J.E. Knox, J.B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R.E. Stratmann, O. Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Ochterski, R.L. Martin, K. Morokuma, V.G. Zakrzewski, G.A. Voth, P. Salvador, J.J. Dannenberg, S. Dapprich, A.D. Daniels, O. Farkas, J.B. Foresman, J.V. Ortiz, J. Cioslowski, D.J. Fox, Gaussian 09, revision A.02 Gaussian, Inc., Wallingford, 2009.

115. Computational Chemistry Comparison and Benchmark DataBase URL: https://cccbdb.nist.gov/vibscalejustx.asp (дата обращения: 15.11.2024).

116. Tomasi J., Quantum mechanical continuum solvation models. / J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi // Chemical reviews. — 2005. — V. 105. — №. 8.

— P. 2999-3094. doi: 10.1021/cr9904009.

117. Chemcraft ver. 1.6 (build 338). Chemcraft URL: http://www.chemcraftprog.com. (дата обращения: 01.11.2024).

118. Abraham, M. J., GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. / M. J. Abraham,; T. Murtola, R.Schulz,; [et. al.] // SoftwareX, — 2015. doi: 10.1016/j.softx.2015.06.001.

119. Pettersen E. F., UCSF ChimeraX: Structure Visualization for Researchers, Educators, and Developers / E. F. Pettersen, T. D. Goddard, C. C. Huang // Protein Sci., — 2021, — V. 30, P. 71-82, doi: 10.1002/pro.3943.

120. Salomon-Ferrer R., An overview of the Amber biomolecular simulation package / R. Salomon-Ferrer, D. A. Case and R. C. Walker // Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci., — 2013, — V. 3, — P. 198-210, doi: 10.1002/wcms.1121.

121. Integrative Biology Group URL: https://github.com/intbio/gmx_protocols (дата обращения: 03.12.2024).

122. Galindo-Murillo R., Assessing the current state of AMBER force field modifications for DNA. / R. Galindo-Murillo, J. C. Robertson, M. Zgarbova, J. Sponer, M. Otyepka, P. Jurecka T. E. Cheatham // Journal of Chemical Theory and Computation, — 2016, P. 1-28. doi:10.1021/acs.jctc.6b00186Y.

123. Gou Y. Enhancing the copper(II) complexes cytotoxicity to cancer cells through bound to human serum albumin. / Y. Gou, Y. Zhang, J. Qi, Z. Zhou, F. Yang, H. Liang// Journal of Inorganic Biochemistry, — 2015, — V. 144, — P. 47-55. doi: 10.1016/jjinorgbio.2014.12.0.

124. Duan X., Intracellular recordings of action potentials by an extracellular nanoscale field-effect transistor. / X. Duan, R. Gao, P. Xie, T. Cohen-Karni, Q. Qing, H. S. Choe, B. Tian, X. Jiang, C. M. Lieber // Nature Nanotechnology, — 2011, — V. 7. — I. 3, P. 174-179. doi:10.1038/nnano.2011.223.

125. Lazarenko, V., High-Throughput Small-Molecule Crystallography at the "Belok" Beamline of the Kurchatov Synchrotron Radiation Source: Transition Metal Complexes with Azomethine Ligands as a Case Study. / V. A. Lazarenko, P. V. Dorovatovskii, Y. V. Zubavichus, A. S. Burlov, Y. V. Koshchienko, V. G. Vlasenko, V. N. Khrustalev // Crystals, — 2017, — V. 7. — I.11. — P. 325. doi:10.3390/cryst7110325.

126. Svetogorov R.D., Belok/XSA Diffraction Beamline for Studying Crystalline Samples at Kurchatov Synchrotron Radiation Source / R.D. Svetogorov, P.V. Dorovatovskii, V.A. Lazarenko // Cryst. Res. Technol. — 2020, — V. 55. — P. 1900184, doi: 10.1002/crat.201900184.

127. Kabsch W., XDS / W. Kabsch // Acta Crystallogr. D — 2010, — V. 66, — P. 125-132. doi: 10.1107/S0907444909047337.

128. Sheldrick G.M., SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. A — 2015. — V. 71. — P. 3-8, doi:10.1107/S2053273314026370.

129. Dolomanov O.V., OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, H. Puschmann // J. Appl. Crystallogr. — 2009, — V. 42. — P. 339-341 doi: 10.1107/S0021889808042726

130. Sheldrick G.M., SHELXL: high-resolution refinement / G.M. Sheldrick, T.R. Schneider // Methods Enzymol — 1997, — V. 277. — P. 319-343. doi: 10.1016/S0076-6879(97)77018-6.

131. Spek A.L., Structure validation in chemical crystallography / A.L. Spek // Acta Cryst. D — 2009, — V. 65. — P. 148-155, doi: 10.1107/S090744490804362X.

132. Battye T. G. G., iMOSFLM: a new graphical interface for diffractionimage processing with MOSFLM / T. G. G. Battye, L. Kontogiannis, O. Johnson, H. R. Powell, A. G. W. Leslie // Acta Crystallogr., — 2011, — V. 67, —P. 271 - 281. doi:10.1107/s0907444910048675.

133. Winn M. D., Overview of the CCP4 suite and current developments / M. D. Winn, C. C. Ballard, K. D. Cowtan, E. J. Dodson, P. Emsley, P. R. Evans, R. M. Keegan, E. B. Krissinel, A. G. W. Leslie, A. McCoy, S. J. McNicholas, G. N. Murshudov, N. S. Pannu, E. A. Potterton, H. R. Powell, R. J. Read, A. Vaginc, K. S. Wilsonc // Acta Crystallogr., — 2011, — V. 67, — P. 235 - 242. doi: 10.1107/S0907444910045749.

134. Evans P., Scaling and assessment of data quality / P. Evans // Acta Crystallogr., — 2006, — V. 62, —P. 72 - 82. doi: 10.1107/S0907444905036693.

135. Sheldrick G. M., Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystal logr., Sect. C: Struct. Chem. — 2015, — V. C 71, —I. 3, doi: 10.1107/S2053229614024218.

136. Sheldrick G. M., SHELXT - Integrated space-group and crystalstructure determination / G. M. Sheldrick / Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv. // — 2015, — V. 71, — P. 3-8, doi: 10.1107/S2053273314026370.

137. Rigaku Oxford diffraction URL: https://www.rigaku.com/ en/products/smc/chrysalis (дата обращения: 05.09.2023).

138. Tupolova Y. P., Copper coordination compounds based on bis-quinolylhydrazone of 2,6-diacetylpyridine: Synthesis, structure and cytotoxic activity / Y. P. Tupolova, I. N. Shcherbakov, L. D. Popov, V. G. Vlasenko, K. B. Gishko, A. A. Kapustina, A. G. Berezhnaya, Y. A. Golubeva, L. S. Klyushova, E. V. Lider, V. A. Lazarenko, V.V. Minin, P. A. Knyazev // Polyhedron, —2023, — V. 233, — P. 116292, doi: 10.1016/j.poly.2023.116292.

139. Tupolova Y. P., Crystal structure and cytotoxic activity of Cu(ii) complexes with bis-benzoxazolylhydrazone of 2,6-diacetylpyridine / Y. P. Tupolova, L. D. Popov, V. G. Vlasenko, K. B. Gishko, A. A. Kapustina, A. G. Berejnaya, Y. A. Golubeva, L. S. Klyushova, E. V. Lider, V. A. Lazarenko, S. S. Bachurinf , Igor N. Shcherbakov // New J. Chem., — 2023, — V. 47. — P. 14972-14985 doi: 10.1039/D3NJ02445H.

140. Kapustina A. A, Copper(II) coordination compounds based on bis-hydrazones of 2,6-diacetylpyridine: synthesis, structure, and cytotoxic activity / A. A. Kapustina, Y. P. Tupolova, L. D. Popov, V.G. Vlasenko, K. B. Gishko, A. G. Berejnaya, A. A. Shcherbatykh, Y. A. Golubeva, L. S. Klyushova, E. V. Lider, V. A. Lazarenko, O. P. Demidov, P. A. Knyazev, S. S. Bachurin, V. B. Nalbandyan, Igor N. Shcherbakov// Dalton Trans., — 2024, — V. 53, — P. 3330-3347 doi: 10.1039/D3DT03750A.

141. Туполова Ю.П. Строение и цитотоксическая активность комплексов меди на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина / Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, А.А. Капустина, К. Б. Гишко, К. Д. Ломшакова, И. Н. Щербаков, В. Г. Власенко, Е. В. Лидер, В. А. Лазаренко, Е. В. Иванникова // Спектроскопия координационных соединений : сборник научных трудов XIX

Международной конференции, г. Туапсе, 18-23 сентября 2022 г. - Краснодар : Кубанский государственный университет, 2022. - С. 181.

142. Капустина А.А. Комплексы Cu(II) на основе бис-гетарилгидразонов диацетилпиридина: строение и цитотоксическая активность / А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, К. Б. Гишко, К. Д. Ломшакова, И. Н. Щербаков, В. Г. Власенко, Е. В. Лидер, В. А. Лазаренко, В. А. Четверикова // Спектроскопия координационных соединений : сборник научных трудов XIX Международной конференции, г. Туапсе, 18-23 сентября

2022 г. - Краснодар : Кубанский государственный университет, 2022. - С. 240

143. Капустина А.А. Комплексы Cu(II) на основе бис-гетарилгидразонов 2,6 диацетилпиридина: синтез, строение и противоопухолевые свойства / А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, И. Н. Щербаков, К. Д. Ломшакова, Е. В. Лидер, В. А. Лазаренко // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей по материалам VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых [18-20 мая 2023 года]. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2023. - С. 60-62

144. Авраменко В. М. Физико-химическое исследование и противоопухолевые свойства комплексов Cu(II) с бис-бензимидазолилгидразоном 2,6-диацетилпиридина / В. М. Авраменко, Л. Д. Попов, Ю. П. Туполова, А. А. Капустина, И. Н. Щербаков, Е. В., В. А. Лазаренко, Е. В. Иванникова, Э. Б. Каймакан // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей по материалам VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых [18-20 мая

2023 года]. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2023. - С. 31-33.

145. Ломшакова К. Д. Синтез, кристаллическая структура и цитотоксическая активность комплексов меди (II) с бис-бензоксазолилгидразоном 2,6-диацетилпиридина / К. Д. Ломшакова, М. О. Загузина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, А. А. Капустина, И. Н. Щербаков, В. Г.

Власенко, Е. В. Лидер, В. А. Четверикова, Е. В. Иванникова, Э. Б. Каймакан // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей по материалам VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых [18-20 мая 2023 года]. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2023. - С. 69-71.

146. Капустина А. А. Комплексы меди(П) на основе бис-гетарилгидразонов 2,6 диацетилпиридина: синтез, строение и биологическая активность / А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, И. Н. Щербаков, К. Д. Ломшакова, Е. В. Лидер, В. А. Лазаренко // Материалы XV Международной школы-конференции молодых учёных "КоМУ-2023", 17-20 октября 2023 года, Ижевск : текстовое электронное издание. - Ижевск : УдмФИЦ УрО РАН, 2023. - С. 165-166

147. Ломшакова К. Д. Координационные соединения меди(П) на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина: синтез, структура и цитотоксичная активность / К. Д. Ломшакова, А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, И. Н. Щербаков, В. Г. Власенко, Е. В. Лидер, В. А. Четверикова, Е. В. Иванникова // Материалы XV Международной школы-конференции молодых учёных "КоМУ-2023", 17-20 октября 2023 года, Ижевск : текстовое электронное издание. - Ижевск : УдмФИЦ УрО РАН, 2023. - С. 172173.

148. Капустина А. А. Синтез, строение и цитотоксическая активность комплексов меди(П) на основе бис-гетарилгидразонов 2,6 диацетилпиридина / А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, И. Н. Щербаков, К. Д. Ломшакова, Е. В. Лидер, В. А. Лазаренко // Сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты химической науки и образования» с международным участием : посвящается 55-летию химического факультета Дагестанского государственного университета (13-14 декабря 2023 г.). -Махачкала : ДГУ, 2023. - С. 130-132

149. Ломшакова К. Д. Влияние гетероциклического фрагмента на строение и цитотоксическую активность в соединениях меди(П) на основе бис-гетарилгидразонов 2,6-диацетилпиридина / К. Д. Ломшакова, А. А. Капустина, Ю. П. Туполова, Л. Д. Попов, И. Н. Щербаков, В. Г. Власенко, Е. В. Лидер // Сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты химической науки и образования» с международным участием : посвящается 55-летию химического факультета Дагестанского государственного университета (13-14 декабря 2023 г.). - Махачкала : ДГУ, 2023. - С. 132-134

150. Giorgi G., On the isomerism/tautomerism of hydrazones. Crystal structures, study in solution and theoretical calculations of new series of a-N-heterocyclic hydrazones / G. Giorgi, F. Ponticelli, L. Savini, C. Pelerano // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 2000. P. 2259.

151. Sulkowska A. Interaction of drugs with bovine and human serum albumin / A. Sulkowska // Journal of Molecular Structure, — 2002, — V. 614. — I. 1-3, — P. 227-232. doi:10.1016/s0022-2860(02)00256-9.

152. Chernov'yants M. S., Interaction of antithyroid drugs with bovine serum albumin: Electrophoretic and fluorimetric study/ M. S. Chernov'yants, A. O. Dolinkin, A. V. Chernyshev, E. V. Khohlov, E. G. Golovanova // J. Pharm. Sci., — 2010, — V. 99, — P. 1567-1573, doi: 10.1002/jps.21915.

153. Ladokhin A. S. Fluorescence Spectroscopy in Peptide and Protein Analysis / A. S. Ladokhin // Fluorescence Spectroscopy In Peptide And Protein Analysis — 2000, — P. 1 - 18. doi: 10.1002/9780470027318.a1611.

154. Bachurin S. S., Oligonucleotide Cross-Linking with Copper Ions.Spectral and Quantum Chemical Study / S. S. Bachurin, T. G. Faleeva, M. E. Kletskii, O. N. Burov, O. I. Askalepova, I. V. Kornienko // Russ. J. Gen. Chem. — 2016, — V. 86, — P. 2647-2652, doi: 10.1134/ S1070363216120124.

155. Yakovchuk, E. Base-stacking and base-pairing contributions into thermal stability of the DNA double helix / P. Yakovchuk, E. Protozanova, M. D.

Frank-Kamenetskii // Nucleic Acids Res., — 2006, — V. 34, — P. 564-574, doi: 10.1093/nar/gkj454.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица П1. Основные кристаллографические параметры для

комплексов 1, 8, 9

Параметр 1 8 9

Брутто-формула C54H50CU2Nl6.5O9.5 С22Н26ВгСи№ВгС2ШО С23Н18Си№05

Молекулярный вес 1209,18 671,93 549,99

Т (К) 100(2) 100 (2) 100

Сингония Моноклинная Триклинная Моноклинная

Пространственная группа симметрии С2/с Р~1 Р21/п

а(А) 21,309(4) 8,1000(16) 10,598 (2)

Ь(А) 12,454(3) 11,220(2) 9,0780 (18)

с(А) 41,143(8) 15,040(3) 23,574 (5)

а(°) 90 88,82 (3) 90

во 99,16(3) 83,49 (3) 100,20 (3)

У(°) 90 77,19 (3) 90

V(А3) 10779(4) 1324,2 (5) 2232,2 (8)

1 8 2 4 (1)

Аеор (г/См3) 1,478 1,685 1,637

ц (мм-1) 1,158 4,37 1,16

Размер кристалла (мм) 0,06 х 0,03 х 0,007 0,2 х 0,05 х 0,01 0,2 х 0,1 х 0,05

Длина волны, А 0,79312 0,0816 0,036

Количество отражений 27,297 8319 16712

Количество уникальных отражений 9363 7285 6131

Количество параметров 756 333 336

GooF 0,990 1,038 1,053

Количество отражений с />2о (I) Ш = 0,0989, wR2 = 0,2693 Ш = 0,0445, wR2 = 0,1090

R Ш = 0,2034, Ш = 0,0591,

wR2 = 0,3501 wR2 = 0,1169

А)тах, А)тт (е А ) 1,48/-0,63 1,90/0,85

Таблица П2. Избранные длины связей (А) и углы (°) для комплекса 1, 8, 9.

1

Связь Длина, А Связь Длина, А

Си1 - N3 2,153(8) Си2 - N10 2,249(10)

Си1 - N6 2,162(8) Си2 - N13 1,982(7)

Си1 - N4 2,005(8) Си2 - N7 2,393(9)

Си1 - N1 2,027(8) Си2 - N8 1,994(7)

Си2 - N14 2,250(7) Си2 - N11 2,183(9)

Угол Значение (°) Угол Значение (°)

Ш-Си1-№ 133,6(3) Ш3-Си2-Ш0 103,9(3)

Ш-Си1-Ш 122,9(3) Ш3-Си2-Ш 106,9(3)

Ш-Си1-№ 78,6(3) Ш3-Си2-Ш 179,1(4)

Ш-Си1-Ш 140,5(4) Ш3-Си2-Ш1 76,9(3)

N1-Cu1-N3 78,6(3) Ш-Си2-Ш4 103,5(3)

N1-Cu1-N6 111,8(3) N8-Cu2-N10 76,4(3)

N14-Cu2-N7 109,7(3) Ш-Си2-Ш 72,9(3)

Ш0-Си2-Ш4 82,9(3) N8-Cu2-N11 103,9(3)

N10-Cu2-N7 148,7(3) N11-Cu2-N14 152,6(3)

N13-Cu2-N14 75,7(3) N11-Cu2-N10 102,1(4)

N11-Cu2-N7 80,0(3)

8 I

Связь Длина, А Угол Значение (°)

Си1 - Вг1 2,577(1) Вг1-Си1-Ш 97,2(1)

Си1 - N1 1,984(3) Br1-Cu1-N1 109,9(1)

Си1 - N3 2,030(4) Br1-Cu1-N6 92,8(1)

Си1 - N4 2,000(4) Вг1-Си1-Ш 104,6(1)

Си1 - N6 1,993(4) N3-Cu1-N1 78,8(1)

N3-Cu1-N6 157,7(2)

N3-Cu1-N4 11,3(1)

N1-Cu1-N6 79,1(2)

Ш-Си1-Ш 142,5(2)

Cu1-N1-N2 116,5(3)

Cu1-N4-N5 119,1(3)

9

Связь Длина, А Угол Значение (°)

Си1-02 2,335(1) O2-Cu1-NA 85,57(5)

Cu1-NA 2,067(2) 02-Си1-ЫЕ 92,11(6)

Си1-№ 1,930(2) O2-Cu1-N6 94,76(5)

Си1-№ 1,981(1) O2-Cu1-N8 98,65(6)

Cu1-N8 1,980(2) NA-Cu1-NE 79,52(6)

NA-Cu1-N6 121,46(6)

NA-Cu1-N8 158,01(6)

NE-Cu1-N6 158,33(6)

N6-Cu1-N8 79,90(6)

Cu1-O2-NC 118,8(1)

Cu1-NA-NB 129,9(1)

Таблица П3. Основные кристаллографические параметры для

комплексов 10, 12, 14, 24.

Параметр 10 12 14 24

Брутто-формула С2эН2()ШЧ707а С2эН1вВгСиМ702 С25Н25Си^2СЮ5 С2вН2вВгСи]Ч100

Молекулярный вес 606,46 567,89 633,46 664,05

Параметр 10 12 14 24

Тип дифрактометра, X (А) Синхротрон, 0,745 Синхротрон, 0,745 Синхротрон, 0,745 Синхротрон, 0,745

Размер кристалла (мм) 0,1 х 0,05 х 0,04 0,1 х 0,02 х 0,01 0,15 х 0,1 х 0,05 0,40*0,18* 0,15

Т (К) 100 100 100 99,97(18)

Сингония Триклинная Моноклинная Триклинная Моноклинная

Пространственная группа симметрии P"1 P21/n P"1 Р21/с

а (А) 7,2800 (15) 10,401 (2) 10,200(2) 12,18990(10)

Ь (А) 13,060 (3) 8,6870 (17) 10,730(2) 11,4925(2)

с (А) 14,970 (3) 24,368 (5) 14,080(3) 20,3508(2)

« (°) 80,19 (3) 90 73,80(3) 90

в (°) 83,70 (3) 97,27 (3) 84,32(3) 102,5940(10)

У (°) 73,99 (3) 90 72,49(3) 90

К (А3) 1345,1 (5) 2184,0 (8) 1411,1(6) 2782,40(6)

Z а') 2 4 2 4

Dтеор (гСм-3) 1,497 1,727 1,562 1,585

/л (мм-1) 1,09 3,23 1,20 3,140

Rmt 0,091 0,090

Диапазон 0min / бтах ( ) 2,406/ 27,747 1,766/ 31,104 2,162/ 31,002

Количество отражений 18104 14706 7751 27125

Количество

уникальных 5252 5913 6503 5797

отражений

Количество 4091 3695

отражений с 1>2о (I)

GooF 1,010 1,025 1,083 1,194

Rl (I >2о(Г)) 0,0576 0,0560 0,0354

Rl 0,0733 0,1085 0,711 0,0366

wR2 (I >2о(Г)) 0,1557 0,1238 0,0835

WR2 0,167 0,153 0,2085 0,0843

Количество параметров 355 309 373 423

А)тах, А)тт (е А ) 0,63,-1,43 0,81, -1,19 0,44, -0,47

Рисунок Р1. Оптимальное строение и значение относительных энергий

таутомерных форм в газовой фазе и среде ДМСО бис-гетарилгидразонов H2L1 - ШЬ2 (уровень теории B3LYP/6-3ПG(d)).

ШЬ1 шь2

а ДЕ = 0,00 (0,00) ккал/моль а ДЕ = 0,00 (0,00) ккал/моль

Ь ДЕ = 3,10 (2,43) ккал/моль Ь ДЕ = 9,74 ккал/моль

с ДЕ = 6,72 (4,97) ккал/моль с ДЕ = = 20,25 ккал/моль

Рисунок Р2. Оптимальное строение и значение относительных энергий, оптимизированных таутомерных форм в газовой фазе и среде ДМСО бис-

гетарилгидразонов H2L3 - H2L4 (уровень теории B3LYP/6-3ПG(d)).

шь3 ШЬ4

а ^ V к •! I I И ^ а ^ > - и ; К тг

к Л л к

ДЕ = 0,018 (0,00) кса1/шо1 ДЕ = 0,00 (3,09) ккал/моль

Ь Ь

шь3 * * . • . - . ЛЛ •\VrV.V/ Г АЕ = 0,00 (0,82) ккал/моль Н2Ь4 АЕ = 0,07 (1,19) ккал/моль

с Ь - „ - w ^ V V т ^ V „ А А ДЕ = 0,75 (1,79) ккал/моль с * . У\ ^ • II ГУЛ АЕ = 0,28 (0,00) ккал/моль

Рисунок Р3. Оптимальное строение и значение относительных энергий, оптимизированных таутомерных форм в газовой фазе и среде ДМСО бис-гетарилгидразонов H2L5 - H2L6 (уровень теории B3LYP/6-31Ш(d)).

шь5

ДЕ = 0,00 (0,00) ккал/моль

шь6

ДЕ = 25,26 (13,36) ккал/моль

Ь

ь

■

ДЕ = 0,68 (1,41) ккал/моль

ДЕ = 12,29 (6,59) ккал/моль

ДЕ = 2,46 (2,92) ккал/моль

Л

АЕ = 0,00 (0,00) ккал/моль_

а

а

с

Таблица П4. Экспериментальные и рассчитанные (для таутомера а) данные ИК-спектров для бис-гидразонов ЩЬ1- ЩЬ3, ЩЬ5, ЩЬ6._

Тип колебания ШЬ1

Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1)

у(КН)гидр 3415 3315

v(C=N)азом 1588 1624

У(С=С, С=К)Ру+Ие1 1606, 1595, 1553, 1508, 1495 1610^), 1566(т), 1511^), 1480^)

ШЬ2

v(NH)гидр 3426 3336

v(C=N)азом 1597 1625

v(С=С, С=N)py+Het 1573, 1556, 1546 1592^), 1567^), 1556^), 1538(т)

ШЬ3

v(NH)гидр 3431 3264

v(C=N)азом 1607 1632

v(С=С, С=N)py+Het 1636, 1607, 1568, 1556 1619(т), 1580(s), 1565(т), 1541(т)

ШЬ5

v(NH)гидр 3445 3268

V(NH)гет 3556 3332

v(C=N)азом 1592 1627

v(С=С, С=N)py+Het 1579, 1563, 1553 1608^), 1577(т), 1542^)

ШЬ6

V(NH)гет 3556 3324

v(C=N)азом 1592 1604

V (=N-N=) 1089, 1033 1075, 1033

v(С=С, С=^Ру+ий 1566, 1552, 1523 1589^), 1560(т), 1531(т), 1477(т)

Таблица П5. Рассчитанные (для катиона) и экспериментальные частоты

колебаний в ИК-спектрах комплексов 1, 2.

Тип колебания Рассчитано* v(см 1) Эксперимент v(см"1)

1 2

v(NH)гидр 3584, 3581, 3553, 3552 3404 3238

v(C=N)азом 1665 1606 1605

v(С=С, С=N)py+Het 1642, 1625, 1590, 1565 1580, 1463, 1429 1580, 1463, 1429

* Для соединений 1 и 2 строение комлексного катиона одинаково.

Таблица П6. Рассчитанные и экспериментальные частоты колебаний в ИК-спектрах комплексов 3, 7 на основе хлорида меди.

Тип колебания 3 7

Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1) Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1)

v(NH)гидр 3444 3480 3453 3416

У(:Ш)гет 3415 3402 3398 3262

v(C=Nазом)фр1 / v(C=Nазом)фр2 1633/1587 1634/1582 1641/1598 1655/1597

v(NN=С) фр. 2 1507 1537 1579 1547

v(С=С, С=N) Py+Het 1618, 1586, 1582, 1573, 1568, 1513 1611, 1588, 1537, 1462 1613, 1598, 1595,1529 1628, 1547, 1524, 1438

Таблица П7. Рассчитанные и экспериментальные частоты колебаний в ИК-спектрах комплексов 4, 8 на основе бромида меди.

4 8

Тип колебания Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1) Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1)

v(NH)гидр 3442 3481 3449 3436

3416 3414 3398 3327

v(C=Nазом)фр./ v(C=Nазом)фр.2 1634/1586 1633/1589 1642/1594 1653/1593

v(NN=С) фр. 2 1507 1533 1579 1544

1618, 1587, 1610, 1589, 1533, 1495 1614, 1597, 1617, 1544, 1525, 1474

v(С=С, С=N)py+Het 1586, 1578, 1573,1567,1507 1594, 1529, 1498

300 350

Н, гпТ

8

300 350

Н, тТ

7

gz 2,1743 gy 2,0780 gx 2,1859 Рисунок Р4. Теоретические и экспериментальные ЭПР-спектры комплексов 7,

gz 2,1536 gy 2,0697 gx 2,3632

8 (синяя линия - эксперимент, оранжевая линия - теория)

Таблица П8. Рассчитанные и экспериментальные частоты колебаний в

ИК-спектрах комплекса 9

Тип колебания 9

Рассчитано v(см"1) Эксперимент v(см"1)

у(КН)гидр 3318 3189

у(^=С)фр 1.МШ=С)фр.2 1635/1504 1649/1624

v(C=N)азом 1564 1592

У(С=С, С=К)ру+Ие1 1564, 1504, 1475 1524, 1506, 1477

Таблица П9. Рассчитанные и экспериментальные частоты колебаний в

ИК-спектрах комплекса 10

Тип колебания 11 3

Рассчитанные v(см"1) Эксперимент v(см"1)

v(NH)гидр 2780 3287

v(NN=C)фр 1.МШ=С)фр.2 1646/1531 1650/1630

v(C=N)азом 1511 1594

V(С=С, С=К)ру+Ие1 1646, 1531, 1487, 1393 1573, 1516, 1474

Таблица П10. Рассчитанные и экспериментальные частоты колебаний в