Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Баранова, Татьяна Юрьевна

• Баранова, Татьяна Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Баранова, Татьяна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мелатонин и его рецепторы. Общие сведения.

1.2. Лиганды мелатониновых рецепторов с ограниченной конформационной подвижностью боковой цепи на основе производных индола.

1.3. Серотонин и его рецепторы. Общие сведения.

1.4. Лиганды серотониновых рецепторов с индольным ядром и конформационными ограничениями в цепи за счет введения циклических группировок.

1.5. Лиганды серотониновых рецепторов, содержащие бициклические каркасные фрагменты.

1.6. Синтез индолов, конденсированных с бициклическими каркасами.

1.6.1 Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым фрагментом.

1.6.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.2.1]октановым, бициюю[2.2.2]октанобым и бщикло[2.2.1]гептановым каркасами.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Теоретический дизайн структур потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов.

2.2 Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами.

2.2.1 Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.3.1]нонановым каркасом.

2.2.2. Синтез индолов, конденсированных с бицикло[3.2.1]октаном.

2.2.3. Синтез индолов, конденсированных с «малыми» бициклами.

2.3. Тестирование соединений эндо-ба, 8, 13а, 16 на серотонинэргические свойства in vivo.

3. ВЫВОДЫ.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов на основе производных индола, конденсированных с бициклическими каркасами»

Проблема синтеза химических соединений, обладающих заранее заданной биологической активностью, в настоящее время является одной из наиболее актуальных. Благодаря развитию различных методов исследования становятся известны все новые и новые мишени действия физиологически активных соединений. Одними из интересных и важных мишеней (с точки зрения воздействия на них химическими веществами) являются семейства белковых молекул — мелатониновые (MTi3) и серотониновые рецепторы (5

НТ,.14).

Мелатонин (1чГ-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой гормон, вырабатываемый шишковидной железой головного мозга. Мелатонин и его синтетические аналоги улучшают сон, способствуя восстановлению синхронности между суточной тенденцией ко сну и желаемым временем сна в тех случаях, когда этот ритм нарушен (в результате быстрого пересечения часовых поясов, слепоты, старения, сезонных депрессий и др.). Кроме того мелатонин участвует в регуляции кровяного давления, функций пищеварительного тракта и работы клеток головного мозга.

К классу триптаминов относится и нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин). Взаимодействуя с многочисленными подтипами соответствующих рецепторов, серотонин участвует в регуляции различных психоэмоциональных реакций, в контроле терморегуляции, процессах сенсорного восприятия, в частности, чувствительности к боли и др. Нарушение серотонинэргической передачи может привести к депрессивным состояниям, тяжелым формам мигрени и шизофрении.

К настоящему моменту создано множество синтетических аналогов мелатонина и серотонина, часть из которых вошла в клиническую практику. Однако большинство этих соединений не отличаются высокой селективностью по отношению к конкретным подтипам указанных рецепторов. В связи с этим, перед исследователями ставится непростая задача создания химических соединений, селективно воздействующих на тот или иной подтип.

Целью настоящей работы явился синтез потенциальных лигандов мелатониновых и серотониновых рецепторов, обладающих активностью и селективностью по отношению к MTi и 5-НТз, подтипам, соответственно. Структурной особенностью этих соединений является необычный способ ограничения конформационной подвижности боковой цепи молекул мелатонина и серотонина, а именно, включение ее в бициклический каркас.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящем обзоре кратко представлена информация о различных видах мелатониновых и серотониновых рецепторов и систематизированы работы по созданию двух структурных типов лигандов этих рецепторов:

1) на основе производных индола с «конформационно ограниченной» боковой цепью;

2) на основе любых ароматических производных, содержащих в качестве структурного фрагмента бициклический каркас.

Кроме того, проанализированы известные способы синтеза индольных производных, конденсированных с бициклическими каркасами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Баранова, Татьяна Юрьевна, 2009 год

1. Pevet P., Botlierel В., Slotten H., Saboureau M. The cronobiotic properties of melatonin // Cell Tissue Res. 2002. V. 309. P. 183-191.

2. Medeiros C. A., Carvalhedo de Bruin P. F., Lopes L. A., Magalhaes M. C., de Lourdes Seabra M., de Bruin V. M. Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease // J. Neurol. 2007. V. 254. P. 459-464.

3. Genovese Т., Mazzon E., Muia C., Bramanti P., De Sarro A., Cuzzocrea S. Attenuation in the evolution of experimental spinal cord trauma by treatment with melatonin // J. Pineal Res. 2005. V. 38. P. 198-208.

4. Carrillo-Vico A., Reiter R. J., Lardone P. J., Herrera J. L., Fernandez-Montesinos R., Guerrero J. M., Pozo D. The modualtory role of melatonin in immune responsiveness // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2006. V. 7. P. 423-431.

5. Jones M. P., Melan M. A., Witt-Enderby P. A. Melatonin decreases cell proliferation and transformation in a melatonin receptor-dependent manner // Cancer Lett. 2000. V.151. P. 133143.

6. Li P.K., Witt-Enderby P. A. Melatonin Receptors as Targets for Drug Discovery // In Drugs of the Future. 2000. V. 25. P. 945-957.

7. Reppert S. M., Weaver D. R., Godson C. Melatonin receptors step into the light: cloning and classification of subtypes // Trends Pharmacol Sci. 1996. V. 17. P. 100-102.

8. Dubocovich M. L., Yun K., Al-Ghoul W. M., Benloucif S., Masana M. I. Selective MT melatonin receptor Antagonists block melatonin-nediated phase advances of circadian rhythms // FASEB J. 1998. V. 12. P. 1211-1220.

9. Liu C., Weaver D. R., Jin X., Shearman L. P., Pieschl R. L., Gribkoff V. K., Reppert S. M. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock //Neuron. 1997. V. 19. P. 91-102.

10. Doolen S., Krause D. N., Dubocovich M. L., Duckies S. P. Melatonin mediates two distinct responses in vascular smooth muscle // Eur. J. Pharmacol. 1998. V. 345. P. 67-69.

11. Dubocovich M. L., Makowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors inmammals // Endocrine. 2005. V. 27. P. 101-110.113

12. Воронков А. Э., Иванов А. А., Баскин И.И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Изучение механизма связывания лигандов мелатониновых рецепторов человека методом молекулярного моделирования // Докл. Академии Наук. 2005. Т. 403. № 3. С. 409-413.

13. Groll С. J., Jansen J. М. The high affinity melatonin binding site probed with conformationally restricred ligands — II. Homology modeling of the receptor // Bioorg. Med. Chem. 1996. V. 4. P. 1333-1339.

14. Zlotos Darius P. Recent Advances in Melatonin Receptor Ligands // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. V. 338. P. 229-247.

15. Dubocovich M. L. Agomelatine targets a range of major depressive disorder symptoms. // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2006. V. 7. P. 670-680.

16. Sumaya I. C., Masana M. I., Dubocovich M. L. The antidepressant-like effect of the melatonin receptor ligand luzindole in mice during forced swimming requires expression of MT2 but not MTI melatonin receptors // J. Pineal. Res. 2005. V. 39. P. 170-177.

17. Rivara S., Мог M., Lorenzi M., Lodola A., Plazzi P. V., Spandoni G., Bedini A., Tarzia G. MT selective receptor antagonists: design and structure activity relationships // ARKTVOC. 2006. VIII. P. 8-16.

18. Garratt P. J., Jones R. Tocher D. A. Sugden D. Mapping the melatonin receptor. 3. Design and synthesis of melatonin agonists and antagonists derived from 2-phenyltryptamines // J Med Chem. 1995. V. 38. P.1132-1139.

19. Tsotinis A., Panoussopoulou M., Hough K., Sugden D. Synthesis and biological evaluation of new disubstituted 6,7,8,9-tetrahydropyridol,2-a.indol-10-yl ethylamido melatoninergic ligands // Eur. J. Pharm. Sci. 2003. V. 18. P. 297-304.

20. Tsotinis A., Panoussopoulou M, Sivananthan S., Sugden D. Synthesis of new tricyclic melatoninergic ligands // II Farmaco 2001. V. 56. P. 725-729.

21. Sugden D., Davies D. J., Garratt P. J., Jones R., Vonhoff S. Radioligand binding affinity and biological activity of the enantiomers of a chiral melatonin analogue // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 287. P. 239-243.

22. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Физиологические активные соединения, взаимодействующие с глутаматными рецепторами // ЖОрХ. 2000. Т. 36. С. 1273-1300.

23. Daniel Н., Graeme R. М. Classification and nomenclature of 5-HT receptors: a comment on current issues // Behav. Brain Res. 1996. V.73. P. 263-268.

24. Hoyer D., Martin G. 5-HT Receptor Classification and Nomenclature: Towards a Harmonization with the Human Genome // Neuropharmacology. 1997. V. 36. P. 419-428.

25. Uphouse L. Multiple Serotonin Receptors: Too Many, Not Enough, or Just the Right Number? //Neurosci. Biobehav. Rev. 1997. V. 21. P. 679-698.

26. Blier P., de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. P. 220-226.

27. Fletcher A., Cliffe I. A., Dourish С. T. Silent 5-HTiA receptor antagonists: utility as research tools and therapeutic agents // Trends Pharmacol. Sci. 1993. V. 14. P. 441-448.

28. Hamon M. Neuropharmacology of anxiety: perspectives and prospects // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. P. 36-39.

29. Nowak M., Koaczkowski M., Pawowski M., Bojarski A. J. Homology Modeling of the Serotonin 5-HTIA Receptor Using Automated Docking of Bioactive Compounds with Defined Geometry // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 205-214.

30. Dukat M., Mosier P. D., Kolanos R., Roth B. L., Glennon R. A. Binding of Serotonin and Nl-Benzenesulfonyltryptamine-Related Analogs at Human 5-HT6 Serotonin Receptors: Receptor Modeling Studies // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 603-611.

31. Melis C., Chau P.-L., Price K. L., Lummis S. C. R., Molteni C. Exploring the Binding of Serotonin to the 5-HT3 Receptor by Density Functional Theory // J. Phys. Chem. 2006. V. 110. P. 26313-26319.

32. Zifa E., Fillion G. 5-Hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev. 1992. V. 44. P. 401458.

33. Shepheard S., Edvinsson L., Cumberbatch M., Williamson D., Mason G., Webb J., Boyce S., Hill R., Hargreaves R. Possible antimigraine mechanisms of action of the 5HT1F receptor agonist LY334370 // Cephalalgia. 1999. V. 19. P. 851-858.

34. Delphine S. D., Francis С. C., Petrus J. P. G-protein activation at 5-HT1A receptors by the 5-HT1F ligand LY334370 in guinea-pig brain sections and recombinant cell lines // Br. J. Pharmacol. 1998. V. 124. P. 283-290.

35. Gawel M. J. The newtriptans // Can. J. Clin. Pharmacol. 1999. V. 6. P. 20-24.

36. Salonen R. Naratriptan // Int. J. Clin. Pract. 1999. V. 53. P. 552-556.

37. Xu Y.-C., Schaus J. M., Walker C., Krushinski J., Adham N., Zgombick J. M., Liang S. X., Kohlman D. Т., Audia J. E. N-Methyl-5-tert-butyltryptamine: A Novel, Highly Potent 5-HT1D Receptor Agonist // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 526-531.

38. Parsons A.A., Valocik R., Koster P., Raval P.,.Gagnon R., Tilford N., Feuerstein G. Effects of the Novel Antimigraine Agent, Frovatriptan, on Coronary and Cardiac Function in Dogs // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V. 32. P. 995-1000.

39. Vangveravong S., Nichols D. E. Stereoselective Synthesis of trans-2-(Indol-3-yl)cyclopropylamines: Rigid Tryptamine Analogs // J. Org. Chem. 1994. V. 60. P. 3409-3413.

40. Vangveravong S„ Kanthasamy A., Lucaites V. L., Nelson D. L., Nichols D. E. Synthesis and Serotonin Receptor Affinities of a Series of trans-2-(Indol-3-yl)cyclopropylamine Derivatives // J. Med. Chem. 1998. V. 41. P. 4995-5001.

41. Grella В., Teitler M., Smith C., Herrick-Davis K., Glennon R. A. Binding of p-Carbolines at 5-HT2 serotonin receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 4421-4425.

42. Hamprecht D., Micheli F., Tedesco G., Donati D., Petrone M., Terreni S., Wood M. 5-HT2C antagonists based on fused heterotricyclic templates: Design, synthesis and biological evaluation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. P. 424-427.

43. Hedner E., Sjogren M., Frandberg P.-A., Johansson Т., Goransson U., Dahlstrom M., Jonsson P., Nyberg F., Bohlin L. Brominated Cyclodipeptides from the Marine Sponge Geodia barretti as Selective 5-HT Ligands // J. Nat. Prod. 2006. V. 69. P. 1421-1424.

44. Kilpatrick G. J., Bunce К. Т., Tyers M. B. 5-HT3 receptors // Med. Res. Rev. 1990. V. 10. P. 441-475.

45. Butler R., Hill J. M., Ireland S. J., Jordan С. C., Tyers M. B. Pharmacological properties of GR38032F, a novel antagonist at 5-HT3 receptors // Br. J. Pharmacol. 1988. V. 94. P. 397-412.

46. Liberman M. A., Howe S., Lane M. Ondansetron versus placebo for prophylaxis of nausea and vomiting in patients undergoing ambulatory laparoscopic cholecystectomy // Am. J. Surg. 2000. V. 179. P. 60-62.

47. Swain C. J., Baker R., Kneen C., Moseley J., Saunders J., Seward E. M., Stevenson G., Beer M., Stanton J., Novel K. W. 5-HT3 antagonists. Indole oxadiazoles // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 140-151.

48. Khorana N., Smith C., Herrick-Davis K„ Purohit A., Teitler M., Grella В., Dukat M.,. Glennon R. A Binding of Tetrahydrocarboline Derivatives at Human 5-HT5A Receptors // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 3930-3937.

49. Glennon R. A. Higher-End Serotonin Receptors: 5-HT5, 5-HT6, and 5-HT7 // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 2795-2812.

50. Fozard J. R., Mobarok А. Т. M. Ali Blockade of neuronal tryptamine receptors by metoclopramide // Eur. J. Pharmacol. 1978. V. 49. P. 109-112.

51. Derkach V., Surprenant A., North R. А. 5-НТз receptors are membrane ion channels // Nature. 1989. V. 339. P. 706-709.

52. Smith W. L, Alpliin R. S., Jackson С. В., Sancilio L. F. The antiemetic profile of zacopride // J. Pharm. Pharmacol. 1989. V. 41. P. 101-105.

53. Smith W. W., Sancilio L. F., Owera-Atepo J. В., Naylor R. J., Lambert L. Zacopride a potent 5-HT3 antagonist// J. Pharm. Pharmacol. 1988. V. 40. P. 301-302.

54. Fozard J. R. MDL 72222: a potent and highly selective antagonist at neuronal 5-hydroxytryptamine receptors // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1984. V. 326. P. 3644.

55. Bermudez J., Dabbs S., King F. D. 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. 3. Ortho-substituted phenylureas // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1932-1935.

56. Richardson B. P., Engel G., Donatsch P., Stadler P. A. Identification of serotonin M-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs // Nature. 1985. V. 316. P. 126-131.

57. Bermudez J., Dabbs S., Joiner K. A., King F. D. 5-Hydroxytryptamine (5-НТз) receptor antagonists. 2. 1-Indolinecarboxamides // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1929-1932.

58. Bermudez J., Fake C. S., Joiner G. F., Joiner K. A., King F. D., Miner W. D., Sanger G. J. 5-Hydroxytryptamine (5-НТз) receptor antagonists. 1. Indazole and indolizine-3-carboxylic acid derivatives // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1924-1929.

59. Medicinal Chemistry: Principles and Practice. Royal Soc. Chem. Cambridge UK. 1994.

60. Fukuda Т., Setoguchi M., Inaba K., Shoji H., Tahara T. The antiemetic profile of Y-25130, a new selective 5-HT3 receptor antagonist // Eur. J. Pharmacol. 1991. V. 196. P. 299-305.

61. Haga K., Inaba K., Shoji H., Morimoto Y., Fukuda Т., Setoguchi M. The effects of orally administered Y-25130, a selective serotonin3-receptor antagonist, on chemotherapeutic agent-induced emesis // Jpn. J. Pharmacol. 1993. V. 63. P. 377-383.

62. Robertson D. W., Lacefield W. В., Bloomquist W., Pfeifer W., Simon R. L., Cohen M. L. Zatosetron, a potent, selective, and long-acting 5HT3 receptor antagonist: synthesis and structure-activity relationships //J. Med. Chem. 1992. V. 35. P. 310-319.

63. Langlois M. and Fischmeister R. 5-HT4 Receptor Ligands: Applications and New Prospects // J. Med. Chem. 2003. V .46. P. 319-344.

64. Bennasar M.-L., Zulaica E., Lopez M., Bosch J. Studies on the synthesis of akuammiline-type alkaloids. Construction of the hexahydro-l,5methanoazocino3,4-b.indole fragment // Tetr. Lett. 1988. V. 29. P. 2361-2364.

65. Bennasar M. -L., Alvarez M., Lavilla R„ Zulaica E., Bosch J. General method for the sinthesis of bridged indole alkaloids, nucleophilic addition of indoleacetic ester enolates to N-alkylpyridinium salts // J. Org. Chem. V. 55. 1990. P. 1156-1168.

66. Bennasar M. -L., Zulaica E., Torrens A., Perez A., Bosch J. Nucleophilic addition of 2-indolylacyl anion equivalents to N- alkylpyridinium salts // Tetr. Lett. 1990. V. 31. P. 18931896.

67. Foms P., Diez A., Rubiralta M., Solans X., Font-Bardia M. Synthetic applications of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles VI. Synthesis of 20-epidasycarpidone // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 35633574.

68. Aurrecoechea J. M., Gorgojo J. M., Saornil C. A Concise Approach to 2-Azabicyclo3.3.1.nonane Derivatives from an Acyclic Precursor // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 9640-9643.

69. Rubiralta M., Torrens A., Reig I. Synthetic Application of 2-(l,3-Dithian-2-yl)indoles.l,2 A New Synthetic Approach to Strychnos Alkaloids // Heterocycles. 1989. V. 29. P. 2121-2133.

70. Harris M., Besseleievre R., Grierson D. C., Husson H.-P. 2-Cyano A3 Piperidines III: Total Synthesis of (±) 20-Epiuleine // Tetr. Lett. 1981. V. 22. P. 331-334.

71. Bennasar M.-L., Torrens A., Rubiralta M., Bosch J. Synthesis and reactivity of 2-(l,3-dithian-2-yl)indoles II Synthesis of 2-acylindole derivatives // Heterocycles. 1989. V. 29. P. 745752.

72. Amat M., Perez M., Llor N., Martinelli M., Molins E., Bosch J. Enentioselective formal synthesis of uleine alkaloids from phenylglycinol-derived bicyclic lactams // Chem. Comm. 2004. P. 1602-1603.

73. Amat M., Linares A., Bosch J. A new synthetic entry to pentacyclic strychnos alkaloids. Total sinthesis of (±)-tubifolidine, (±)-tubifoline, and (±)-19,20-dihydroakuammicine // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 6299-6312.

74. Bennasar M.-L., Roca Т., Garcia-Diaz D. A New Acyl Radical-based Route to the 1,5-Methanoazocino4,3-6.indole Framework of Uleine and Strychnos Alkaloids // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 9033-9039.

75. Magnus P., Sear N. L., Kim C. S., Vicker N. Studies on the Synthesis of Strichnos Alkaloids. A New Entry into the Azocino4,3-b.indole Core Structure and Related Studies // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 70-78.

76. Ergun Y., Patir S., Okay G. Synthesis of the Azocino4,3-b.indole Core Structure for the Synthesis of Strychnos Alkaloids //J. Heterocyclic Chem. 2002. V. 39. P. 315-316.

77. Patir S., Rosenmund P., Gotz P. H. A New Synthetic Route to the Teracyclic Framework Strychnos Alkaloids via Intramolecular Aldol Reacion // Heterocycles. 1996. V. 43. P. 15-22.

78. Ohshima Т., Xu Y., Takita R., Shimizu S., Zhong D., Shibasaki M. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Strychnine Using the Catalytic Asymmetric Michael Reaction and Tandem Cyclization // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 14546-14547.

79. Schmitt M. H., Blechert S. A New Cationic Domino Process to (±)-Uleine // Angew. Chem. Int. Ed. 1997. V. 36. P. 1474-1476.

80. Jiricek J., Blechert S. Enantioselective Synthesis of (-)-Gilbertine via a Cationic Cascade Cyclization//J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 3534-3538.

81. Bonjoch J., Casamitjana N., Gracia J., Ubeda M.-C., Bosch J. The Fisher Indolization of 2-azabicyclo3.3.1.nonan-7-ones. A new entry to the dasycarpidan ring system // Tetr. Lett. 1990. V. 31. P. 2449-2452.

82. Teuber H.-J., Tsaklakidis C., Bats J. W. Yersuche zur Synthese von Strychnopivotin und eine einfache Synthese des Isochinuclidin-Gerusts // Liebigs Ann. Chem. 1992. P. 461-466.

83. Amat M., Sanfeliu E., Bonjoch J., Bosch J. Synthesis of 2-azabicyclo3.3.1.nonan-3,7-diones and their Fischer indolization // Tetr. Lett. 1989. V. 30. P. 3841-3844.

84. Кадзяускас П. П., Буткус Ю. А., Васюлите Н. В., Аверина Н. В., Зефиров Н. С. Синтез индолов, скондесированных с бицикло3.3.1.нонановым скелетом // ХГС. 1979. С. 315318.

85. Butkus Е., Berg U., Malinauskien J., Sandstrom J. Synthesis and Chiroptical Properties of Methanocyclooctab.indoles // J. Org. Chem. 2000. V.65. P. 1353-1358.

86. Chen C., Lieberman D. R., Larsen R. D., Verhoeven T. R. Reider P. J. Synthesis of Indoled via a Palladium-Catalyzed Annulation between Iodoanilines abd Ketones // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 2676-2677.

87. Asselin A. A., Humber L. G. Ethanocarbazolederivatives and antidepressant compositions // US Pat. 4.304.772. Chem. Abstr. 1982. P122632k.

88. Carvalho H. N., Dmitrienko G. I., Nielson К. E. Studies on the Regioselectivity of intermolecular Diels-Alder Cycloadditions of l-Methylpyrano3,4-b.indol-3-one and the N-Acetylated Derivative // Tetr. 1990. V. 46. P. 5523-5532.

89. Chin-Kang S., Jenn-Feng Y., Chin-Jung. Transfer of the R{l}C-N(tBoc)-CR{2} unit from 2,4-dihydropyrrolo3,4-A.indoles to dienophiles by Diels-Alder and retro-Diels-Alder reactions // Tetr. Lett. 1996. V. 37. P. 3487-3488.

90. Kurihara Т., Nasu K., Haginaga S., Mihara K. Reactions of pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives with nucleophiles. IV: Some reactions of l,4-dihydrocyclopen[b]indoles // Chem. and Pharm. Bull. 1984. V. 32. P. 4410-4418.

91. Berg U., Butkus E., Stoncius A. Stereochemistry of the reduction of bicycle3.3.1 .nonane-2,9-dione by complex hydrides // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1995. №1. P. 97-102.

92. Кост. А. Н., Юдин JI. Г., Будылин В. А., Абдулаев М. Р. Химия индола. XXV. Бромирование бензольного кольца алкилиндолов // ХГС. 1971. С. 1512-1527.

93. Жунгитеу Г. И., Будылин В. А., Кост А. Н. Новые препаративные синтезы в индольном ряду. Кишинев. Изд. Штиинца. 1983.

94. Буткус Э. П., Жилинскас А. И., Зефиров Н. С., Кадзяускас П. П. Реакции кетонов ряда бицикло3.3.1.нонана с сужением цикла//ЖОрХ. Т. 22. 1986. С. 871.

95. Eugenius Butkus, Ulf Berg, Arvydas Stoncius and Albinas Zilinskas. Chromatograpphic separation and absolute configuration of chiral methyl 2-oxobicyclo3.2.1.octane-6-carboxylate // Mendeleev Commun. 1995. P. 96-97.

96. Regits M. New Methods of Preparative Organic Chenistry. Transfer of Diazo Groups // Angew. Chem. Int. Ed. 1967. V. 6. P. 733-749.

97. Eaton P. E., Nyi K. 4.2.2.- and [3.2.2]Propellanes // J. Am. Chem. Soc. 1971. V. 93. P. 2786-2788.

98. Sparatore F. Indole cyclization of camphor phenylhydrazone. Isolation of interesting collateral products // Gazz. Chim. Ital. 1958. V. 88. P. 755-768.

99. Buu-Hoi N. P., Jacquignon P., Beranger S. Le comportement anormal dans la reaction de Fischer, des phenylhydrazones de quelques cetones bicycliques pontees; comparaison avec la reaction de Pfitzinger//Bull. Chem. Soc. France. 1968. P. 2476-2478.

100. White К. В., Reusch W. The synthesis of bicyclo2.2.2.octan-2-ones by sequential Michael reaction // Tetr. 1978. V. 34. P. 2439-2444.

101. Hagiwara H., Endou S., Fukushima M., Hoshi Т., Suzuki T. Autocatalytic Domino Michael Reaction Leading to Bicyclo2.2.2.octan-2,5-dione derivatives // Org. Lett. 2004. V. 6. N. 7. P. 1115-1118.

102. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. 1976, 293 с.

103. Nishio Н. Fujii A. Nakata Y. Re-examination for pharmacological properties of serotonin-induced tachycardia in isolated guinea-pig atrium // Behav. Brain Res. 1996. Vol. 73. P. 301— 304.

104. Yoshida S. Watanabe T. Sato Y. Regulatory molecules for the 5-НТз receptor ion channel gating system // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 3515-3523.

105. Bicyclo3.3.1.nonanes as synthetic intermediates. X. A Facile synthesis route to 7-hydroxytricyclo[4.3.1.0('3,7)]decan-2-one (7-hydroxyisotwistan-2-one) // Synth Commun. 1985. V. 15. P. 17-25.

106. Sheldrick G. M. (SHELXS-97). Program for the Crystal Structure Solution. Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

107. Sheldrick G. M. (SHELXL-97). Program for the Crystal Structure Refinement; Univ. of Gottingen, Germany, 1997.

108. Титце JI., Аихер Т. Препаративная органическия химия. М.: Мир. 1999. 704 с.

109. Rubottom G. М. Gruber J. М. Reaction of trimethylsilylloxy-l,3-dienes with lead (IV) benzoate // J. Org. Chem. 1977. V. 42. P. 1051-1056.