Новые производные 2-оксиндола: синтез и перспективы применения в качестве лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Зарянова Екатерина Витальевна

• Зарянова Екатерина Витальевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Зарянова Екатерина Витальевна

Оглавление

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Производные 2-оксиндола в качестве лекарственных средств

1.1.1. Противодиабетические препараты

1.1.2. Нейропротекторы

1.1.3. Противораковые препараты

1.1.4. Антидепрессанты

1.1.5. Антибактериальная активность

1.1.6. Противовоспалительные препараты

1.1.7. Антималярийная активность

1.1.8. Противовирусная активность

1.2. Методы синтеза соединений на основе оксиндола

1.2.1. Основные способы сборки оксиндольного ядра

1.2.2. Модификации по положению 1 оксиндола

1.2.3. Модификации в бензольном кольце оксиндола

1.2.4. Модификации по положению 3 оксиндола

2. Обсуждение результатов

2.1. Анализ сайтов связывания мишеней лигандов на основе оксиндола

2.1.1. Хинонредуктаза

2.1.2. Киназа-3р гликоген синтазы (GSK3P)

3.2. Лиганды хинонредуктазы

3.2.1. Синтез лигандов QR2

3.2.2. Снижение внутриглазного давления под действием производных оксиндола

3.2.3. Антиоксидантная активность производных оксиндола

3.3. Лиганды киназы-3р гликоген синтазы

3.3.1. Синтез лигандов GSK3 в

3.3.2. Ингибирование GSK3p

3.3.3. Ингибирование а-глюкозидазы

3.3.4. Влияние производных оксиндола на уровень сахара в крови

3.3.5. Цитостатическое действие производных оксиндола

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез изатинов

4.1.1. 5-Метокси-изатин

4.1.2. 5-Бром-изатин (1Ь)

4.1.3. 7-Нитро-изатин (1е)

4.1.4. 5-Метокси-7-нитро-изатин (Ы)

4.1.5. 5-Нитро-изатин (1е)

4.1.6. 5,7-Динитро-изатин (1Г)

4.1.7. 5-Метокси-4-нитро-изатин

4.2. Реакции изатинов с производными малоновой кислоты

4.2.1. (5-Метокси-2-оксиндол-3-илиден)ацетонитрил (2a)

4.2.2. (5-Бром-2-оксиндол-3-илиден)ацетонитрил (2Ь)

4.2.3. (7-Нитро-2-оксиндол-3-илиден)ацетонитрил (2 о)

4.2.4. (5-Нитро-2-оксиндол-3-илиден)ацетонитрил

4.2.5. (5,7-Динитро-2-оксиндол-3 -илиден)ацетонитрил (2^

4.2.6. (5-Метокси-4-нитро-2-оксиндол-3-илиден)ацетонитрил (2g)

4.2.7. (5 -Метокси-2-оксиндол-3 -илиден)уксусная кислота (3 a)

4.2.8. (5-Бром-2-оксиндол-3-илиден)уксусная кислота (3Ь)

4.2.9. (7-Нитро-2-оксиндол-3 -илиден)уксусная кислота (3 c)

4.2.10. (5 -Нитро-2-оксиндол-3 -илиден)уксусная кислота (3 e)

4.2.11. (5,7-Динитро-2-оксиндол-3 -илиден)уксусная кислота (3 f)

4.2.12. (2-Оксиндол-3 -илиден)уксусная кислота (3 ^

4.2.13. (5 -Метокси-7-нитро-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (4d)

4.2.14. Циан(5,7-динитро-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (4f)

4.2.15. (7-Нитро-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота (5c)

4.2.16. (5-Нитро-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота (5e)

4.2.17. (5,7-Динитро-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота (5^

4.2.18. (5 -Метокси-4-нитро-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (5 g)

4.3. Восстановление продуктов конденсации Кневенагеля

4.3.1. (5 -Метокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (6a)

4.3.2. (5-Бром-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил (6Ь)

4.3.3. (7-Ацетамидо-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (6c)

4.3.4. (5-Ацетамидо-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил (6e)

4.3.5. (5-Ацетамидо-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота (7e)

4.3.6. (5-Пропаноиламино-2-оксиндол-3-ил)уксусная кислота (8е)

4.3.7. (5 -Метокси-7-ацетамидо-3 -ацетокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (9d)

4.3.8. (5 - Ацетамидо-3 -ацетокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (9e)

4.3.9. (5,7-Бис(ацетамидо)-3-ацетокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил (9f)

4.3.10. (5,7-Биспропиониламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил (10f)

4.3.11. (2-Оксо-3 -(цианометил)-5,7-биспропиониламиноиндолин-3 -ил)пропионат (11f)

4.3.12. (5 -Метоксикарбониламино-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (12Г)

4.4. Синтез спиро-[1,3-диоксолан-2,3'-индол]-2'(1'H)-онов

4.4.1. 7-Нитро-спиро-[ 1,3 -диоксолан-2,3' -индол] -2'(1'H)-он (13c)

4.4.2. 5 -Нитро-спиро-[ 1,3 -диоксолан-2,3' -индол] -2'(гИ)-он (l3e)

4.4.3. 7-Амино-спиро- [ 1,3-диоксолан-2,3' -индол] -2'(1'И)-он (14c)

4.4.4. 5 - Амино-спиро- [ 1,3-диоксолан-2,3' -индол] -2'(1' H)-он (14e)

4.4.5. 7-Бензоилиламино-спиро-[ 1,3 -диоксолан-2,3' -индол] ^'(ГЩ-он (15c)

4.4.6. 5 -Метоксикарбониламиноспиро- [ 1,3-диоксолан-2,3' -индол] -2'(1' H)-он (15i)

4.4.7. 5 -Бензоиламино-спиро-[ 1,3-диоксолан-2,3' -индол] -2'(1' H)-он

4.4.8. 5-Фураноиламино-спиро-[1,3-диоксолан-2,3'-индол]-2'(1'H)-он (15£)

4.4.9. 5 -(2-Тиенилкарбонил)амино-спиро-[ 1,3 -диоксолан-2,3' -индол] -2'(1'H)-он (Ш)

4.4.10. 5 -(4-Хлорбензоил)амино-спиро- [ 1,3-диоксолан-2,3' -индол] -2'(1' Щ-он (15m)

4.4.11. 5 -(4-Метилбензоил)амино-спиро-[ 1,3 -диоксолан-2,3' -индол] -2'(1'Ц)-он (15п)

4.4.12. 5-(4-Фторбензоил)амино-спиро-[1,3-диоксолан-2,3'-индол]-2'(1'H)-он (16o)

4.5. Синтез амидо-изатинов

4.5.1. 7-Бензоиламино-изатин (16с)

4.5.2. 5-Метоксикарбониламино-изатин (16i)

4.5.3. 5-Бензоиламино-изатин (16])

4.5.4. 5-Фураноиламино-изатин (16к)

4.5.5. 5-(2-Тиенилкарбонил)амино-изатин (161)

4.5.6. 5-(4-Хлорбензоил)амино-изатин (16т)

4.5.7. 5-(4-Метилбензоил)амино-изатин (16п)

4.5.8. 5 -(4-Фторбензоил)амино-изатин (16о)

4.6. Реакции амидо-изатинов с производными малоновой кислоты

4.6.1. (7-Бензоиламино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (17с)

4.6.2. (5 -Метоксикарбониламино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (171)143

4.6.3. (5 -Бензоиламино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (17])

4.6.4. (5-Фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол-3-ил)ацетонитрил (17к)

4.6.5. (5-(4-Хлорбензоил)амино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)ацетонитрил (17т)

4.6.6. (5-(4-Хлорбензоил)амино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (18т)

4.6.7. (5-(4-Метилбензоил)амино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (18п)

4.6.8. (5-(4-Фторбензоил)амино-3 -гидрокси-2-оксиндол-3 -ил)уксусная кислота (18о)

4.7. Реакции изатинов с ацетофенонами

4.7.1. 2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил-5-метокси-3-гидрокси-2-оксиндол (19а)

4.7.2. 2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил-5-бром-3-гидрокси-2-оксиндол (19Ь)

4.7.3. 2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил-5-бензоиламино-3 -гидрокси-2-оксиндол (19с)

4.7.4. 2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил-3-гидрокси-2-оксиндол (19И)

4.7.5. 2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил-5-фуроиламино-3-гидрокси-2-оксиндол (19к)

4.7.6. 2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил-5-бром-3-гидрокси-2-оксиндол (20Ь)

4.7.7. 2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил-3 -гидрокси-2-оксиндол (20И)

4.7.8. 3 -(Бензилиденацетон-3 -ил)-3 -гидрокси-2-оксиндол (21 И)

4.8. Синтез оксиндолов

4.8.1. 5 -Бром-оксиндол (22Ь)

4.8.2. 5-Нитро-оксиндол (22е)

4.8.3. 5,7-Динитро-2-оксиндол (22^

4.8.4. 2-Оксиндол (22И)

4.8.5. 5 - Амино-2-оксиндол (23е)

4.8.6. 5,7-Диамино-2-оксиндол (23^

4.8.7. 5-Метоксикарбониламино-2-оксиндол (231)

4.8.8. 5-Бензоиламино-оксиндол (23])

4.8.9. 5-Фуроиламино-оксиндол (23к)

4.8.10. 5 - Ацетамидо-2-оксиндол (24е)

4.8.11. К-Метил-№ -(2-оксидол-3 -ил)тиомочевина (23р)

4.9. Реакции оксиндолов с арилкарбальдегидами

4.9.1. 3-(4-Бромбензилиден)-5-бром-2-оксиндол (25Ь)

4.9.2. 3-(4-Бромбензилиден)-5-метоксикарбониламино-2-оксиндол (251)

4.9.3. (Е)-3-(Пиридин-2-илметилен)-5-бром-2-оксиндол (26Ь)

4.9.4. (Е)-3-(Пиридин-2-илметилен)-5-нитро-2-оксиндол (26е)

4.9.5. (2)-3-(Пиридин-2-илметилен)-2-оксиндол (26И)

4.9.6. 3 -(Пиридин-3 -илметилен)-5-бром-2-оксиндол (27Ь)

4.9.7. 3-(Пиридин-3-илметилен)-5-нитро-2-оксиндол (27е)

4.9.8. 3 -(Пиридин-3 -илметилен)-2-оксиндол (27И)

4.9.9. 3-(Пиридин-4-илметилен)-5-бром-2-оксиндол (28Ь)

4.9.10. 3-(Пиридин-4-илметилен)-5-нитро-2-оксиндол (28е)

4.9.11. 3-(Пиридин-4-илметилен)-2-оксиндол (28И)

4.9.12. 3 -(2-Фурилметилен)-5-бром-2-оксиндол (29Ь)

4.9.13. 3 -(2-Фурилметилен)-5-нитро-2-оксиндол (29е)

4.9.14. 3 -(2-Фурилметилен)-2-оксиндол (29И)

4.9.15. 3-(2-Тиенилметилен)-5-бром-2-оксиндол (30b)

4.9.16. 3 -(2-Тиенилметилен)-2-оксиндол (30h)

4.9.17. 3 -(4-Гидроксибензилиден)-5-ацетамидо-2-оксиндол (31e)

4.9.18. 3 -(4-Гидроксибензилиден)-5-метоксикарбониламино-2-оксиндол (31i)

4.9.19. 3 -(4-Гидроксибензилиден)-5-бензоиламино-2-оксиндол (31j)

4.9.20. 3-(4-Гидроксибензилиден)-5-фуроиламино-2-оксиндол (31k)

4.9.21. 3-(4-Нитробензилиден)-5-метоксикарбониламино-2-оксинол (32i)

4.9.22. 3-(3,4,5-Триметоксибензилиден)-5-ацетамидо-2-оксоиндол (33e)

4.9.23. 3-(3,4,5-Триметоксибензилиден)-5-фуроиламино-2-оксиндол (33k)

4.9.24. 3-(3,4,5 -Триметоксибензилиден)-5-(N-метил-N' -тиокарбониламино)-2-оксиндол (33 p)

4.9.25. 3-(3-Гидроксибензилиден)-5-ацетамидо-2-оксиндол (34e)

4.10. Синтез 2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил-2-оксиндола (35h)

4.11. Получение спиро-оксиндолов

4.11.1. 3-Спиро(2-(пиридин-2-ил)-циклопропан-1-ил)-2-оксиндол (36h)

4.11.2. 3-Спиро(2-(4-метилбензоил)циклопропан-1-ил)-2-оксиндол (37h)

4.12. Молекулярный докинг

4.13. Измерение снижения ВГД

4.13.1. Измерение снижения ВГД по методу Маклакова

4.13.2. Измерение ВГД с помощью автоматического тонометра

4.14. Измерение антиоксидантной активности

4.15. Измерение ингибирующей активности по отношению к GSK3P и а-глюкозидазе in vitro

4.16. Исследование антидиабетической активности in vivo

4.17. Измерение цитотоксичности in vitro

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые производные 2-оксиндола: синтез и перспективы применения в качестве лекарственных препаратов»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Благодаря возможности легкой функционализации и выраженной биологической активности производные 2-оксиндола являются привилегированными структурами в мишень-ориентированном дизайне новых лекарственных препаратов. Структурный фрагмент индолинона входит в состав природных алкалоидов и разработанных на их основе синтетических лекарственных средств, среди которых можно выделить противораковые и противовирусные препараты, антидепрессанты, нейропротекторы, антибактериальные агенты и пр. Наиболее интенсивно в последние годы изучалось применение 2-оксиндолов в дизайне противораковых препаратов. Так, на основе данного скаффолда были разработаны соединения, эффективно вызывающие апоптоз раковых клеток, такие как ингибиторы рецепторных тирозинкиназ и ингибиторы МБМ-р53 белок-белкового взаимодействия.

Ввиду легкости синтеза и перспективности применения производных 2-оксиндола в терапии различных социально значимых заболеваний в настоящее время ведется поиск эффективных лигандов на основе данного скаффолда и для новых молекулярных мишеней. Так, есть основания предполагать, что производные 2-оксиндола могут быть эффективными ингибиторами ферментов, вовлеченных в каскады ферментативных реакций, нарушение функций которых связано не только с канцерогенезом, но и с развитием других заболеваний. Одним из таких ферментов является киназа-3р гликоген синтазы (ОБК3Р), чью дисфункцию связывают, в частности, с риском развития сахарного диабета второго типа. На примере индирубина было показано, что структуры на основе 2-оксиндола могут служить эффективными ингибиторами данного фермента.

Также перспективным представляется применение 2-оксиндолов в дизайне синтетических аналогов эндогенных индольных нейромедиаторов, например, таких как мелатонин и серотонин. Действительно, недавно в нашей научной группе было показано, что некоторые производные 2-индолинона являются ингибиторами хинонредуктазы 2 -низкоафинного мелатонинового рецептора МТ3 подтипа (0Я2). Работа этого фермента тесно связана с антиоксидантной активностью мелатонина и регуляцией внутриглазного давления, что может представлять интерес при поиске новых препаратов для лечения глаукомы - нейродегенеративного заболевания, характеризующегося повышением внутриглазного давления, приводящего к необратимой деградации зрительного нерва и слепоте.

Учитывая большой потенциал производных оксиндола, разработка подходов к синтезу новых соединений, обладающих селективностью по отношению к различным мишеням, и, соответственно, применимых в терапии различных заболеваний, их синтез и изучение биологической активности является актуальной задачей.

Цель работы заключалась в дизайне и синтезе новых производных 2-оксиндола и изучение их антиглаукомных и антидиабетических свойств.

Для достижения данной цели предполагалось решение следующих задач:

• Анализ сайтов связывания киназы-3р гликоген синтазы и хинонредуктазы 2 с целью выбора оптимальной стратегии модификации производных оксиндола;

• разработка синтетических подходов к получению целевых производных и синтез 2-оксиндолов, обладающих аффинностью к киназе-3р гликоген синтазы и хинонредуктазе 2;

• in vivo исследование влияния предполагаемых лигандов хинонредуктазы 2 на снижение внутриглазного давления и изучение их антиоксидантных свойств in vitro;

• in vitro изучение связывания предполагаемых лигандов киназы-3р гликоген синтазы с ферментом, оценка цитотоксичности полученных соединений и исследование влияния наиболее эффективных производных на снижение уровня сахара в крови in vivo.

Объект и предмет исследования. Объектом исследования являются производные 2-оксиндола. Предмет исследования - реакционная способность и биологическая активность производных 2-оксиндола.

Научная новизна и практическая ценность работы

Впервые синтезированы и охарактеризованы физико-химическими методами новые производные 2-оксиндола, обладающие биологической активностью. Установлены основные особенности протекания реакций изатинов с малоновой и циануксусной кислотами и показана возможность изменения соотношения продуктов в зависимости от условий реакции. Изучено влияние таких факторов как температура и время проведения реакции, влияние заместителей, условия выделения продуктов. Предложена общая стратегия синтеза 5-, 7-амино- и 5,7-диамино-замещенных производных оксиндола. Осуществлен синтез библиотеки производных оксиндола, включающей 78 новых соединений.

Впервые показано, что 3-арилиден-замещенные производные 2-оксиндола являются лигандами GSK3P и установлена важность наличия двойной связи для проявления данного рода биологической активности. Также впервые изучена ингибирующая способность полученных производных по отношению к другой важной антидиабетической мишени - а-глюкозидазе, и среди 3-арилиден-оксиндолов найдены селективные ингибиторы по отношению к обеим мишеням. Для соединений, показавших наивысшую активность в ферментативных тестах, впервые продемонстрирована их способность снижать уровень глюкозы в крови in vivo. Впервые продемонстрирована низкая цитотоксичность полученных соединений по отношению к мононуклеарным клеткам крови и показана принципиальная возможность использования полученных 2-оксиндолов для терапии сахарного диабета второго типа.

Впервые показано, что амин-содержащие производные (2-оксиндол-3-ил)уксусной кислоты а также ее нитрила эффективно снижают внутриглазное давление in vivo. Для ряда производных впервые проведена корреляция между активностью на хинонредуктазе 2 (мелатониновом рецепторе МТ3 подтипа) и способностью снижать внутриглазное давление in vivo. Впервые найдены производные 2-оксиндола, обладающие гипотензивным эффектом, превышающим эффект мелатонина и лекарственного препарата сравнения тимолола. Впервые показано, что производные 2-оксиндола обладают пролонгированным гипотензивным эффектом в концентрации 0,1 %. Впервые изучена антиоксидантная активность полученных соединений и продемонстрирована возможность их применения в терапии глаукомы.

Проведенные в ходе выполнения диссертации исследования могут быть применены при создании новых антиглаукомных препаратов, не только снижающих внутриглазное давление, но и обладающих антиоксидантными свойствами. Также полученные результаты могут быть использованы при дизайне новых препаратов для лечения сахарного диабета второго типа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ сайтов связывания хинонредуктазы 2 и киназы-3р гликоген синтазы и метод компьютерного молекулярного моделирования позволяет определить оптимальные структурные модификации 2-оксиндола для обеспечения лучшего связывания с данными молекулярными мишенями.

2. Амино-производные оксиндола являются удобными скаффолдами обеспечивающими высокую вариативность структурных модификаций и биологическую активность соединений.

3. 3-Арилиден-замещенные производные 2-оксиндола в зависимости от заместителей являются эффективными лигандами киназы-3р гликоген синтазы или а-глюкозидазы и, следовательно, могут быть использованы при терапии сахарного диабета 2-го типа.

4. Амидо- и карбамоил-содержащие производные 2-оксиндола способны эффективно снижать внутриглазное давление на уровне современных лекарственных препаратов и обладают антиоксидантными свойствами, что делает возможным их применение для терапии глаукомы.

Степень достоверности результатов

Строение всех полученных соединений было подтверждено широким спектром современных физико-химических методов анализа, включающих спектроскопию ядерного магнитного резонанса, инфракрасную спектроскопию, масс-спектроскопию высокого разрешения, элементный анализ. Биологическая активность полученных соединений измерялась согласно стандартным протоколам и подтверждается статистически значимой воспроизводимостью экспериментальных данных, полученных в ходе работы.

Публикации

По результатам работы опубликовано 5 статей в российских и зарубежных журналах, в том числе 4 статьи в журналах, индексируемых Web of Science и Scopus, рекомендованных Диссертационным советом МГУ для публикации результатов диссертационных работ, получено 2 патентных свидетельства на изобретение и представлено 16 докладов на российских и международных конференциях. Исследования выполнялись при поддержке проектов РФФИ (14-03-01008А, 17-03-01320).

Апробация результатов

Основные материалы диссертации были представлены в виде стендовых и устных докладов на следующих конференциях: XII Mendeleev congress on general and applied Chemistry (Санкт-Петербург, Россия, 2019), 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry (Екатеринбург, Россия, 2019), XXVIth Young Research Fellow Meeting (Париж, Франция, 2019 г.), 3-я Российская конференция по медицинской химии (Казань, Россия, 2017 г.); X Международная конференция молодых учёных по химии «Менделеев-2017» (Санкт-Петербург, Россия, 2017 г.); Кластер конференций «0ргхим-2016» (Репино, Санкт-Петербург, Россия, 2016 г.); Международные научные конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2014», «Ломоносов-2015», «Ломоносов-2016»

(Москва, Россия, 2014-2016 гг.); IV Всероссийская конференция по органической химии и XVIII Молодежная школа-конференция по органической химии (Москва, Россия, 2015 г.); VIII Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, Россия, 2015 г.); XVI International Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry (Мец, Франция, 2015 г.).

Личный вклад автора

В основу диссертационной работы положены результаты, полученные лично автором или при его участии в период с 2012 по 2019 гг. Автор лично провела сбор и систематизацию литературных данных, выполнила синтез производных 2-оксиндола, а также анализировала и подтверждала структуры полученных соединений комплексом физико-химических методов. Автор принимала непосредственное участие в постановке задач, изучении сайтов связывания выбранных мишеней с помощью соответствующего ПО, разработке экспериментальных методик и проведении биологических экспериментов, в частности изучала влияние полученных соединений на снижение внутриглазного давления in vivo. Также автор занималась подготовкой статей и тезисов докладов к публикации, участвовала в научных конференциях.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 190 страницах, содержит 47 таблиц, 37 рисунков и 47 схем. Список цитируемой литературы включает 240 наименований.

1. Обзор литературы

1.1. Производные 2-оксиндола в качестве лекарственных средств

Производные на основе оксиндола получили очень широкое распространение в медицинской химии. Это связано с тем, что такое ядро является удобным скаффолдом, позволяющим вводить разные заместители в различные положения, позволяет варьировать свойства получаемой биоактивной молекулы в широких пределах. Ядро оксиндола оказывается удобным при осуществлении синтетических модификаций и легко подвергается функционализации. Более того, метаболическая стабильность оксиндола способствует созданию разнообразных потенциальных лекарственных средств на его основе. Так, в настоящее время известны производные оксиндола, обладающие самой разнообразной биологической активностью, в числе которых противодиабетические [1, 2], противораковые [3, 4], антималярийные [5], противовирусные [6] и прочие перспективные лекарственные средства [7]. Современный дизайн лекарственных средств, содержащих 2-оксиндольный скаффолд, направлен на синтез более селективных лигандов как уже известных, так и малоизученных мишеней.

1.1.1. Противодиабетические препараты

Несмотря на значительные успехи в области создания гипогликемизирующих средств, в частности препаратов длительного действия на основе инсулина, актуальной остается проблема дисфункций различных органов, связанных с повышенным содержанием сахаров в клетках организма. Множественные осложнения, такие как гипогликемия, повышение массы тела, желудочно-кишечные расстройства, отеки и пр., не только снижают качество жизни пациентов, но и ведут к прогрессированию диабет-ассоциированных заболеваний, например, таких как диабетическая ретинопатия и катаракта, нефропатия [8]. Поэтому актуальность поиска как новых антидиабетических препаратов, так и препаратов, снижающих риск сопутствующих диабету заболеваний, не вызывает сомнений. В изучении антидиабетической активности производных 2-оксиндола можно выделить две основные стратегии:

1) ингибирование ферментов, участвующих в расщеплении сложных углеводов до легко усваиваемых моносахаридов (ингибиторы а-глюкозидазы);

2) снижение риска сопутствующих диабету заболеваний, вызванных повышенным содержанием сахаров в организме (ингибиторы альдоредуктазы, киназы-Зр гликоген синтазы (ОБКЗР), а также ингибиторы гликирования белков).

Замедление всасывания сложных углеводов Ингибиторы а-глюкозидаз

Одной из современных стратегий при лечении сахарного диабета является применение ингибиторов ферментов, которые участвуют в расщеплении сложных углеводов в кишечнике, например, таких как а-глюкозидазы [2] и амилаза [9]. При этом блокируется образование легко всасываемых в кишечнике моносахаридов, в частности, глюкозы (а именно, за счет ингибирования гликолиза коротких олигосахаридов под

действием одной из а-глюкозидаз - мальтаза-глюкоамилазы [10]), что ведет к снижению уровня сахара в крови, что особенно важно после приемов пищи [11]. Ингибиторы а-глюкозидаз также могут быть использованы для лечения таких состояний, как болезнь Помпе, азоспермия, высокая подверженность вирусным инфекциям и др. [12, 13]. Обычно в качестве ингибиторов а-глюкозидаз выступают производные сахаров и полигидроксисодержащие сахаромиметики, такие как акарбоза, миглитол, виглибоз.

Тем не менее, данные рентгеноструктурного анализа комплекса мальтаза-глюкоамилазы с акарбозой (рис. 1) показали, что лиганд располагается в кармане связывания белка таким образом, что сахарные остатки акарбозы направлены наружу, циклогексеновый фрагмент акарбозы находиться в глубине кармана. Все гидроксильные группы циклогексенового фрагмента акарбозы участвуют в образовании водородных связей (рис. 1).

Рисунок 1. РСА комплекса а-глюкозидазы с акарбозой РББ Ю 2QMJ [14].

По рис. 1 видно, что сахарные фрагменты акарбозы участвуют в связывании с остатками аминокислот а-глюкозидазы вне кармана связывания, и их роль может в большей степени состоять в оказываемом зонтичном эффекте. Кроме того, было обнаружено, что эффективной оказывается биоизостерическая замена циклогексенового фрагмента на оксиндольный. Так, в табл. 1 показаны различные производные оксиндола, для которых была обнаружена высокая ингибирующая способность по отношению к а-глюкозидазе.

Общая структура 1С50, цМ Лит-ра

Акарбоза (Эталон) он но,, 1 | н3с "ЛТ -СЦ (он он он он 115,8 38,3 840 817 [12, 1] [2] [13] [15]

(А) К^Н, Ме К2-Ме, Вп (р-ОМе, р-СБз) К3-Н, Ме, ОН, ОМе, КН2, КНМе, КН(СН2)2^е2, КОТИ (р-ОМе, р-ОН), |/ \ мМмн -мн2 К4-О, оЗ^кОНДБ^ Х-О, КН, КАс, (р-ОМе, р-С1), ШО2РЬ (р-Б) 0,7-67,0 [12, 1]

А1 К\К3-Н Я2-р-СБ3-Вп К4-О, Х-О 4,8

А2 Я1-Н К2-р-СБ3-Вп К3-КНРЬ К4-О, Х-О 4,0

А3 Я1-Н К2-р-СБ3-Вп К4-О, Х-КН 1,9

А4 Я1-Н К2-р-СБ3-Вп К4-О, Х-О 0,7

1 о ||>=о о (Б) Я1-Н, Ме К2-СН3, р-СБз-Вп К3-ОН, ОМе, КНСН3, КНРЬ, 5,2-160,3 [12]

Б1 К1, К2-Ме К3-ОМе 18,5

Б2 К1, К2-Ме, К3- 5,2

сААм ° (В) Лг=РИ (Н, 2-С1, 2,4-С12, 2,6-С12, 3-ОН, 4-ОН, 3,4-(ОН)2, 4-Ме, 2-ОН-5-Ме, 4-¡-Рг, 3-ОМе, 4-ОМе, 3,4-(ОМе)2, 2,3,4-(ОМе)3, 2-ОН-3-ОМе, 4-ОБ1, 2-ОН-3-ОБ1, 4-СНО, 2-КО2, 4-КО2, 4-КМе2, 4-БМе), 2-фурил, 1-нафтил, 9-антрацил 2,7-410,6 [2]

В1 Я=3,4-(ОН)2-РИ 2,7

В2 К=4-1-Рг-РЬ 14,3

°ч 1 у-р*1 ХХ^ V (Г) К^РЬ (2-С1, 2-ОН, 3-Ме, 4-Ме, 2,5- (ОМе)2), Вп (2,4-С12, 3,4-С12, 4-Ме), п- С11Н23 Я2=Н, С1 Я3=Н, Вг Я4=Н, п-Рг 2,2-840,0 [13]

Г1 Ях=2,4-С12Вп Я2, Я4=Н Я3=Вг 2,2

Г2 Кх=3,4-С12Вп Я2, Я4=Н Я3=Вг 3,3

Г3 К1=2-ОН-РЬ Я2, Я4=Н Я3=Вг 11,8

Р2 2 н (Д) ЯХ=Н, Вг, С1, Ме Я2=Н, Ме, Рг, ¡Рг, Ви, ¡Ви, Вп (2-Б, 3-Б, 4-Вг, 2-С1) 6,0-146,0 [15]

Д1 Я1=Н Я2=2-БВп 6,0

Д2 Я1=Н Я2=2-С1Вп 7,3

Д3 Я1=Н Я2=3-БВп 7,9

Д4 Я1=Н Я2=4-ВгВп 9,2

] Р3 мн-\ / НзС^^Д ° (Е) ЯХ=Н, Ме, Вп Я2=Н, 5-Б, 5-Вг, 5-^2 Я =пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил 0,646-10,22 [16]

Е1 Я1=5-Б Я2=Н Я = пиперидин-1-ил 0,646

Е2 Я1=5-Вг Я2=Н Я =пиперидин-1-ил 2,03

Е3 Я1=Я2=Н Я =пирролидин-1-ил 2,61

н нз^ч,м 0 н° 1 '=° (Ж) ЯХ=Н, Ме, Вп Я2=Н, 5-Вг 27,56-47,17

*Отдельно перечислены величины 1С50 наиболее удачных модификаций каждого типа производных

При анализе связи структура-активность по полученным результатам для тетрациклических производных оксиндола, прежде всего, видно, что в целом соединения типа (А) проявляют лучшую активность, чем соединения общей формулы (Б). Введение

2 3

объемного гидрофобного заместителя в положение Я2 (Вп; 4-СБ3-Вп) и в положение Я

им—\ у-^ ^-мн2

( \=/ ; КНРп) приводит к значительному увеличению активности. Однако

замена оксо-группы в положение Я4 на другие заместители приводит к снижению ингибирующей активности целевого соединения, поэтому можно предположить, что атом кислорода в данном случае участвует в образовании водородной связи в активном центре фермента, аналогично гидроксильным группам в циклогексеновом фрагменте акарбозы. Касательно положения Я1, введение метильной группы также показало снижение активности потенциальных ингибиторов.

Исследование структурно более простых производных оксиндола формулы (В) показало, что введение гидрокси-групп в 3',4'-положения бензилиденового фрагмента значительно усиливает аффинность к ферменту по сравнению с акцепторными (КО2, С1, СНО), алкокси- и алкильными-группами, что говорит об их роли в качестве доноров водородной связи. Увеличение самого ароматического фрагмента (замена бензилиденого заместителя на хинолин и антрацен), а также введение разветвленных алкильных заместителей в 4' -положение бензольного кольца положительно влияют на афинность.

Исследование производных оксиндола формулы (Г) показали, что замена бензольного заместителя в положение Я1 на алкильный приводит к полной потере активности. Это объясняется отсутствием доноров водородной связи в активном центре данного фермента (при сравнении с комплексом с акарбозой на рис. 1). Так, в качестве заместителей в бензольном кольце хорошие результаты показывают гидрокси-группа и в меньшей степени алкильные заместители в 4-ом положении. Что касается заместителей в оксиндольном ядре, лучшими ингибирующими свойствами обладают галогензамещенные производные, так при Я -Вг наблюдается увеличение аффинности лиганда на 1-2 порядка в сравнении с незамещенным аналогом.

Для структур типа (Д) обнаружено, что введение небольших заместителей (Вг, С1, Ме) в положение 5 (Я1) оксиндола или различных алифитических заместителей в положение Я2 приводит к увеличению активности на порядок. При этом первый тип модификации оказывает в 2-5 раз меньшее влияние на активность полученного производного, чем второй (введение алифатических заместителей). В отсутствие Я1 обнаружено, что введение в положение Я2 бензильных заместителей приводит к более резкому (на 2 порядка) увеличению ингибирующей способности производных оксиндола.

Структуры серии (Е) показали, что наличие заместителя в положении 1 оксиндола нежелательно, при этом положение 5 может быть не замещено, или допустима замена атома водорода в данном положении, например, атомом фтора, при этом наблюдается наилучший эффект соединения в данной серии.

Снижение риска сопутствующих заболеваний при диабете

Нередко при терапии сахарного диабета стратегия лечения включает применение препаратов, снижающих риск сопутствующих заболеваний, вызванных повышенным содержанием сахара в организме. Для этого используются в частности ингибиторы

альдозоредуктазы, киназы-3 гликоген синтазы (GSK3), а также ингибиторы гликирования белков.

Ингибиторы альдозоредуктазы

Известно, что глюкоза является источником внутриклеточной энергии посредством нескольких метаболитических процессов, главным образом гликолиза. Начальной стадией этого процесса является фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата с помощью фермента гексокиназы. Далее глюкоза может превращаться во фруктозу, которая в свою очередь также фосфорилируется и подвергается гликолизу (схема 1):

Схема 1. Гликолиз глюкозы [17].

сн2°н

гексокиназа

он I

О—Р=°

о он

АТФ

М*

АДФ н°

он

°=Р—О

I

глюкофосфатизомераза

ГУ

-он

.2 х

х Т

он

Другим направлением метаболизма глюкозы является так называемый полиоловый путь. Данный процесс включает превращение глюкозы во фруктозу в две стадии через промежуточное образование сорбитола (схема 2) и в норме протекает с малой скоростью, поскольку основной фермент, запускающий данный путь - альдозоредуктаза, имеет низкое сродство к глюкозе [18].

Схема 2. Полиоловый путь метаболизма глюкозы [19, 20].

о

н-нон-

но-

сн2он

-он н

н

альдозоредуктаза

-он н

нон

ЫАБРЫ

КАБР+

но-

-он н

-он н

сорбитол дегидрогеназа

КАБ+

нон

ЫАБ

но-

сн2он =о н

-он н

сн2он

сн2он

сн2он

Обычно гексокиназа гораздо активнее по отношению к глюкозе, чем альдозоредуктаза, поэтому при нормальном уровне сахара гексокиназа практически полностью перерабатывает глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Однако при диабете внутриклеточный уровень глюкозы и других альдоз (галактоза, арабиноза), являющихся субстратами альдозоредуктазы, возрастает. Это приводит к повышению выработки сорбитола и его накапливанию в тканях организма вследствие высокой гидрофильности и низкой скорости диффузии через клеточные мембраны [21]: избыточное накопление сорбитола в глазных тканях и нервах вызывает осмотический стресс, что приводит к развитию диабетической катаракты [21, 19, 22].

Так как первым и лимитирующим скорость всего патологического процесса ферментом является альдозоредуктаза, то поиск ингибиторов данной мишени является актуальной задачей [23, 24]. В этом случае оксиндол также является удобным ядром для создания таких препаратов.

Ранее было показано, что производные 1-(2-оксиндолил)уксусной кислоты проявляют хорошую ингибирующую способность по отношению к альдозоредуктазе in vitro (табл. 2).

Таблица 2. Ингибирующая способность производных 1-(2-оксиндолил)уксусной кислоты по отношению к альдозоредуктазе in vitro.

Общая структура IC50, цМ Лит-ра

Сорбинил (эталон) ^H O H 0,50-0,65 3,47 [23] [24]

Толрестат (эталон) ^_,COOH H3C у MeO — CF3 0,05 [23]

R1 ^>=o OH (А) R1=H, Cl, F, OMe, OH R2=3,4-Cl2Bn, -CHMe(3,4-Cl2Ph) R3=H, Me, 3,4-Cl2Bn r2+r3^^0, ^^, ССЬу R4=H, Me 0,05-95,0 [24]

А1 R1=6-F, R4= H r2+r3=0^ Уу 0,05

А2 R1=5-Cl, R4= H r2+r3=0^ H- 0,10

А3 R1, R2, R4= H R3= -CHMe(3,4-Cl2Ph) 0,30

NC V^cooh 0 Ri (Б) R1=H, F, Br, NO2, OMe R2=H, Bn (H, 4-F, 4-Me, 4-CF3, 4- OMe), Me, Pr, 2-ClEt 0,03-0,69 [23]

Б1 R1=F R2=p-MeBn 0,042-0,075

Б2 R1=F R2=p-FBn 0,058-0,13

Б3 R1=F R2= p-OMeBn 0,11

При анализе связи структура-активность соединений формулы (А) и (Б) обнаружено, что введение объемного арильного заместителя в положение 3 (для

2 3 1

структуры (А), Я +Я) или 1 (для структуры (Б), Я), приводит к значительному увеличению ингибирующей способности. Кроме того, введение крупных заместителей в бензольное кольцо оксиндольного ядра приводит к снижению ингибирующей активности по отношению к альдозоредуктазе, наилучшие результаты были получены в отсутствие заместителей и в случае наличия небольших заместителей в положения 5 и 6 (Б, С1).

Фрагмент уксусной кислоты также является существенным для проявления биологической активности, поскольку обеспечивает связывание лиганда с остатками триптофана (Тгр111), гистидина (ИбПО) и тирозина (Туг48) в активном центре альдозоредуктазы [23] (рис. 2).

Рисунок 2. РСА комплекса альдозоредуктазы с лидорестатом РББ Ю 12Ш [20].

OH

Протекторные свойства соединения Б1 и его изопропилового эфира Б4 изучались in vivo на крысах, получающих 50%-ную галактозную диету, в сравнении с известным препаратом толрестатом. У 100% контрольных животных при этом на 21 -ый день наблюдалось развитие диабетической катаракты, а 3% раствор толрестата при этом обеспечивал 100%-ную защиту от этого заболевания. Оказалось, что протекторные свойства у кислоты Б1 практически отсутствуют. Однако лишь у 8% животных, получавших ее изопропиловый эфир (Б4) в виде глазных капель (3% раствор), была впоследствии выявлена катаракта. Это говорит о том, что вследствие большей липофильности сложные эфиры обладают лучшей биодоступностью, чем соответствующие кислоты, и могут быть использованы в качестве пролекарств.

Ингибиторы гликирования белков

Повышенное содержание сахара в крови, характерное для диабета, приводит к необратимому повреждению различных белков организма в ходе неферментативного гликозилирования, или гликирования. Гликирование - это неферментативная реакция между восстанавливающими сахарами и свободными аминогруппами протеинов, которая происходит в несколько этапов:

1) образование основания Шиффа между карбонильной группой открытой формы сахара (глюкозы, рибозы, фруктозы) и К-терминальной аминогруппой белка

R O

)-^ + R—NH2

HO H

R1 N—R2

- И7

HO H

+ H2O

2) обратимая изомеризация основания Шиффа в более устойчивый продукт

Амадори

R1 N—R2

HO H

12 R NH-R

м

OH

F

F

3) далее продукты Амадори могут претерпевать серию медленных необратимых перестроек (дегидрирование, перегруппировка, конденсация, окисление, циклизация и проч.) с образованием так называемых поздних, или конечных, продуктов гликирования (ППГ) [25].

Структурные изменения в гликозилированных белках приводят к снижению/изменению их функции, а также к увеличению их устойчивости к протеолитическим ферментам, в результате чего ППГ начинают накапливаться в различных тканях и органах тела (сердце, почках, тканях глаза и др.), вызывая нарушение их функций [26]. Поэтому некоторые подходы к созданию препаратов для комбинированной антидиабетической терапии связанны с поиском ингибиторов этого неферментативного процесса (табл. 3) [25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зарянова Екатерина Витальевна, 2019 год

6. Список литературы

[1] Han K., Li Y., Zhang Y., Teng Y., Ma Y., Wang M., Wang R., Xu W., Yao Q., Zhang Y., Qin H., Sun H., Yu P., «Design, synthesis and docking study of novel tetracyclic oxindole derivatives as a-glucosidase inhibitors,» Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 25, № 7, pp. 1471-1475, 2015.

[2] Khan M., Yousaf M., Wadood A., Junaid M., Ashraf M., Alam U., Ali M., Arshad M., Hussain Z., Khan K. M., "Discovery of novel oxindole derivatives as potent a-glucosidase inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 22, № 13, pp. 3441-3448, 2014.

[3] Lane M.E., Yu B., Rice A., Lipson K.E., Lianf C., Sun L., Tang C., McMahon G., Pestell R.G., Wadler S., «A novel CDK2-selective inhibitor, SU9516, induces apoptosis in colon carcinoma cells,» Cancer research, vol. 61, pp. 6170-6177, 2001.

[4] Chen G., Weng Q., Fu L., "Synthesis and biological evaluation of novel oxindol-based RTK inhibitors as anti-cancer agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 22, pp. 6953-6960, 2014.

[5] Kumar S.P., Gut J., Guedes R.C., Rosenthal P.J., Santos M.M., Moriera R., «Design, synthesis and evaluation of 3-methylene-substituted indolinines as antimalarials,» European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 927-933, 2011.

[6] Jiang T., Kuhen K.L., Wolff K., Yin H., Bieza K., Caldwell J., Bursulaya B., Wu T.Y.-H., He Y., «Design, synthesis and biological evaluation of novel oxindoles as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Part I,» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, pp. 2105-2108, 2006.

[7] Kaur M., Singh M., Chadha N., Silakari O., "Oxindole: a chemical prism carrying plethora of therapeutic benefits," European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 123, pp. 858-894, 2016.

[8] Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., Ломкина Е.М., «Десять новых мишений для разработки лекарственных средств для лечения СД2 и метаболического синдрома,» Сахарный диабет, т. 1, стр. 101-109, 2015.

[9] Bashary R., Khatik G., «Design, and facile synthesis of 1,3-diaryl-2-(arylamino)propan-1-one derivatives as the potential alpha-amylase inhibitors and antioxidants,» Bioorganic Chemistry, vol. 82, pp. 156-162, 2019.

[10] Bras N., Santos-Martins D., Fernandes P., Ramos M., «Mechanistic pathway on human a-glucosidase maltase-glucoamylase unveiled by QM/MM calculations,» The Journal of Physical Chemistry, vol. 122, № 14, pp. 3889-3899, 2018.

[11] Паньков В.И., «Новые терапевтические возможности управления сахаорным диабетом 2-го типа: опыт применения воглибоза,» Международный эндокринологический журнал, vol. 62, № 6, pp. 102-105, 2014.

[12] Sun H., Zhang Y., Ding W., Zhao X., Song X., Wang D., Li Y. Han K., Yang Y., Ma Y., Wang R., Yu P., "Inhibitory activity evaluation and mechanistic studies of tetracyclic oxindole derivatives as a-glucosidase inhibitors," European Journal Of Medicinal Chemistry, vol. 123, pp. 365-378, 2016.

[13] Rahim F., Malik F., Ullah H., Wadood A., Khan F., Javid M.T., Taha M., Rehman W., Rehman A.U., Khan K.M., "Isatin based Schiff bases as inhibitors of a-glucosidase: synthesis, characterization, In Vitro evaluation and molecular docking studies," Bioorganic Chemistry, vol. 60, pp. 42-48, 2015.

[14] Sim L., Quezada-Calvillo R., Sterchi E., Nichols B., Rose D., «Human intestinal maltase-glucoamylase: crystal structure of the N-terminal catalytic subunit and basis of inhibition and substrate specificity,» Journal of Molecular Biology, vol. 375, pp. 782-792, 2008.

[15] Wang G., Wang J., Xie Z., Chen M., Li L., Peng Y., Chen S., Li W., Deng B., «Discovery of 3,3-di(indolyl)indolin-2-ones as a novel scaffold for a-glucosidase inhibitors: in silico studies and SAR predictions,» Bioorganic Chemistry, vol. 72, pp. 228-233, 2017.

[16] Luthra T., Lalitha K., Uma A., Sen S., «Design, synthesis and in vitro study of densely functionalized oxindoles as potent a-glucosidase inhibitors,» Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 26, № 18, pp. 4996-5005, 2018.

[17] Строев Е.А., Биологическая химия, Москва: Высшая школа, 1986.

[18] Кузьменко Д.И., Удинцев С.Н., Климентьева Т.К., Серебров В.Ю., «Окислительный стресс жировой ткани как первичное звено патогенеза резистентности к инсулину,» Биомедицинская химия, т. 62, № 1, стр. 14-21, 2016.

[19] Behl T., Kaur I., Kortwani A., "Implication of oxidative stress in progression of diabetic retinopathy," Survey of Ophthalmology, vol. 61, № 2, pp. 187-196, 2016.

[20] Van Zandt M.C., Jones M.L., Gunn D.E., Geraci L.S., Jones J.H., Sawichi D.R., Sredy J., Jacot J.L., DiCioccio T.A., Petrova T., Mitschler A., Podjarny A.D., «Discovery of 3-[(4,5,7-Trifluorobenzothiazol-2-yl)methyl]indole-N-acetic Acid (lidorestat) and congeners as highly potent and selective inhibitors of aldose reductase for treatment of chronic diabetic complications,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, № 9, pp. 3141-3152, 2005.

[21] Lorenzi M., "The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive and resilient," Experimental Diabetes Research, vol. 2007, pp. 1-10, 2007.

[22] Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К., «Глюкоза, кликотоксины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе,» Клиническая медицина, № 3, стр. 15-24, 2013.

[23] Da Settimo F., Primofiore G., Da Settimo A., La Motta C., Simorini F., Novellino E., Greco G., Lavecchia A., Boldrini E., "Novel, highly potent aldose reductase inhibitors: cyano(2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)acetic acid drivatives," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, № 8, pp. 1419-1428, 2003.

[24] Howard H.R., Sarges R., Siegel T.W., Beyer T.A., "Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of sybstituted 2(1H)-benzimidazolone- and oxindole-1-acetic acids," European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, pp. 779-789, 1992.

[25] Choudhary M.I., "Anti-glycation properties of oxindole derivatives". US Patent 2015/0038543A1, 05.02.2015.

[26] Kaur H. Kamalov M., Brimble M.A., «Chemical synthesis of peptides containing site-specific advanced glycation endproducts,» Accounts of Chemical Research, vol. 49, pp. 2199-2208, 2016.

[27] Frame S., Zheleva D., "Targeting glycogen synthase kinase-3 in insulin signalling," Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 10, № 3, pp. 429-444, 2006.

[28] Ring D.B., Jognson K.W., Henriksen E.J., Nuss J.M., Goff D., Kinnick T.R., "Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insuline activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo," Diabetes, vol. 52, pp. 588-595, 2003.

[29] Coghlan M.P., Culbert A.A., Cross D.A., Corcoran S.L., Yates J.W., "Selective small molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 modulate glycogen metabolism and gene transcription," Chemistry & Biology, vol. 7, № 10, pp. 793-803, 2000.

[30] Mussmann R., Geese M., Harder F., Kegel S., Andag U., Lomow A., Burk U., Onichtchouk D., Dohrmann C., Austen M., "Inhibition of GSK3 promotes replication and survival of pancreatic beta cells," The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, № 16, pp. 12030-12037, 2007.

[31] Wagman A.S., Johnson K.W., Bussiere D.E., «Discovery and development of GSK3 inhibtors for the treatment of type 2 diabetes,» Current Pharmaceutical Design, vol. 10, pp. 1105-1137, 2004.

[32] Vulpetti A., Crivori P., Cameron A., Bertrand J., Brasca M.G., Alessio R.D., Pevarello P., «Structure-based approaches to improve selectivity: CDK2-GSK3b binfing site analysis,» Journal of Chemical Information and Modeling, vol. 45, pp. 1282-1290, 2005.

[33] Nisha C M., Kumar A., Vimal A., Bai B.M., Kumar A., "Docking and ADMET prediction of few GSK-3 inhibitors divulges 6-bromoindirubin-3-oxime as potential inhibitor," Journal of Molecular Graphic and Modelling, vol. 65, pp. 100-107, 2016.

[34] Vougogiannopoulou K., Ferandin Y., Bettayeb K., Myrianthopoulos V., Lozach O., Fan Y., Johnson C.H., Magiatis P., Skaltsounis A.-L., Mikros E., Meijer L., "Soluble 3',6-substituted indirubins with enhanced selectivity towards glycogen synthase kinase-3 alter circadian period," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, № 20, pp. 6421-6431, 2008.

[35] Meijer L., Skaltsounis A.-L., Magiatis P., "GSK-3-Selective inhibitors derived from Tyrian Purple indirubins," Chemistry & Biology, vol. 10, pp. 1255-1266, 2003.

[36] Hoessel R., Leclerc S., Endicott J.A., Nobel M., Lawrie A., Tunnah P., Leost M., Damiens E., Marie D., Marko D., Niederberger E., Tang W., Eisenbrand G., Meijer L., "Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases," Nature Cell Biology, vol. 1, № 1, pp. 60-67, 1999.

[37] Perez D.I., Gil C., Martinez A., "Protein kinases CK1 and CK2 as new targets for neurodegenerative diseases," Medicinal Research Reviews, vol. 31, № 6, pp. 924-954, 2011.

[38] Yan L., Lai F., Chen X., Xiap Z., «Discovery of novel indirubin-3'-monoxime derivatives as potent inhibitors against CDK2 and CDK9,» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 25, № 11, pp. 2447-2451, 2015.

[39] Beurel E., Grieco S.F., Jope R.S., "Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases," Pharmacology & Therapeutics, vol. 148, pp. 114-131, 2015.

[40] Kim W., Zhou F., Zhou J., Yokota Y., Wang Y., Yoshimura T., Kaibuchi K., Woodgett J., Anton E., Snider W., "Essential roles for GSK-3s and GSK-3 promed substrates in neurotrophin-induced and hippocampal axon growth," Neuron, vol. 52, № 6, pp. 981-996, 2006.

[41] Rayasam G.V., Tulasi V.K., Sodhu R., Davis J.A., Ray A., "Glycogen synthase kinase 3: more than a namesake," British Journal of Pharmacology, vol. 156, pp. 885-898, 2009.

[42] Hashimoto T., Nakai M., "Increased hippocampal quinone reductase 2 in Alzheimer's disease," Neuroscience Letters, vol. 502, pp. 10-12, 2011.

[43] Татарникова О.Г., Орлов М.А., Бобкова Н.В., «Бета-амилоид и тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства,» Успехи биологической химии, т. 55, стр. 351-390, 2015.

[44] Selenica M.-L., Jensen H., Larsen A., Pedersen M., Helboe L., Leist L., Lotharius J., "Efficacy of small-molecule glycogen synthase kinase-3 inhibitors in the postnatal rat model of tau yperphosphorylation," British Journal of Pharmacology, vol. 152, pp. 959-979, 2007.

[45] Xian Y.-F., Lin Z.-X., Mao Q.-Q., Chen J.-N., Su Z.-R., Lai X.-P., Ip P.S.-P., "Isorhynchophylline protects PC12 cells against beta-amyloid-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling Pathway," Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2013, pp. 1-8, 2013.

[46] Martin L., Magnaudeix A., Esclaire F., Yarfin C., Terro F., "Inhibition of glycogen synthase kinase-3b downregulates total tau proteins in cultures neurons and its reversal by the blokade of protein phosphatase-2A," Brain Research, vol. 1252, pp. 66-75, 2009.

[47] Ding Y., Qiao A., Fan G.-H., "Indirubin-3'-monoxime rescues spatial memory deficits and attenuates b-amyloid-associate neuropathology in a mouse model of Alzheimer's disease," Neurobiology of Disease, vol. 39, pp. 156-168, 2010.

[48] Kia Y., Osman H., Kumar R.S., Basiri A., Murugaiyah V., "Ionic liquid mediated synthesis of mono- and bis-spirooxindole-hexahydropyrrolidines as cholinesterase inhibitors and their molecular docking studies," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 22, pp. 1318-1328, 2014.

[49] Ali M.A., Ismail R., Choon T.S., Kumar R.S., Osman H., Arumugam N., Almansour A.I., Elumalai K., Singh A., «AChE inhibitor: A regio- and stereo-selective 1,3-dipolar cycloaddition for the synthesis of novel substituted 5,6-dimethoxy spiro[5.3']-oxindole-spiro-[6.3'']-2,3-dihydro-1H-inden-1''-one-7-(substituted aryl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c][1,3]thiasole,» Bioorganic & Medicinl Chemistry Letters, vol. 22, pp. 508-511, 2012.

[50] Akrami H., Mirjalili B.F., Khoobi M., Nadri H., Moradi A., Sakhteman A., Emami S., Foroumadi A., Shafiee A., "Indolinone-based acetylcholinesterase inhibitors: synthesis, biological activity and molecular modeling," European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 84, pp. 375-381, 2014.

[51] Cheung J., Rudolph M.J., Burshteyn F., Cassidy M.S., Gary E.N., Love J., Franklin M.C., Height J.J., "Structures of human acetylcholinesterase in complex with pharmacologically important ligands," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 55, no. 22, pp. 10282-10286, 2012.

[52] Shao H., Mi Z., Ji W., Zhang C., Zhang T., Ren S., Zhu Z., "Rhynchophylline protects against the amyloid b-induced increase of spontaneous discharges in the hippocampal CA1 region of rats," Neurochemical Research, vol. 40, № 11, pp. 2365-2373, 2015.

[53] Vella F., Ferry G., Delagrange P., Boutin J.A., "NRH: quinone reductase 2: An enzyme of surprises and mysteries," Biochemical pharmacology, vol. 71, pp. 1-12, 2005.

[54] Benoit C.-E., Bastianetto S., Brouillette J., "Loss of quinone reductase 2 function selectively facilitates learning behaviors," The Journal of Neuroscience, vol. 30, № 38, pp. 12690-12700, 2010.

[55] Alarma-Estrany P., Pintor J., "Melatonin receptors in the eye: Location, second messengers and role in ocular physiology," Pharmacology & Therapeutics, vol. 113, pp. 507-522, 2007.

[56] Janda E., Lascala A., Carresi C., Parafati M., Aprigliano S., Russo V., "Parkinsonian toxin-induced oxidative stress inhibits basal autophagy in astrocytes via NQO2/quinone oxidoreductase 2: Implications for neuroprotection," Autophagy, vol. 11, № 7, pp. 10631080, 2015.

[57] Нестеров А.П., Глаукома, М.: Медицина, 1995.

[58] Agorastos A., Hubor C.G., "The role of melatonin in glaucoma: implications concerning pathophysiological relevance and therapeutic potential," Journal of Pineal Research, vol. 50, pp. 1-7, 2011.

[59] Durairaj C., Shen J., Cherukury M., "Mechanism-based translational pharmacokinetic-pharmacodynamic moel to predict intraocular pressure lowering effect of drugs in patients with glacoma or oculat hypertension," Pharmaceutical Resarch, vol. 31, № 8, pp. 2095-2106, 2014.

[60] Alarma-Estrany P., Crooke A., Peral A., Pintor J., "Requirement of intact sympathetic transmission for the ocular hypotensive effects of melatonin and 5-MCA-NAT," Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical, vol. 137, pp. 63-66, 2007.

[61] Boutin J.A., Marcheteau E., Henning P., "MT3/QR2 melatonin binding site does not use melatonin as a substrate ot co-substrate," Journal of Pineal Research, vol. 45, pp. 524-531, 2008.

[62] Mailliet F., Ferry G., Vella F., Berger S., Coge F., Chomarat P., Mallet C., Guenin S.-P., Guillaumet G., Viaud-Massuard M.-C., Yous S., Delagrange P., Bputin J.A., «Characterisation of the melatoninergic MT3 binding site on the NRH:quinone reductase 2 enzyme,» Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 74-88, 2005.

[63] Pegan S.D., Sturdy M., Ferry G., «X-ray structural studies of quinone reductase 2 nanomolar range inhibitors.,» Protein Science, vol. 20, pp. 1182-1195, 2011.

[64] Fu Y., Buryanovskyy L., Zhang Z., "Quinone Reductase 2 is a catechol quinone reductase," The Journal of Niological Chemistry, vol. 283, № 35, pp. 23829-23835, 2008.

[65] Volkova M.S., Jensen K.C., Lozinskaya N.A., "Synthesis of novel МТ3 receptor ligands via an unusual Knoevenagel condensation," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 24, № 22, pp. 7578-7581, 2012.

[66] Calamini B., Santarsiero B.D., Boutin J.A., "Kinetic, thermodynamic and X-ray structural insights into the interaction of melatonin and analogues with quinone reductase 2," Biochemical Journal, vol. 413, № 1, pp. 81-91, 2008.

[67] Под ред. Заридзе Д.Г., Канцерогенез, М.: Медицина, 2004.

[68] Liang G., Liu Z., Wu J., Cai Y., Li X., «Anticancer molecules targeting fibroblast growth factor receptors,» Trends in Pharmacological Sciences, vol. 33, № 10, pp. 531-541, 2012.

[69] Arora A., Scholar E.M., "Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy," The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 315, № 3, pp. 971-979, 2005.

[70] Paul M.K., Mukhopadhyay A.K., "Tyrosine kinase - role and significance in cancer," International Journal of Medical Sciences, vol. 1, № 2, pp. 101-115, 2004.

[71] Bamborough P., Drewry D., Harper G., «Assessment of chemical coverage of kinome space and its implications for kinase drug discovery,» Journl of Medicinal Chemistry, vol. 51, pp. 7898-7914, 2008.

[72] Bennasroune A., Gardin A., Aunis D., "Tyrosine kinase receptors as attractive targets of cencer therapy," Critical Reviews on Oncology/Hematology, vol. 50, pp. 23-38, 2004.

[73] Segaliny A.I., Tellez-Gabriel M.,Heymann M.-F., "Receptor tyrosine kinases: characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers," Journal of Bone Oncology, vol. 4, pp. 1-12, 2015.

[74] Wang X., Le P., Liang C., Chan J., Kiewlich D., Miller T., Hrris D., Sun L., Rice A., Vasile S., Blake R.A., Howlett A.R., Patel N., McMahon G., Lipson K.E., "Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion," Molecular Cancer Therapeutics, vol. 2, № 11, pp. 1085-1092, 2003.

[75] Choura M., Rebai A., "Receptor tyrosine kinases: from biology to pathology," Journal of Receptors and Signal Transduction, vol. 31, № 6, pp. 387-394, 2011.

[76] Амосенко Ф.А., Бржезовский В.Ж., Любченко Л.Н., Шабанов М.А., Козлова В.М., Трофимов Е.И., Ванушко Э.В., Калинин В.Н., Гарькавцева Р.Ф., «VII Российская онкологическая конференция,» в Мутации в протоонкогене RET: роль в патогенезе медуллярного рака щитовидной железы и возможности доклинической диагностики заболевания, Москва, 2003.

[77] Duan H., Qu L., Shou C., «Activation of EGFR-PI3K-AKT signaling is required for Mycoplasma hyirhinis-promoted gastric cancer cell migration,» Cancer Cell International, vol. 14, № 135, pp. 1-9, 2014.

[78] Mendel D.B., Schreck R.E., West D.C., Li G., Strawn L.M., Tancionhco S.S., Vasile S., Shawver L.K., Cherrington J.M., "The angiogenesis inhibitor SU5416 has long-lasting effects on vascular endotelial growth factor receptor phosphorylation and function," Clinical Cancer Research, vol. 6, pp. 4848-4858, 2000.

[79] Manley P.W., Bold G., Bruggen J., Fendrich G., Furet P., Mestan J., Schnell C., Stolz B., Meyer T., Meyhack B., Stark W., Strauss A., Wood J., «Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis,» Biochimica etBiophysica Acta, vol. 1697, pp. 17-27, 2004.

[80] Roskoski Jr. R., "Sunitinib: A VEGF and PDGF recemptor protein kinase and agiogenesis inhibitor," Biochemical and Biophysical research Communications, vol. 356, pp. 323-328, 2007.

[81] Mohammadi M., McMahon G., Sun L., "Structures of the tyrosine kinase domain of fibroblast growth fctor receptor in complex with inhibitors," Science, vol. 279, № 5314, pp. 955-960, 1997.

[82] Mologni L., Rostaggno R., Brussoo S., "Synthesis, structure-activity relationship and crystallographic studies of 3-substituted indolin-2-one RET inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 18, pp. 1482-1496, 2010.

[83] Khanwelkar R.R., Chen G.S., Wang H.-C., "Synthesis and structure-activity relationship of 6-arylureido-3-pyrrol-2-ylmethylideneindolin-2-one derivatives as potent receptor tyrosine kinase inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 18, pp. 4674-4686, 2010.

[84] Buzetti F., «Methylen-oxindole derivatives, compositions and tyrosine kinase inhibition therewith». US Патент 5409949, 25.04.1995.

[85] Smolich B., Yuen H., West K., Giles F., Albitar M., Cherrington J., «The antiangiogenic protein kinate inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts,» Blood, vol. 97, № 5, pp. 1413-1421, 2001.

[86] O'Farrel A.-M., Abrams T., Yuen H., Ngai T., Louie S., Yee K., Wong L., Hong W., Lee L., Town A., Smolich B., Manning W., Murray L., Heinrich M., Cherrington J., "SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo," Blood, vol. 101, № 9, pp. 3597-3605, 2003.

[87] Laird D., Vajkoczy P., Shawver L., Thurnher A., Liang C., Mohammadi M., Schlessinger J., Ullrich A., Hubbard S., Blake R., Fong A., Strawn L., Sun L., Tang C., Hawtin R., Tang F., Shenoy N., Hirth P., McMahon G., Cherrington J., «SU6668 is a potent antiangiogenic and antitumor agent that induces regression of established tumors,» Cancer Research, vol. 60, pp. 4152-4160, 2000.

[88] Patyna S., Laird D., Mendel D., O'Farrell A.-M., Liang C., Guan H., Vojkovsky T., Vasile S., Wang X., Chen J., Grazzini M., Yang C., Haznedar J., Sukbuntherng J., Zhong W.-Z., Cherrington J., Hu-Lowe D., "SU14813: a novel multiple receptor tyrosine kinase inhibitor with potent antiangiognic and antitumor activity," Molecular Cancer Therapeutics, vol. 5, № 7, pp. 1774-1782, 2006.

[89] Wang D., Tang F., Wang S., Jiang Z., Zhang L., "Preclinical anti-angiogenesis anf antitumor activity of SIM010603, an oral, multi-target receptor tyrosine kinases inhibitor," Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 69, № 1, pp. 173-183, 2012.

[90] Tang P., "3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase". US Patent 6531502B1, 11.03.2003.

[91] Mendel D., Laird D., Xin X., Louie S., Christensen J., Li G., Schreck R., Abrams T., Ngai T., Lee L., Murray L., Carver J., Chan E., Moss K., Haznedar J., Sukbuntherng J., Blake R., Sun L., Tang C., Miller T., Shirazian S., McMahon G., Cherringron J., "In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor anf platelet-derived growth factor receptors: determinnation of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship," Clinical Cancer Research, vol. 9, pp. 327-337, 2003.

[92] Sun L., Tran N., Tang F., "Synthesis and biological evaluations of 3-substituted indoli-2-ones: a novel class of tyrosine kinase inhibitors that exibit selectivity toward particular receptor tyrosine kinases," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, pp. 2588-2603, 1998.

[93] Ho H.K., Chua B.T., Wong W., Lim K.S., Teo V., Ong H.-T., Chen X., Zhang W., Hui K.M., Go M.L., Ullrich A., «Benzylidene-indolinones are effective as multi-targeted kinase inhibitors therapeutics against hepatocellular carcinoma,» Molecular Oncology, vol. 8, № 7, pp. 1266-1277, 2014.

[94] Roth G.J., Heckel Ar., Colbatzky F., «Design, synthesis, and evaluation of indolinones as triple angiokinase inhibitors and the discovery of a highly specific 6-methoxycarbonyl-substituted indolinone (BIBF 1120),» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 52, pp. 4466-4480, 2009.

[95] Roth G.J., Binder R., Colbatzky F., "Nintedanib: from discovery to clinic," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, pp. 1053-1063, 2015.

[96] Kim M.H., Tsuhako A.L., Co E.W., Aftab D.T., Bentzien F., Chen J., Cheng W., Wngst S., Goon L., Klein R.R., Le D.T., Mac M., Parks J.J., Qian f., Rodriquez M., Shout T.J., Till J.H., Won K.-A., Wu X., Yakes F.M., Yu P., Zhang W., Lamb P., Nuss J.M., Xu W., "The design, synthesis, and biological evaluation of potent receptor tyrosine kinase inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 22, pp. 4979-4985, 2012.

[97] Fabbro D., Ruetz S., Buchdunger E., Cowab-Jacob S.W., Fendrich G., Liebetanz J., Mestan J., O'Reilly T., Traxler P., Chaudhuri B., Fretz H., Zimmermann J., Meyer T., Carvatti G., Furet P., Manley P.W., "Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs," Pharmacology & Therapeutics, vol. 93, pp. 79-98, 2002.

[98] Diaz R., Nguewa P., Redrado M., Manrique I., Calvo A., "Sunitinib reduces tumor hypoxia and angiogenesis, and radiosensitizes prostate cancer stem-like cells," The Prostate, vol. 75, № 11, pp. 1137-1149, 2015.

[99] Motzer R., Michaelson M., Redman B., Hudes G., Wilding G., Figlin R., Ginsberg M., Kim S., Baum C., DePrimo S., Li J., Bello C., Theuer C., George T., Rini B., «Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived rowth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinome,» Journal of Clinical Oncology, vol. 24, № 1, pp. 16-24, 2006.

[100] McTigue M., Murray B.W., Chen J.H., Deng Y.-L., Solowiej J., Kania R.S., "Molecular conformations, interactions, and properties assosiated with drug efficiency and clinical performance among VEGFR TK inhibitors," Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 109, № 45, pp. 18281-18289, 2012.

[101] Bramson H.N., Corona J., Davis T., Dickerson S.H., Edelstein M., "Oxindole-based inhibitors of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2): design, synthesis, enzymatic activities, and X-ray crystallographic analysis," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 44, pp. 4339-4358, 2001.

[102] Sridhar J., Akula N., Pattabiraman N., "Selectivity and Potency of cyclin-dependent kinase inhibitors," The American Association of Pharmaceutical Scientists Journal, vol. 8, № 1, pp. E204-E221, 2006.

[103] Sedlacek H.H., Czeh J., Naik R., Kaur G., Worland P., Loseiwicz M., Parker B., Carlson

B., Smith A., Senderowicz A., Sausville E., "Flavopiridol (L86 8275; NSC 649890), a new kinase inhibitor for tumor therapy," International Journal of Oncology, vol. 9, pp. 1143-1168, 1996.

[104] Kent L.L., Hull-Campbell N.E., Lau T., Wu J.C., Thompson S.A., Nori M., «Characterization of novel inhibitors of cyclin-dependent kinases,» Biochemicaal and Biophysical Research Communications, vol. 260, pp. 768-774, 1999.

[105] Xiong X., Zhang Y., Gao X., Dong Z., Li L., Ji C., Fu L., Luo X., Liu H., Mei C., «B5, a novel pyrrole-substituted indolinone, exerts potent antitumor eficacy through G2/M cell cycle arrest,» Investigational New Drugs, vol. 28, pp. 26-34, 2010.

[106] Dermatakis A., Luk K.-C., DePinto W., "Synthesis of potent oxindole CDK2 inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 11, pp. 1873-1881, 2003.

[107] Russo A.A., Jeffrey P.D., Pavletich N.P., "Structural basis of cyclin-depndent kinase activation by phosphorylation," Nature, vol. 3, № 8, pp. 696-700, 1996.

[108] Masuda H., Shibata T., "Role of gamma-tubulin in mitosis-specific microtubule nucleation from the Schizosaccharomyces pombe spindle pole body," Journal of Cell Science, vol. 109, pp. 165-177, 1996.

[109] Nayak V.L., Nagaseshadri B., Vishnuvardhan M.V.P.S., Kamal A., "Investigation of the apoptotic pathway induced by benzimidazole-oxindole conjugates against human breast cancer cells MCF-7," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 26, № 14, pp. 3313-3317, 2016.

[110] Kamal A., Nagaseshadri B., Nayak L., Srinivasulu V., Sathish M., Kapore J.S., Reddy

C.S., "Synthesis and biological evaluation of benzimidazole-oxindole conjugates as microtubule-targeting agents," Bioorganic Chemistry, vol. 63, pp. 72-84, 2015.

[111] Andreani A., Granaiola M., Locatelli A., Morigi R., Rambaldi M., Varoli L., Calonghi N., Cappadone C., Farruggia G., Stefanelli C., Masotti L., Nguyen T.L., Hamel E., Shoemaker R.H., "Substituted 3-(5-imidazo[2,1-b]thiazolylmethylene)-2-indolinones and analogues: synthesis, cytotoxic activity and study of the mechanism of action," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 55, № 5, pp. 2078-2088, 2012.

[112] Xi J., Zhu X., Feng Y., Huang N., Luo G., Mao Y., Han X., Tian W., Wang G., Han X., Luo R., Huang Z., An J., «A novel class of tubulin inhibitors with promising anticancer activities,» American Association for Cancer Research, vol. 11, № 8, pp. 856-864, 2013.

[113] Andreani A., Burnelli S., Granaiola M., Leoni A., Locatelli A., Morigi R., Rambaldi M., Varoli L., Calonghi N., Cappadone C., Voltattorni M., Zini M., Stefanelli C., Masotti L., Shoemaker R.H., «Antitumor activity of new substituted 3-(5-imidazo[2,1-b]thiazolylmethylene)-2-indolinones and 3-(5-imidazo[2,1-b]thiadiazolylmethylene)-2-indolinones: selectivity against colon tumor cells and effect on cell cycle related events,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, pp. 7508-7513, 2008.

[114] Peng Q., Lu Y., Lao X., Chn Z., Li R., Sui J., Qin X., Li S., "The NQO1 Pro187Ser polymorphism and breast cancer susceptibility: evidence from an updated meta-analysis," Diagnostic Pathology, vol. 9, № 100, 2014.

[115] Oh E.-T., Park H.J., "Implications of NQO1 in cancer thrapy," Biochemistry & Molecular Biology Reports, vol. 48, № 11, pp. 609-617, 2015.

[116] Ross D., Siegel D., «NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1, DT-Diaphorase), functions and pharmacogenetics,»Methonds in Enzymology, vol. 382, p. 115, 2004.

[117] Talalay P., Dinkova-Kostova A.T., "Role of nicotinamide quinone oxidoreductase 1 (NQO1) in protection against toxicity of electrophiles and reactive oxygen intermediates," Methods in Enzymology, vol. 382, pp. 355-364, 2004.

[118] Andrez J.-C., "Mitomycins Syntheses: a recent update," Beilstein Journal of Organic Chemistry, vol. 5, № 33, pp. 1-36, 2009.

[119] Cuendet M., Oteham C.P., Moon R.C., Pezzuto J.M., "Quinone reductase induction as a biomarker for cancer chemoprevention," Journal of Natural Products, vol. 69, № 3, pp. 460-463, 2007.

[120] Nakagami Y., Masuda K., Hatano E., Inoue T., Matsuyama T., Iizuka M., Ono y., Ohnuki T., Murakami Y., Iwasaki M., Yoshida K., Kasuya Y., Komoiya S., "Novel Nrf2 activators from microbial transformation products inhibit blood-retinal barrier permeability in rabbits," British Journal of Pharmacology, vol. 172, pp. 1237-1249, 2015.

[121] Zhang W., Go M.-L., "Functionalized 3-benzylidene-inddoli-2-ones: inducers of NAD(P)H-quinone oxidoreductase 1 (NQO1) with antiproliferative activity," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 17, pp. 2077-2090, 2009.

[122] Prajapti S.K., Nagarsenkar A., Guggilapu S.D., Gupta K.K., Allakonda L., Jeengar M.K., Naidu V.G.M., Babu B.N., "Synthesis and biological evaluation of oxindole linked indolyl-pyrimidine derivatives as potential cytotoxic agents," Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 26, № 13, pp. 3024-3028, 2016.

[123] Senwar K.R., Reddy T.S., thummuri D., Sharma P., Bharghava S.K., Naidu V.G.M., Shankaraiah N., «Design and synthesis of 4'-O-alkylamino-tethered-benzylideneindolin-2-ones as potent cytotoxic and apoptosis inducing agents,» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 26, № 16, pp. 4061-4069, 2016.

[124] Wang W., Hu Y., "Small molecule agents targeting the p53-MDM2 pathway cancer therapy," Medicinal Research Reviews, vol. 32, № 6, pp. 1159-1196, 2012.

[125] Ribeiro C.J.A., Amaral J.D., Rodrigues C.M.P., Moreira R., Santos M.M.M., "Synthesis and evaluation of spiroisoxazoline oxindoles as anticancer agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 22, pp. 577-584, 2014.

[126] Lemos A., Leao M., Soares J., Palmeira A., Pinto M., Saraiva L., Sousa M.E., "Medicinal chemistry strategies to disrupt the p53-MDM2/MDMX interaction," Medicinal Research Reviews, vol. 36, № 5, pp. 789-844, 2016.

[127] Zhao Y., Bernard D., Wang S., "Small molecule inhibitors of MDM2-p53 and MDMX-p53 interactions as new cancer therapeutics," BioDiscovery, vol. 4, № 8, pp. 1-15, 2013.

[128] Wang S., Sun W., Zhao Y., McEacher D., Meaux I., Barriere C., Stuckey J., Meagher J., Bai L., Liu L., Hoffman-Luca C., Lu J., Shangary S., Yu S., Bernard D., Aguilar A., DosSantos O., Bester L., Guerif S., Pannier P., Gorge-Bernat D., Debussche L., "SAR405838: An optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces," Cancer Research, vol. 74, № 20, pp. 5855-5865, 2014.

[129] Kussie P H., Gorina S., Marechal V., Elenbaas B., Moreau J., Levine A.J., Pavletich N.P., "Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain," Science, vol. 274, № 5289, pp. 948-953, 1996.

[130] Gollner A., Rudolph D., Arnhof H., Bauer M., Blake S.M., Boehmelt G., Cockroft X., F=Dahmann G., Ettmayer P., Gerstberger T., Karolyi-Oezguer J., Kessler D., Kofink C., Ramharter J., Rinnenthal J., Savchencko A., Schnitzer R., Weinstabl H., "Discovery of novel spiro[3H-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds as chemically stable and orally active inhibitors of the MDM2-p53 interaction," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, pp. 10147-10162, 2016.

[131] Lu Y., Nikolovska-Coleska Z., Fang X., Gao W., Shangary S., Qiu S., Qin D., Wang S., «Discovery of a nanomolar inhibitor of the Human Murine Double Minute 2 (MDM2)-p53 interaction through an integrated, virtual database screening strategy,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, pp. 3759-3762, 2006.

[132] Yu Z., Zhuang C., Wu Y., Guo Z., Li J., Dong G., Yao J., Sheng C., Miao Z., Zhang W., «Design, synthesis and biological evaluation of sulfamide and triazole benzodiazepines as novel p53-MDM2 inhibitors,» International Journal of Nolecular Sciences, t. 15, pp. 15741-15753, 2014.

[133] Bertamino A., Soprano M., Musella S., Rusciano M.R., Sala M., Vernieri E., Di Sarno V., Limatola A., Carotenuto A., Cosconati S., Grieco P., Novellino E., illario M., Campiglia P., Gomez-Monterrey I., "Synthesis, in vitro, and in cell studies of new series of [indoline-3,2'-thiazolidine]-based p53 modulators," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 56, № 13, pp. 5407-5421, 2013.

[134] Zheng G., Shen J., Zhan Y., Yi H., Xue S., Wang Z., Ji X., Li Z., «Design, synthesis and in vitro and in vivo antitumour activity of 3-benzylideneindolin-2-one derivatives, a novel class of small-molecule inhibitors of the MDM2-p53 interaction,» European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 81, pp. 277-288, 2014.

[135] Gomez-Monterrey I., Bertamino A., Porta A., Carotenuto A., Musella S., Aquino C., Granata I., Sala M., Brancaccio D., Picone D., Ercole C., Stiuso P., Campiglia P., Grieco P., Ianelli P., Maresca B., Novellino E., "Idntification of the spiro(oxindole-3,3'-thazolidine)-based derivatives as potential p53 activity modulators," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, pp. 8319-8329, 2010.

[136] Aguilar A., Sun W., Liu L., Lu J., McEachern D., Bernard D., Deschamps J.R., Wand S., «Design of chemically stable, potent, and efficacious MDM2 inhibitors that exploit the retro-mannich ring-opening-cycliation reaction mechanism in spiro-oxindoles,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 57, № 24, pp. 10486-10498, 2014.

[137] Zhang Z., Ding Q., Liu J.-J., Jiang N., Chu X.-J., Bartkovitz D., Luk K.-C., Janson C., Tovar C., Filipovic Z., Higgins B., Glenn K., Rackman K., Vassilev L., Graves B., "Discovery of potent and selective spiroindolinone MDM2 inhibitor, RO8994, for cancer therapy," Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 22, pp. 4001-4009, 2014.

[138] Sheng C., Dong G., Miao Z., Zhang W., Wang W., "State-of-the-art strategies for targeting protein-protein interactions by small-,olecule inhibitors," Chemical Society reviews, vol. 44, pp. 8238-8259, 2015.

[139] Suthar S.K., Bansal S., Alam M., Jaiswal V., Tiwari A., Chaudhary A., Alex A.T., Joseph A., «Design, synthesis, and biological evaluation of oxindol derivatives as antidepressive agents,» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 25, № 22, pp. 5281-5285, 2015.

[140] Fizar Z., Hroudova J., Raboch J., "Inhibition of monoamine oxidase activity by antidepressants and mood stabilizers," Biogenic Amines, vol. 25, № 1, pp. 59-81, 2011.

[141] Wang Y.-H., Samoylenko V., Tekwani B., Khan I., Killer L., Chaurasiya N., Pahman M., Tripathi L., Khan S., Joshi V., Wigger F., Muhammad I., «Composition, standartization and chemical profiling of Banisteriopsis caapi, a plant for the treatment of neurodegenerative disordrs relevant to Parkinson's disease,» Journal of Ethnopharmacology, vol. 128, № 3, pp. 662-671, 2010.

[142] Crumeyrolle-Arias M., Tournaire M.C., Cane A., Launay J.-M., Barritault D., Medvedev A., "Inhibition of brain mitochondrial monoamine oxidases by the endogenous compound 5-hydroxyoxindole," Biochemical Pharmacology, vol. 67, pp. 977-979, 2004.

[143] Medvedev A.E., Goodwin B., Clow A., Halket J., Glover V., Sandler M., "Inhibitory potency of some isatin analogues on human monoamine oxidase A and B," Biochemical Pharmacology, vol. 44, № 3, pp. 590-592, 1992.

[144] Medvedev A.E., Ivanov A.S., Kamyshanskaya N.S., Kirkel A.Z., Moskvitina T.A., Gorkin V.Z., Li N.Y., Marshakov V.Yu., "Interaction of indole derivatives with monoamine oxidase A and B. Studies on the structure-inhibitory activity relationship," Biochemistry and Molecular Biology international, vol. 36, № 1, pp. 113-122, 1995.

[145] Son S., Ma J., Kondou Y., Yoshimura M., Yamashita E., Tsukihara T., "Structure of human monoamine oxidase A at 2.2-A resolution: the control of opening entry for substrates/inhibitors," Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 105, № 15, pp. 5739-5744, 2008.

[146] Fiedorowicz J., Swartz K., «The role of monoamine oxidase inhibitors in current psychiatric practice,» Journal of Psychiatric Practice, vol. 10, № 4, pp. 239-248, 2004.

[147] Volk B., Gacsalyi I., Pallahi K., Poszavacz L., Gyonos I., Szabo E., Bako T., Spedding M., Simig G., Szenasi G., "Optimization of (arylpiperazinylbutyl)oxindoles exhibiting selective 5-HT7 receptor antagonist activity," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 54, № 19, pp. 6657-6669, 2011.

[148] Kochanowska-Karamyan A.J., Hamann M.T., "Marine indole alkaloids: potential new drug leads for the control of depression and anxiety," Chemical Reviews, vol. 110, pp. 4489-4497, 2010.

[149] Hagan J.J., Price G.W., Jeffrey P., Deeks N.J., Stean T., Piper D., Smith M.I., Upton N., Medhurst A.D., Middlemiss D.N., Riley G.J., Lovell P.J., Bromidge S.M., Thomas D.R., «Characterization of SB-269970-A, a selective 5-HT7 receptor antagonist,» British Journal of Pharmacology, vol. 130, № 3, pp. 539-548, 200.

[150] Kim J. Kim Y., Tae J., Yeom M., Moon B., Huang P., Roth B.L., Lee K., Rhim H., Choo I.H., Chong Y., Keum G., Nam G., Choo H., «Aryl biphenyl-3-ylmethylpiperazines as 5-HT7 receptor antagonists,» ChemMedChem, vol. 8, № 11, pp. 1855-1864, 2013.

[151] Herth M., Andersen V., Hansen H., Stroth N., Volk B., Lehel S., Dyssegaard A., Ettrup A., Svenningsson P., Knudsen G., Kristensen J., "Evaluation of 3-ethyl-3-(phenylpiperazinylbutyl)oxindoles as PET ligands for seratonin 5-HT7 receptor: synthesis, pharmacology, rdiolabeling, and in vivo brain imaging in pigs," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, pp. 3631-3636, 2015.

[152] Volk B., Barkoczy J., Hegedus E., Udvari S., Gacsalyi I., Mezei T., Pallagi K., Kompagne H., Levay G., Egyed A., Harsing L., Spedding M., Simig G., «(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT7 receptor antagonists,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, pp. 2522-2532, 2008.

[153] Kikuchi C., Nagaso H., Hiranuma T., Koyama M., "Tetrahydrobenzindoles: selective antagonists of 5-HT7 receptor," journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, № 4, pp. 533-535, 1999.

[154] Kikuchi C., Ando T., Watanabe T., Nagaso H., Okuno M., Hiranuma T., Koyama M., «2a-[4-(Tetrahydropyridoindol-2-yl)butyl]tetrahydrobenzindole derivatives: new selective antagonists of the 5-hydroxytryptamine7 receptor,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, pp. 2197-2206, 2002.

[155] Kikuchi C., Suzuki H., Hiranuma T., Koyama M., "New tetrahydrobenzindoles as potent and selective 5-HT7 antagonists with increased in vitro metabolic stability," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 13, pp. 61-64, 2003.

[156] Varin T., Gutierrez-de-Teran H., Castro M., Brea J., Fabis F., Dauphin F., Aqvist J., Lepailleur A., Perez P., Burgueno J., Vela J.M., Loza M.I., Rodrigo J., "Phe369(7.38) at human 5-HT7 receptor confers interspecies selectivity to antagonists and partial agonists," British Journal of Pharmacology, vol. 159, № 5, pp. 1069-1081, 2009.

[157] Kim Y., Park H., Lee J., Tae J., Kim H.J., Min S., Rhim H., Choo H., «5-HT7 receptor modulators: amino groups attached to biphenyl scaffold determine functional activity,» European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 123, pp. 180-190, 2016.

[158] Cherezov V., Rosenbaum D.M., Hanson M.A., Rasmussen S., Thian F.S., Kobilka T.S., Choi H., Kuhn P., Weis W.I., Kobilka B.K., Stevens R.C., "High-resolution crystal structure of an engineered human b2-adrenergic G protein-coupled receptor," Science, vol. 318, № 5854, pp. 1258-1265, 2007.

[159] Александров А.А., «База знаний по биологии человека,» ООО «Лайт Телеком», 1990-2016. Интернет-ресурс: http://humbio.ru/. Дата обращения: 13.12.2017.

[160] Daisley R.W., Shah V.K., "Synthesis and antibacterial activity of some 5-nitro-3phenyliminoindol-2(3H)-ones and their N-Mannich bases," Journal od Pharmaceutical Sciences, vol. 73, № 3, pp. 407-408, 1984.

[161] Eastwood P., Gonzalez J., Gomez E., Vidal B., Caturla F., Roca R., Balague C., Orellana A., Dominguez M., "Indolin-2-one p38a inhibitors I: Dsign, profiling and crystallographic binding mode," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, pp. 4130-4133, 2011.

[162] Han J., Jiang Y., Li Z., Kravchenko V., Ulevltch R., «Activation of the transcription factor MEF2C by the MAP kinase p38 in inflammation,» Nature, vol. 386, pp. 296-299, 1997.

[163] Lumeras W., Caturla F., Vidal L., Esteve C., Balague C., Orellana A., Domingues M., Roca R., Huerta J., Godessart N., Vidal B., «Design, synthesis, and structure-activity relationships of aminopyridine N-oxides, a novel scaffold for the potent and selective inhibitors of p38 mitogen activated protein kinase,» Journal of Medicinal Chemistry, vol. 52, pp. 5531-5545, 2009.

[164] Cuenda A., Rousseau S., "p38 MAP-Kinases pathway regulation, function and role in human diseases," Biochimica er Biophysica Acta, vol. 1773, pp. 1358-1375, 2007.

[165] Rottmann M., McNamara C., Yeung B., Lee M., Zou B., Russell B., Seitz P., Plouffe D., Dharia N., Tan J., Cohen S., Spencer K., Gonzalez-Paez G., Lakshminarayana S., Goh A., Suwanarusk R., Jegla T., Schmitt E., Beck H., Brun R., Nosten F., Renia L., Dartoi, "Spiroindolones, a potent compound class for treatment of malaria," Science, vol. 329, pp. 1175-1180, 2010.

[166] Ye N., Chen H., Wold E., Shi P.-Y., Zhou J., "Therapeutic potential of spirooxindoles as antiviral agents," ACS Infection Diseases, vol. 2, № 6, pp. 382-392, 2016.

[167] Jiang T., Kuhen K.L., Wolff K., Yin H., Bieza K., Caldwell J., Bursulaya B., Tuntland T., Zhang K., Karanewsky D., He Y., «Design, synthesis, and biological evaluation of novel oxindoles as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Part 2,» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, № 8, pp. 2109-2113, 2006.

[168] Chander S., Tang C., Penta A., Wang P., Bhagwat D., Vanthuyne N., Albalat M., Patel P., Sankpal S., Zheng Y., Sankaranarayanan M., "Hit optimization studies of 3-hydroxy-indolin-2-one analoges as potential anti-HIV-1 agents," Bioorganic Chemistry, vol. 79, pp. 212-222, 2018.

[169] Ren J., Milton J., Weaver K.L., Short S.A., Stuart D.I., Stammers D.K., "Structural basis for the resilience of efavirenz (DMP-266) to drug resistance mutations in HIV-1 reverse transcriptase," Structure, vol. 8, № 10, pp. 1089-1094, 2000.

[170] Жунгиету Г.И., Оксиндол и его производные, Kишинев: Штиинца, 1973.

[171] Жунгиету Г.И., Будфлин В.А., Кост Ф.Н., Препараивная химия индола, Кишинев: Штиинца, 1975.

[172] Di Carlo F.J., Synthesis of oxindole, New-York: Notes, 1944.

[173] Harsanyi A., Sandford G., Yufit D.S., Howard J., "Syntheses of fluorooxindole and 2-fluoro-2-arylacetic acid derivatives from diethyl 2-fluoromalonate ester," Beilstein Journal of Organic Chemistry, vol. 10, pp. 1213-1219, 2014.

[174] Makaev F.Z., Radul O.M., Gudima A.P., "Simple synthesis of new chiral oxindole derivative," Russian Chemical Bulletin, International Edition, vol. 57, № 7, pp. 1571-1574, 2008.

[175] Kise N., Sasaki K., Sakurai T., "Reductive coupling of isatin with ketones and aldehydes by low-valent titanium.," Tetrahedron, vol. 70, pp. 9668-9675, 2014.

[176] Moon H.R., Kim K.H., Lee J., Kim J.N., "Synthesis of 3-(y,5-Disubstituted)allylidene-2-Oxindoles from Isatins by Wittig Reaction with Morita-Baylis-Hillman Bromides," Bulletin of the Korean Chemical Society, vol. 36, pp. 219-225, 2015.

[177] Yang K., Campbell B., Birch G., Williams V.E., Lemieux R.P., "Induction of a ferroelectric Sc* liquid crystal phase by an atropisomeric dopant derived from 4,4'-dihydroxy-2,2'-dimethyl-6,6'-dinitrobiphenyl," Journal of American Chemical Society, vol. 118, pp. 9557-9561, 1996.

[178] Kaila N., Janz K., DeBernardo S., Bedard P.W., Camphausen R.T., Tam S., Tsao D., Keith J.C., Nickerson-Nutter C., Shilling A., Young-Sciame R., Wang Q., "Synthesis and biological evaluation of salicylic acids as P-selectin antagonists," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 50, pp. 21-39, 2007.

[179] Deady L.W., Kaye A.J., Finlay G.J., Baguley B.C., Denny W.A., "Synthesis and antitumor properties of N-[2-(dimethylamino)ethyl]carboxamide derivatives of fused tetracyclic quinolines and quinoxalines: a new class of putative topoisomerase inhibitors," Journal of Medicinal Chemstry, vol. 40, pp. 2040-2046, 1997.

[180] da Silva J., Garden S.J., Pinto A.C., "The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999," Journal of The Brazilian Chemical Society, vol. 12, № 3, pp. 273-324, 2001.

[181] Prasad B., Adepu R., Sandra S., Rambabu D., Krishna G., Reddy C., Deora G., Misra P., Pal M., «A1C13 mediated unexpected migration of sulfonyl groups: regioselective synthesisof 7-sulfonyl indoles of potential pharmacological interest,» Chemical Communications, vol. 84, pp. 10434-10436, 2012.

[182] Dey C., Larionov E., Kundig E.P., «Copper (II) chloride mediated (aza)oxindole synthesis by oxidative coupling of Csp2-H and Csp3-H centers: substrate scope and DFT studyt,» Organic & Biomolecular Chemistry, vol. 11, pp. 6734-6743, 2013.

[183] Banwell M.G., Jones M.T., Loong D., Lupton D.W., Pinkerton D.M., Ray J.K., Willis A.C., «A Pd[0]-catalyzed Ullmann cross-coupling/reductive cycliation approach to C-3 mono-alkylated oxindoles and related compounds,» Tetrahedron, vol. 66, № 47, pp. 9252-9262, 2010.

[184] Scriven E., Ramsden C.A., Advances in heterocyclic chemistry, Academic Press: Elsevier, 2015.

[185] Burke A.J., Marques C.S., Catalytic arylation methods: from the academic lab to industrial processes, John Wiley & Sons, 2014.

[186] Волкова М.С., Синтез и биологическая активность новых лигандов мелатониновых рецепторов, Москва: Канд. дисс. МГУ, 2013.

[187] Ziarani G.M., Gholamzadeh P., Lashgari N., Hajiabbasi P., "Oxindole as starting material in organic synthesis," Reviews and Accounts, vol. 1, pp. 470-535, 2013.

[188] Sestito S., Nesi G., Daniele S., Martelli A., Digiacomo M., Borghini A., Pietra D, Calderone V., Lapucci A., Falasca M., Parrella P., Notarangelo A., Breschi M.C., Macchia M., Martini C., Rapposelli S., «Design and synthesis of 2-oxindole based multi-targeted inhibitors of PDK1/Akt signaling pathway for the treatment of glioblastoma multiforme,» European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 105, pp. 274-288, 2015.

[189] Woodard C.L., Li Z., Kathcart A.K., Terrell J. Gerena L., Lopez-Sanchez M., "Oxindole-based compounds are selective inhibitors of Plasmodium falciparum cyclin dependent protein kinases," Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 3877-3882, 2003.

[190] Serriere J., Boutin J., Isabet T., Antoine M., Ferry G., «Crystal structure of fad quinone reductase 2 in complex with melatonin at 1.4A», 2015.

[191] Zaryanova E.V., Lozinskaya N.A., Beznos O.V., Volkova M.S., Chesnokova N.B., Zefirov N.S., "Oxindole-based intraocular pressure reducing agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 27, pp. 3787-3793, 2017.

[192] Zaryanova E.V., Ignatov A.A., Lozynskaya N.A., "Synthesis and reactivity of new amide-substituted oxindole derivatives," Tetrahedron, vol. 73, pp. 6887-6893, 2017.

[193] Мягков А.В., Данилов Г.Е., Фатыхов И.Р., «Влияние психоэмоционального стресса на внутриглазное давление и формирование офтальмогипертензии,» Казанский медицинский журнал, т. 83, № 3, стр. 168-170, 2002.

[194] Mihaljevic S., Mihaljevic L., Oreskovic S., Elvedi-Gasparovic V., Zokic T.I., Cacic M., "Vasoactive stess hormone (adrenaline, noradrenoline and cortisol) concentraion in plasma after administration of low doses of S-(+)-ketamine epidurally," Periodicum Biologorum, vol. 111, № 2, pp. 257-261, 2009.

[195] Егоров Е.А., Брежнев А.Ю., Егоров А.Е., «Нейропротекция при глаукоме: современные возможности и перспективы,» РМЖ "Клиническая Офтальмология", № 2, стр. 108, 2014.

[196] Любицкий О.Б., Определение антиоксидантной активности биологических жидкостей хемилюминесцентным методом, Москва: Канд. дис. РГМУ., 1999.

[197] Rix L., Kuenzi B., Luo Y., Remily-Wood E., Kinose F., Wright G., Li J., Koomen J., Haura E., Lawrence H., Rix U., «GSK3 alpha and beta are new functionally relevant targets of tivantinib in lung cancer cells,» ACS Chemical Biology, vol. 9, pp. 353-358, 2014.

[198] Zhang Y., Zhu C., Sun B., Lv J., Liu Z., Liu S., Li H., «Integrated high througput analysis identifies GSK3 as a crucial determinant of p53-mediated apoptosis in lung cancer cells,» Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 42, pp. 1177-1191, 2017.

[199] Lozinskaya N.A., Babkov D.A., Zaryanova E.V., Bezsonova E.N., Efremov A.M., Tsymlyakov M.D., Anikina L.V., Zakharyascheva O.Yu., Boriso A.V., Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Proskurnina M.V., Spasov A.S., «Synthesis and biological evaluation of 3-substituted 2-oxindole derivatives as new glycogen synthase kinase 3b inhibitors,» Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 27, № 9, pp. 1804-1817, 2019.

[200] Perrin D.D., Armarego W.L. F., Perrin D.R., Purification of laboratory chemicals. Second Edition, Oxford: Pergamon Press, Int. Ed., 1966.

[201] Гордон А., Форд Р., Спутник химика, М.: Мир, 1976.

[202] Bachman G.B., Picha G.M., "Synthesis of substituted aminobenzacridines," Journal of the American Chemical Society, vol. 68, pp. 1599-1601, 1946.

[203] Жунгиету Г., Рехтер М.А., Изатин и его производные, Кишинев: «Штиинца», 1977.

[204] Khan V., "Synthesis isonitrosoacetanilides as antimicrobial agent," Current Science, vol. 47, pp. 114-115, 1978.

[205] Taub B., Hino J., "Notes-N-bromocaprolactam," The Journal of Organic Chemistry, vol. 25, № 2, pp. 263-264, 1960.

[206] Buchman E.R., McCloskey C.M., Seneker J.A., «8-Nitrocinchoninic acids and related substances,» Journal of the American Chemical Society, vol. 69, № 2, pp. 380-384, 1947.

[207] Yang K., Campbell B., Birch g., Williams V.E., Lemieux R., "Introduction of a ferroelectric Sc* liquid crystal phase by an atropisomeric dopant derived from 4,4'-dihydroxy-2,2'-dimethyl-6,6'-dinitrobiphenyl," Journal of the American Chemical Society, vol. 118, pp. 9557-9561, 1996.

208] Rupe H., Kersten L., "Uber 5- und 4-nitro-isatin," Helvetica Chimica Acta, vol. 9, № 1, pp. 578-582, 1926.

209] Wayland N.E., Kent R.R., "The polynitration of indolines, 5,7-Dinitration," The Journal of Organic Chemistry, vol. 29, № 4, pp. 947-948, 1964.

210] Daisley R.W., Walker J., "Oxindole analogues of tryptamine and its derivatives," European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 14, № 1, pp. 47-52, 1979.

211] Al-Thebeiti M., "Synthesis of Some New Spiro [indoline-3-heterocycle]-2-one Derivatives," Heteroatom Chemistry, vol. 5, № 6, pp. 571-577, 1994.

212] Zhungietu G.I., Gorgos V.I., Rekhter M.A., Korpan A.I., "General method for producing 2-acylindole-3-carboxylic acids by recyclization of a-(N-isatinyl)ketones," Izvestiya Akademii Nauk Moldavskoi SSR, Biologicheskie i Khimicheskie Nauki, vol. 3, pp. 61-67, 1980.

213] Garlich J.R., "Pten inhibitors". US Patent 20070203098A1, 30.08.2007.

214] Popp F.G., Donigan B.E., "Synthesis of 3-hydroxy-3-phenacyloxindole analogs," Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 68, № 4, pp. 519-520, 1979.

215] Ibrahim M.N., El-Messmary M.F., Elarfi M.G., "Synthesis of spiro heterocyclic compounds," Journal of Chemistry, vol. 7, № 1, pp. 55-58, 2010.

216] Guo Q., Bhanushali M., Zhao C.-G., "Quinidine thiourea-catalysed aldol reaction of unactivated ketones: highly enantioselective synthesis of 3-alkyl-3-hydroxyindolin-2-ones," Adhevandte Chemie International Edition, vol. 49, pp. 9460-9464, 2010.

217] Sigma-Aldrich, 2017, Интернет-ресурс: http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/586552?lang=en&region=RU, Дата обращения: 08.12.2017.

218] Coutts R.T., Hindmarch K.W., Mah E., "Preparation and properties of 5-nitro, 7-nitro, and 5,7-dinitrooxindole," Canadian Journal of Chemistry, vol. 48, pp. 3747-3749, 1970.

219] Stolle R., Bergdoll R., Luther M., Auerhahn A., Wacker W., "N-Substituted oxindoles and isatins," Journalfuer Praktische Chemie, vol. 128, pp. 1-43, 1930.

220] Abramovitch R.A., Hey D.H., "Internuclear cyclisation. Part VIII. Naphth[3:3:1-cd]oxindoles," Journal of the Chemical Society, pp. 1697-1703, 1954.

221] Beckett A.H., Daisley R.W., Walker J., "Substituted oxindole—I: The preparation and spectral characteristics of some simple oxindole derivatives," Tetrahedron, vol. 24, № 19, pp. 6093-6109, 1968.

222] Moldvai I., Gics-Baitz E., Balizs M., Incze M., «Synthesis of spiro[cyclopropane-1,3'[3H]indol]-2'(l'H)-ones with antihypoxic effects,» Archiv der Pharmazie -Pharmaceutical and Medicinal, vol. 329, pp. 541-549, 1996.

223] Adreani A., Rambaldi M., Locatelli A., Bongini A., Bossa R., Galatulas I., Ninci M., «Synthesis and cardiotonic activity of pyridylmethylene-2-indolinones,» European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, pp. 167-170, 1992.

224] Zhong Y., Xue M., Zhao X., Yuan J., Liu X., Huang J., Zhao Z., Li H., Xu Y., "Substituted indolin-2-ones as p90 ribosomal S6 protein kinase 2 (RSK2) inhibitors: molecular docking simulation and structure-activity relationship anlysis," Bioorganic&Medicinal Chemistry, vol. 21, pp. 1724-1734, 2013.

225] Kovac J., Stetinova J., "Furan derivatives. LXXX. Synthesis and properties of substitutes furfurylidenoxindoles," Chemical Papers, vol. 30, № 4, pp. 484-492, 1976.

[226] Spencer J., Chowdhry B., Hamid S., Mendham A., Male L., Coles S., Hursthouse M., "Seven 3-methylidene-1H-indol-2(3H)-ones related to the multiple-receptor tyrosine kinase inhibitor sunitinib," Acta Crystallographica Section C, vol. 66, № 2, pp. o71-o78, 2010.

[227] Dandia A., Arya K., Khaturia S., Yaadav P., "Facile one pot microwave enhanced multistep synthesis of novel biologically important scaffold spiro[indole-pyridopyrimidines]," Archive for Organic Chemistry, vol. 13, pp. 80-88, 2005.

[228] Kozikowski A.P., Gunosewoyo H., Guo S., Gaiina I.N., Walter R.L., Ketcherside A., McClung C.A., Mesecar A.D., Caldarone B., "Identification of a glycogen synthase kinase-3b inhibitor that attenuates hyperactivity in CLOCK mutant mice," ChemMedChem, vol. 6, № 9, pp. 1593-1602, 2011.

[229] Vidugiriene J., Zegzouti H., Vidugiris G., Goueli S.A., "GSK3P Kinase Assay," Promega Corporation, Madison, 2015.

[230] «ADP-Glo Kinae Assay Protocol,» Promega Corporation, 2011.

[231] Spasov A.A., Babkov D.A., Prokhorova T.Y.Sturova E.A., Muleeva D.R., Demidov M.R., Osipov D.V., Osyanin V.A., Klimochkin Y.N., «Synthesis and biological evaluation of 2-acylbenzofuranes as novel a-glucosidase inhibitors with hypoglycemic activity,» Chemical Biology & Drug Design, vol. 90, № 6, pp. 1184-1189, 2017.

[232] Cross D.A.E., Culbert A.A., Chalmers K.A., Facci L., Skaper S.D., Reith A.D., "Selective small-molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 activity protect primary neutrones from death," Journal of Neurochemistry, vol. 77, pp. 94-102, 2001.

[233] Srinivasan K., Viswanad B., Asrat L., Kaul C.L., Ramarao P., «Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: A model for type 2 diabetes and pharmacological screening,» Pharmacological Research, vol. 52, pp. 313-320, 2005.

[234] Puls W., Kuhlmann J., «Oral Antidiabetics: Pharmacology of glucosidase inhibitors,» b Handbook of Experimental Pharmacology, Berlin, Springer, 1996, pp. 497-534.

[235] Mannaioni G., Carpenedo R., Pugliese A.M., Corradetti R., Moroni F., "Electrophysiological studies on oxindole, a neurodepressant tryptophan metabolite," British Journal of Pharmacology, vol. 125, pp. 1751-1760, 1998.

[236] Sawayama T., Kinugasa H., Nishimura H., "The structures of isatylidene-3-mercaptoacetic acid and its related compounds," Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 24, № 10, pp. 2305-2311, 1976.

[237] Kang C.-M., Liu D.-Q., Zhao X.-H., Dai Y.-J., Cheng J.-G., Lv Y.-T., "QSAR and molecular docking studies on oxindole derivatives as VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors," Journal of Receptors and Signal Transduction, vol. 36, № 1, pp. 103-109, 2016.

[238] Asadollahi-Baboli M., Dehnavi S.,, "Docking and QSAR analysis of tetracyclic oxindole derivatives as a-glucosidase inhibitors," Computational Biology and Chemistry, vol. 76, pp. 283-292, 2018.

[239] Lofty G., Said M., El Ashry E., El tamany E., Al-Dhfyan A., Abdel Aziz Y., Barakat A., "Synthesis of new spirooxindole-pyrrolothiazoles derivatives: Anti-cancer activity and molecular docking," Bioorganic&Medicinal Chemistry, vol. 25, № 4, pp. 1514-1523, 2017.

[240] Trott O., Olson A.J., «AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of the docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading,» Journal of Computational Chemistry, vol. 31, pp. 455-461, 2010.