Новые полициклические бис-лактамные скаффолды для дизайна биологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Усманова Лилия Маратовна

• Усманова Лилия Маратовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Усманова Лилия Маратовна

Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Постконденсационные модификации продуктов реакции Кастаньоли-Кушмана

1.1.1 Постмодификации продуктов РКК с участием иминной компоненты

1.1.2 Постмодификации продуктов РКК посредством преобразования циклических ангидридов

1.1.3 Постмодификации продуктов РКК с участием ГФА

1.2 Методы синтеза тетрагидро-1#-пиразино[1,2-а]пиразинонов

1.3 Концепция пептидомиметиков

1.4 Миметики ß-поворота пептида

1.5 Биологически активные пептидомиметики на основе бициклических

пиперазинонов

Глава 2 Обсуждение результатов

2.1 Выбор объектов исследования и направлений постконденсационных модификаций продуктов РКК

2.2 Синтез исходных соединений

2.2.1 Получение ^-защищенных циклических ангидридов иминодиуксусной кислоты

2.2.2 Получение транс-5-оксопиперазин-2-карбоновых кислот по РКК

2.3 Синтез цис-тетрагидро- 1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-трионов

2.4 Синтез транс-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-триона

2.5 Синтез транс-тетрагидропиразино[1,2-а][1,4]диазепин-3,6,10-трионов и транс-тетрагидропиразино[1,2-а][1,4]диазоцин-3,6,11 -триона

2.6 Синтез транс-бензо[/]пиперазино[1,2-Ь][1,2,5]тиадиазепин-3,12(2Я,4Я)-дион 6,6-диоксидов

2.7 Изучение реакции внутримолекулярного арилирования амидов из продуктов РКК в синтезе бис-лактамов. Спонтанное образование трициклических лактонов

2.8 Рациональный дизайн потенциальных лигандов хемокиновых рецепторов

2.9 Синтез потенциального лиганда рецептора CXCR4

Глава 3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез исходных соединений

3.1.1 Получение ^-защищенных циклических ангидридов иминодиуксусной кислоты

3.1.2 Получение транс-5-оксопиперазин-2-карбоновых кислот по РКК

3.2 Получение замещенных транс-5-оксопиперазин-2-карбоксамидов

3.3 Получение метил транс-5-оксопиперазин-2-карбоксилатов

3.4 Синтез цис-тетрагидро- 1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-трионов

3.5 Синтез транс-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-триона

3.6 Синтез транс-тетрагидропиразино[1,2-а][1,4]диазепин-3,6,10-трионов и транс-тетрагидропиразино[1,2-а][1,4]диазоцин-3,6,11 -триона

3.7 Синтез транс-бензо[/]пиперазино[1,2-Ь][1,2,5]тиадиазепин-3,12(2#,4#)-дион 6,6-диоксидов

3.8 Синтез цис-пиридо[3',2':5,6]пирано[3,4-Ь]пиперазин-2,5(Ш)-дионов

3.9 Синтез метил транс-5-оксо-3-(2-хлорпиридин-3-ил)пиперазин-2-карбоксилатов

3.10 Синтез потенциального лиганда рецептора CXCR4

Заключение

Список сокращений и обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые полициклические бис-лактамные скаффолды для дизайна биологически активных веществ»

Введение

Актуальность темы. Создание новых биологически активных соединений с ожидаемыми свойствами для разработки лекарственных препаратов является практически значимой задачей органической химии и ее актуальным направлением. Удобным инструментом в решении этой задачи в процессе конструирования «подобных лекарству» (druglike) соединений выступают многокомпонентные реакции (МКР), продукты которых часто обладают благоприятным фармакологическим профилем. Из доступных исходных веществ МКР позволяют разрабатывать с высокой производительностью библиотеки органических соединений для биологического скрининга. Кроме того, МКР открывают доступ к большому разнообразию новых гетероциклических структур с уникальным расположением атомов и периферийных заместителей, которые часто трудно получить с помощью альтернативных стратегий синтеза. Усложнение структуры продуктов МКР посредством так называемых постконденсационных модификаций позволяет расширить хемотипное разнообразие конечных соединений и синтезировать ранее неизвестные гетероциклические системы.

Реакция Кастаньоли-Кушмана (РКК, циклоконденсация циклических ангидридов дикарбоновых кислот с иминами) занимает уверенное место в ряду МКР по своей способности конструировать биологически значимые соединения - полизамещенные у-и 8-лактамы. Однако долгое время синтетический потенциал РКК ограничивался главным образом получением различных производных таких лактамов.

Недавно реализованное успешное вовлечение новых циклических ангидридов (гетероаналогов глутарового ангидрида) в РКК позволило расширить методологию данной реакции. Так, путем введения в РКК ^-защищенных ангидридов иминодиуксусной кислоты всего за одну стадию были получены полизамещенные функционализированные пиперазин-2-оны (5-оксипиперазин-2-карбоновые кислоты).

Аннелирование второго лактамного цикла путем постконденсационных модификаций пиперазинонового кольца привело к целому ряду новых насыщенных азагетероциклических каркасов - бициклические пиперазиноны «бис-лактамного» характера - пиперазино[1,2-а]пиперазин-1,4,7-трионы, пиперазино[1,2-а][1,4]диазепин-

3,6,10-трионы и пиперазино[1,2-а][1,4]диазоцин-3,6,11-трионы. А также

трициклические производные пиперазинонов «сультам-лактамного» характера -бензо[/]пиперазино[1,2-6][1,2,5]тиадиазепин-3,12(2#,4#)-дион 6,6-диоксиды и «лактон-лактамного» характера - пиридо[3',2':5,6]пирано[3,4-6]пиперазин- 2,5(Ш)-дионы.

Подобные структуры благодаря насыщенной «матрице» и конформационной жесткости бициклического каркаса обладают высоким потенциалом для биомедицинского приложения, в частности могут воспроизводить структуру ^-поворота полипептидной цепи, а также, в силу тех же свойств, являются удобными скаффолдами для дизайна и конструирования пептидомиметиков в целом.

Исследование и реализация стратегий «пост-РКК» модификаций в разработке новых синтетических подходов к пептидомиметическим соединениям - пиперазино[1,2-а]пиперазинонам являлись предметом настоящего диссертационного исследования.

Работа была выполнена в Лаборатории химической фармакологии Института химии Санкт-Петербургского государственного университета (2016-2019 гг.) при финансовой поддержке РНФ (гранты 14-50-00069 и 19-75-30008).

Степень разработанности темы. В литературе представлено небольшое число работ применительно к синтезу производных пиперазино[1,2-а]пиперазинонов. Основная сложность состоит в разработке подходов к синтезу пиперазинового цикла необходимым образом функционализированного для дальнейшего наращивания бициклического каркаса. Кроме того, получение такого рода структур часто сопряжено с необходимостью контроля относительной или абсолютной конфигурации создаваемых стереоцентров, процессами рацемизации и разделения смеси диастереомеров. Подходы к синтезу других гетероциклических структур, полученных в рамках данной работы, в литературе отсутствуют.

Цель диссертационной работы заключалась в разработке новых подходов к синтезу пептидомиметических бис-лактамных скаффолдов на основе бициклических и трициклических пиперазинонов путем реализации постконденсационных модификаций продуктов реакции Кастаньоли-Кушмана - производных 5-оксопиперазин-2-

карбоновых кислот, а также исследование принципиальной возможности применения синтезированных каркасов в дизайне биологически активных веществ.

Для достижение данной цели были сформулированы следующие задачи:

• Поиск оптимальных условий протекания последовательных реакций ацилирования и циклизации с участием ^,^-1,4-бинуклеофилов (производных 5-оксопиперазин-2-карбоксамидов) и алифатических диэлектрофилов, приводящих к бициклическим лактамам (пиперазино[1,2-а]пиперазинонам).

• Изучение реакционной способности метил 5-оксопиперазин-2-карбоксилатов как субстратов, содержащих фрагмент а-аминокислоты, в реакциях пептидного сочетания с природными аминокислотами.

• Проверка возможности использования защитной группы на атоме азота пиперазинонов (2-нитрофенилсульфонильной) в «пост-РКК» преобразованиях: восстановления нитрогруппы/амидирования.

• Изучение возможности протекания реакции внутримолекулярного амидирования 5-оксопиперазин-2-карбоксамидов, содержащих в иминной части молекулы активный атом галогена в орто-положении ароматического кольца (2-хлорпиридиновый фрагмент).

• Дизайн и синтез потенциальных лигандов пептидергических рецепторов на основе нового бис-пиперазинового скаффолда.

Научная новизна диссертационной работы

■ Разработаны два новых диастереоселективных подхода к синтезу цис- и транс-2,8,9-тризамещенных тетрагидро-1#-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-трионов с новым типом замещения.

■ Предложены синтетические подходы к ранее неизвестным аннелированным 7- и 8-членным производным пиперазин-2-онов путем использования природных аминокислот в реакции с «пост-РКК» субстратами (метил 5-оксопиперазин-2-карбоксилатами).

■ Получен ряд соединений с новым вариантом применения фармакологически релевантного скаффолда 1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксида, аннелированного с циклом пиперазин-2-она - транс-бензо[/]пиперазино[1,2-Ь][1,2,5]тиадиазепин-3,12(2Н,4Н)-дион 6,6-диоксиды.

■ Предложен синтез ранее неописанных трициклических лактонов - цис-пиридо[3',2':5,6]пирано[3,4-Ь]пиперазин-2,5(1Я)-дионов в одну стадию по РКК.

■ При помощи инструментов компьютерного моделирования осуществлен дизайн и синтез потенциальных лигандов хемокиновых рецепторов CXCR4 на основе каркаса пиперазино[1,2-а]пиперазинона.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в расширении границ применимости «пост-РКК» модификаций в синтезе ранее неизвестных гетероциклических систем, удовлетворяющих критериям подобия лекарству (drug-likeness). На основе выработанных подходов показана возможность эффективно конструировать новые фармакологически релевантные скаффолды для последующего дизайна миметиков биологически активных пептидов. Опираясь на литературные данные проведен рациональный дизайн лигандов хемокиновых рецепторов с использованием инструментов компьютерного моделирования (докинга) на основе каркаса пиперазино[1,2-а]пиперазинона. Один из лигандов успешно синтезирован и готов к биологическим испытаниям.

Методы и методология исследования. В ходе работы над диссертационным исследованием использовались следующие современные физико-химические методы анализа для установления строения полученных соединений: масс-спектроскопия

1 13 1 1 13 1 13

высокого разрешения (HRMS-ESI); 1D (1H, CfH}) и 2D (1H,13C-HSQC и 1H,13C-HMBC) ЯМР-спектроскопия и методы рентгеноструктурного анализа (РСА) монокристаллов. Кроме того, для сравнения термодинамической устойчивости стереоизомеров проводились квантово-химические расчеты их энергий в наиболее стабильной конформации (расчёты проведены д.х.н., проф. Новиковым М. С.). Докинг кандидатных пептидомиметических лигандов в кристаллическую структуру хемокиновых рецепторов CXCR4 был проведен к.х.н., м.н.с. Гуреевым М. А. (СПбГТИ (ТУ)).

Степень достоверности результатов и апробация работы. Достоверность результатов обеспечена воспроизводимостью экспериментальных данных и использованием совокупности физико-химических методов анализа для установления строения полученных соединений. Материалы работы опубликованы в трех научных статьях в международных журналах, реферируемых в системах цитирования РИНЦ, Web of Science и Scopus, и представлены на трех докладах (устных и стендовых) на международных и всероссийских (с международным участием) конференциях.

Положения, выносимые на защиту:

- Разработка новых методов синтеза диастереомерно чистых 2,8,9-тризамещенных цис-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-трионов на основе реакций N-ацилирования и внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома хлора (Sn2) в 5-оксопиперазин-2-карбоксамидах.

- Методы синтеза ранее неописанных пиперазино[1,2-а][1,4]диазепин-3,6,10-трионов и пиперазино[1,2-а][1,4]диазоцин-3,6,11-трионов транс-конфигурации, а также транс-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]пиразин-1,4,7-триона на основе реакции взаимодействия метил 5-оксопиперазин-2-карбоксилатов с аминокислотами - N-метилглицином, ß- и у-аминомасляной кислотами.

- Методы синтеза ранее неописанных трициклических производных пиперазинонов на основе РКК и «пост-РКК» трансформаций: цис-пиридо[3',2':5,6]пирано[3,4-Ь]пиперазин-2,5(Ш)-дионов и транс-бензо[/]пиперазино[1,2-Ь][1,2,5]тиадиазепин-3,12(2Я,4#)-дион 6,6-диоксидов.

- Возможность использования нового бис-пиперазинового скаффолда в дизайне потенциальных лигандов пептидергических рецепторов.

Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 118 наименований. С целью введения в тематику исследования и обоснования его содержания в обзоре литературы представлены данные о известных «пост-РКК» модификациях для доступа к ранее неизвестным структурам. В соответствии с целью работы вторая часть литературного обзора посвящена рассмотрению основных методов

синтеза пептидомиметических бициклических пиперазинонов. Также включены главы, в ознакомительной форме излагающие концепцию пептидомиметиков и миметиков (3-поворота пептида, а также анализ известных биологически активных пептидомиметиков на основе бициклических пиперазинонов. Работа изложена на 135 страницах.

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Постконденсационные модификации продуктов реакции Кастаньоли-

Кушмана

Реакция формального циклоприсоединения между иминами и циклическими ангидридами была открыта Н. Кастаньоли и М. Кушманом и впоследствии использована для синтеза природных соединений и их аналогов [1-8,21,25,30].

Введение в РКК новых циклических ангидридов дикарбоновых кислот, а также модификация структуры исходных иминов позволяет получать за одну стадию (включая тандемные процессы) разнообразные сложные полициклические каркасы, часто труднодоступные альтернативными способами синтеза. В обзорах [9-10] приведены наиболее последние результаты. Кроме того, в научной группе М. Красавина были проведены многочисленные исследования в этом направлении [11-17].

В данной части литературного обзора будут рассмотрены ключевые известные примеры из литературы преобразования продуктов РКК посредством так называемых постконденсационных модификаций, основанные на линейных синтетических последовательностях реакций.

1.1.1 Постмодификации продуктов РКК с участием иминной компоненты

Пример использования продуктов РКК был показан Т. Бергом и коллегами в синтезе замещенных 2-азабициклов [118-20]. Так, путем введения 1,3-азадиенов 2 в реакцию формального [4+2]-циклоприсоединения (РКК) с гексациклическими ангидридами вида 1а-с были получены с высокой диастереоселективностью вицинально функционализированные N-гетероциклы 3-5, несущие в а-положении алкенильный фрагмент (Схема 1.1).

1а, х = О 1Ь, X = Б 1с, X = сн2

1) Толуол, 90 °С

2) К2С03| ДМФА

Ме1, к. т.

X чС02Ме О^М^^Аг

3, х = о

4, X = Б

5, X = СН2

^ = А1к, Аг К" = Н, Ме

Схема 1.1

Из литературы известно, что гомофталевый ангидрид (ГФА) реагирует с ароматическими иминами, образуя азагетероциклические циклоаддукты 6. Тогда как его реакция с а, в-ненасыщенными иминами вида 7 приводит к карбоциклическим аддуктам - енаминонам 8 (Схема 1.2). На основании этого авторы предположили, что пониженная а-СН-кислотность циклических ангидридов 1а-с в реакциях с 1,3-азадиенами могла бы обеспечить баланс между их реакционной способностью и селективностью в сторону образования лактамов, подобных 6.

о о ^о

,\С02Н

Схема 1.2

Хемоселективная трансформация боковой сложноэфирной группы в субстратах 3 и 5 литийорганическими соединениями приводила к четвертичным алкильным/бензиловым спиртам 9 (алкенолам) (Схема 1.3). Последние выступали ключевыми синтетическими предшественниками для всех последующих разработанных вариантов «пост-РКК» модификаций в синтезе новых бициклических структур.

(3.0 экв.)

ТГФ, -78 °С

К' К" 3 или 5 К,К = Н или Ме

Так, палладий-катализируемая внутримолекулярная этерификация (окислительное алкоксилирование) алкенолов из субстратов 3 или 5 в присутствии основания приводила к лактамам 10 [18] (Схема 1.4).

31М пи!

X чС02Ме

N

3 или 5

(3.0 экв.)

Р|1 ТГФ, -78 °С

2) Рс1(ОАс)2 (5 мол%) и2С03 (1.5 экв.) РЫ(ОАс)2(1.5 экв.) С6Р61 100 °С

Ме Ме

О. X.

СГ N у РИ ^ Ме

Юа, 79%

Аг Аг

о^.Х

СГ N ^Г РИ Ме

ЮЬ, 83% Аг = 3-МеОР11

N

К"

10

РЬ

Схема 1.4

Было показано, что спирты 9 под действием каталитических количеств кислоты Льюиса (FeClз) подвергаются внутримолекулярной дегидратации/циклизации [19], результате чего были получены бициклические соединения 11 (Схема 1.5).

у

^п Т он

К"

РеС13*6Н20 (5 мол%)

МеС1Ч, 80 °С

грш

X И"

Г" ТУ*

о 11

№ = А1к, Аг К" = Н, Ме

РГ = А1к, Аг, а11у1, а1купу1 п = 0,1 X = СН2, О

Схема 1.5

Авторами был предложен возможный механизм показанной выше реакции: протонирование и дегидратация 9 приводит к карбокатиону 12, внутримолекулярное электрофильное присоединение которого по алкенильному фрагменту дает циклический карбокатион 13. Депротонирование 13 приводит к целевому соединению 11 наряду с возможными побочными процессами образования 14 и 15 (Схема 1.6).

х

Аг

К"

ТМ-кат.

кислота Льюиса

12

^ К"

изомеризация

депротонирование

изомеризация

11

Схема 1.6

Также на примере замещенных спиртов 9 дополнительно был разработан подход, основанный на С-Н функционализации (внутримолекулярной енольной этерификации) в синтезе лактамов 10 (Схема 1.4). При этом применялись более дешевые в сравнении с палладием катализаторы на основе меди [20]. Лактамы 10, содержащие боковые геминальные алкенильные заместители, по реакции метатезиса приводили к получению спиротрициклических дигидропиранов 16 (Схема 1.7).

С|'рСу3РЬ О кат. Граббса 2-покол. (2 мол%)

РИ

гп СН2С12, 40 °С, 6 ч

Схема 1.7

1.1.2 Постмодификации продуктов РКК посредством преобразования

циклических ангидридов

Исследования группы М. Кушмана были сосредоточены главным образом на изучении реакции янтарного и гомофталевого (ГФА) ангидридов с иминами [3,5]. Использование других субстратов, в частности замещенных производных янтарного ангидрида, было изучено мало. Однако было сделано наблюдение, что фенилянтарный ангидрид является реакционноспособным субстратом для РКК [2].

«Пробел» в этой области был восполнен экспериментами, предпринятыми в группе Д. Шоу, где был изучен синтетический потенциал новых ангидридов в РКК, главным образом производных янтарного ангидрида. В результате были разработаны эффективные подходы к синтезу структурно разнообразных библиотек малых молекул [21-26]. Высокий уровень скелетного разнообразия продуктов был достигнут за счет дизайна «пост-РКК» преобразований.

Так, путем тщательно продуманного размещения ключевых функциональных групп как в альдегидной (стратегия А), так и в ангидридной частях (стратегия B) участников РКК были реализованы новые трехстадийные подходы к синтезу разнообразных трициклических и спироциклических каркасов вида 20 и 21, схожих с биоактивными малыми молекулами [27] (Схема 1.8). В данном подходе расположение периферийных заместителей определяло структуру конечных продуктов.

о

По стратегии А кислоту 22 переводили в амид 22', который далее претерпевал циклизацию в трициклический тетрагидрохинолон 23. Использование орто-арилбромидов вместо орто-арилиодидов в данном случае не приводило к циклизации (Схема 1.9 и стратегия А, Схема 1.8).

& = 2-МеО-С6Н4СН2СН2 Схема 1.9

Однако стратегию В реализовать аналогичным образом (то есть через внутримолекулярное амидирование арилйодидов) не удалось. Вместо этого прибегли к реакции прямого нуклеофильного ароматического замещения. С этой целью был синтезирован специальным образом замещённый янтарный ангидрид 24, который после РКК давал аддукт 25 в виде смеси диастереомеров. Амидирование свободной карбоксильной группы в последнем приводило к амиду 26 с выходом 80% на две стадии. Последний претерпевал реакцию внутримолекулярного ароматического замещения в присутствии карбоната калия и давал с высоким выходом спироциклический аддукт 27 [28] (Схема 1.10).

МеО

Схема 1.10

В той же исследовательской группе было показано, что 3-арилтиозамещенные янтарные ангидриды могут образовывать у-лактамы 28 с высокой

диастереоселективностью [29]. Этот процесс также может быть реализован в «one-pot» формате по четырехкомпонентной реакции между альдегидами, аминами, тиолами и малеиновым ангидридом (Схема 1.11). На схеме представлены некоторые примеры полученных продуктов.

Rl

HS +

NH= rAh

Толуол кипячение

r1n

+ iL

ö' \ 3 R2 H SR3

R2 TT"

K2CO3/CH3I R^S

COOMe

28

"COOMe S(p-tol)

94% (>95:5)

Схема 1.11

"COOMe S(p-tol)

80% (>95:5)

'COOMe

68% (71:29)

"COOMe

92% (>95:5)

В рамках данной работы была изучена способность тиоэфирной группы в лактамах 28 служить предшественниками реакционноспособных интермедиатов - катионов, анионов и радикалов для образования новых С-С связей в синтезе разнообразных каркасов.

Наличие двухвалентной серы (склонной к окислению в условиях живого организма) в продуктах РКК может рассматриваться как недостаток с точки зрения разработки лекарственного средства. Однако авторы продемонстрировали возможность удаления тиоэфирной группы как напрямую (с получением 29, Схема 1.12), так и после окисления тиоэфира 30 до сульфоксида 31, что приводит после элиминирования сульфиновой кислоты к ненасыщенным лактамам - пирролинонам 32, существующим в виде смеси таутомеров (Схема 1.13).

-/••""СООМе 28а

I

А1ВМ (ТМв^Н

СОО^Ви

СООМе

29, 89%

Схема 1.12

У" "'СООМе

СООЕ1

[О]

.....СООМе . ривОН

80(р-и>1)

СООМе

30

СООЕ1

33%

СООЕ1

Схема 1.13

Обработка сульфоксида 33 реактивом Гриньяра (изопропилмагнийхлоридом) приводила к генерации промежуточного карбаниона, который подвергался внутримолекулярной реакции присоединения по Михаэлю с образованием с высокой диастереоселективностью трициклического каркаса индено[1,2-6]пиррол-2-она 34 (Схема 1.14).

Схема 1.14

Продукты РКК, полученные из арилтиозамещенных янтарных ангидридов, были использованы в пятистадийном синтезе трициклического каркаса мартинелловой кислоты из мартинеллина [21]. Оба соединения являются алкалоидами, выделенными из тропического растения МаШпеНа iquitosensis.

Лактам 36 с выходом 61% получали по РКК из ангидрида 35. Обработка соединения 36 никелем Ренея приводила к восстановительному удалению арилтиогруппы и восстановлению нитрогруппы до соответствующего анилина. Последний претерпевал частичную лактамизацию с образованием трициклического лактама 37 (^wc-конфигурация была доказана методом РСА монокристаллов). Для достижения полной конверсии в реакцию добавляли DBU. В результате с выходом 41% был получен продукт 37. Формирование полного каркаса природной мартенелловой кислоты (а также мартенеллина) - соединение 38 - происходило в три стадии с выходом 73% (Схема 1.15). Примечательно, что авторы наблюдали образование единственного диастереомера конечного трициклического лактама 38, относительную конфигурацию которого подтверждали с помощью спектроскопии NOESY.

Схема 1.15

Сообщалось также о применении РКК и «пост-РКК» к шестистадийному синтезу пирролизидинового алкалоида (±)-изоретронеканола [25]. Это стало возможно благодаря использованию в РКК высокореакционноспособного сульфонилзамещенного янтарного ангидрида 40.

Реакция ангидрида 40 с имином 39 (полученного из коричного альдегида и аллиламина) приводила с высокой диастереоселективностью к замещенному у-лактаму

41. Аннелирование второго кольца происходило по реакции метатезиса боковых алкенильных заместителей с получением пирролизидинового бициклического каркаса

42. Удаление фенилсульфольнильной группы, содержащейся в соединении 42, под

о

действием ББи давало продукт 44, который превращали в (±)-изоретронеканол в две стадии с низким выходом. Альтернативный подход заключался в гидрогенолизе соединения 42 с образованием лактама 43. Двойную связь в последнем восстанавливали с образованием соединения 45, который был превращен в (±)-изоретронеканол в одну стадию. Второй путь получения (±)-изоретронеканола оказался менее удобным, однако целевое соединение в данном случае было получено с гораздо более высоким выходом без использования автоклава, что необходимо для восстановления пиррола 44 в соединение 45 (Схема 1.16).

1) О ТГФ

2) ТМЗСН1Ч2 78%

-он

(±)-изоретронеканол

РИ

О

■^уЛ

гГ^^'ЭОгРЬ ^ С02Ме 41

кат. Граббса 2-покол. (3 мол%)

86%

1) Н2, Рс1/С 99%

ЭОгРЬ

42 С02Ме

43 С02Ме

2) ОВи 84%

Н2, Рс1/С 99%, >95:5 с1г

ови

41%

45 Н С02Ме

Схема 1.16

На основе ^-сульфонилимина 46 и замещенного янтарного ангидрида 47 был разработан пример РКК [30]. Данный подход был успешно применен к синтезу полизамещенного каркаса сложного природного соединения - (±)-бисавентантрамида Б-6. Последний относится к классу защитных метаболитов растений (фитоалексинов), обладает хорошей биодоступностью для млекопитающих, а также антиоксидантными, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. На Схеме 1.17 показана ретросинтетическая схема, иллюстрирующая данный подход.

двойное N-арилирование по Бухвальду

>

О

ОМе

Схема 1.17

Исходный у-лактам по РКК был синтезирован с высокой диастереоселективностью из имина 46 с 2-триметилсилилсульфонильной (SES) защитной группой и ангидрида 47. Для этого ангидрид 47 переводили в соответствующий енолят под действием сильного основания (диизопропиламида лития) при пониженной температуре. В этой форме он эффективно вступал во взаимодействие с имином 46 по реакции Манниха с последующим внутримолекулярным ^-ацилированием, что и приводило к у-лактаму, а после удаления силильной защитной группы - к NH-лактаму 48. Введение двух идентичных арильных заместителей по амидному и лактамному атомам азота для получения соединения 50 проводили двойным медькатализируемым N-арилированием с использованием арилйодида 49. Последующее удаление двух изопропильных заместителей и гидролиз двух сложноэфирных групп приводило к образованию к (±)-бисавентантрамида B-6 с суммарным выходом 72% на две стадии (Схема 1.18).

о

4 экв. 6 20 мол% Cul 40 мол% DMEDA

К3РО4, диоксан 50 °С, 72 ч 72%

2) LiOH, ТГФ/Н20 к. т., 17ч 72% (2 стадии)

1) BCI3, CH2CI2 0 °С -> к. т., 3 ч

МеО

НО.

ОН

(±)-Бисавенантрамид Б-6

II'V- ОМе

Схема 1.18

1.1.3 Постмодификации продуктов РКК с участием ГФА

Потенциал РКК с участием ГФА и «пост-РКК» преобразований был продемонстрирован в работах М. Кушмана [31-34].

Некоторые разработанные этой группой трансформации приведены на Схеме 1.19. В частности, по РКК с участием 6,7-диметоксизамещенного гомофталевого ангидрида 51 была получена диастереоселективная смесь продуктов. Выделенный из этой смеси с выходом 60% основной диастереомер транс-52 подвергали этерификации, дегидрированию посредством элиминирования фенилселеноксида и щелочному гидролизу, что приводило к образованию смеси тетрациклического продукта 53а и нециклизованной аминокислоты. Последняя в чистом виде не выделялась. Аналогичным обзором были синтезированы дибезно[с,^][1,6]нафтиридины вида 53, содержащие другие боковые заместители. Полученные соединения проявили мощную ингибиторную активность в отношении топоизомеразы I человека, что говорит о перспективности использования данного класса соединений в качестве противоопухолевых препаратов (Схема 1.19).

о

транс-52,60%

О

цис-52,35%

кон

Н20/этиленгликоль (1:1)

уыпаиоима А л

0 °С —> К. Т., 6 Ч 62%

Н

Кроме того, группой Кушмана была показана возможность применения РКК в синтезе каркасов природных алкалоидов [8, 35-37].

Другие синтетические стратегии, включающие постмодификации продуктов РКК можно также найти в работах [38-42].

В литературе встречаются такие конденсированные структуры, которые обозначаются термином «бициклические пиперазиноны» - в общем виде так обозначаются гетероциклические соединения, аннелированные пиперазиновым циклом, как правило, следующим образом:

В виду большого числа структур, обозначаемых таким образом (X = CH2, O, S, NH), в данной работе будут рассмотрены их азааналоги и известные методы синтеза пиперазино[1,2-а]пиперазинонов («6/6» системы, они же далее бис-лактамы). Аннелированные «6/7» и «6/8» пиперазиноны в литературе не представлены. В работах [43-46] были получены бензоаннелированные производные «6/7» систем -пиперазинобензодиазепины и проведены их биологические испытания в качестве непептидных антагонистов рецептора вазопрессина.

Впервые получение соединения вида 55 упоминается в немецкой статье Archiv der Pharmazie от 1962 г [47]. Продукт конденсации 1,3-бисзамещенного пропан-2-она и 2,4-динитрофенилгидразина вида 54 подвергали расщеплению по связи N-N гидразона (восстановлению C=N связи с отщеплением триаминобензола) на никеле Ренея с последующей циклизацией с образованием бис-лактама 55 (4,6-диоксо-пиперазино[1,2-а]пиперазина) с выходом 26%. (Схема 1.20).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Усманова Лилия Маратовна, 2021 год

Список литературы

1. Castagnoli, N. The condensation of succinic anhydride with N-benzylidene-N- methylamine. Stereoselective synthesis of trans- and cis-1-methyl-4-carboxy-5-phenyl- 2-pyrrolidinone / N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1969. - 34. - P. 3187-3189.

2. Cushman, M. Condensation of succinic anhydrides with Schiff bases. Scope and mechanism / M. Cushman, N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1971. - 36. - P. 3404-3406.

3. Cushman, M. The condensation of imines with homophthalic anhydrides. A convergent synthesis of cis- and trans-13-methyltetrahydroprotoberberines / M. Cushman, J. Gentry, F. W. Dekow // J. Org. Chem. - 1977. - 42. - P. 1111-11116.

4. Cushman, M. Novel approach to the synthesis of nitrogen analogs of the tetrahydrocannabinols / M. Cushman, N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1973. - 38. - P. 440448.

5. Cushman, M. Synthesis of pharmacologically active nitrogen analogs of the tetrahydrocannabinols / M. Cushman, N. Jr. Castagnoli // J. Org. Chem. - 1974. - 39. - P. 1546-1550.

6. Cushman, M. A study and mechanistic interpretation of the electronic and steric effects that determine the stereochemical outcome of the reaction of Schiff bases with homophthalic anhydride and 3-phenylsuccinic anhydride / M. Cushman, E. J. Madaj // J. Org. Chem. - 1987.

- 52. - P. 907-915.

7. Haimova, M. A. A highly stereoselective synthesis of 3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinones and 8-oxoberbines from homophthalic anhydrides and azomethines / M. A. Haimova, N. M. Mollov, S. C. Ivanova, A. I. Dimitrova, V. I. Ognyanov // Tetrahedron - 1977. - 33. - P. 331336.

8. Cushman, M. Total Synthesis of (±)-14-Epicorynoline, (±)-Corynoline, and (±)-6-Oxocorynoline / M. Cushman, A. Abbaspour, Y. P. Gupta // J. Am. Chem. Soc. - 1983. - 105.

- Р. 2873- 2879

9. Krasavin, M. Current diversity of cyclic anhydrides for the Castagnoli-Cushman- type formal cycloaddition reactions: prospects and challenges / M. Krasavin, D. Dar'in // Tetrahedron Lett. - 2016. -57. - P. 1635-1640.

10. Gonza lez-Lo pez, M. Cyclic anhydrides in formal cycloadditions and multicomponent reactions / M. Gonza lez-Lo 'pez, J. T. Shaw // Chem. Rev. - 2009. -109. - P. 164-189.

11. Dar'in, D. New Heterocyclic Product Space for the Castagnoli-Cushman Three-Component Reaction / D. Dar'in, O. Bakulina, M. Chizhova, M. Krasavin // Org. Lett. - 2015.

- 17. - P. 3930-3933.

12. Chizhova, M. New Dicarboxylic Acid Anhydride for Ambient-Temperature Castagnoli-Cushman Reactions / M. Chizhova, O. Bakulina, D. Dar'in, M. Krasavin // Chemistry Selection

- 2016. - 1. - P. 5487-5492.

13. Bakulina, O. o-Phenylenediacetic Acid Anhydride in the Castagnoli-Cushman Reaction: Extending the Product Space to e-Lactams / O. Bakulina, D. Dar'In, M. Krasavin // Synlett. -2017. 28. - P. 1165-1169.

14. Lepikhina, A. Skeletal Diversity in Combinatorial Fashion: A New Format for the Castagnoli-Cushman Reaction / A. Lepikhina, D. Dar'In, O. Bakulina, E. Chupakhin, M. Krasavin // ACS Comb. Sci. - 2017. - 19. - P. 702-707.

15. Bakulina, O. A General Way to Construct Arene-Fused Seven-Membered Nitrogen Heterocycles / O. Bakulina, M. Chizhova, D. Dar'in, M. Krasavin // European J. Org. Chem.

- 2018. - P. 362-371.

16. Moreau, E. The First Example of Azole-Fused Cyclic Anhydride Reacting in the Castagnoli-Cushman Way / E. Moreau, D. Dar'In, M. Krasavin // Synlett. - 2018. - 29. - P. 890-893.

17. Chupakhin, E. The Castagnoli-Cushman reaction in a three-component format / E. Chupakhin, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Lett. - 2018. - 59. - P. 2595-2599.

18. Braunstein, H. Modular access to vicinally functionalized allylic (thio)morpholinonates and piperidinonates by substrate-controlled annulation of 1,3-azadienes with hexacyclic anhydrides

/ H Braunstein, S. Langevin, M. Khim, J. Adamson, K. Hovenkotter, L. Kotlarz, B. Mansker, T. K. Beng // Org. Biomol. Chem. - 2016. - 14. - P. 8864-8872.

19. Hovenkotter, K. Expedient and modular access to 2-azabicyclic architectures by iron-catalyzed dehydrative coupling of alcohol-bearing allylic lactams / K. Hovenkotter, H. Braunstein, S. Langevin, T. K. Beng // Org. Biomol. Chem. - 2017. - 15. - P. 1217-1221.

20. Beng, T. K. Copper-catalyzed regioselective dehydrogenative alkoxylation of morpholinonyl alkenols: application to the synthesis of spirotricyclic dihydropyrans and of trans-fused bicyclic morpholines / T. K. Beng, M. Bauder, M. J. Rodriguez, A. Moreno // New J. Chem. - 2018. - 42. - P. 16451-16455.

21. Ng, P. Y. Cycloaddition Reactions of Imines with 3-Thiosuccinic Anhydrides: Synthesis of the Tricyclic Core of Martinellic Acid / P. Y. Ng, C. E. Masse, J. T. Shaw // Org. Lett. -2006. - 8. - P. 3999-4002.

22. Wei, J. Diastereoselective Synthesis of y-Lactams by a One-Pot, Four-Component Reaction / J. Wie, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2007. - 9. - P. 4077-4080.

23. Tang, Y. One-Step Synthesis of Complex Nitrogen Heterocycles from Imines and Alkyl-Substituted Maleic Anhydrides / Y. Tang, J. C. Fettinger, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2009. - 11. - P. 3802-3805.

24. Tan, D. Q. Stereoselective Synthesis of y-Lactams from Imines and Cyanosuccinic Anhydrides / D. Q. Tan, A. Younai, O. Pattawong, J. C. Fettinger, P. H. - Y. Cheong, J. T. Shaw // Org. Lett. - 2013. - 15. - P. 5126-5129.

25. Sorto, N. A. Diastereoselective Synthesis of y- and 8-Lactams from Imines and Sulfone-Substituted Anhydrides / N. A. Sorto, M. J. Di Maso, M. A. Munoz, R. J. Dougherty, J. C. Fettinger, J. T. Shaw // J. Org. Chem. - 2014. - 79. - P. 2601-2610.

26. Di Maso, M. J. Diastereoselective Synthesis of and Mechanistic Understanding for the Formation of 2-Piperidinones from Imines and Cyano-Substituted Anhydrides / M. J. Di Maso, K. M. Snyder, F. De Souza Fernandes, O. Pattawong, D. Q. Tan, J. C. Fettinger, P. H. Y. Cheong, J. T. Shaw // Chem. - A Eur. J. - 2016. - 22. - P. 4794-4801.

27. Masse, C. Divergent Structural Complexity from a Linear Reaction Sequence: Synthesis of Fused and Spirobicyclic y-Lactams from Common Synthetic Precursors / C. E. Masse, P. Y. Ng, Y. Fukase, M. Sa'nchez-Rosello ' , Jr. T. Shaw // J. Comb. Chem. - 2006. - 8. - P. 293296.

28. Tan, D. Synthesis of a y-Lactam Library via Formal Cycloaddition of Imines and Substituted Succinic Anhydrides / D. Q. Tan, A. L. Atherton, A. J. Smith, C. Soldi, K. A. Hurley, J. C. Fettinger, Jr. T. Shaw // ACS Comb. Sci. - 2012. - 14. - P. 218-223.

29. Biggs-Houck, J. Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions of a-Thioaryl Carbonyl Compounds for the Synthesis of Complex Heterocyclic Molecules / J. E. Biggs-Houck, R. L. Davis, J. Wei, B. Q. Mercado, M. M. Olmstead, D. J. Tantillo, Jr.T. Shaw // J. Org. Chem. -2012. - 77. - P. 160-172.

30. Di Maso, M. Synthesis of (±)-Bisavenanthramide B-6 by an Anionic Anhydride Mannich Reaction / M. J. Di Maso, G. M. Nepomuceno, M. A. St. Peter, H. H. Gitre, K.S. Martin, Jr. T. Shaw // Org. Lett. - 2016. - 88. - P. 1740-1743.

31. Kiselev, E. Design, Synthesis, and Evaluation of Dibenzo[c,h][1,6]naphthyridines as Topoisomerase I Inhibitors and Potential Anticancer Agents / E. Kiselev, T. S. Dexheimer, Y. Pommier, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2010. - 53. - P. 8716-8726.

32. Kiselev, E. Dibenzo[c,h][1,5]naphthyridinediones as Topoisomerase I Inhibitors: Design, Synthesis, and Biological Evaluation/ E. Kiselev, N. Empey, K. Agama, Y. Pommier, M. Cushman // J. Org. Chem. - 2012. - 77. - P. 5167-5172.

33. Lv, P. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of O-2-Modified Indenoisoquinolines as Dual Topoisomerase I-Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I Inhibitors / P. Lv, K. Agama, C. Marchand, Y. Pommier, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2014. - 57. - P. 4324-4324.

34. Lv, P. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potential Prodrugs Related to the Experimental Anticancer Agent Indotecan (LMP400) / P.Lv, M. S. A. Elsayed, K. Agama, C. Marchand, Y. Pommier, M. Cushman // J. Med. Chem. - 2016. - 59. - P. 4890-4899.

35. Cushman, M. Utilization of the 1-ferrocenyl-2-methylpropyl substituent as a chiral auxiliary in the asymmetric syntheses of the benzophenanthridine alkaloids (+)- and (-)-corynoline / M. Cushman, J. K. Chen // J. Org. Chem. - 1987. - 52. - P. 1517-1521.

36. Cushman, M. Total synthesis of nitidine chloride / Cushman, J. K. Chen // J. Org. Chem. -1978. - 43. - P. 286-288.

37. Cushman, M. Total synthesis of (±)-chelidonine / M. Cushman, T. Choong, J. T. Valko, M. P. Koleck // J. Org. Chem. - 1980. - 45. - P. 5067-5073.

38. Floyd, D. Hit-to-Lead Studies for the Antimalarial Tetrahydroisoquinolone Carboxanilides / D. M. Floyd, P. Stein, Z. Wang, J. Liu, S.Castro, J. A. Clark, M. Connelly, F. Zhu, G. Holbrook, A. Matheny, M. S. Sigal, J. Min, R. Dhinakaran, S. Krishnan, S. Bashyum, S. Knapp, R. K. Guy // J. Med. Chem. - 2016. - 59. - P. 7950-7962.

39. Wang, Z. Stereochemical Aspects of T3P Amidations / Z. Wang, R.D. Barrows, T. J. Emge, S. Knapp // Org. Process Res. Dev. - 2017. - 21. - P. 399-407.

40. Burdzhiev, N. Synthesis and transformations of polysubstituted diastereomeric 5-oxomorpholin-2-carboxylic acids / N. Burdzhiev, E. Stanoeva, B. Shivachev, R. Nikolova // C. R. Chimie - 2014. - 17. - P. 420-430.

41. Sarnpitak, P. Convenient access to novel functionalized pyrazino[1,2-6] isoquinolin-6-one and diazepino[1,2-6]isoquinolin-7-one scaffolds via the Cushman multicomponent reaction followed by post-condensation / P. Sarnpitak, M. Krasavin // Tetrahedron Lett. - 2014. - 55.

- P. 2299-2303.

42. Burdzhiev, N. Reaction between glutaric anhydride and N-benzylidenebenzylamine, and further transformations to new substituted piperidin-2-ones / N. Burdzhiev, E. Stanoeva // Tetrahedron - 2006. - 62. - P. 8318-8326.

43. Matthews, J. Synthesis, resolution, and absolute configuration of novel tricyclic benzodiazepines / J. Matthews, A. Dyatkin, M. Evangelisto, D. Gauthier, L. Hecker, W. Hoekstra, F. Liu, B. Poulter, K. Sorgi, B. Maryanoff // Tetrahedron: Asymmetry - 2004. - 15.

- P. 1259-1267.

44. Matthews, J. Pyrazinobenzodiazepinesas Potent Nonpeptide Vasopressin Receptor Antagonists / J. Matthews, D. Hlasta, P. Andrade-Gordon, K. Demarest, E. Ericson, J. Gunnet, W. Hageman, R. Look, J. Moore, B. Maryanoff // Lett. in Drug Design & Discovery - 2005. -2. - P. 219-223.

45. Mieczkowski, A. A traceless solid-supported synthesis of novel pyrazinediazepinedione derivatives / A. Mieczkowski, J. Jurczak // Tetrahedron - 2010. - 66. - P. 2514-2519.

46. Mieczkowski, A. Novel (S)-1,3,4,12a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,12(2H,11H)-dione derivatives: Selective inhibition of MV-4-11 biphenotypic B myelomonocytic leukemia cells' growth is accompanied by reactive oxygen species overproduction and apoptosis / A. Mieczkowski, M. Psurski, M. Bagin ski, B. Bieszczad, M. Mroczkowska, M. Wilczek, J. Czajkowska, D. Trzybin ski, K. Woz niak, J. Wietrzyk // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2018. - 28. - P. 618-625.

47. Rink, M. Synthese des 2,8-Dimethylpiperazino[1,2-a]piperazins und des 1-Methcarbaethoxy-2-oxo-4-acetyl-6-(2',4'-dinitro)phenylhydrazon-hexahydro-l,4-diazepins / M. Rink, K. Feiden // Arch. Pharm. (Weinheim) - 1962. - 295. - P. 121-126.

48. Beim. H. New Synthesis of Octahydro-2-methyl-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine / H. Beim, A. Day // J. Heterocycl. Chem. - 1977. - 14. - P. 307-308.

49. Witiak, D. Synthesis and Antimetastatic Properties of Stereoisomeric Tricyclic Bis(dioxopiperazine) Analogues in a B16 Melanoma Model / D. Witiak, B. Trivedi // J. Med. Chem. - 1981. - 24. - P. 1329-1332.

50. Gubert, S. A Convenient Synthesis of Parent and 2-Substituted Octahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazines / S. Gubert, C. Braojos, A. Sacrista'n, J. Ortiz // Synthesis - 1991. -4. - P. 318-320.

51. Belov, V. An Easy Access to Bicyclic Peptides with an Octahydro[2H]pyrazino[1,2-a]pyrazine Skeleton /V. Belov, C. Funke, T. Labahn, M. Es-Sayed, A. de Meijere // Eur. J. Org. Chem. - 1999. - 50. - P. 1345-1356.

52. Limbach, M. High yielding selective access to spirocyclopropanated 5-oxopiperazine-2-carboxylates and 1,4-diazepane-2,5-diones from methyl 2-chloro-2-cyclopropylideneacetate / M. Limbach, V. Korotkov, M. Es-Sayed, A. de Meijere // Org. Biomol. Chem. - 2008. - 6. -P. 3816-3822.

53. Eguchi, M. Solid-Phase Synthesis and Structural Analysis of Bicyclic ß-Turn Mimetics Incorporating Functionality at the i to i + 3 Positions / M. Eguchi, M. Lee, H. Nakanishi, M. Stasiak, S. Lovell, M. Kahn // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - 121. - P. 12204-12205.

54. Kim, H. Design and Synthesis of Novel Conformational^ Restricted Peptide Secondary Structure Mimetics / H. Kim, H. Nakanishi, M. Lee, M. Kahn // Org. Lett. - 2000. - 2. - P. 301-302.

55. Golebiowski, A. Solid-Supported Synthesis of a Peptide ß-Turn Mimetic / A. Golebiowski, S. Klopfenstein, X. Shao, J. Chen, A. Colson, A. Grieb, A. Russell // Org. Lett. - 2000. - 17. - P. 2615-2617.

56. Golebiowski, A. Solid supported high-throughput organic synthesis of peptide b-turn mimetics via Petasis reaction/diketopiperazine formation / A. Golebiowski, S. Klopfenstein, J. Chen, X. Shao // Tetrahedron Lett. - 2000. - 41. - P. 4841-4844.

57. Golebiowski, A. Solid-Supported Synthesis of Putative Peptide ß-Turn Mimetics via Ugi Reaction for Diketopiperazine Formation / A. Golebiowski, J. Jozwik, S. Klopfenstein, A. Colson, A. Grieb, A. Russell, V. Rastogi, C. Diven, D. Portlock, J. Chen // J. Comb. Chem. -2002. - 4. - P. 584-590.

58. Lukina, T. Intramolecular [2+3]-addition of an azide to a C=C double bond as a novel approach to piperazines / T. Lukina, S. Sviridov, S. Shorshnev, G. Alexandrov, A. Stepanova // Tetrahedron Lett. - 2005. - 46. - P. 1205-1207.

59. Lukina, T. Novel approach to the synthesis of perhydropyrazino[1,2-a]pyrazine derivatives from amino alcohols / T. Lukina, S. Sviridov, S. Shorshnev, G. Aleksandrov, A. Stepanov // Tetrahedron Lett. - 2006. - 47. - P. 51-54.

60. Ivanov, A. Targeting protein-protein interactions as an anticancer strategy / A. Ivanov, F. Khuri, H. Fu // Trends Pharmacol. Sci. - 2013. - 34. - P. 393-400.

61. Jones, S. Principles of protein-protein interactions / S. Jones, J. Thornton // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1996. - 93. - P. 13-20.

62. Jin, L. Targeting Protein-Protein Interaction by Small Molecules / L. Jin, W. Wang, G. Fang // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2014. - 54. - P. 435-456.

63. Arkin, M. Small-Molecule Inhibitors of Protein-Protein Interactions: Progressing toward the Reality/ M. Arkin, Y. Tang, J. Wells // Chem. Biol. - 2014. - 21. - P. 1102-1124.

64. Arkin, M. Small-molecule inhibitors of protein-protein interactions: progressing towards the dream / M. Arkin, J. Wells // Nat. Rev. Drug Discovery - 2004. - 3. - P. 301-317.

65. Perez de Vega, M. Modulation of Protein-Protein Interactions by Stabilizing/Mimicking Protein Secondary Structure Elements / M. Perez de Vega, M. Martin-Martinez, R. Gonzalez-Muniz // Curr. Top. Med. Chem. - 2007. - 7. - P. 33-62.

66. Bogan, A. Anatomy of Hot Spots in Protein Interfaces / A. Bogan, K. Thorn // J. Mol. Biol. - 1998. - 280. - P. 1-9.

67. Guo, W. Hot spot-based design of small-molecule inhibitors for protein-protein interactions / W. Guo, J. Wisniewski, H. Ji // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 2546-2554.

68. Ibarra, A. Predicting and Experimentally Validating Hot-Spot Residues at Protein-Protein Interfaces / A. Ibarra, G. Bartlett, Z. Hegedüs, S. Dutt, F. Hobor, K. Horner, K. Hetherington, K. Spence, A. Nelson, T. Edwards, D. Woolfson, R. Sessions, A. Wilson // ACS Chem. Biol. -2019. - 14. - P. 2252-2263.

69. White, C. Contemporary strategies for peptide macrocyclization / C. White, A. Yudin //

Nature Chemistry - 2011. - 3. - P. 509-524.

70. Chapter 15: Cyclic Peptides as Privileged Structures, in: Privileged Scaffolds in Medicinal Chemistry: Design, Synthesis, Evaluation / P. Cherkupally, R. Ramesh, E. Jad, T. Govender, H. Kruger, B. De La Torre, F. Albericio; Edited by Stefan Bräse. - RSC: Cambridge, 2015. -398 P.

71. Peptidomimetics in Organic and Medicinal Chemistry: The Art of Transforming Peptides in Drugs / A. Guarna, A. Trabocchi. - John Wiley & Sons Ltd: United Kingdom, 2014. - 312 P.

72. Ahn, J. Peptidomimetics and Peptide Backbone Modifications / J. Ahn, N. Boyle, M. MacDonald, K. Janda // Mini Rev Med Chem. - 2002. - 5. - P. 463-473.

73. Methods of Organic Chemistry: Synthesis of Peptides and Peptidomimetics / M. Goodman, A. Felix. - G. Thieme: Stuttgart, New York, 2003. - Volume E 22a. - 395 P.

74. Grauer, A. Peptidomimetics - A Versatile Route to Biologically Active Compounds / A. Grauer, B. König // Eur. J. Org. Chem. - 2009. - 30. - P. 5099-5011.

75. Vagner, J. Peptidomimetics, a synthetic tool of drug discovery / J. Vagner, H. Qu, V. Hruby

// Curr Opin Chem Biol. - 2008. - 12. - P. 292-296.

76. Tran, T. Defining scaffold geometries for interacting with proteins: geometrical classification of secondary structure linking regions / T. Tran, C. Kulis, S. Long, D. Bryant, P. Adams, M. Smythe // J. Comput. Aided Mol. Des. - 2010. -24. - P. 917-934.

77. Marcelino, A. Roles of ß-Turns in Protein Folding: From Peptide Models to Protein Engineering / A. Marcelino, L. Gierasch // Biopolymers - 2008. - 89. - P. 380-391.

78. Kee, S. Design of ß-turn Based Therapeutic Agents / S. Kee, K. Jois // Curr. Pharm. Des. -2003. - 9. - P. 1209-1224.

79. Whitby, L. Design, Synthesis, and Validation of a ß-Turn Mimetic Library Targeting Protein-Protein and Peptide-Receptor Interactions / L. Whitby, Y. Ando, V. Setola, P. Vogt, B. Roth, D. Boger // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - 133. - P. 10184-10194.

80. Borthwick, A. 2,5-Diketopiperazines: Synthesis, Reactions, Medicinal Chemistry, and Bioactive Natural Products / A. Borthwick // Chem. Rev. - 2012. - 112. - P. 3641-3716.

81. Van, C. Structural Prerequisites for Receptor Binding of Helicokinin I, a Diuretic Insect Neuropeptide from Helicoverpa zea / C. Van, T. Zdobinsky, G. Seebohm, D. Nennstiel, O. Zerbe, J. Scherkenbeck // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - 13. - P. 2714-2725.

82. Van, C. Macrocyclic analogues of the diuretic insect neuropeptide helicokinin I show strong receptor-binding / C. Van, D. Nennstiel, J. Scherkenbeck // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - 23. - P. 3278-3286.

83. Malancona, S. Identification of MK-5710 ((8aS)-8a-methyl-1,3-dioxo-2-[(1S,2R)-2-phenylcyclopropyl] -N-(1 -phenyl- 1H-pyrazol-5-yl)hexahydroimid azo[1,5 -a]pyrazine-7( 1H)-carboxamide), a potent smoothened antagonist for use in Hedgehog pathway dependent malignancies, Part 1 / S. Malancona, S. Altamura, G. Filocamo, O. Kinzel, J. Hernando, M. Rowley, R. Scarpelli, C. Steinkühler, P. Jones // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - 21. - P. 44224438.

84. Kozlowski, M. Formation of the 7-Oxa-1,4,10-triazatricyclo[8.2.25,12]tetradecane-2,14-dione Ring System: Misrouted Synthesis of a Peptidomimetic / M. Kozlowski, P. Bartlett // J. Org. Chem. - 1996. - 61. - P. 7681-7696.

85. Welmaker, G. Synthesis and 5-Hydroxytryptamine (5-HT) Activity of 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-(6H)ones and 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalines / G. Welmaker, J. Nelson, J. Sabalski, A. Sabb, J. Potoski, D. Graziano, M. Kagan, J. Coupet, J. Dunlop, H. Mazandarani, S. Rosenzweig-Lipson, S. Sukoff, Y. Zhang // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2000. - 10. - P. 1991-1994.

86. Taylor, R. Combining Molecular Scaffolds from FDA Approved Drugs: Application to Drug Discovery / R. Taylor, M. MacCoss, A. Lawson // J. Med. Chem. - 2017. - 60. - P. 16381647.

87. Vitaku, E. Analysis of the Structural Diversity, Substitution Patterns, and Frequency of Nitrogen Heterocycles among U.S. FDA Approved Pharmaceuticals / E. Vitaku, D. Smith, J. Njardarson // J. Med. Chem. - 2014. - 57. - P. 10257-10272.

88. Vo, C.-V. Synthesis of Saturated N-Heterocycles / C.-V. Vo, J. Bode // J. Org. Chem. -2014. - 79. - P. 2809-2815.

89. Gettys, K. Recent Advances in Piperazine Synthesis / K. Gettys, Zh. Ye, M. Dai // Synthesis - 2017. - 49. - P. 2589-2604.

90. Tsuji, Y. Ruthenium Complex Catalyzed N-Heterocyclization. Syntheses of N-Substituted Piperidines, Morpholines, and Piperazines from Amines and 1,5-Diols / Y. Tsuji, K.-T. Huh, Y. Ohsugi, Y. Watanabe // J. Org. Chem. - 1985. - 50. - P. 1365-1370.

91. Rulev, A. Reaction of a-bromoenones with 1,2-diamines. Cascade assembly of 3-CF3-piperazine-2-ones via rearrangement / A. Rulev, M. Muzalevskiy, E. Kondrashov, I. Ushakov, A. Romanov, V. Khrustalev, V. Nenajdenko // Organic Letters - 2013. - Vol. 15, No 11. - P. 2726-2729.

92. Dandapani, D. Current strategies for diversity-oriented synthesis / S. Dandapani, L. Marcaurelle // Curr Opin Chem Biol. - 2010. - 14. - P. 362-370.

93. Yi, S. A Brief Overview of Two Major Strategies in Diversity-Oriented Synthesis: Build/Couple/Pair and Ring-Distortion / S. Yi, B. Varun, Y. Choi, S. Park // Front Chem. -2018. - 6. - P. 507-515.

95. Han, S.-Y. Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis / S.-Y. Han, Y.-A. Kim // Tetrahedron - 2004. - 60. - P. 2447-2467.

96. Yu, Z. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Sulfamide and Triazole Benzodiazepines as Novel p53-MDM2 Inhibitors / Z. Yu, Ch. Zhuang, Y. Wu, Z. Guo, J. Li, G. Dong, J. Yao, Ch. Sheng, Zh. Miao, W. Zhang // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - 15. - P. 1574115753.

97. Fanto, N. Design, Synthesis, and In Vitro Activity of Peptidomimetic Inhibitors of Myeloid Differentiation Factor 88 / N. Fanto, G. Gallo, A. Ciacci, M. Semproni, D. Vignola, M. Quaglia, V. Bombardi, D. Mastroianni, M. Zibella, G. Basile, M. Sassano, V. Ruggiero, R. De Santis, P. Carminati // J. Med. Chem. - 2008. - 51. - P. 1189-1202.

98. Di Santo, R. Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modeling Studies of TIBO-Like Cyclic Sulfones as Non-Nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors / R. Di Santo, R. Costi, M. Artico, R. Ragno, A. Lavecchia, E. Novellino, E. Gavuzzo, F. La Torre, R. Cirilli, R. Cancio, G. Maga // Chem. Med. Chem. - 2006. - 1. - P. 82-95.

100. Shen, Q. Highly Reactive, General, and Long-Lived Catalysts for Coupling Heteroaryl and Aryl Chlorides with Primary Nitrogen Nucleophiles / Q. Shen, S. Shekhar, J. Stambuli, J. Hartwig // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - 44. - P. 1371-1375.

101. Nicolas, L. Copper-catalysed amidation of 2-chloro-pyridines / L. Nicolas, P. Angibaud, I. Stansfield, L. Meerpoel, S. Reymond, J. Cossy // RSC Adv. - 2013. - 3. - P. 18787-18790.

102. Dar'in, D. The rare cis-configures trisubstitututed lactam products obtained by the Castagnoli-Cushman reaction in N,N-dimethylformamide / D. Dar'in, O. Bakulina, S. Nikolskaya, I. Gluzdikov, M. Krasavin // RSC Advances - 2016. - 6. - P. 49411-49415.

103. Arndt, V. Zur Darstellung von Diazomethan / V. Arndt, J. Amende // Angew. Chem. -1930. - 43. - P. 444-447.

104. Debnath, B. Small Molecule Inhibitors of CXCR4 / B. Debnath, Sh. Xu, F. Grande, A. Garofalo, N. Neamati // Theranostics - 2013. - 3. - P. 47-75.

105. Väben0, J. Progress toward rationally designed small-molecule peptide and peptidomimetic CXCR4 antagonists / J. Väben0, B. Haug, M. Rosenkilde // Future Med. Chem. - 2015. - 7. - P. 1261-1283.

106. Baumann, M. Influence of chain length on the activity of tripeptidomimetic antagonists for CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) / M. Baumann, M. Hussain, N. Henne, D. Garrote, S. Karlsh0j, T. Fossen, M. Rosenkilde, J. Väben0, B. Haug // Bioorg. Med. Chem. - 2017. -25. - P. 646-657.

107. Baumann, M. Synthesis of a novel tripeptidomimetic scaffold and biological evaluation for CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) antagonism / M. Baumann, L. Nome, Z. Zachariassen, S. Karlsh0j, T. Fossen, M. Rosenkilde, J. Väben0, B. Haug // Tetrahedron -2017. - 73. - P. 3866-3877.

108. Zachariassen, Z. Design, synthesis, and biological evaluation of scaffold-based tripeptidomimetic antagonists for CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) / Z. Zachariassen, S. Thiele, E. Berg, P. Rasmussen, T. Fossen, M. Rosenkilde, J. Väben0, B. Haug // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - 22. - P. 4759-4769.

109. Organicum. Practical Handbook of Organic Chemistry / H. Becker, W. Berger, G. Domschke - Addison-Wesley Pub. Co: U.S.A., 1973. - 768 P.

110. Adams, A. Benzyl Cyanide / R. Adams, A. Thal // Org. Synth. - 1941. - 1. - P. 107.

111. Vilches-Herrera, M. Selective catalytic transfer hydrogenation of nitriles to primary amines using Pd/C / M. Vilches-Herrera, S. Werkmeister, K. Junge, A. Börner, M. Beller // Catal. Sci. Technol. - 2014. - 4. - P. 629-632.

112. Bagal, D. Catalytic Reduction of Nitriles / D. Bagal, B. Bhanage // Science of Synthesis: Catalytic Reduction in Organic Synthesis 2 - 2018. - P. 375-401.

113. Heinzman, S. Mechanism of sodium borohydride-cobaltous chloride reductions / S. Heinzman, B. Ganem // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - 104. - P. 6801-6802.

114. Osby, J. Studies on the Mechanism of Transition-Metal-Assisted Sodium Borohydride and Lithium Aluminum Hydride Reductions / J. Osby, S. Heinzman, B. Ganem // J.Am. Chem. Soc. - 1986. - 108. - P. 67-72.

115. Feichtinger, K. Triurethane-Protected Guanidines and Triflyldiurethane-Protected Guanidines: New Reagents for Guanidinylation Reactions / K. Feichtinger, H. Sings, T. Baker, K. Matthews, M. Goodman // J. Org. Chem. - 1998. - 63. - P. 8432-8439.

116. Palatinus, L. Superflip - a computer program for the solution of crystal structures by charge flipping in arbitrary dimensions / L. Palatinus, G. Chapuis // J. Appl. Cryst. - 2007. -40. - P. 786-790.

117. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section C. - 2015. - 71. - P. 3-8.

118. Программный пакет для расчетов и обработки данных РСА: http://www.olexsys.org/Software.