Синтез и биологическая активность новых лигандов мелатониновых рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Волкова, Мария Сергеевна

• Волкова, Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Волкова, Мария Сергеевна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Медицинские аспекты химии мелатонина и его аналогов

2.2 Модификация различных положений индольного фрагмента

2.3 Биоизостерическая замена индольного фрагмента

2.4 Структура и активность разнообразных лигандов МТ3-подтипа мелатониновых рецепторов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1 Синтез исходных циан(2-оксоиндолин-3-илиден)уксусных кислот

3.2 Синтез различных замещенных индолин-3-илацетонитрилов

3.3 Синтез новых производных мелатонина

3.4 Изучение биологической активности новых лигандов мелатониновых рецепторов

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез исходных изатинов (1)

Синтез циан(2-оксоиндолин-3-илиден)уксусной кислоты (2)

Синтез (2-оксо-ЗН-индол-3-илиден)ацетонитрилов (4)

Синтез (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индолин-3-ил)ацетонитрила (3)

Синтез 2-гетерозамещенных индолин-3-илацетонитрилов

Синтез 3-алкил замещенных ацетонитрилов (13-16)

Синтез 5-ацетамидо-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-производных (l,m,n,o)

Синтез спироциклических производных индолин-3-илацетонитрилов (8-12)

Синтез новых производных мелатонина

Спектрофотометрическое изучение ингибирования хинон-редуктазы 2

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность новых лигандов мелатониновых рецепторов»

Введение

Гормон мелатонин (5-метокси-3-(2-(ацетиламино)этил)индол) играет ключевую роль в регуляции циркадных ритмов в организме млекопитающих, в том числе и человека [1, 2]. Помимо того, что мелатонин регулирует цикл сна-бодрствования, он также оказывает влияние на деятельность иммунной, сердечнососудистой и репродуктивной систем [3]. Мелатонин и его аналоги проявляют гипотензивные [4], антидепрессантные [5], антиоксидантные [6, 7] и нейропротекторные свойства [8]; низкий уровень мелатонина напрямую связан с риском раковых заболеваний [9].

В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые зарегистрированы или в качестве лекарств, или как БАД [10]. Так, например, лекарственная форма мелатонина - мелаксен является препаратом выбора для лечений нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения, применяется при комплексной противоопухолевой терапии, лечении артериальной гипертензии и нейродегенеративных заболеваний. Более широкому внедрению мелатонина в медицинскую практику препятствует его быстрый метаболизм в организме, особенно в светлое время суток, а также неселективность его действия, связанная с наличием в организме многочисленных сайтов связывания мелатонина. Так, у млекопитающих выделяют 3 подтипа мелатониновых рецепторов: трансмембранные СРСЯ рецепторы МТ1 и МТ2, и низкоаффинный МТ3 рецептор, согласно некоторым исследованиям представляющий собой фермент -хинонредуктазу 2 [11]. Кроме того, мелатонин способен связываться с ядерными рецепторами подсемейства ЯОКЛ^Я. Несмотря на многочисленные исследования вопрос, какие именно физиологические функции мелатонин регулирует через каждый из этих рецепторов, до сих пор остается открытым.

Учитывая большой потенциал селективных лигандов мелатониновых рецепторов, разработка подхода к синтезу новых производных мелатонина, получение новых лигандов мелатониновых рецепторов различных подтипов и изучение их активности является актуальной задачей.

Целью нашей работы являлась разработка общей стратегии синтеза разнообразных лигандов мелатониновых рецепторов МТЬ МТ2 и МТ3; синтезе ряда новых аналогов мелатонина, содержащих 2,3-дигидроиндольный фрагмент; изучение активности полученных соединений в качестве ингибиторов хинон-

редуктазы 2 и лигандов мелатониновых рецепторов МТ1 и МТ2 подтипов.

3

2. Литературный обзор

2.1 Медицинские аспекты химии мелатонина и его аналогов

Мелатонин синтезируется в эпифизе человека в темное время суток и

участвует в регуляции большого числа физиологических процессов [12, 13]. Основная функция мелатонина - регуляция цикла сна-бодрствования [14, 15]. Помимо этого, в частности, доказано, что мелатонин проявляет выраженные нейропротекторные свойства: его способность ингибировать образование амилоидных фибрилов позволяет рассматривать его как перспективное средство борьбы с болезнью Альцгеймера [16, 17, 18, 19]. Кроме того гибриды мелатонина с другими нейропротекторами, например, с такрином, являются эффективными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, с пикомолярной концентрацией полумаксимального ингибирования (1С5о) [20]. Сам такрин известен как один из стандартов ингибирования ацетилхолинэстеразы и нейропротекторный препарат [21].

Хотя основной механизм действия мелатонина связан с его взаимодействием с соответствующими рецепторами, мелатонин также играет важную роль как антиоксидант [22, 23, 24]. В организме он окисляется необратимо, что не позволяет другим антиоксидантам (таким, как витамин С) действовать в качестве про-оксиданта, генерируя свободные радикалы. Как антиоксидант мелатонин также способен облегчать состояние при паркинсонизме [25], препятствовать возникновению сердечной аритмии [26, 27]. Противораковая активность мелатонина связана с его способностью интеркалировать в ДНК и тем самым ингибировать деление раковых клеток [28]. Уровень мелатонина, таким образом, оказывается напрямую связаным с риском раковых заболеваний.

Новейшие исследования показали, что депрессивные состояния тесно связано с циркадными ритмами [29] и интенсивное изучение антидепрессантной активности мелатонина и его аналогов [30, 31] показало перспективность этого направления. Мелатонин, кроме того, играет роль стресспротектора [32, 33], поскольку стимулирует синтез соответствующих энзимов (супероксид дисмутазы, глюкотион пероксидазы и глюкотион редуктазы). Последнее обстоятельство позволяет рассматривать его как перспективное лекарственное средство для борьбы с ишемией

[34]. Кроме того, аналоги мелатонина могут являться регуляторами артериального давления [4]. Также известно, что мелатонин играет важную роль в регуляции метаболизма холестерина [36] и может улучшать иммунный статус человека [37]. Есть данные о противовоспалительном и обезболивающем действии мелатонина [7, 38]. Интересен также тот факт, что с возрастом уровень мелатонина в организме снижается, поэтому мелатонин может также использоваться как маркер старения [39, 40].

Однако разнообразный спектр действия и, как следствие, наличие побочных процессов препятствуют широкому использованию мелатонина в клинической практике. Вероятно, низкая селективность действия в случае мелатонина вызвана его способностью связываться сразу с несколькими типами рецепторов.

В 1990-х годах открыто, что существует два подтипа мелатониновых рецепторов млекопитающих: выделенный и описанный в 1994 году МТ] (прежнее название - Mella), описанный в 1995 году - МТ2 (прежде - Mellb) [41]. Оба подтипа относятся к трансмембранным рецепторам. Кроме того, позже был найден третий подтип мелатониновых рецепторов МТз, позже идентифицированный как мелатонин-чувствительная форма энзима хинон-редуктаза 2 [42].

2.1.1 Строение и функции МТ¡/МТ2-подтипов мелатониновых рецепторов

Известно, что физиологическое действие мелатонина связано с активацией мелатониновых рецепторов в соответствующей ткани организма [43]. Мелатониновые рецепторы принадлежат к A-семейству (родопсин-семейству) G-протеин-связующих рецепторов (GPCRs) и являются внутримембранными рецепторами [11, 44]. На данный момент известно, что активация MTt подтипа, преимущественно локализованого в головном мозге, регулирует циркадные ритмы [45, 46], кроме того, известно, что селективные агонисты данного подтипа облегчают состояние пожилых людей, перенесших инсульт [47]. При этом МТ2 подтип также отвечает за регуляцию циркадных ритмов [48], а кроме того влияет на выброс допамина в глазной сетчатке [49, 50]. Однако до конца роль каждого из этих рецепторов не выяснена [51, 52]. Поэтому необходим поиск аналогов мелатонина, обладающих селективным направленным действием, при этом важен не только поиск агонистов, но и антагонистов мелатонина. Антагонисты, блокируя

5

мелатониновые рецепторы, сокращают ночной период, что особенно важно в случае сезонозависимых сельскохозяйственно значимых животных, для которых таким образом происходит имитация летней ночи с соответствующими сезонными изменениями [53]. Кроме того, ряд антагонистов MTi/MT2 подтипов проявляет выраженные антидепрессантные свойства [54, 55].

Выделение рецепторов, локализованных в мембранах, в чистом виде и изучение их трехмерной структуры методом рентгеноструктурного анализа представляет собой весьма сложную задачу, которая в случае мелатониновых рецепторов до сих пор не была решена. В связи с этим поиск новых селективных лигандов для этих рецепторов обычно осуществляется одним из следующих способов: а) вариативный синтез различных модифицированных аналогов мелатонина и изучение их связывания с рецептором (опубликовано несколько обзоров афинных лигандов, например [56, 57]) и б) компьютерное молекулярное моделирование центров связывания рецептора на основании набранных статистических данных [63].

Начиная с 90-х гг XX в. начинают бурно развиваться исследования, направленные на синтез и поиск перспективных лигандов мелатониновых рецепторов. К сожалению, на начальном этапе этих исследований еще не существовало какой-либо строгой системы стандартов. Изучение связывания с мелатониновыми рецепторами проводилось на самых разнообразных тканях: срезах куриного мозга и сетчатки, клетках Xenopus melanophores [58], на кроличьей сетчатке, срезах pars tuberalis мозга овец и пр. С открытием двух подтипов мелатониновых рецепторов (МТ, и МТ2) интерпретировать более ранние данные по афинности стало еще сложнее. С изобретением возможности клонирования каждого из подтипов рецепторов в СНО или НЕК293 клетках, Дубокович с коллегами разработала универсальный тест на селективное связывание с каждым из подтипов, основанный на радиолигандном методе с использованием меченного по атому йода 2-йодмелатонина [59]. В настоящее время именно этот тест используется в качестве основного стандарта. Кроме того, существует тест для определения профиля активности (агонистическая-антагонистическая), также относящийся к

35

радиолигандным методам, с использованием гуанозин-5'[у- SJ-трифосфата [60].

Тем не менее, ранние исследования также важны, т.к. данные об агонистической и антагонистической активности соединений имеют самостоятельную ценность, поэтому в данном обзоре мы приведем все данные о модификациях, представляющих интерес с точки зрения афинности к мелатониновым рецепторам.

На настоящий момент имеется ряд достоверных моделей МТ1/МТ2 подтипов мелатониновых рецепторов [61, 62, 63]. В этих моделях определены аминокислоты, образующие каждую из семи трансмембранных а-спиралей, и получена конфигурация внеклеточных гидрофильных петель. Таким образом, в настоящее время в литературе имеется оптимизированная трехмерная модель мелатониновых рецепторов и определены основные сайты связывания данных рецепторов, а именно Н1з195, 8ег110 и 8ег114 (номера аминокислот в белковой последователности рецептора). Это позволило авторам работ [61, 62, 64, 65] определить основные пути, по которым можно будет проводить синтетический дизайн молекулы мелатонина и осуществить докинг лигандов в основные сайты рецептора:

• Введение фенильной группы к атому азота индольного фрагмента невыгодно из-за отталкивания от А1а252(265), Ьеи254(267), Тгр251(264). Последнее было подтверждено экспериментально [64].

• Метокси-группа является необходимой для связывания с рецептором, что подтверждено также и экспериментально. Так, даже замена метокси-группы на этокси-группу приводит к резкому снижению аффинности.

• Введение заместителей во второе положение индольного фрагмента повышает аффинность по отношению ко второму подтипу мелатониновых рецепторов (МТ2). В связи с этим соединения с лабильными группами в а-положении к атому азота индольного фрагмента открывает путь к новым перспективным модификациям [65].

Рис 2.1. Лиганды мелатониновых рецепторов, использующиеся в клинической практике

ЫНАс

>4НАс

ЫНАс

МеО.

МеО.

МеО.

ЫНАс

мелатонин 2,3-ДИГидромелатонн

(1) (2) И (МТ,)= 0,0823 - 0,45пМ К1(МТ2)= 0.31-0,53 пМ

ЕЮОШ

агомелатонин

(3)

И (МТ^ОЛпМ К1(МТ2)=0,12ПМ

лузиндол (4)

тасимелтеон (5)

Ю (МТ,)=0,35пМ И(МТ2)=0,17ПМ

Анализ структур известных эффективных лигандов мелатониновых рецепторов (рис. 2.1) также позволяет выдвинуть следующие предположения:

• Модификация ацетамидоэтильного фрагмента может привести как к увеличению афинности, так и к ее снижению в зависимости от размеров введенного заместителя. Так, замена ацетильной группы на пропионильную или циклопропильную приводит к увеличению афинности, но при дальнейшем увеличении длины цепи связывание с рецептором резко ухудшается [66, 67, 68].

• Введение небольшого заместителя в первое положение молекулы индола (например, метальной группы) может увеличить константу связывания преимущественно с МТ2-подтипом за счет гидрофобных взаимодействий [69]. Однако объемные заместители, такие как замещенный фенильный, существенно снижают аффинность [70].

• Индольный атом азота непосредственно не участвует в связывании с активным центром рецептора, что дает возможность проводить биоизостерическую замену индольного фрагмента на нафталин и бензофуран с сохранением высокой аффинности (см. рис 2.1) [66].

Несмотря на то, что известны удачные с точки зрения афинности модификации молекулы мелатонина по бензольному кольцу индольной системы,

можно предположить, что именно модификация по 5-членному циклу молекулы индола является наиболее перспективным путем для синтеза селективных аналогов мелатонина. Одна из простейших подобных модификаций - 2,3-дигидромелатонин 2 (см. рис. 2.1) - является хорошим антиоксидантом и клинически применяемым нейропротектором [71, 72]. Другие подобные модификации далее будут рассмотрены более подробно.

2.2 Модификация различных положений индольного фрагмента

Хотя индольный цикл не является необходимым для обеспечения связывания с активным центром мелатониновых рецепторов, наиболее широко изученными и перспективными были и остаются модификации, связанные с индольным циклом мелатонина.

Очевидно, что при изучении соотношения структура-активность для различно-замещенных аналогов мелатонина встает задача введения заместителей в различные положения молекулы индола. Общая тенденция сводится к синтезу разнообразных индолов с последующим введением в молекулу индола ацетамидной группы путем восстановления производных 3-(2-нитроэтил)индола или 3-цианометилиндола.

Производные с нитрогруппой получают либо по реакции соответствующего индола с 2-(диметиламино)нитроэтиленом [73, 74], либо по реакции Анри формилиндола с нитрометаном [75] (схема 2.1). Нитрильные прекурсоры образуются при алкилировании индола галогенацетонитрилом [76], палладий-катализируемым замыканием цианоамидинов [77] или по реакции Кнёвенагеля 3-оксоиндолов с циануксусной кислотой [78] (схема 2.2).

сно

Схема 2.2

я

\ 1*1

2.2.1 Модификация индольного фрагмента по положению 1 Одной из широко применяемых модификаций молекулы мелатонина является введение заместителя к индольному атому азота; некоторые из соединений подобного рода проявляют антидепрессантную активность [79]. Так, в работе [79] продемонстрировано, что 7У-фенил и тУ-карбоксибензоил производные мелатонина показывают лучший по сравнению с мелатонином седативный эффект и, что немаловажно, более длительный.

ЫНАс

Таблица 2.1

Соединение ЕБ5о (т§/к^), антидепрессантная ЕЭ5о (т£/к§), седативный

активность эффект

Диазепам 0,64 2,5

Мелатонин 10,7 44,3

1 6,7 38,0

2 7,2 41,4

Оригинальный способ синтеза производных мелатонина и серотонина с заместителем по атому азота описан в работе [80] (схема 2.4)

Схема 2.4.

Я = Вп

К сожалению, в данной работе приведен только синтез и не проводились какие-либо исследования по измерению констант связывания с рецепторами.

В работе [81] проводилось исследование ТУ-метилпроизводных мелатонина, в которых варьировался заместитель в боковой цепи. Здесь также соблюдается закономерность, выявленная и в ряде других работ [82, 83, 66]: константа связывания с рецептором растет в ряду МН(СО)Ме<№1(СО)Е1:<№1(СО)Рг и резко падает при дальнейшем увеличении цепи (см. табл. 2.1).

ынсоя

№ Я рК1, МТ2

1 Ме 8,76

2 Е1 8,96

3 Рг 9,17

4 мелатонин 9.59

Авторами [84] предложена небольшая серия оригинальных аналогов мелатонина, содержащих объемный заместитель в боковой ацетамидной цепи. Биологические испытания полученных веществ подтверждают данные о допустимом размере заместителя в ацетамидной цепи - данные соединения практически неактивны.

Схема 2.5.

Замена метальной группы на метокси в первом положении индола и изучение биологической активности спектрофотометрически на меланофоре шпористой лягушки изучалась в работе [85]. Синтез соответствующих производных проводился по следующей схеме 2.6.

Схема 2.6.

Наилучший результат был показан при использовании остатка пропионовой кислоты в качестве заместителя в боковой цепи, данное соединение обладает агонистической активностью (рЕС50 = 10,75).

Авторы [83] изучили влияние положения алифатической цепи в молекуле индола на связывание с мелатониновыми рецепторами без изучения селективности по отношению к опрееленным подтипам (табл 2.3):

Таблица 2.3.

№ я 1С50, пМ Кл,пМ

1 Ег Вг 6-ОМе 0.16 0.044

2 Е1 РЬ 6-ОМе 0.052 0.014

3 Ег СООСНЗ 6-ОМе 0.83 0.23

4 Ме Н 6-ОМе 12 3.4

5 С¥3 Н 6-ОМе 35 9.6

6 пРг н 6-ОМе 89 24

7 Ег РЬ Н 82 23

8 Ег н 6-ОМе 7.1 1.9

9 Ег н 5-ОМе 5400 1500

10 Ег I 5-ОМе 360 99

11 с-Рг н Н 3200 880

12 с-Рг н 6-ОМе 89 24

13 с-Ви н Н 18000 5000

14 с-Ви РЬ Н 10000 2800

Мелатонин 2.2 0.61

2-Вг-мелатонин 0.13 0.036

2-РЬ- мелатонин 0.062 0.017

6-С1-мелатонин 3.6 0.99

Строго говоря, в этой работе варьировались заместители и в других положениях индольного цикла, однако особый интерес представляет тот факт, что перенос алифатической цепи к азоту индола не приводит к потере активности подобных производных и некоторые из полученных соединений проявили хорошую агонистическую активность. Так, например, показано, что метокси-группа в положении 6 приводит к значительному улучшению связывания, т.к. в этом случае расстояние между нею и амидной функцией оказывается таким же, как в мелатонине. При переходе от ацетамидного заместителя в цепи к пропаноиламиду афинность также растет, но в случае к циклических производных кислот наблюдалось резкое снижение связывания с рецептором.

Авторами [86] также была опробована модификация молекулы мелатонина, при которой ацетамидная цепь переносится в другое положение (второе). В данной работе была синтезирована серия замещенных по различным положениям аналогов мелатонина, однако их активность оказалась ниже по сравнению с мелатонином.

Таблица 2.7.

(СН2)п—ЫНС(0)11

Соединение Я я2 Яз п рКл, МТ1 рКл, МТ2

Мелатонин 9,54 9,55

1 Ме н 7-ОМе Н 2 5,42 5,37

2 Ег н 4-ОМе РЬ 2 7,2 8,78

3 Е1 н 4-ОМе РЬ 3 6,51 7,89

4 Ег Вг 4-ОМе Н 2 7,3 6,84

Отрицательное влияние переноса ацетамидной цепи во второе положение молекулы индола на аффинность по отношению к обоим подтипам мелатониновых рецепторов также было подтверждено авторами [87].

ОМе

ЫНСОЕ!

11=2,6-сШе-Вп, рКкб Я=802-РЬ, рКл<6

Интересная модификация боковой ацетамидной цепи представлена также в работе [88]. Соединения, содержащие заместители, ограничивающие подвижность боковой цепи были получены по следующей схеме:

Схема 2.7.

МеО.

Биологические испытания показали, что данные соединения проявляют агонистическую активность:

Таблица 2.8.

Соединение Ш 112 Я Кл (МТ1),пМ Кл (МТ2), пМ МТ1/МТ2

Мелатонин 0.39 0.35 1.1

1 Ме Н Ме 5.48 0.41 13

(+)1 Ме Н Ме 1.22 0.50 2

(01 Ме Н Ме 7.71 0.27 28.5

2 Ме Н Ег 4.90 1.02 5

3 Ме Н Рг 4.27 0.47 9

4 Ме Ме Ме 11.5 1.29 9

5 Ме Ме Ег 6.03 1.15 5

Наиболее перспективным выглядит изомер соединения 1, показывающий аффинность и селективность по отношению к МТ2-подтипу мелатониновых рецепторов.

В работе [89] также был синтезирован ряд интересных аналогов мелатонина, содержащих алкильную цепь не в 3-ем, а в первом положении индола (схема 2.8):

MeO

MeO

MeO.

1,3-Дибром пропан ^^NH NaN3'DMF

NCS

Исследование их взаимодействия с рецептором показало, что данные соединения проявляют антагонистическую и частичную агонистическую активность. р1С50=5,09 и 5,47 для соединений а и b соответственно, что сравнимо с данными р1С5о=5,61 для известного антагониста мелатониновых рецепторов -лузиндола (рис 2.1 соединение 4).

Авторами [90] был синтезирован N-замещенный аналог мелатонина (схема 2.9). Данное соединения было протестировано на нейропротекторную функцию in vivo (тест с акриламидом в качестве нейротоксичного вещества) и показало на 65% лучший результат по сравнению со стандартом.

В настоящее время известно довольно много производных мелатонина, замещенных по второму положению, проявляющих как агонистическую, так и антагонистическую активность по отношению к обоим подтипам мелатониновых рецепторов.

Наиболее яркими примерами являются лузиндол, проявляющий антагонистическую активность [91] (рис 2.1 соединение 4) и 2-фенилмелатонин, проявляющий агонистическую активность с Кл=0,57 пМ [73]. В другой работе есть данные о 2-фенил-мелатонине, как частичном агонисте [92]. Известно также, что лузиндол проявляет антиоксидантную [93], антидепрессантную активность и используется в качестве селективного лиганда МТ2-подтипа [94].

Схема 2.9.

NHAc

NHAc

2.2.2 Модификация по положению 2

МеО.

2-йодмелатонин

2-фенилмелатонин

ШАС ЫНАс ™Ас

Ме(Х ^ 1 ^ ^

-Ш

лузиндол ^ //

Как было указано выше, 2-йодмелатонин, проявляющий агонистическую активность с Ю = 0,021 пМ [73], в настоящее время используется в качестве эталона сравнения при изучении константы связывания новых лигандов радиолигандным методом. Известны также 2-фенил-индолы, проявляющие антиоксидантную активность [95].

Известно несколько способов синтеза производных мелатонина, модифицированных по 2-му положению. 2-Алкил и 2-арилмелатонины проще всего получать, вводя заместители на стадии сборки индольного ядра, например по стандартной циклизации по Фишеру [96, 97] (схема 2.10).

Схема 2.10.

МеО.

Т| 1 СНзСНО

МеО.

N

ын

СН3С(0)С1/Ру Т|

N

МеО.

СНзС(0)СН2СНгС00Н

N

О^СНз

АсОН, 80°

Альтернативным методом сборки индольного ядра по Фишеру является метод, предложенный в работе [98], позволяющий получить производные мелатонина с легко функционализируемой сложноэфирной группой во 2-м положении (схема 2.11 ) Схема 2.11.

О ЫаОМе К3СН2С00Ме

КСИЛО.Ц

СОСНз а

СООСНз

Еще одна стратегия синтеза 2-алкил и 2-арил замещенных производных мелатонина предложена в работе [82] (схема 2.12).

шсда

МеО . МеСХ / МеО.

I ТЛ-рь 1роаз'шр> ТТЛ-РЬ 1 ь,а|Н4'е>2°

2СН5Ы02,КН,ОАс к^^ЫН 2 ЯСОС1, Е13Ы

В данной работе была поставлена задача проследить изменение активности известного аффинного лиганда 2-фенилмелатонина при варьровании длины заместителя у ацетамидной группы. Константа связывания была исследована только для смеси подтипов мелатониновых рецепторов, но дополнительно было изучена активность на клетках Хепогш Ме1апорЬогез. Полученные результаты представлены в таблице. Таблица 2.9.

Соединение Я Ю, пМ Хепогш Ме1апорЬогез, сопс., М

Мелатонин 0.59, 10"8

1 Ме 0.0596 10"8

2 Е1 0.0466 10"8

3 п-Рг 0.0558 10'8

4 СБЗ 0.0190 ю-8

5 с-Рг 0.3047 10"8

6 с-Ви 2.7 \0'ь

7 с-С5Н9 32.8 ть

Авторами [99] предложена схема, позволяющая получать 2-изоиндолил замещенные производные мелатонина, модифицированные по боковой ацетамидной цепи. Схема 2.13.

Данные соединения были исследованы на проявление аффинности по отношению к обоим подтипам мелатониновых рецепторов, но оказались слабоактивными (см. табл)

Таблица 2.10.

Соединение Я рЮ (МТ1) рКл (МТ2)

Мелатонин 9.34 9.02

1 Ме 6.55 8.65

2 Е1 8.25 8.43

3 а11у1 7.62 8.03

4 с-Рг 7.21 7.47

5 с-Ви 6.95 6.70

В работе [73] также получен ряд различных 2-алкилмелатонинов по схеме 2.14, данные соединения проявляют агонистическую активность. Схема 2.14.

Ме, сРг

При введении во второе положение заместителя с повышенной электронной плотностью, например йода или фенильного кольца, было отмечено возрастание аффинности, но введение циклогексильного фрагмента резко понижает константу связывания [73]. К сожалению, изучение селективности по отношению к разным подтипам мелатониновых рецепторов в данной работе не проводилось (таблица 2.11.).

ЫНСОЯ!

№ Я Кл, моль/л (МТ]+МТ2) активность

1 СНз СНз 4,3 Е-10 Агонист

2 СН(СН3)2 СНз 4,3 Е-09 Частичный агонист

3 СНз 5,3 Е-09 Агонист

4 РЬ СНз 5,7 Е-09 Агонист

5 РЬ [ —< 2,4 Е-10 Антагонст

6 СНз 6,3 Е-10 Частичный агонист

7 Вг -<2 2,1 Е-10 агонист

мелатонин Н СНз 1ДЕ-09 Агонист

2-йод-мелатонин I СНз 2,1 Е-11 агонист

Также было высказано предположение, что не только размер кармана мелатонинового рецептора, рядом со вторым положением лигандного индола играет большую роль в образовании комплекса с рецептором; способность связываться с рецептором может зависеть, в том числе, и от наличия донора электронной плотности в положении 2; подтверждением тому служит хорошая афинность 2-броммелатонина [100], 2-йодмелатонина и 2-фенилмелатонина. Кроме того, снова была показана высокая афинность лигандов, содержащих остаток циклопропилкарбоновой кислоты в боковой цепи.

В работе [101] также было изучено связывание 2-броммелатонина, синтезированого по схеме, описанной в работе [102], с разными подтипами мелатониновых рецепторов (схема 2.15)

Схема 2.15.

28% 15% 8%

Показано, что для рецепторов человека МТ2 и МТЬ воспроизведенных в МНЗТЗ клетках человека, р^ равно 9.44 и 10.54, соответственно, в то время как для самого мелатонина эти данные составляют рК; = 9.43 и 9.63. Таким образом, 2-броммелатонин обладает несколько большей селективностью по отношению к МТ1 подтипу мелатониновых рецепторов, чем незамещенный мелатонин. Высказано предположение [65], что 2-хлормелатонин может обладать еще большей, чем другие 2-галогенмелатонины афинностью по отношению к МТ2-подтипу, однако этому в литературе нет никаких экспериментальных подтверждений. Причиной тому является недоступность этого соединения: авторами [100] описан синтез 220

хлормелатонина путем прямого хлорирования мелатонина, однако с невысоким выходом и с использованием дорогостоящих реагентов; исследования его связывания с рецептором не проводились (схема 2.16)

Схема 2.16.

30%

Ряд перспективных соединений, также содержащих галоген во втором положении молекулы индола и модифицированных также по боковой ацетамидной цепи, приведен в работе [103] (таблица 2.12)

Соединение Я я2 рКл (МТО рКл (МТ2)

1 сы Вг СНз 9,80 9,76

2 СН2ОН РЬ Ег 9,53 8,94

3 СИ н СНз 8,42 8,59

мелатонин 9,69 9,52

В последние годы появился ряд публикаций по введению во второе положение молекулы индола гетероатомов, таких как азот и сера. Так в работе [104] описано получение реакцией с солями диазония нескольких производных мелатонина, содержащих во втором положении азот:

Схема 2.17.

ЫНАс

ЫНАс

МеО.

К сожалению, константы связывания данных соединений с рецепторами не были определены. Однако было показано, что антиоксидантные свойства мелатонина и его производных могут быть успешно использованы в противоопухолевой терапии доксорубицином, т.к. его совместное применение с производными мелатонина существенно снижает кардиотоксичность этого препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волкова, Мария Сергеевна, 2013 год

6. Список литературы

1. Р. Марри, Д.Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. «Биохимия человека», М.: Мир, 2004, т. I, стр. 350.

2. Lerner А.В, Case J.D. Structure of Melatonin. //J. Am. Chem. Soc, 1959, 21, 6084-6085.

3. Hardeland R. Melatonin, hormone of darkness and more: occurrence, control mechanisms, actions and bioactive metabolites. // Cell. Mol. Life Sci, 2008, 65, 13, 2001-2018

4. Silva С L M, Tamura E K, Macedo S M D, Cecon E, Bueno-Alves L, Farsky S H P, Ferreira Z

5. Markus R P. Melatonin inhibits nitric oxide production by microvascular endothelial cells in vivo and in vitro. // Br. J. Pharmacol, 2007, 151,2, 195-205

5. San Luis, Arranz Belen. Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. // Eur. Psychiatry, 2008, 23, 6, 396-402

6. Maharaj Deepa S, Glass Beverley D, Daya Santy. Melatonin: new places in therapy. // Biosci. Rep., 2007, 27, 6,299-320

7. Verburg-van Kemenade В M L, Van der Aa L M, Chadzinska M. Neuroendocrine-immune interaction: regulation of inflammation via G-protein coupled receptors. // Gen. Сотр. Endocrinol, 2013, 188, 94-101

8. Matsubara Etsuro, Bryant-Thomas Tara, Pacheco Quinto Javier, Henry Tracey L, Poeggeler Burkhard, Herbert Donald, Cruz-Sanchez Felix, Chyan Yau-Jan, Smith Mark a. Perry George, Shoji Mikio, Abe Koji, Leone Anna, Grundke-Ikbal Inge, Wilson Glen L, Ghiso Jorge, Williams Christina, Refolo Lorenzo M, Pappolla Miguel a. Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease // J. Neurochem, 2003, 85, 5, 1101-1108

9. Rodriguez Carmen, Martín Vanesa, Herrera Federico, García-Santos Guillermo, Rodriguez-Bianco Jezabel, Casado-Zapico Sara, Sánchez-Sánchez Ana María, Suárez Santos, Puente-Moneada Noelia, Anítua María José, Antolín Isaac. Mechanisms involved in the pro-apoptotic effect of melatonin in cancer cells. // Int. J. Mol. Sci, 2013, 14, 4, 6597-6613

10. Sanches-Barcelo E.J, Martinez-Campa C.M, Mediavilla M, Gonzales A, Alonso-Gonzales C, Cos.S. Melatonin and melatonergic drugs as a therapeutic agents: ramelteon and agomelatine, the two most promising melatonin receptor agonists. //Recent Patents on Endocrine, metabolic, immune drug discovery, 2007, 1, 142-151.

11. Dubocovich Margarita L, Delagrange Philippe, Krause Diana N, Sugden David, Cardinali Daniel P, Olcese James. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclature, Classification, and Pharmacology of G Protein-Coupled Melatonin Receptors 11 Pharmacol. Rev, 2010, 62, 3, 343-380

12. Bruno Claustrat, Jocelyne Brun, Guy Chazot. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. // Sleep Medicine Review, 2005, 9, 11-24.

13. Pandi-Perumal S R, Srinivasan V, Maestroni G J M, Cardinali D P, Poeggeler B, Hardeland R. Melatonin: Nature's most versatile biological signal? // FEBS J, 2006, 273, 13, 2813-2838

14. Moses A. Akanmu, Chalermkiat Songkram, Hiroyuki Kagechika, Kazuki Honda. A novel melatonin derivative modulates sleep-wake cycle in rats. // Neuroscience Lett, 2004, 364, 199202.

15. Huang Hai, Wang Zhongfeng, Weng Shi-Jun, Sun Xing-Huai, Yang Xiong-Li. Neuromodulatory role of melatonin in retinal information processing. 11 Prog. Retin. Eye Res, 2013,32, 64-87

16. Pappolla M.A., Chyan Y.J., Poeggeler B., Frangione B., Wilson G., Chiso J., Reiter R.J. The antioxidant and antiamyloidogenic properties of melatonin: implications for Alzgeimer's disease. //J. Neural. Transm., 2000, 107, 203-231.

17. Pappolla M.A., Sos M., Omar R.A., Bick R.J., Hickson-Bick D.L.M., Reiter R.J., Efthimiopoulos S., Robakis N.K. Melatonin prevents death of neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer's amyloid peptide.//J. Neurosci., 1997, 17, 1683-1690.

18. Matsubara Etsuro, Bryant-Thomas Tara, Pacheco Quinto Javier, Henry Tracey L., Poeggeler Burkhard, Herbert Donald, Cruz-Sanchez Felix, Chyan Yau-Jan, Smith Mark a., Perry George, Shoji Mikio, Abe Koji, Leone Anna, Grundke-Ikbal Inge, Wilson Glen L., Ghiso Jorge, Williams Christina, Refolo Lorenzo M., Pappolla Miguel a. Melatonin increases survival and inhibits oxidative and amyloid pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease // J. Neurochem., 2003,85,5, 1101-1108

19. Carter Michael D, Weaver Donald F. Ab initio molecular modeling of imadazolium interaction with 5-hydroxy- and 5-methoxyindole: implications for melatonin-based inhibition of Alzheimer p-amyloid fibril formation // J. Mol. Struct., 2003, 626, 1-3, 279-285

20. Fernández-Bachiller María Isabel, Pérez Concepción, Campillo Nuria Eugenia, Páez Juan Antonio, González-Muñoz Gema Cristina, Usán Paola, García-Palomero Esther, López Manuela G, Villarroya Mercedes, García Antonio G, Martínez Ana, Rodríguez-Franco María Isabel. Tacrine-melatonin hybrids as multifunctional agents for Alzheimer's disease, with cholinergic, antioxidant, and neuroprotective properties. // ChemMedChem, 2009, 4, 5, 828-841

21. de Los Ríos Cristóbal, Egea Javier, Marco-Contelles José, León Rafael, Samadi Abdelouahid, Iriepa Isabel, Moraleda Ignacio, Gálvez Enrique, García Antonio G, López Manuela G, Villarroya Mercedes, Romero Alejandro. Synthesis, inhibitory activity of cholinesterases, and neuroprotective profile of novel 1,8-naphthyridine derivatives. // J. Med. Chem., 2010, 53, 14, 5129-5143

22. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerynek E. A rewiew of the evidence supporting melatonin's role as antioxidant. // J. Pineal. Res., 1995, 18, 1-11.

23. Tan D.X., Reiter R.J., Poeggeler B. Melatonin: a potent endogenous hydroxyl radical scavenger. // Endocrine J., 1993, 1, 57-60.

24. Mayo J.C, Tan D.X, Sainz R.M, Natarajan M, Lopez-Burillo S, Reiter R.J. Protection against oxidative protein damage induced by metal-catalyzed reaction or alkylperoxyl radicals: comparative effects of melatonin and other antioxidants // Biochim. Biophys. Acta - Gen. Subj., 2003, 1620, 1-3, 139-150

25. Alvira D., Tajes M., Verdaguer E., Acuna-Castroviego D., Folch J., Canies A., Pallas M., Inhibition of the cdk5/p25 fragment formation may explain the antiapoptotic effects of melatonin in an experimental model of Parkinson's disease // J. Pineal Res., 2006, V40, 3, 251-258.

26. Armstrong S.M. Melatonin and cardian control in mammals. // Experientia, 1989, 45, 932938.

27. Kennaway D.J., Wright H. Melatonin and circadian rhythms // Current topics in medicinal chemistry, 2002, 2, 2, 199-209.

28. Tan D.X., Reiter R.J., Chen L.D., Both physiological and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by carcinogen safrole. // Carcinogeneis., 1994, 15, 215218.

29. Lanfumey Laurence, Mongeau Raymond, Hamon Michel. Biological rhythms and melatonin in mood disorders and their treatments. // Pharmacol. Ther., 2013, 138, 2, 176-184

30. Ochoa-Sanchez Rafael, Rainer Quentin, Cornai Stefano, Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Rivara Silvia, Fraschini Franco, Mor Marco, Tarzia Giorgio, Gobbi Gabriella. Anxiolytic effects of the melatonin MT(2) receptor partial agonist UCM765: comparison with melatonin and diazepam. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2012, 39, 2, 318-325

31. M.J. Millan, A. Gobert, F. Lejeune, A. Dekeyne, A. Newman-Tancredi, V. Pasteau, J.M. Rivet, D. Cussac. The Novel Melatonin Agonist Agomelatine (S20098) Is an Antagonist at 5-Hydroxytryptamine2C Receptors, Blockade of Which Enhances the Activity of Frontocortical Dopaminergic and Adrenergic Pathways. // J. Pharmacol. Exp. Ther, 2003, 306, 954-964.

32. Delagrange P, Atkinson J, Boutin A, Casteilla L, Lesieur D, Misslin R, Pellissier S, Penicaud L, Renard P. Therapeutic Perspectives for Melatonin Agonists and Antagonists. // J. Neuroendocrinology, 2003, 15, 442-448.

33. Saito, S, Tachibana, T, Choi, Y.-H, Denbow, D.M, Furuse, M. // ICV melatonin reduces acute stress responses in neonatal chicks // Behav. Brain Res, 2005, 165, 2, 197-203.

34. Sahna, E, Parlakpinar, H, Turkoz, Y, Acet, A. Protective effects of melatonin on myocardial ischemia-reperfusion // Physiological Res, 2005, 54, 5, 491-495.

35. Silva C L M, Tamura E K, Macedo S M D, Cecon E, Bueno-Alves L, Farsky S H P, Ferreira Z S, Markus R P. Melatonin inhibits nitric oxide production by microvascular endothelial cells in vivo and in vitro. // Br. J. Pharmacol, 2007, 151, 2, 195-205

36. Muller-Widand D, Behnke B, Koopmam K, Krone W. Melatonin inhibits LDL receptor activity and cholesterol synthesis in freshly isolated human mononuclear leukocytes. // Biochem. Biophys. Res. Comm., 1994, 203, 416-421.

37. Regodn. S, The use of melatonin as a vaccine agent // Vaccine, 2005, 23, 46-47, 5321-5327.

38. Vidor Liliane Pinto, Torres Iraci L S, Custôdio de Souza Izabel Cristina, Fregni Felipe, Caumo Wolnei. Analgesic and sedative effects of melatonin in temporomandibular disorders: a doubleblind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. // J. Pain Symptom Manage, 2013, 46, 3, 422-432

39. Flavia Magri, Mattia Locatelli, Gianni Balza, Gianna Molla, Gianni Cuzzoni, Marisa Fioravanti, Sebastiano B. Solerte, Ettore Ferrari. Changes in Endocrine Orcadian Rhythms as Markers of Physiological and Pathological Brain Aging. //Chronob. Int., 1997, 14, 4, 385-396.

40. Ying-Hui Wu, Dick F. Swaab. The human pineal gland and melatonin in aging and Alzheimer's disease. // J. Pineal Res, 2005, 38, 145-152.

41. Browning C, Beresford I, Fraser N, Giles H. Pharmacological characterization of human recombinant melatonin mt(l) and MT(2) receptors. // Br. J. Pharmacol, 2000, 129, 5, 877-886

42. Nosjean O, Ferro M, Coge F, Beauverger P, Henlin J M, Lefoulon F, Fauchere J L, Delagrange P, Canet E, Boutin J a. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2. // J. Biol. Chem, 2000, 275, 40, 31311-31317

43. Masana Monica I, Witt-Enderby Paula a, Dubocovich Margarita L. Melatonin differentially modulates the expression and function of the hMTl and hMT2 melatonin receptors upon prolonged withdrawal // Biochem. Pharmacol, 2003, 65, 5, 731-739

44. Devavry Séverine, Legros Céline, Brasseur Chantai, Cohen William, Guenin Sophie-Pénélope, Delagrange Philippe, Malpaux Benoît, Ouvry Christine, Cogé Francis, Nosjean Olivier, Boutin Jean a. Molecular pharmacology of the mouse melatonin receptors MTi and MT2. // Eur. J. Pharmacol, 2012, 677, 1-3, 15-21

45. Rudiger Hardeland, Investigational melatonin receptor agonists. // Expert Opin. Investig. Drugs, 2010, 19, 6, 747-764.

46. Li X M, Beau J, Delagrange P, Мосаёг E, Levi F. Circadian rhythm entrainment with melatonin, melatonin receptor antagonist S22153 or their combination in mice exposed to constant light. // J. Pineal Res., 2004, 37, 3, 176-184

47. Ohta Tsuyoshi, Murao Kenichi, Miyake Kosuke, Takemoto Koichiro. Melatonin receptor agonists for treating delirium in elderly patients with acute stroke. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2013,22, 7, 1107-1110

48. Dubocovich M L, Yun K, Al-Ghoul W M, Benloucif S, Masana M I. Selective MT2 melatonin receptor antagonists block melatonin-mediated phase advances of circadian rhythms. // FASEB J., 1998, 12, 12, 1211-1220

49. M.L.Dubocovich, M.I. Masana, I. Monica, S. Iacob, D.M. Sauri, M. Daniel. Melatonin receptor antagonists that differentiate between the human Mel la and Mel lb recombinant subtypes are used to assess the pharmacological profile of the rabbit retina ML1 presynaptic heteroreceptor. //Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol., 1997, 355, 365-375.

50. Dubocovich, M.L. Melatonin is a potent modulator of dopamine release in the retina. // Nature, 1983,306, 782-784.

51. Jockers R, Maurice P, Boutin J a, Delagrange P. Melatonin receptors, heterodimerization, signal transduction and binding sites: what's new? // Br. J. Pharmacol., 2008, 154, 6, 1182-1195

52. Dubocovich M L. Pharmacology and function of melatonin receptors. // FASEB J., 1988, 2, 12, 2765-2773

53. Eric L. Bittman, Robert J. Dempsey, Fred J. Karsch. Pineal Melatonin Secretion Drives the Reproductive Response to Daylength in the Ewe. // Endocrinology, 1983, 113, 6, 2276.

54. I. C. Sumaya, M. I. Masana, M. L. Dubocovich. The antidepressant-like effect of the melatonin receptor ligand luzindole in mice during forced swimming requires expression of MT2 but not MT1 melatonin receptors. // J. Pineal Res. 2005, 39, 170-177.

55. Dubocovich M L, Mogilnicka E, Areso P M. Antidepressant-like activity of the melatonin receptor antagonist, luzindole (N-0774), in the mouse behavioral despair test. // Eur. J. Pharmacol., 1990, 182, 2, 313-325.

56 Zlotos Darius P. Recent advances in melatonin receptor ligands. // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.)., 2005, 338, 5-6, 229-247

57. Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Rivara Silvia, Мог Marco. Melatonin receptor agonists: new options for insomnia and depression treatment. // CNS Neurosci. Ther., 2011, 17, 6, 733-741

58. David Sugden, Kathryn Davidson, Kate A. Hough, Muy-Teck Teh. Melatonin, Melatonin Receptors and Melanophores: A Moving Story. // Pigment Cell. Res., 2004, 17, 454-460.

59. Dubocovich M L, Takahashi J S. Use of 2-[125I]iodomelatonin to characterize melatonin binding sites in chicken retina. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1987, 84, 11, 3916-3920

60. Harrison C, Traynor J R. The [35S]GTPgammaS binding assay: approaches and applications in pharmacology. // Life Sci., 2003, 74, 4, 489-508

61. Иванов А.А., Воронков А.Э., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Изучение механизма связывания лигандов мелатониновых рецепторов человека методом молекулярного моделирования // Докл. АН, 2004, 394, 6, 49-52

62. Воронков А.Э., Иванов А.А., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Изучение механизма связывания лигандов мелатониновых рецепторов человека методом молекулярного моделирования // Докл. АН, 2005, 403, 3, 409-413.

63. Voronkov A.E, Ivanov A.A, Baskin I.I, Palyulin V.A, Zeforov N.S. Molecular Modeling Study of the Mechanism of Ligand Binding to Human Melatonin Receptor. // Dokl. Biochem. Biophys, 2005, 403, 284-288.

64. Garratt P J, Travard S, Vonhoff S, Tsotinis a, Sugden D. Mapping the melatonin receptor. 4. Comparison of the binding affinities of a series of substituted phenylalkyl amides. // J. Med. Chem, 1996, 39, 9,1797-1805

65. Chugunov Anton 0, Farce Amaury, Chavatte Philippe, Efremov Roman G. Differences in binding sites of two melatonin receptors help to explain their selectivity to some melatonin analogs: a molecular modeling study. // J. Biomol. Struct. Dyn, 2006, 24, 2, 91-107

66. Depreux P, Lesieur D, Mansour H.A, Morgan P, Howell H. E, Renard P, Caignard D.H, Pffeifer B, Dellagrange Ph, Guardiola B, Yous S, Demarque A, Gerard A, Andrieux J. Synthesis and Structure-Activity Relationship of Novel Naphthalenic and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands. // J. Med. Chem, 1994, 37, 20, 3231-3239.

67. Rivara Silvia, Mor Marco, Silva Claudia, Zuliani Valentina, Vacondio Federica, Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Tarzia Giorgio, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Fraschini Franco, Plazzi Pier Vincenzo. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship studies on selected MT1 and MT2 melatonin receptor ligands: requirements for subtype selectivity and intrinsic activity modulation. // J. Med. Chem, 2003, 46, 8, 1429-1439

68. Bedini Annalida, Spadoni Gilberto, Gatti Giuseppe, Lucarini Simone, Tarzia Giorgio, Rivara Silvia, Lorenzi Simone, Lodola Alessio, Mor Marco, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Scaglione Francesco. Design and synthesis of N-(3,3-diphenylpropenyl)alkanamides as a novel class of high-affinity MT2-selective melatonin receptor ligands. // J. Med. Chem, 2006, 49, 25, 7393-7403

69. Rivara Silvia, Lodola Alessio, Mor Marco, Bedini Annalida, Spadoni Gilberto, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Fraschini Franco, Scaglione Francesco, Sanchez Rafael Ochoa, Gobbi Gabriella, Tarzia Giorgio. N-(substituted-anilinoethyl)amides: design, synthesis, and pharmacological characterization of a new class of melatonin receptor ligands. // J. Med. Chem, 2007, 50, 26, 6618-6626

70. Lira-Rocha Alfonso, Espejo-González Ofelia, Naranjo-Rodríguez Elia B. Receptor-binding studies of 1-N-substituted melatonin analogues. // Eur. J. Med. Chem, 2002, 37, 12, 945-951

71. Snirc V, Stole S, Rackova L. 2,3-Dihydromelaton: Synteza a antioxidacna aktivita // Cheskoslov Fyziol, 2003, 52, 24.

72. Gáspárová Z, Stole S, Snirc V. In vitro physiological evidence of enhanced antioxidant and neuroprotective action of 2,3-dihydromelatonin, a melatonin analogue. // Pharmacol. Res, 2006, 53,1, 22-27

73. Spadoni Gilberto, Stankov Bojidar, Duranti Andrea, Biella Gabriele, Lucini Valeria, Salvatori Americo, Fraschini Franco. 2-Substituted 5-methoxy-N-acyltryptamines: synthesis, binding affinity for the melatonin receptor, and evaluation of the biological activity // J. Med. Chem, 1993, 36, 25, 4069-4074

74. Markl Christian, Attia Mohamed I, Julius Justin, Sethi Shalini, Witt-Enderby Paula a, Zlotos Darius P. Synthesis and pharmacological evaluation of l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indole and 2-[(phenylmethylamino)methyl]-lH-indole analogues as novel melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem, 2009, 17, 13, 4583-4594

75. Faust R, Garratt P.J, Yeh L.K, Tsotinis A, Panoussopoulou M, Galogeropoulou T, The M.T, Sugden D. Mapping the Melatonin Receptor.6.Melatonin Agonists and Antagonists Derived from 6H-Isoindolo2,l-a.indoles, 5,6-Dihydroindolo2,l-a.isoquinolines, and 6,7-Dihydro-5H-benzoc.azepino2,l-a.indoles. // J. Med. Chem, 2000, 43, 6, 1050-1061.

76. Julian P.L., Pikl J. Studies in the indole Series. IV. The Synthesis of d,l-Esterindole // Heterocycles, 1935, 57, 563-568.

77. Yasui Yoshizumi, Kamisaki Haruhi, Takemoto Yoshiji. Enantioselective synthesis of 3,3-disubstituted oxindoles through Pd-catalyzed cyanoamidation. // Org. Lett., 2008, 10, 15, 33033306

78. Pietra S. Derivati Indolici. // Farmaco Ed. Sei., 1958, 13, 75-79.

79. Bustamante-García Ruth, Naranjo-Rodríguez Elia B, Lira-Rocha Alfonso S, Ortiz-Osornio Alejandro, Picazo Ofir. Behavioural actions of two new 1-N substituted analogues of melatonin. // Behav. Brain Res., 2013, 236, 1, 148-156

80. Revial G., Jabin I., Lim S., Pfau M. Aromatization of 1,6,7,7a-Tetrahydro-2H-indol-2-ones by a Novel Process. Preparation of Key-Intermediate Methyl l-Benzyl-5-methoxy-lH-indole-3-acetate and the Dyntheses of Serotonin, Melatonin, and Bufotenin. // J. Org.Chem., 2002, 67, 7, 2252-2256.

81. Faust Rüdiger, Garratt Peter J, Trujillo Pérez Maria Angeles, Piccio Vincent J-D, Madsen Christian, Stenstr\o m Ane, Fr\o lund Bente, Davidson Kathryn, Teh Muy-Teck, Sugden David. 7-Substituted-melatonin and 7-substituted-1 -methylmelatonin analogues: effect of substituents on potency and binding affinity. // Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 13, 4543-4551

82. Garratt P J, Jones R, Tocher D a, Sugden D. Mapping the melatonin receptor. 3. Design and synthesis of melatonin agonists and antagonists derived from 2-phenyltryptamines. // J. Med. Chem., 1995,38, 7, 1132-1139

83. Tarzia G, Diamantini G, Di Giacomo B, Spadoni G, Esposti D, Nonno R, Lucini V, Pannacci M, Fraschini F, Stankov B M. l-(2-Alkanamidoethyl)-6-methoxyindole derivatives: a new class of potent indole melatonin analogues. // J. Med. Chem., 1997, 40, 13, 2003-2010

84. Henin J., Noe E., Laronze J.Y., Pfeiffer B., Renard P., Guardiola-Lemaitre B., Delagrandge P. New indole-containing macrolactams binding to melatonin receptor. //Pharm. Sei., 1997, 3, 289290.

85. Andrew Tsotinis, Andreas Eleutheriades, Katherine Hough, David Sugden. Design and synthesis of potent N1-substituted indole melatonin receptor agonists.// chem.comm, 2003, 382383.

86. Spadoni G, Balsamini C, Diamantini G, Tontini a, Tarzia G, Mor M, Rivara S, Plazzi P V, Nonno R, Lucini V, Pannacci M, Fraschini F, Stankov B M. 2-N-acylaminoalkylindoles: design and quantitative structure-activity relationship studies leading to MT2-selective melatonin antagonists. // J. Med. Chem., 2001, 44, 18, 2900-2912

87. Rivara Silvia, Lorenzi Simone, Mor Marco, Plazzi Pier Vincenzo, Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Tarzia Giorgio. Analysis of structure-activity relationships for MT2 selective antagonists by melatonin MT1 and MT2 receptor models. // J. Med. Chem., 2005, 48, 12, 40494060

88. Tsotinis Andrew, Vlachou Margarita, Papahatjis Demetris P, Calogeropoulou Theodora, Nikas Spyros P, Garratt Peter J, Piccio Vincent, Vonhoff Stefan, Davidson Kathryn, Teh Muy-Teck, Sugden David. Mapping the melatonin receptor. 7. Subtype selective ligands based on beta-substituted N-acyl-5-methoxytryptamines and beta-substituted N-acyl-5-methoxy-l-methyltryptamines. // J. Med. Chem., 2006, 49, 12, 3509-3519

89. . Tsotinis A., Afroudakis P.A., Davidson K., Prashar A., Sugden D. Design, Synthesis, and Melatoninergic Activety of New Azido-and Isothiocyanato-Substituted Indoles. // J. Med. Chem., 2007, 50, 25, 6436-6440.

90. Ahmed Hanaa H, Elmegeed Gamal a, El-Sayed el-Sayed M, Abd-Elhalim Mervat M, Shousha Wafaa Gh, Shafic Reham W. Potent neuroprotective role of novel melatonin derivatives for management of central neuropathy induced by acrylamide in rats. // Eur. J. Med. Chem, 2010, 45, 11,5452-5459

91. Dubocovich M L. Luzindole (N-0774): a novel melatonin receptor antagonist. // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 246, 3, 902-910

92. Santagostino-Barbone M G, Masoero E, Spelta V, Lucchelli a. 2-Phenylmelatonin: a partial agonist at enteric melatonin receptors. // Pharmacol. Toxicol, 2000, 87, 4, 156-160

93. Mathes Alexander M, Wolf Beate, Rensing Hauke. Melatonin receptor antagonist luzindole is a powerful radical scavenger in vitro. // J. Pineal Res, 2008, 45, 3, 337-338

94. Dubocovich M L, Mogilnicka E, Areso P M. Antidepressant-like activity of the melatonin receptor antagonist, luzindole (N-0774), in the mouse behavioral despair test. // Eur. J. Pharmacol, 1990,182, 2, 313-325

95. Karaaslan Cigdem, Kadri Hachemi, Coban Tulay, Suzen Sibel, Westwell Andrew D. Synthesis and antioxidant properties of substituted 2-phenyl-lH-indoles. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2013, 23, 9, 2671-2674

96. Hwang K.J, Lee S.J, Kim B.T, Raucher S. Synthesis of Indole Derivatives as Potential COX-2 Inhibitors from N-Substituted Indolyl Acetic Acids via Curtius Rearragement. // Bull. Korean Chem. Soc, 2006, 27, 6, 933-935.

97. Hwangyy K, Lee.T. A Practical Synthesis of N-Acetyl-5-methoxy-tryptamine (Melatonin). // Synth.Comm, 1999, 29, 12, 2099-2104.

98. Spadoni G, Balsamini C, Bedini a, Diamantini G, Di Giacomo B, Tontini a, Tarzia G, Мог M, Plazzi P V, Rivara S, Nonno R, Pannacci M, Lucini V, Fraschini F, Stankov В M. 2-[N-Acylamino(Cl-C3)alkyl] indoles as MT1 melatonin receptor partial agonists, antagonists, and putative inverse agonists. // J. Med. Chem, 1998, 41,19, 3624-3634

99. Heckman David, Attia Mohamed I, Behnam Mira a. M, Mohsen Amal M. Y, Markl Christian, Julius Justin, Sethi Shalini, Witt-Enderby Paula a, Zlotos Darius P. 2-[(l,3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]melatonin - a novel MT2-selective melatonin receptor antagonist // Medchemcomm, 2011, 2, 10, 991

100. Т.И. Бидыло, M.A. Юровская. Необычное влияние удаленного заместителя на процесс хлорирования мелатонина.//Химия Гетероцикл. соединений, 2005, 10, 1593-1595.

101. Мог М, Spadoni G. В. di Giacomo. Synthesis, pharmacological characterization and QSAR studies on 2-substituted indole melatonin receptor ligands. // Bioorg. Med. Chem, 2001, 9, 4, 1045-1058.

102. Somei M, Fukui Y, Hasegawa M, Oshikiri N, Hayashi T. Syntheses of melatonin and its derivatives // Heterocycles, 2000, 53, 8, 1725-1736.

103. Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Guidi Tomaso, Tarzia Giorgio, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Fraschini Franco. Towards the development of mixed MT(l)-agonist/MT(2)-antagonist melatonin receptor ligands. // ChemMedChem, 2006, 1,10, 1099-1105

104. Ahmed Hanaa H, Mannaa Fathia, Elmegeed Gamal a, Doss Senot H. Cardioprotective activity of melatonin and its novel synthesized derivatives on doxorubicin-induced cardiotoxicity. // Bioorg. Med. Chem, 2005, 13, 5, 1847-1857

105. Doss S H, Mohareb R M, Elmegeed G A, Luoca N A. Synthesis and study of pigment aggregation response of some melatonin derivatives. // Pharmazie, 2003, 58, 9, 607-613

106. Susumu T., Yasuo M. Studies on Fused Indoles I. Novel synthesis of 4-Aminomethyltetrahydrothiopyrano2,3-b.indoles throught a Thio-Claisen Rearrangement // Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3, 872-876.

107. Takada S, Ishizuka N, Sasatani T, Makisumi Y, Jyoyama H, Hatakeyama H, Asanuma F, Hirose K. Studies on fused indoles. II. Structural modifications and analgesic activity of 4-aminomethyltetrahydrothiopyrano[2,3-b]indoles. // Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3, 877-886

108. Palmisano G., Brenna E., Danieli B., Lesma G., Vodopivec B., Fiori G. Selectivity in the thiocyanation of 3-alkylindoles: an unexpectedly easy access to 2-isothiocyano derivatives// Tetrahedron Lett., 1990, 31, 49, 7229-7232.

109. Spadoni G, Balsamini C, Diamantini G, Di Giacomo B, Tarzia G, Mor M, Plazzi P V, Rivara S, Lucini V, Nonno R, Pannacci M, Fraschini F, Stankov B M. Conformational^ restrained melatonin analogues: synthesis, binding affinity for the melatonin receptor, evaluation of the biological activity, and molecular modeling study. // J. Med. Chem., 1997, 40, 13, 1990-2002

110. Annalida Bedini, Barbara Di Giacomo, Giuseppe Gatti, Gilberto Spadoni. Synthesis and conformational study of 3,4-carbocyclic bridged indole melatonin and serotonin analogues. // Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4651^4657.

111. Fukatsu Kohji, Uchikawa Osamu, Kawada Mitsuru, Yamano Toru, Yamashita Masayuki, Kato Koki, Hirai Keisuke, Hinuma Shuji, Miyamoto Masaomi, Ohkawa Shigenori. Synthesis of a Novel Series of Benzocycloalkene Derivatives as Melatonin Receptor Agonists // J. Med. Chem., 2002, 45, 19,4212-4221

112. Attia Mohamed I, Witt-Enderby Paula a, Julius Justin. Synthesis and pharmacological evaluation of pentacyclic 6a,7-dihydrodiindole and 2,3-dihydrodiindole derivatives as novel melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 16, 7654-7661

113. Attia Mohamed I., Julius Justin, Witt-Enderby Paula a., Zlotos Darius P. Synthesis and pharmacological evaluation of 6a,7-dihydro-6H,13H-pyrazino[l,2-a;4,5-a']diindole analogs as melatonin receptor ligands // Tetrahedron, 2007, 63, 3, 754-760

114. Zlotos Darius P, Attia Mohamed I, Julius Justin, Sethi Shalini, Witt-Enderby Paula A. 2-[(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)methyl]melatonin analogues: a novel class of MT2-selective melatonin receptor antagonists. // J. Med. Chem., 2009, 52, 3, 826-833

115. Elmegeed Gamal a, Baiuomy Ayman R, Abdel-Salam Omar M E. Evaluation of the antiinflammatory and anti-nociceptive activities of novel synthesized melatonin analogues. // Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 10, 1285-1292

116. Zefirova Olga N, Baranova Tatiana Yu, Ivanova Anna a, Ivanov Andrei a, Zefirov Nikolay S. Application of the bridgehead fragments for the design of conformationally restricted melatonin analogues. // Bioorg. Chem., 2011, 39, 2, 67-72

117. Mor M, Rivara S, Silva C, Bordi F, Plazzi P V, Spadoni G, Diamantini G, Balsamini C, Tarzia G, Fraschini F, Lucini V, Nonno R, Stankov B M. Melatonin receptor ligands: synthesis of new melatonin derivatives and comprehensive comparative molecular field analysis (CoMFA) study. // J. Med. Chem., 1998, 41, 20, 3831-3844

118. Somei M., Fukui Y., Nakai Y., Hayashi T. A novel preparation of 3-hydroxy-3H-indole-3 ethanamines and -3H-indole-3-acetamides having ether a 4-morpholinyl or 1-pyrrolidinyl group at the 2-position // Heterocycles, 2004, V.62, pp. 437 - 444.

119. Vuppalapati Srinivasu V.N., Lee Yong Rok. Iodine-catalyzed efficient synthesis of azaarene substituted 3-hydroxy-2-oxindole derivatives through sp3 C-H functionalization // Tetrahedron, 2012, 68,39, 8286-8292

120. Meshram H.M, Nageswara Rao N, Chandrasekhara Rao L, Satish Kumar N. Microwave assisted catalyst-free synthesis of azaarene-substituted 3-hydroxy-2-oxindoles by the functionalization of sp3 C-H bond in methyl pyridine // Tetrahedron Lett, 2012, 53, 31, 39633966

121. Julian P.L, Pikl J. Studies in the indole Series. IV. The Synthesis of d,l-Esterindole //, 1935, V.57, pp. 563-568.

122. Lee Thomas B. K, Wong George S. K. Asymmetric alkylation of oxindoles: an approach to the total synthesis of (-)-physostigmine // J. Org. Chem, 1991, 56, 2, 872-875

123. Lee Thomas B. K, Wong George S. K. Asymmetric alkylation of oxindoles: an approach to the total synthesis of (-)-physostigmine // J. Org. Chem, 1991, 56, 2, 872-875

124. Morales-Rios M.S., Bucio M.A, Joseph-Nathan P. Formal Synthesis of (+/-)-Physostigmine//Tetrahedron, 1996, 52, 15, 5339-5348.

125. Ann Hughes Rachael, T\o ll\o fsrud Magnus, Bryant Nathan, Kaboli Massoud, Hennum Martin, Bonge-Hansen Tore. Diastereoselective synthesis of cyclopropyl melatonin analogues // Tetrahedron Lett, 2013, 54, 4, 318-320

126. Xu Yao-Chang, Johnson Kirk W, Phebus Lee A, Cohen Marlene, Nelson David L, Schenck Kathy, Walker Clint D, Fritz James E, Kaldor Stephen W, LeTourneau Michael E, Murff Robert E, Zgombick John M, Calligaro David 0, Audia James E, Schaus John M. N -[3-(2-Dimethylaminoethyl)-2-methyl-l H - indol-5-yl]-4-fluorobenzamide: A Potent, Selective, and Orally Active 5-HT IF Receptor Agonist Potentially Useful for Migraine Therapy // J. Med. Chem, 2001, 44, 24, 4031-4034

127. Meanwell Nicholas A. Synopsis of some recent tactical application of bioisosteres in drug design. // J. Med. Chem, 2011, 54, 8, 2529-2591

128. Marot C, Chavatte P, Morin-Allory L, Viaud M C, Guillaumet G, Renard P, Lesieur D, Michel a. Pharmacophoric search and 3D-QSAR comparative molecular field analysis studies on agonists of melatonin sheep receptors. // J. Med. Chem, 1998, 41, 23, 4453-4465

129. Sicsic S, Serraz I, Andrieux J, Bremont B, Mathe-Allainmat M, Poncet A, Shen S, Langlois M. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship of melatonin receptor ligands: a comparative molecular field analysis study. // J. Med. Chem, 1997, 40, 5, 739-748

130. Yous S, Andrieux J, Howell H E, Morgan P J, Renard P, Pfeiffer B, Lesieur D, Guardiola-Lemaitre B. Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor. // J. Med. Chem, 1992, 35, 8, 1484-1486

131. Kandagatla Bhaskar, Venkata Vetukuri, Kali Naga, Prasada Vara, Reddy Ganta Madhusudhan, Rao Sirigiri Chandrakanth, Iqbal Javed, Bandichhor Rakeshwar, Oruganti Srinivas. A facile synthesis of melatonergic antidepressant agomelatine // Tetrahedron Lett, 2012, 53, 52, 7125-7127

132. Leclerc V, Fourmaintraux E, Depreux P, Lesieur D, Morgan P, Howell H E, Renard P, Caignard D H, Pfeiffer B, Delagrange P, Guardiola-Lemaitre B, Andrieux J. Synthesis and structure-activity relationships of novel naphthalenic and bioisosteric related amidic derivatives as melatonin receptor ligands. //Bioorg. Med. Chem, 1998, 6, 10, 1875-1887

133. Jellimann C, Mathe-Allainmat M, Andrieux J, Kloubert S, Boutin J a, Nicolas J P, Bennejean C, Delagrange P, Langlois M. Synthesis of phenalene and acenaphthene derivatives as new conformationally restricted ligands for melatonin receptors. // J. Med. Chem, 2000, 43, 22, 4051-4062

134. Mathe-Allainmat M, Gaudy F, Sicsic S, Dangy-Caye a L, Shen S, Bremont B, Benatalah Z, Langlois M, Renard P, Delagrange P. Synthesis of 2-amido-2,3-dihydro-lH-phenalene derivatives

192

as new conformationally restricted ligands for melatonin receptors. // J. Med. Chem, 1996, 39, 16, 3089-3095

135. Ettaoussi Mohamed, Sabaouni Ahmed, Rami Marouan, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Renard Pierre, Spedding Michael, Caignard Daniel-Henri, Berthelot Pascal, Yous Said. Design, synthesis and pharmacological evaluation of new series of naphthalenic analogues as melatoninergic (MT1/MT2) and serotoninergic 5-HT2C dual ligands (I). // Eur. J. Med. Chem, 2012, 49,310-323

136. Witt-Enderby P a, Chu G H, Gillen M L, Li P K. Development of a high-affinity ligand that binds irreversibly to Mel lb melatonin receptors. // J. Med. Chem, 1997, 40, 26, 4195-4198

137. Pégurier Cécile, Morellato Laurence, Chahed Eminn, Andrieux Jean, Nicolas Jean Paul, Boutin Jean a, Bennejean Caroline, Delagrange Philippe, Langlois Michel, Mathé-Allainmat Monique. Synthesis of new arylalkoxy amido derivatives as melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem, 2003, 11,5, 789-800

138. Morellato Laurence, Lefas-Le Gall Marie, Langlois Michel, Caignard Daniel-Henri, Renard Pierre, Delagrange Philippe, Mathé-Allainmat Monique. Synthesis of new N-(arylcyclopropyl)acetamides and N-(arylvinyl)acetamides as conformationally-restricted ligands for melatonin receptors. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2013, 23, 2, 430-434

139. Bedini Annalida, Lucarini Simone, Spadoni Gilberto, Tarzia Giorgio, Scaglione Francesco, Dugnani Silvana, Pannacci Marilou, Lucini Valeria, Carmi Caterina, Pala Daniele, Rivara Silvia, Mor Marco. Toward the definition of stereochemical requirements for MT2-selective antagonists and partial agonists by studying 4-phenyl-2-propionamidotetralin derivatives. // J. Med. Chem, 2011, 54, 24, 8362-8372

140. Yous Said, Durieux-Poissonnier Sophie, Lipka-Belloli Emmanuelle, Guelzim Halim, Bochu Christophe, Audinot Valérie, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Bennejean Caroline, Renard Pierre, Lesieur Daniel. Design and synthesis of 3-phenyl tetrahydronaphthalenic derivatives as new selective MT2 melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem, 2003, 11,5, 753-759

141. Lucarini Simone, Bartolucci Silvia, Bedini Annalida, Gatti Giuseppe, Orlando Pierfrancesco, Piersanti Giovanni, Spadoni Gilberto. Synthesis and configuration determination of all enantiopure stereoisomers of the melatonin receptor ligand 4-phenyl-2-propionamidotetralin using an expedient optical resolution of 4-phenyl-2-tetralone. // Org. Biomol. Chem, 2012, 10, 2, 305313

142. Durieux Sophie, Chanu Angéline, Bochu Christophe, Audinot Valérie, Coumailleau Sophie, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Caignard Daniel H, Bennejean Caroline, Renard Pierre, Lesieur Daniel, Berthelot Pascal, Yous Said. Design and synthesis of 3-phenyltetrahydronaphthalenic derivatives as new selective MT2 melatoninergic ligands. Part II. // Bioorg. Med. Chem, 2009, 17, 8, 2963-2974

143. Yous Said, Durieux-Poissonnier Sophie, Lipka-Belloli Emmanuelle, Guelzim Halim, Bochu Christophe, Audinot Valérie, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Bennejean Caroline, Renard Pierre, Lesieur Daniel. Design and synthesis of 3-phenyl tetrahydronaphthalenic derivatives as new selective MT2 melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem, 2003, 11,5, 753-759

144. Copinga Swier, Tepper P G, Grol C J, Horn A S, Dubocovich M L. 2-Amido-8-methoxytetralins: a series of nonindolic melatonin-like agents. // J. Med. Chem, 1993, 36, 20, 2891-2898

145. Wallez Valérie, Durieux-Poissonnier Sophie, Chavatte Philippe, Boutin Jean a, Audinot Valérie, Nicolas Jean-Paul, Bennejean Caroline, Delagrange Philippe, Renard Pierre, Lesieur Daniel. Synthesis and Structure-Affinity-Activity Relationships of Novel Benzofuran Derivatives as MT 2 Melatonin Receptor Selective Ligands // J. Med. Chem, 2002, 45, 13, 2788-2800

146. Sun Li-Qiang, Takaki Katherine, Chen Jie, Iben Lawrence, Knipe Jay O, Pajor Lori, Mahle Cathy D, Ryan Elaine, Xu Cen. N-[2-[2-(4-Phenylbutyl)benzofuran-4-yl]cyclopropylmethyl]acetamide: an orally bioavailable melatonin receptor agonist. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 20, 5157-5160

147. Li-Qiang Sun, Jie Chen, Marc Bruce, Jeffrey A. Deskus, James R. Epperson, Katherine Takaki, Graham Johnson, Lawrence Iben, Cathy D. Mahle, Elaine Ryan, Cen X. Synthesis and structure-activity relationship of novel benzoxazole derivatives as melatonin receptor agonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3799-3802.

148. Audinot Valérie, Mailliet François, Lahaye-Brasseur Chantai, Bonnaud Anne, Le Gall Aude, Amossé Christophe, Dromaint Sandra, Rodriguez Marianne, Nagel Nadine, Galizzi Jean-Pierre, Malpaux Benoît, Guillaumet Gérald, Lesieur Daniel, Lefoulon François, Renard Pierre, Delagrange Philippe, Boutin Jean a. New selective ligands of human cloned melatonin MT1 and MT2 receptors. //Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol., 2003, 367, 6, 553-561

149. Leclerc V, Beaurain N, Depreux P, Bennejean C, Delagrange P., Boutin J., Lesieur D. 5-Halobenzothiophene Analogues of Melatonin: Synthesis and Affinity for mtl and MT2 Receptors in Man // Pharm. Pharmacol. Commun., 2000, 6, 2, 61-65

150. Rajaratnam Shantha Mw, Polymeropoulos Mihael H, Fisher Dennis M, Roth Thomas, Scott Christin, Birznieks Gunther, Klerman Elizabeth B. Melatonin agonist tasimelteon (VEC-162) for transient insomnia after sleep-time shift: two randomised controlled multicentre trials. // Lancet, 2009,373,9662,482-491

151. Sun Li-Qiang, Chen Jie, Mattson Ronald J., Epperson James R., Deskus Jeffrey a., Li Wen-Sen, Takaki Katherine, Hodges Donald B., Iben Lawrence, Mahle Cathy D., Ortiz Astrid, Molstad David, Ryan Elaine, Yeleswaram Krishnaswamy, Xu Cen, Luo Guanglin. Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatoninergic agents // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 24, 4381-4384

152. Uchikawa Osamu, Fukatsu Kohji, Tokunoh Ryosuke, Kawada Mitsuru, Matsumoto Kiyoharu, Imai Yumi, Hinuma Shuji, Kato Koki, Nishikawa Hisao, Hirai Keisuke, Miyamoto Masaomi, Ohkawa Shigenori. Synthesis of a Novel Series of Tricyclic Indan Derivatives as Melatonin Receptor Agonists // J. Med. Chem., 2002, 45, 19, 4222-4239

153. Kato Koki, Hirai Keisuke, Nishiyama Keiji, Uchikawa Osamu, Fukatsu Kohji, Ohkawa Shigenori, Kawamata Yuji, Hinuma Shuji, Miyamoto Masaomi. Neurochemical properties of ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor agonist. // Neuropharmacology, 2005, 48, 2, 301-310

154. Zammit Gary, Schwartz Howard, Roth Thomas, Wang-Weigand Sherry, Sainati Steve, Zhang Jeff. The effects of ramelteon in a first-night model of transient insomnia. // Sleep Med., 2009, 10, 1, 55-59

155. Miyamoto Masaomi. Pharmacology of ramelteon, a selective MT1/MT2 receptor agonist: a novel therapeutic drug for sleep disorders. // CNS Neurosci. Ther., 2009, 15, 1, 32-51

156. Uchiyama Makoto, Hamamura Misako, Kuwano Tomoaki, Nagata Hiroshi, Hashimoto Takamasa, Ogawa Atsushi, Uchimura Naohisa. Long-term safety and efficacy of ramelteon in Japanese patients with chronic insomnia. // Sleep Med., 2011, 12, 2, 127-133

157. Koike Tatsuki, Hoashi Yasutaka, Takai Takafumi, Nakayama Masaharu, Yukuhiro Nobuhito, Ishikawa Takashi, Hirai Keisuke, Uchikawa Osamu. l,6-Dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan derivatives: design, synthesis, and pharmacological characterization of a novel class of highly potent MT2-selective agonists. // J. Med. Chem., 2011, 54, 9, 3436-3444

158. Mattson R.onald J., Catt John D., Keavy Daniel, Sloan Charles P., Epperson James, Gao Qi, Hodges Donald B., Iben Lawrence, Mahle Cathy D., Ryan Elaine, Yocca Frank D. Indanyl

194

piperazines as melatonergic MT2 selective agents // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 6, 11991202

159. Epperson James R, Bruce Marc a, Catt John D, Deskus Jeffrey a, Hodges Donald B, Karageorge George N, Keavy Daniel J, Mahle Cathy D, Mattson Ronald J, Ortiz Astrid a, Parker Michael F, Takaki Katherine S, Watson Brett T, Joseph P Yevich. Chronobiotic activity of N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]-propanamide. Synthesis and melatonergic pharmacology of fluoren-9-ylethyl amides. // Bioorg. Med. Chem, 2004, 12, 17, 4601-4611

160. Beresford I J, Browning C, Starkey S J, Brown J, Foord S M, Coughlan J, North P C, Dubocovich M L, Hagan R M. GR196429: a nonindolic agonist at high-affinity melatonin receptors. //J. Pharmacol. Exp. Ther, 1998, 285, 3, 1239-1245

161. Ancizu Saioa, Castrillo Nerea, Perez-Silanes Silvia, Aldana Ignacio, Monge Antonio, Delagrange Philippe, Caignard Daniel-Henry, Galiano Silvia. New quinoxaline derivatives as potential MTi and MT2 receptor ligands. // Molecules, 2012, 17, 7, 7737-7757

162. Sun Li-Qiang, Chen Jie, Takaki Katherine, Johnson Graham, Iben Lawrence, Mahle Cathy D, Ryan Elaine, Xu Cen. Design and synthesis of benzoxazole derivatives as novel melatoninergic ligands. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 5, 1197-1200

163. Carato Pascal, Mesangeau Christophe, H. Poupaert Jacques, Yous Said. Synthesis of 2(3H)-Benzoxazolone Derivatives as Potential Melatonin Receptor Ligands // Heterocycles, 2003, 60, 12,2621

164. Daniel Mazeas, Gerald Guillaumet, Marie-Claude Viaud. Synthesis of new melatoninergic ligands including azaindole moiety. // HETEROCYCLES, 1999, 50, 2, 1065-1080.

165. Jeanty Matthieu, Suzenet Franck, Delagrange Philippe, Nosjean Olivier, Boutin Jean a, Caignard Daniel H, Guillaumet Gerald. Design and synthesis of l-(2-alkanamidoethyl)-6-methoxy-7-azaindole derivatives as potent melatonin agonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2011, 21,8,2316-2319

166. Eisner Jan, Boeckler Frank, Davidson Kathryn, Sugden David, Gmeiner Peter. Bicyclic melatonin receptor agonists containing a ring-junction nitrogen: Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of the putative bioactive conformation. // Bioorg. Med. Chem, 2006, 14, 6, 1949-1958

167. Koike Tatsuki, Takai Takafumi, Hoashi Yasutaka, Nakayama Masaharu, Kosugi Yohei, Nakashima Masato, Yoshikubo Shin-ichi, Hirai Keisuke, Uchikawa Osamu. Synthesis of a novel series of tricyclic dihydrofuran derivatives: discovery of 8,9-dihydrofuro[3,2-c]pyrazolo[l,5-a]pyridines as melatonin receptor (MT1/MT2) ligands. // J. Med. Chem, 2011, 54, 12, 4207-4218

168. El Kazzouli Said, Griffon du Bellay Amaury, Berteina-Raboin Sabine, Delagrange Philippe, Caignard Daniel-Henry, Guillaumet Gerald. Design and synthesis of 2-phenylimidazo[l,2-ajpyridines as a novel class of melatonin receptor ligands. // Eur. J. Med. Chem, 2011, 46, 9, 4252-4257

169. Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Diamantini Giuseppe, Tarzia Giorgio, Rivara Silvia, Lorenzi Simone, Lodola Alessio, Mor Marco, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Caronno Alessia, Fraschini Franco. Synthesis, enantiomeric resolution, and structure-activity relationship study of a series of 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene MT2 receptor antagonists. // ChemMedChem, 2007, 2, 12, 1741-1749

170. Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Scaglione Francesco, Fraschini Franco, Rivara Sivia, Mor Marco, Bordi Fabrizio, Plazzi Pier Vincenzo, Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Piersanti Giovanni, Diamantini Giuseppe, Tarzia Giorgio. Tricyclic alkylamides as melatonin receptor ligands with antagonist or inverse agonist activity. // J. Med. Chem, 2004, 47, 17, 4202-4212

171. Li Guiying, Zhou Hao, Jiang Yu, Keim Holger, Topiol Sidney W, Poda Suresh B, Ren Yong, Chandrasena Gamini, Doller Dario. Design and synthesis of 4-arylpiperidinyl amide and N-arylpiperdin-3-yl-cyclopropane carboxamide derivatives as novel melatonin receptor ligands. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 4, 1236-1242

172. Charton I., Marnai a., Bennejean C., Renard P., Delagrange P., Morgan P.J., Howell H.E., Gourdel-Martin M.E., Viaud M.C., Guillaumet G. Synthesis and Biological Activity of New Melatonin Receptor Ligands // Pharm. Pharmacol. Commun., 2000, 6, 2, 49-60

173. Viaud MC, Mamai A. Substituted 3-Amido and 3-Amidoalkylbenzopyran Derivatives: Synthesis and Pharmacological Activity as Melatonin Ligands // Pharm. Pharmacol. Commun., 1998,4, 1,47-56

174. Mamai A, Bennejean C, Renard P, Delagrangef P., Guardiola-Lemaitrej B., HowellJ H.E., Viaud M.C., Guillaumet G. Substituted 2-Amidomethyl[l,4]benzodioxins: Synthesis and Binding Affinity for the Melatonin Receptors // Pharm. Pharmacol. Commun., 1999, 5, 3, 199-206

175. Rivara Silvia, Vacondio Federica, Fioni Alessandro, Silva Claudia, Carmi Caterina, Mor Marco, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Caronno Alessia, Scaglione Francesco, Gobbi Gabriella, Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Orlando Pierfrancesco, Lucarini Simone, Tarzia Giorgio. N-(Anilinoethyl)amides: design and synthesis of metabolically stable, selective melatonin receptor ligands. // ChemMedChem, 2009, 4, 10, 1746-1755

176. Hu Yueqing, Zhu Jing, Chan King H, Wong Yung H. Development of substituted N-[3-(3-methoxylphenyl)propyl] amides as MT(2)-selective melatonin agonists: improving metabolic stability. // Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 2, 547-552

177. Alessia Carocci, Alessia Catalano, Claudio Bruno, Angelo Lovece, Maria Grazia Roselli, Maria Maddalena Cavalluzzi, Francesco De Santis, Annalisa De Palma, Maria Rosaria Rusciano,

178. Carocci Alessia, Catalano Alessia, Lovece Angelo, Lentini Giovanni, Duranti Andrea, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Scaglione Francesco, Franchini Carlo. Design, synthesis, and pharmacological effects of structurally simple ligands for MT(1) and MT(2) melatonin receptors. //Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 17, 6496-6511

179. Carocci Alessia, Catalano Alessia, Bruno Claudio, Lovece Angelo, Roselli Maria Grazia, Cavalluzzi Maria Maddalena, De Santis Francesco, De Palma Annalisa, Rusciano Maria Rosaria, Illario Maddalena, Franchini Carlo, Lentini Giovanni. N-(Phenoxyalkyl)amides as MT(1) and MT(2) ligands: antioxidant properties and inhibition of Ca(2+)/CaM-dependent kinase II. // Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4, 847-851

180. Rivara Silvia, Pala Daniele, Lodola Alessio, Mor Marco, Lucini Valeria, Dugnani Silvana, Scaglione Francesco, Bedini Annalida, Lucarini Simone, Tarzia Giorgio, Spadoni Gilberto. MT1 -Selective Melatonin Receptor Ligands: Synthesis, Pharmacological Evaluation, and Molecular Dynamics Investigation of N-\[(3-0-Substituted)anilino]alkyl\amides. // ChemMedChem, 2012, 7, 11, 1954-1964

181. Hu Yueqing, Ho Maurice K C, Chan King H, New David C, Wong Yung H. Synthesis of substituted N-[3-(3-methoxyphenyl)propyl] amides as highly potent MT(2)-selective melatonin ligands. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 8, 2582-2585

182. Giacomo B.D., Bedini A., Spadoni G., Tarzia G., Franschini F., Pannacci M., Lucini V. Synthesis and biological activity of new melatonin dimeric derivatives. . // Bioorg. Med. Chem., 2007, 15,4643-4650.

183. Descamps-François Carole, Yous Saïd, Chavatte Philippe, Audinot Valérie, Bonnaud Anne, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Bennejean Caroline, Renard Pierre, Lesieur Daniel. Design and synthesis of naphthalenic dimers as selective MT1 melatoninergic ligands. // J. Med. Chem., 2003,46, 7, 1127-1129

184. Mésangeau Christophe, Pérès Basile, Descamps-François Carole, Chavatte Philippe, Audinot Valérie, Coumailleau Sophie, Boutin Jean a, Delagrange Philippe, Bennejean Caroline, Renard Pierre, Caignard Daniel H, Berthelot Pascal, Yous Said. Design, synthesis and pharmacological evaluation of novel naphthalenic derivatives as selective MT(1) melatoninergic ligands. //Bioorg. Med. Chem, 2010, 18, 10, 3426-3436

185. Markl Christian, Clafshenkel William P, Attia Mohamed I, Sethi Shalini, Witt-Enderby Paula a, Zlotos Darius P. N-Acetyl-5-arylalkoxytryptamine analogs: probing the melatonin receptors for MT(1) -selectivity. // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 2011, 344, 10, 666-674

186. Spadoni Gilberto, Bedini Annalida, Orlando Pierfrancesco, Lucarini Simone, Tarzia Giorgio, Mor Marco, Rivara Silvia, Lucini Valeria, Pannacci Marilou, Scaglione Francesco. Bivalent ligand approach on N-\2-[(3-methoxyphenyl)methylamino]ethyl\acetamide: synthesis, binding affinity and intrinsic activity for MT(1) and MT(2) melatonin receptors. // Bioorg. Med. Chem, 2011, 19, 16, 4910-4916

187. Ch. Von Gall, J.H. Stehle, D.R. Weaver. Mammalian melatonin receptors molecular biology and signal transduction. // Cell. Tissue. Res, 2002, 309, 1, 151-162.

188. Nosjean O, Nicolas J P, Klupsch F, Delagrange P, Canet E, Boutin J a. Comparative pharmacological studies of melatonin receptors: MT1, MT2 and MT3/QR2. Tissue distribution of MT3/QR2 . //Biochem. Pharmacol, 2001, 61, 11, 1369-1379

189. Mailliet François, Ferry Gilles, Vella Fanny, Berger Sylvie, Cogé Francis, Chomarat Pascale, Mallet Catherine, Guénin Sophie-Pénélope, Guillaumet Gérald, Viaud-Massuard MarieClaude, Yous Said, Delagrange Philippe, Boutin Jean a. Characterization of the melatoninergic MT3 binding site on the NRH:quinone oxidoreductase 2 enzyme. // Biochem. Pharmacol, 2005,

71, 1-2, 74-88

190. Mailliet François, Ferry Gilles, Vella Fanny, Thiam Kader, Delagrange Philippe, Boutin Jean a. Organs from mice deleted for NRH:quinone oxidoreductase 2 are deprived of the melatonin binding site MT3. // FEBS Lett, 2004, 578, 1-2, 116-120

191. Cardinali Daniel P, Pagano Eleonora S, Scacchi Bernasconi Pablo a, Reynoso Roxana, Scacchi Pablo. Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. // Horm. Behav, 2013, 63,2, 322-330

192. Kireev Roman, Bitoun Samuel, Cuesta Sara, Tejerina Alejandro, Ibarrola Carolina, Moreno Enrique, Vara Elena, Tresguerres Jesus a F. Melatonin treatment protects liver of Zucker rats after ischemia/reperfusion by diminishing oxidative stress and apoptosis. // Eur. J. Pharmacol, 2013, 701, 1-3, 185-193

193. Ilhami Gulcin, Mehmet Emin, Buyukokuroglu, O. Irfan Kufrevioglu. Metal chelating and hydrogen peroxide scavenging effects of melatonin. // J. Pineal Res, 2003, 34, 278-281.

194. Paolo Carampin, Stefania Rosan, Daniele Dalzoppo, Giuseppe Zagotto, Paolo Zatta. Some biochemical properties of melatonin and the characterization of a relevant metabolite arising from its interaction with H202. // J. Pineal Res, 2003, 34, 134-142.

195. Vella Fanny, Ferry Gilles, Delagrange Philippe, Boutin Jean a. NRH:quinone reductase 2: an enzyme of surprises and mysteries. // Biochem. Pharmacol, 2005, 71, 1-2, 1-12

196. Kwiek Jesse J, Haystead Timothy a J, Rudolph Johannes. Kinetic mechanism of quinone oxidoreductase 2 and its inhibition by the antimalarial quinolines. // Biochemistry, 2004, 43, 15, 4538-4547

197. Celli, C. M.; Tran, N.; Knox, R.; Jaiswal, A. K. NRH:Quinone Oxidoreductase 2 (NQ02) Catalyzes Metabolic Activation of Quinones and Anti-tumor Drugs. Biochem. Pharmacol. 2006,

72, 366-376.

198. Foster C E, Bianchet M a, Talalay P, Zhao Q, Amzel L M. Crystal structure of human quinone reductase type 2, a metalloflavoprotein. // Biochemistry, 1999, 38, 31, 9881-9886

199. Tan Dun-Xian, Manchester Lucien C, Terron M Pilar, Flores Luis J, Tamura Hiroshi, Reiter Russel J. Melatonin as a naturally occurring co-substrate of quinone reductase-2, the putative MT3 melatonin membrane receptor: hypothesis and significance. // J. Pineal Res., 2007, 43, 4, 317-320

200. Lopez-Burillo Silvia, Tan Dun-Xian, Rodriguez-Gallego Vergelina, Manchester Lucien C., Mayo Juan Carlos, Sainz Rosa Maria, Reiter Russel J. Melatonin and its derivatives cyclic 3-hydroxymelatonin, N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine and 6-methoxymelatonin reduce oxidative DNA damage induced by Fenton reagents // J. Pineal Res., 2003, 34, 3, 178-184

201. Ressmeyer A.R., Mayo J.C., Zelosko V. Antioxidant properties of the melatonin metabolite Nl-acetyl-5-methoxykinuramine (AMK): scavenging of free radicals and prevention of protein destruction. // Redox. Rep., 2003, 8, 205-213.

202. Boutin Jean a, Marcheteau Estelle, Hennig Philippe, Moulharat Natacha, Berger Sylvie, Delagrange Philippe, Bouchet Jean-Paul, Ferry Gilles. MT3/QR2 melatonin binding site does not use melatonin as a substrate or a co-substrate. // J. Pineal Res., 2008, 45, 4, 524-531

203. Ferry Gilles, Hecht Sabrina, Berger Sylvie, Moulharat Natacha, Coge Francis, Guillaumet Gérald, Leclerc Véronique, Yous Said, Delagrange Philippe, Boutin Jean a. Old and new inhibitors of quinone reductase 2. // Chem. Biol. Interact., 2010, 186, 2, 103-109

204. Buryanovskyy Leonid, Fu Yue, Boyd Molly, Ma Yuliang, Hsieh Tze-chen, Wu Joseph M, Zhang Zhongtao. Crystal structure of quinone reductase 2 in complex with resveratrol. // Biochemistry, 2004, 43, 36, 11417-11426

205. Chuanjun Lu, Yueyan Guo, Jun Yan, Zonghua Luo, Hai-Bin Luo, Ming Yan, Ling Huang, Xingshu Li., Design, Synthesis, and Evaluation of Multitarget-Directed Resveratrol Derivatives for the Treatment of Alzheimer's Disease. //J. Med. Chem., 2013, 56, 5843-5859.

206. Nolan, K. A.; Humphries, M. P.; Barnes, J.; Doncaster, J. R.;Caraher, M. C.; Tirelli, N.; Bryce, R. A.; Whitehead, R. C.; Stratford, I.J. Triazoloacridin-6-ones as Novel Inhibitors of the Quinone Oxidoreductases NQOl andNQ02. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 696-706.

207. Bin Sun, Juma Hoshino, Katie Jermihov, Laura Marier, John M. Pezzuto, Andrew D. Mesecar, Mark Cushman. Design, synthesis, and biological evaluation of resveratrol analogues as aromatase and quinone reductase 2 inhibitors for chemoprevention of cancer. // Bioorg. Med. Chem., 2010, 18,5352-5366.

208. Pegan Scott D, Sturdy Megan, Ferry Gilles, Delagrange Philippe, Boutin Jean A, Mesecar Andrew D. X-ray structural studies of quinone reductase 2 nanomolar range inhibitors. // Protein Sci., 2011,20, 7, 1182-1195

209. Pintor Jesus, Pelâez Teresa, Hoyle Charles H V, Peral Assumpta. Ocular hypotensive effects of melatonin receptor agonists in the rabbit: further evidence for an MT3 receptor. // Br. J. Pharmacol., 2003, 138, 5, 831-836

210. Serle Janet B, Wang Rong-Fang, Peterson Ward M, Plourde Robert, Yerxa Benjamin R. Effect of 5-MCA-NAT, a putative melatonin MT3 receptor agonist, on intraocular pressure in glaucomatous monkey eyes. // J. Glaucoma, 2004, 13, 5, 385-388

211. Article Review, Agorastos Agorastos, Huber Christian G. The role of melatonin in glaucoma: implications concerning pathophysiological relevance and therapeutic potential. // J. Pineal Res., 2011, 50, 1, 1-7

212. Alarma-Estrany Pilar, Crooke Almudena, Mediero Arânzazu, Pelâez Teresa, Pintor Jesus. Sympathetic nervous system modulates the ocular hypotensive action of MT2-melatonin receptors in normotensive rabbits. // J. Pineal Res., 2008, 45, 4, 468-475

213. Crooke Almudena, Huete-Toral Fernando, Martínez-Águila Alejandro, Martín-Gil Alba, Pintor Jesús. Melatonin and its analog 5-methoxycarbonylamino-N-acetyltryptamine potentiate adrenergic receptor-mediated ocular hypotensive effects in rabbits: significance for combination therapy in glaucoma. // J. Pharmacol. Exp. Ther, 2013, 346, 1, 138-145

214. Tosini Gianluca, Baba Kenkichi, Hwang Christopher K, Iuvone P Michael. Melatonin: an underappreciated player in retinal physiology and pathophysiology. // Exp. Eye Res, 2012, 103, 82-89

215. Andrés-Guerrero Vanessa, Alarma-Estrany Pilar, Molina-Martinez Irene T, Peral Assumpta, Herrero-Vanrell Rocío, Pintor Jesús. Ophthalmic formulations of the intraocular hypotensive melatonin agent 5-MCA-NAT. // Exp. Eye Res, 2009, 88, 3, 504-511

216. Alarma-Estrany Pilar, Pintor Jesús. Melatonin receptors in the eye: location, second messengers and role in ocular physiology. // Pharmacol. Ther, 2007,113, 3, 507-522

217. Crooke Almudena, Huete-Toral Fernando, Martínez-Águila Alejandro, Martín-Gil Alba, Pintor Jesús. Involvement of carbonic anhydrases in the ocular hypotensive effect of melatonin analogue 5-MCA-NAT. // J. Pineal Res, 2012, 52, 3, 265-270

218. Alarma-Estrany Pilar, Guzman-Aranguez Ana, Huete Fernando, Peral Assumpta, Plourde Robert, Pelaez Teresa, Yerxa Benjamin, Pintor Jesús. Design of novel melatonin analogs for the reduction of intraocular pressure in normotensive rabbits. // J. Pharmacol. Exp. Ther, 2011, 337, 3, 703-709

219. Martínez-Águila Alejandro, Fonseca Begoña, Bergua Antonio, Pintor Jesús. Melatonin analogue agomelatine reduces rabbit's intraocular pressure in normotensive and hypertensive conditions. // Eur. J. Pharmacol, 2013, 701, 1-3, 213-217

220. Середенин С.Б, Воронин M.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. // Эксп. Клин. Фарм, 2009, 71, 1, 3-11.

221. Vincent Ludwig, Cohen William, Delagrange Philippe, Boutin Jean a, Nosjean Olivier. Molecular and cellular pharmacological properties of 5-methoxycarbonylamino-N-acetyltryptamine (MCA-NAT): a nonspecific MT3 ligand. // J. Pineal Res, 2010, 48, 3, 222-229

222. Molinari E J, North P C, Dubocovich M L. 2-[125I]iodo-5-methoxycarbonylamino-N-acetyltryptamine: a selective radioligand for the characterization of melatonin ML2 binding sites. // Eur. J. Pharmacol, 1996, 301, 1-3, 159-168

223. Oxenkrug Gregory F, Bachurin Sergey O, Prakhie Irina V, Zeflrov Nikolai S. Quinone reductase 2 and antidepressant effect of melatonin derivatives. // Ann. N. Y. Acad. Sci, 2010, 1199, 121-124

224. Reddy P V Narasimha, Jensen Katherine С, Mesecar Andrew D, Fanwick Phillip E, Cushman Mark. Design, synthesis, and biological evaluation of potent quinoline and pyrroloquinoline ammosamide analogues as inhibitors of quinone reductase 2. // J. Med. Chem, 2012,55, 1,367-377

225. Du Hongying, Wang Jie, Zhang Xiaoyun, Hu Zhide. A novel quantitative structure-activity relationship method to predict the affinities of MT3 melatonin binding site. // Eur. J. Med. Chem, 2008, 43, 12, 2861-2869

226. Leclerc Véronique, Ettaoussi Mohamed, Rami Marouan, Farce Amaury, Boutin Jean Albert, Delagrange Philippe, Caignard Daniel-Henri, Renard Pierre, Berthelot Pascal, Yous Said. Design and synthesis of naphthalenic derivatives as new ligands at the melatonin binding site MT3. // Eur. J. Med. Chem, 2011, 46, 5, 1622-1629

227. Boussard Marie-Françoise, Truche Sandrine, Rousseau-Rojas Anne, Briss Sylvie, Descamps Sophie, Droual Monique, Wierzbicki Michel, Ferry Gilles, Audinot Valérie, Delagrange Philippe,

Boutin Jean a. New ligands at the melatonin binding site MT(3). // Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 3, 306-320

228. Leclerc Véronique, Yous Said, Delagrange Philippe, Boutin Jean a, Renard Pierre, Lesieur Daniel. Synthesis of nitroindole derivatives with high affinity and selectivity for melatoninergic binding sites MT(3). // J. Med. Chem., 2002, 45, 9, 1853-1859

229. Maiti Arup, Reddy P V Narasimha, Sturdy Megan, Marier Laura, Pegan Scott D, Mesecar Andrew D, Pezzuto John M, Cushman Mark. Synthesis of casimiroin and optimization of its quinone reductase 2 and aromatase inhibitory activities. // J. Med. Chem., 2009, 52, 7, 1873-1884

230. Dunstan Mark S, Barnes John, Humphries Matthew, Whitehead Roger C, Bryce Richard a, Leys David, Stratford Ian J, Nolan Karen a. Novel inhibitors of NRH: quinone oxidoreductase 2 (NQ02): crystal structures, biochemical activity, and intracellular effects of imidazoacridin-6-ones. //J. Med. Chem., 2011, 54, 19, 6597-6611

231. Rackova Lucia, Snirc Vladimir, Majekova Magdalena, Majek Pavol, Stefek Milan. Free radical scavenging and antioxidant activities of substituted hexahydropyridoindoles. Quantitative structure-activity relationships. // J. Med. Chem., 2006, 49, 8, 2543-2548

232. Жунгиету Г.И., Рехтер М.А., Изатин и его производные, с. 56-57, Кишинев, , изд. «Штиинца», 1977

233. Fischer Christian, Meyers Christiane, Carreira Erick M. Efficient Synthesis of (±)-Horsfiline through the MgI2-Catalyzed Ring-Expansion Reaction of a Spiro[cyclopropane-l,3'-indol]-2'-one // Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 6, 1175-1181

234. Tomchin, A.B.; Tumanova, I.V. Zh. Org. Khim.1990, 26, 1327.

235. Harley-Mason J, Ingleby R. F. J. Synthesis and Reactions of 2,3'- Oxindolylethylamines // J. Chem. Soc., 1958, 3640-41

236. Daisley R.W., Walker J. Oxindole analogues of tryptamine and its derivatives. // Eur. J. Med. Chem., 1979, 14, 1, 47-52.

237. Da Settimo Federico, Primofiore Giampaolo, Da Settimo Antonio, La Motta Concettina, Simorini Francesca, Novellino Ettore, Greco Giovanni, Lavecchia Antonio, Boldrini Enrico. Novel, highly potent aldose reductase inhibitors: cyano(2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)acetic acid derivatives. // J. Med. Chem., 2003, 46, 8, 1419-1428

238. Yu Q., Luo W., Holloway H.W., Utsuki T., Perry T.A., Lahiri D.K., Greig N.H., Brossi A. Racemic N-Norphenserine and its enantiomers: unpredicted inhibition of human acetyl-and butyrylcholinesterase and b-amyloid precursor protein in vitro // Heterocycles, 2003, V.61, pp. 529-539.

239. Руководство по неорганическому синтезу. Под ред. Г. Брауэра. М.: Мир, 1985, т.2,

240. Takada S, Ishizuka N, Sasatani T, Makisumi Y, Jyoyama H, Hatakeyama H, Asanuma F, Hirose K. Studies on fused indoles. II. Structural modifications and analgesic activity of 4-aminomethyltetrahydrothiopyrano[2,3-b]indoles. // Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 3, 877-886

241. Singh Girija S, Desta Zelalem Y. Isatins as privileged molecules in design and synthesis of spiro-fused cyclic frameworks. // Chem. Rev., 2012, 112, 11, 6104-6155

242. C. G. Richards, M.S.F. Ross, A synthesis of spiro[oxindole-3,2'-bicyclo(2.2.1)heptene] derivatives. // Tetrahedron Lett., 1968, 41, 4391-4394.

ч 243. Yu.G. Gololobov, A.N. Nesmeyanov, Twenty-five years of dimethylsulfoxonium methilide

(Corey's reagent). //Tetrahedron, 1987, 43, 12, 2609-2651.

244. Kunio Shiraishi, Akitami Ichihara, Facile Stereo selective Synthesis of (+)- and (-)-Allocoronamic Acids. // Agrie. Biol. Chem, 1977, 41, 12, 2497-2498.

245. Hele'ne Lebel, Jean-Franciiois Marcoux, Carmela Molinaro, and Andre' B. Charette, Stereoselective Cyclopropanation Reactions. // Chem. Rev, 2003, 103, 977-1050.

246. Gregory B. Bennett, Robert B. Mason, Michael J. Shapiro, Reactivity of Oxindole-A3,a-acrylates toward diazoalkanes: an unusual ring expansion. // J. Org. Chem, 1978, 43, 22, 4383.

247. González-Juárez Daphne E, García-Vázquez J. Benjamín, Zúñiga-García Violeta, Trujillo-Serrato Joel J, Suárez-Castillo Oscar R, Joseph-Nathan Pedro, Morales-Ríos Martha S. Stereochemistry modulates the catalytic hydrogenolysis of nitrile-substituted cyclopropanes // Tetrahedron, 2012, 68, 35, 7187-7195

248. Tao Jiang, Kelli L. Kuhen, Karen Wolff, Hong Yin, Kimberly Bieza, Jeremy Caldwell, Badry Bursulaya, Tove Tuntland, Kanyin Zhang,Donald Karanewsky, Yun He. Design, synthesis, and biological evaluations of novel oxindoles as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Part 2. //Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16, 2109-2112.

249. V. Srinivasan, Rahimah Zakaria, Zahiruddin Othman, Amnon Brzezinski. Melatonin, insomnia and the use of melatonergic drugs. // J. Endocr. Reprod, 2012, 16, 1,15-24.

250. Morales-Rios M.S., Bucio M.A, Garcia-Martinez C, Joseph-Nathan P. Syntese Formelle de la (+/-)-Phisostigmine. // Tetrahedron Lett, 1994, 35, 33, 6087-6088.

251. Ishibashi H, Kobayashi T, Machida N, Tamura O. A New Efficient Route to (+/-)-Physostigmine and (+/-)-Physovenine by Means of 5-exo Selective Aryl Radical Cyclization of o-Bromo-N-acryloylanilides // Tetrahedron, 2000, 56, 1469-1473.

252. Grehn L, Rognarsson U. Novel Efficient Total Synthesis of Antiviral Antibiotic Distamycin. //J. Org. Chem, 1981, 46 (17), 3492-3497.

253. Dhanak D, Reese C.S. Studies in the Protection of Pyrrole and Indole Derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 21, 2181-2186.

254. Ma Xiaochao, Chen Chi, Krausz Kristopher W, Idle Jeffrey R, Gonzalez Frank J. A metabolomic perspective of melatonin metabolism in the mouse. // Endocrinology, 2008, 149, 4, 1869-1879

255. Caddick S, Judd D.B, Lewis A.K, Reich M.T, Williams M.R.V. A generic approach for the catalytic reduction of nitriles. // Tetrahedron, 2003, 59, 5417-5423.

256. Osby J.O, Heinzman S.W, Ganem B. Studies on the Mechanism of Transiction-Metal_Assisted Sodium Borohydride and Lithium Aluminum Hydride Reductions. // J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 67-72.

257. Jacqueline Seydenn-Penne. Reduction by alumino- and borohydrides in Organic synthesis, second edition. 1997.

258. Basha Anwer, Waheed Nighat, Ahmed Shahid. A new method for the reduction of amides to amines with sodium borohydride // Tetrahedron Lett, 1976, 17, 3, 219-222

259. McKennon Marc J, Meyers A I, Drauz Karlheinz, Schwann Michael. A convenient reduction of amino acids and their derivatives // J. Org. Chem, 1993, 58, 13, 3568-3571

260. Brown Herbert C, Heim Peter. Selective reductions. XVIII. Fast reaction of primary, secondary, and tertiary amides with diborane. Simple, convenient procedure for the conversion of amides to the corresponding amines // J. Org. Chem, 1973, 38, 5, 912-916

261. Kuehne M. E, Shannon P. J. Reduction of amides and lactams to amines by reactions with phosphorus oxychloride and sodium borohydride // J. Org. Chem, 1977, 42, 12, 2082-2087

262. Kornet M, Thio P, Tan S. Correction. The Borane Reduction of Amido Esters. // J. Org. Chem., 1969,34, 11,3715-3715

263. John C. Amedio, Paul J. Bernard, Mark Fountain, Gerritt Van Wagenen. A Practical Manufacturing Synthesis of 1-(R)-Hydroxymethyl-Dtpa: An Important Intermediate in the Synthesis of MRI Contrast Agents. // Synthcomm, 1999, 29, 14, 2377-2391.

264. A.S. Bhanu Prasad, J.V. Bhaskar Kanth and Mariappan Periasamy. Convenient Reduction of Amides, Nitriles, Carboxylic Esters, Acids and Hydroboration of Alkenes Using NaBH4/I2 System. // Tetrahedron Lett., 1992, 48, 22, 4623-4628.

265. Spivey Alan C., Fekner Tomasz, Spey Sharon E., Adams Harry. Configurationally Stable Biaryl Analogues of 4-(Dimethylamino)pyridine: A Novel Class of Chiral Nucleophilic Catalysts // J. Org. Chem., 1999, 64, 26, 9430-9443

266. Calamini Barbara, Santarsiero Bernard D, Boutin Jean a, Mesecar Andrew D. Kinetic, thermodynamic and X-ray structural insights into the interaction of melatonin and analogues with quinone reductase 2. // Biochem. J., 2008, 413, 1, 81-91

267. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика. M.: Мир. 1976. 564с.

268. G.B. Bachman, G.M. Picha. Synthesis of Substituted Aminobenzacridines. // J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1599-1601.

269. Yadav J., Reddy В., Reddy Ch., Krishna A. Indium(III) Chloride/2-Iodoxybenzoic Acid: A Novel Reagent System for the Conversion of Indoles into Isatins // Synthesis., 2007, 5, 693-696

270. Connolly Terrence J., Durst Tony. Metal hydride mediated reduction of 1,3-dimethyl-3(methylthio)oxindole // Can. J. Chem., 1997, 75, 5, 542-546

271. Varma, Khan. Synthesis isonitrosoacetanilides as antimicrobial agent //Curr. Sci., 1978, 47, 114-115.

272. Taub B, Hiño J. Notes- N-Bromocaprolactam // J. Org. Chem., 1960, 25, 2, 263-264

273. Rewcastle Gordon W, Atwell G J, Li Z A, Baguley Bruce C, Denny W A. Potential antitumor agents. 61. Structure-activity relationships for in vivo colon 38 activity among disubstituted 9-oxo-9H-xanthene-4-acetic acids. // J. Med. Chem., 1991, 34, 1, 217-222

274. Tang Bo-Xiao, Song Ren-Jie, Wu Cui-Yan, Liu Yu, Zhou Ming-Bo, Wei Wen-Ting, Deng Guo-Bo, Yin Du-Lin, Li Jin-Heng. Copper-catalyzed intramolecular C-H oxidation/acylation of formyl-N-arylformamides leading to indoline-2,3-diones. // J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 26, 8900-8902

275. Rupe H., Kersten L. Über 5- und 4-Nitro-isatin // Helv. Chim. Acta, 1926, 9, 1, 578-582.

276. Webber S E, Tikhe J, Worland S T, Fuhrman S A, Hendrickson T F, Matthews D A, Love R A, Patick A K, Meador J W, Ferre R A, Brown E L, DeLisle D M, Ford С E, Binford S L. Design, synthesis, and evaluation of nonpeptidic inhibitors of human rhinovirus 3C protease. // J. Med. Chem., 1996, 39, 26, 5072-5082

277. Noland Wayland E., Rush Kent R. The Polynitration of Indolines. 5,7-Dinitration // J. Org. Chem., 1964, 29,4, 947-948

278. S. Morales-Ríos Martha, Joseph-Nathan Pedro, F. Santos-Sánchez Norma, Mora-Pérez Yolanda. Synthesis of Isotope Labeled Me(3a)-13C-Physostigmine and Debromoflustramine В // Heterocycles, 2004, 63, 5, 1131

279. Pietra S. Derivati Indolici. // Farmaco Ed. Sci., 1958, 12, 946-953.

280. Martha S. Morales-Ríos, Norma F. Santos-Sánchez, Yolanda Mora-Pérez, and Pedro JosephNathan. Synthesis of Isotope Labeled Me(3a)-13C-Physostigmine and Debromoflustramine. // Heterocycles, 2004, 63, 5, 1131-1142.

281. Rivera-Becerril Ernesto, Joseph-Nathan Pedro, Pérez-Alvarez Víctor M, Morales-Ríos Martha S. Synthesis and biological evaluation of (-)- and (+)-debromoflustramine B and its analogues as selective butyrylcholinesterase inhibitors. // J. Med. Chem, 2008, 51, 17, 5271-5284

282. Nakao Yoshiaki, Ebata Shiro, Yada Akira, Hiyama Tamejiro, Ikawa Masashi, Ogoshi Sensuke. Intramolecular arylcyanation of alkenes catalyzed by nickel/AlMe2Cl. // J. Am. Chem. Soc, 2008, 130, 39, 12874-12875

283. Fabry David C, Stodulski Maciej, Hoerner Stefanie, Gulder Tanja. Metal-free synthesis of 3,3-disubstituted oxoindoles by iodine(III)-catalyzed bromocarbocyclizations. // Chemistry, 2012, 18,35, 10834-10838