Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Трафимова, Людмила Александровна

• Трафимова, Людмила Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Трафимова, Людмила Александровна

Оглавление

1. Введение

2. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов и их гидрированных производных (Литературный обзор)

2.1. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов

2.1.1. Фотолиз азидопиридинов и тетразоло[1,5-я]пиридинов

2.1.2. Синтезы на основе азиринов и циклопропенов

2.1.3. Синтезы с использованием реакций циклоприсоединения

2.1.4. Перегруппировки 1,2-и 1,4-диазепинов

2.2. Синтез моноциклических дигидро-1,3-диазепинов

2.2.1. Фотолиз 2-азидопиридинов и тетразоло[1,5-с/]пиридинов

2.2.2. Модификации 1,3-диазепинов и их гидрированных аналогов

2.3. Синтез моноциклических тетрагидро-1,3-диазепинов

2.3.1. Реакция 1,4-диаминов с одноуглеродными бис-электрофильными реагентами

2.3.2. Метатезис ДУУ-диаллилмочевин

2.3.3. Модификации соединений 1,3-диазепинового ряда

2.3.4. Реакции расширения азиридинового цикла

2.3.5. Реакции расширения пиримидинового ряда

2.3.6. Внутримолекулярная циклизация у-уреидокетонов

2.4. Синтез моноциклических гексагадро-1,3-диазепинов

2.4.1. Конденсация 1,4-диаминов с одноуглеродными электрофильными реагентами

2.4.2. Реакции алкилирования ДЛ^'-дизамещенных мочевин

2.4.3. Реакция расширения пятичленных гетероциклов

2.4.4. Окисление двойной связи в тетрагидро-1,3-диазепинах

3. Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов

и их производных (Обсуждение результатов)

3.1. Синтез исходных соединений

3.2. Синтез 4-(мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)-

1,2,3,4,-тетрагидропиримидин-2-онов

3.2.1. Реакция 1Ч-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин с енолятами 1,3-дикетонов и Р-осоэфиров. Синтез

3 -оксоалкилмочевин

3.2.2. Синтез функционализиронных 4-(бензоилоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

3.2.3. Синтез 4-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

3.2.4. Синтез 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-132,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

3.3. Синтез функционально замещенных тетрагидро-1/7-1,3-диазепин-2-онов расширением цикла тетрагидропиримидин-2-онов

3.4. Синтез 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов

3.5. Синтез А^-карбамоил-1//-пирролов

3.6. Катализируемая основаниями перегруппировка 2,3-дигидро-\Н-1,3-диазепин-2-онов в

3-(аминометилен)-2,3-дигидро-Ш-пиррол-2-оны

3.7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Список литературы

Список использованных сокращений

дмсо диметилсульфоксид

ДМФА диметилформамид

кссв константа спин-спинового взаимодействия

МХНБК .м-хлорнадбензойная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

эви 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

БМАР 4-диметиламинопиридин

КНМББ гексаметилдисилазид калия

Вое тя/?ет-бутоксикарбонил

В2 бензоил

Вп бензил

Ыс 1 -бензотриазолилкарбонил

/-Ви трет-бугил

Су циклогексил

/-Рг изопропил

МБ мезил, метилсульфонил

ТНР 2-тетрагидр о пиран ил

Тэ тозил, /7-толуолсульфонил

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных»

1. Введение

Актуальность работы. Разработка общих методов синтеза редких гетероциклических систем, изучение их строения и реакционной способности является важнейшей задачей синтетической, теоретической и медицинской химии. Моноциклические 1,3-диазепины и их частично гидрированные производные, в частности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-оны могут служить типичным примером таких гетероциклов. В настоящее время общие стратегии их синтеза включают различные реакции расширения циклов. Так, фотолиз 2-азидопиридинов или их бицпклических изомеров, тетразоло[1,5-а]пиридинов, в присутствии воды является единственным методом получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов. Некоторые 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-1,3-диазепин-2-оны были синтезированы реакцией 4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с нуклеофильными реагентами. Недостатками указанных синтезов являются труднодоступность исходных соединений, ограниченные возможности диверсификации, многостадийность, жесткие условия реакций, часто низкие выходы и т.д. Вследствие вышесказанного химия этих соединений до настоящего времени остается практически неизученной. Также весьма скудные данные имеются в литературе о биологической активности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов. Известно, что некоторые представители этих соединений проявляют антигипертензивную и спазмолитическую активность, оказывают профилактическое действие на ишемическую болезнь сердца, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы и цитидиндезаминазы. Таким образом, создание новых универсальных способов синтеза гидрированных диазепин-2-онов представляет собой актуальную задачу.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий подход к синтезу разнообразных азотсодержащих гетероциклических соединений, основанный на использовании на ключевой стадии реакции амидоалкшшрования енолятов карбонильных соединений легкодоступными а-тозилзамещенными Аг-алкил(тио)мочевинами. Мы предположили, что данный подход может быть использован в синтезе 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, которые под действием нуклеофильных реагентов в результате расширения пиримидинового цикла могут быть превращены в

функционально замещенные тетрагидро-1,3-диазепин-2-оны. Последние могут служить исходными соединениями для получения дигидро-1,3-диазепин-2-онов и других азотсодержащих гетероциклических систем.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках гранта Президента № МК-2956.2013.3 "Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные на реакциях расширения и сужения циклов".

Цели работы. Разработка общего метода синтеза моноциклических функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро- и 2,3-дигидро-1Я-1,3-диазепин-2-онов, основанного на получении 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с последующие реакцией расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являются:

1. Синтез Л^-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин и изучение их реакций с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов.

2. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в соответствующие 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны с последующей двухстадийной трансформацией последних в 4-мезилокси-метильные и 4-тозилоксиметильные производные.

3. Синтез разнообразных тетрагидро-Ш-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, промотируемой нуклеофилами.

4. Разработка метода получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов на основе синтезированных тетрагидро-Ш-1,3-диазепин-2-онов.

5. Изучение реакционной способности полученных тетрагидро- и дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов.

6. Изучение механизмов протекающих реакций расширения и сужения циклов, а также строение синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые разработан общий пятистадийный метод синтеза 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, являющихся

ключевыми исходными соединениями для получения разнообразных моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных. Метод заключается в реакции 7У-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)-мочевин с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

В результате систематического изучения реакции полученных 4-мезил-окси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримид1ш-2-онов с различными С-, О-, и ^-нуклеофилами показано, что в общем случае наблюдается расширение пиримидинового цикла и образуются 4,6-дифункционально замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазепин-2-оны. Обнаружено, что основность реакционной среды оказывает существенное влияние на протекание реакции расширения цикла. На примере реакции с тиофенолом установлено, что понижение основности среды приводит к замедлению реакции и образованию продукта прямого нуклеофилыюго замещения уходящей группы. Предложен механизм реакции расширения цикла, подтвержденный квантово-химическими расчетами, а также фактом ингибирования реакции расширения цикла в случае использования ^^-метилзамещенных субстратов.

Разработан новый общий метод получения 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции термического элиминирования метанола от 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазешш-2-онов. С использованием 'II ЯМР спектроскопии проведена оптимизация условий этого синтеза.

Показано, что 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1//-1,3-диазепин-2-оны в присутствии кислотного катализатора в результате сужения цикла превращаются в практически неизвестные А^-карбамоил-1//-пирролы.

Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 2,3-дигидро-1//-1,3-диазепин-2-онов под действием оснований, приводящая к сужению цикла и образованию 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Д-пиррол-2-онов. На основании квантово-химических расчетов предложен синхронный механизм протекания этой перегруппировки.

Практическая значимость. Разработана новая общая стратегия синтеза моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов, основанная на реакции расширения цикла 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов под действием нуклеофильных реагентов. Показано, что полученные 1,3-диазепин-2-оны легко подвергаются реакциям сужения цикла, что открывает большие возможности для синтеза ранее малоизвестных функционально замещенных производных пиррола. Разработанные методы имеют общий характер и могут быть широко использованы в синтетической органической химии. Найденные закономерности реакций расширения и сужения циклов представляют интерес для теоретической органической химии. На основе разработанных методов осуществлен синтез 57 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность проявления ими разнообразных видов биологической активности.

2. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов и их гидрированных производных

(Литературный обзор)

1,3-Диазепины являются наименее изученными представителями семейства диазепинов, включающих 1,2-, 1,3- и 1,4-диазепины. Особенно плохо изученными до настоящего времени остаются моноциклические 1,3-диазепины, а также их частично или полностью гидрированные производные. Анализу литературных данных по синтезу указанных соединений и посвящен настоящий обзор.

2.1. Синтез моноциклических 1,3-диазепинов

Возможные структуры полностью ненасыщенных моноциклических 1,3-диазепинов представлены на Схеме 1.

п О С) п

к р к к

ш 2 Я АН 5 Я

Схема 1

Известные в настоящее время методы получения этих соединений основаны, главным образом, на реакциях расширения циклов различных гетероциклических систем.

2.1.1. Фотолиз азидопиридинов и тетразоло[1,5-я]пиридинов

Наиболее общим и наиболее изученным методом синтеза моноциклических 1,3-диазепинов является фотолиз 2-азидопиридинов 2 или их бициклических изомеров, тетразоло[1,5-я]пиридинов 1, в присутствии нуклеофильных реагентов (Схема 2).

f

Ri J^ ^R1

R4 Ц 4N R^N^V ^ Nc^N

n-n

hv

R3 R2

12 3 4

r3 r2 r3 r2 r3 r2 r3 r2

R ил и ^flT^ ^Nucll Nucll^ *-frR\nu RYVR1

Nv^N Nc^-N 4 HNv^N mU N^-NH

Nuc Nuc Nuc Nuc

6' 6 5 5'

Nuc = OMe, OEt, OBu, NEt2, NPr'2 R1 = H, OMe, OEt, NEt2, NPr2, CF3, CI;

R2 = II, CF3; R3 = H, CF3, Cl; R4 = OMe, OPh, NEt2, CF3

Схема 2

Реакция протекает через расширение пиридинового цикла в первоначально образующихся пиридилнитренах 3 с образованием 1,3-диазациклогепта-1,2,4,6-тетраенов 4 с последующим присоединением нуклеофилов по карбодиимидному фрагменту. При этом, в зависимости от заместителя во втором положении, получаются 1Н- или 5#-1,3-диазепины (5 и 6). Так, 2-алкоксизамещенные диазепины (Nuc = OR) существует в Ш-форме 5, в то время как 2-аминозамещенные диазепины -преимущественно в 5//-форме 6. Данный факт был подтвержден результатами расчетов ab initio, согласно которым наименьшей энергией обладают 1//-таутомеры 2-алкоксидиазепинов и 5//-таутомеры 2-незамещенных или 2-аминодиазепинов [1]. Несимметричные 1//-1,3-диазепины могут находиться в двух NH таутомерных формах, однако предпочтительным оказывается изомер, в котором протон группы NH и заместители наиболее удалены друг от друга.

В работе [2] японские ученые описали синтез функционализированных 4-(R-окси)- и 4-(диэтиламино)-5//-1,3-диазепинов 8 облучением соответствующих 2-азидопиридинов 7 в присутствии MeONa или HNEt2 (Схема 3). Реакции проводили в смеси диоксан-метанол (1:1) с избытком нуклеофила в течение 20-45 минут. Диазепины были выделены в виде вязких масел с выходами 60-80%.

Г| МеОЫа гит ШЕ12 ^

В

7 8

Я = ОМе, ОРЬ, КЕ12; В = ОМе, Ж2

Схема 3

В этой работе было показано, что реакция расширения пиридинового цикла протекает только при наличии сильно электронодонорных заместителей, так как в этом случае исходные соединения существуют в 2-азидоформе. В то же время при фотолизе незамещенных или метил замещенных 2-азидопиридинов, имеющих преимущественно тетразольную форму, диазепины не образуются.

В серии работ австралийских ученых было показано, что фотолиз не только 2-азидопиридинов, но и тетразолопиридинов является общим и эффективным методом синтеза любых 1,3-диазепинов, как с донорными, так и с акцепторными заместителями, как незамещенных, так и метилзамещенных. Например, стабильные трифторметилзамещенные 1 Я- и 5/7-1,3-диазепины были синтезированы фотолизом соответствующих азидопиридинов в присутствии спиртов или аминов [3, 4]. Было предположено, что акцепторная трифторметильная группа увеличивает реакционную способность промежуточно образующихся нитренов и способствует образованию семичленных карбодиимидов. Общая методика получения 1,3-диазепинов заключается в облучении ртутно-ксеноновой лампой высокого давления растворов 2-азидопиридинов и/или тетразоло[1,5-йг]пиридииов в смеси растворителей диоксан-спирт или диоксан-амин в течение 1-2 часов в инертной атмосфере. По окончании реакции продукты расширения пиридинового цикла выделяют с помощью колоночной, газовой, препаративной тонкослойной хроматографии либо перегонкой.

Так, облучение раствора 2-азидопиридина 10 или тетразолопиридина 9 в системе диоксан-МеОН (3:1) в течение 80 минут приводит к образованию 2-метокси-4-трифторметил-1//-1,3-диазепина (11 К = Ме) с выходами 47 и 92% соответственно {Схема 4). Аналогичным образом фотолизом 2-азидопиридина 10 в присутствии ЕЮН или /-РЮН синтезированы 2-этокси- и 2-(изопропокси)диазепины (выходы 89-94%).

РзС^ы^Мз кин у КОН

СЖ

10 \ 11 9

Р = Ме,В,Рг'-

юо'°с РзС /г~\

М^МН

ЫР^2 ЫРг'г

12 13

сс

Схема 4

В работах [3, 4] описан также синтез 2-(диизопропиламино)замещенного \Н-\,Ъ-диазепина 12 фотолизом раствора азидопиридина 10 в смеси диоксан-ИЫРг2 (3:1). Соединение 12 при перегонке при температуре 100 °С или при выделении с помощью газовой хроматографии при 130 °С подвергалось изомеризации в 5//-1,3-диазепин 13.

Было показано, что 2-алкокси-4,6-ди(трифторметил)-1//-1,3-диазепины 16 образуются при фотолизе 4,6-ди(трифторметил)азидопиридина 15 и б,8-ди(трифтор-метил)тетразолопиридина 14. Образование одинаковых продуктов из изомерных соединений 15 и 16 объясняется тем, что в процессе фотохимической реакции возникает одинаковый семичленный карбодиимидный интермедиат, который в результате нуклеофильной атаки превращается в одни и те же 1,3-диазепины.

¥гСГ ^ м3

15

РзО

Иу

яон

еж 16

РяС

ыон

СРя

N 14

К = Ме, Е1, Рг1, Ви'

В работе [5] фотолизом дихлорзамещенных тетразолоииридинов 17 и 18 в присутствии МеСЖа или ЕЮЫа в соответствующих спиртах впервые был осуществлен синтез 1,3-диазепинов 19 с тремя различными заместителями (Схема б).

Схема б

В результате реакции пиридина 17 с алкоголятами натрия в течение 3-х дней при комнатной температуре без облучения происходит замещение атома хлора в 8-м положении на алкоксигруппу с образованием тетразолопиридинов 18 (выходы 9092%). Дальнейшее облучение соединений 18 в присутствии НЫЕ12 или 1Т№Рг'2 дает 4-алкокси-2-амино-6-хлор-5//-1,3-диазепины 19 с выходами 75-87%. Обратная последовательность реакций также приводит к соединениям 19. Так, при фотолизе тетразолопиридина 17 в аминах происходит замещение атома хлора в восьмом положении на аминогруппу с образованием диазепинов 20 с выходом 46%, которые при последующем облучении в спиртах превращаются в соединения 19 в результате замещения 4-аминогруппы на алкоксигруппу.

Атом хлора в 6-м положении является менее реакционноспособным, чем атом хлора в 8-м положении. Было показано, что при действии на 8-(трифторметил)-6-хлортетразолопиридин метилата или этилата натрия в соответствующих спиртах в темноте при комнатной температуре замещения атома хлора на алкоксигруппу не происходит. В этих же условиях, но при облучении образуются 2-метокси- и 2-этоксизамещенные диазепины с выходами 49 и 57% соответственно.

Фотолиз 5-хлортетразолопиридина 21 (Я = Н) в присутствии избытка пирролидина приводит к расширению цикла и нуклеофильному замещению атома хлора с образованием дизамещенного диазепина 22 с выходом 33% (Схема 7) [5].

hv

CI-Ï^N R1OH

n=n

21

hv (R=H)

N H

II

N^N

ô

22

R

Cl-—4^-R N^NH

OR1 23

R

^ c>(hrR

N^N OR1

R

R22N-

\\

\v—R

OR1 26

HNR2,

24

R

R2,N

II

Nc^N OR1 25

R

R = H, CF3; R1 = Me, Et; R2 = Me, Et, Pr', пирролидинил

Схема 7

В результате последовательности реакций фотолиза тетразолопиридинов 21 (R = H, CF3) в МеОН или ЕЮН и дальнейшего присоединения к промежуточно образующимся диазепинам 23 вторичных аминов без облучения при комнатной температуре с выходами 52-92% были получены 2-алкокси-4-амипо-5//-1,3-диазепины 26 [5]. Авторы этой работы полагают, что замещение атома хлора на аминогруппу происходит в 47/-таутомере 24, образующимся из 23 в результате 1,5-сигматропного сдвига.

В работах [6, 7] описано получение цианозамещенных 1Н- и 3#-1,3-диазепинов. Было показано, что при облучении 6-цианотетразолопиридина 27 в диоксане в присутствии HNEt2 или HNPr'2 в течение 4.5 часов с выходами 35-47% образуются 5-цианозамещенные диазепины 28 (Nue = NEt2, NPr!2) в виде 1 Я-таутомеров (Схема 8). Однако, фотолизом того же пиридина в присутствие спиртов (МеОН, ЕЮН, /-РгОН) с

выходами 35-65% были получены смеси 1Н- и 3//-таутомеров диазепинов 28 (Nue = ОМе, OEt, ОРг') в соотношении 3:1 или 2:1.

NC

N С

hv

'N NucH

Nue 28

Nue = OMe, OEt, OPr', NEt2, NPr':

Схема 8

Показано, что продуктом фотолиза 8-цианотетразолопиридина 27 в МеОН является 4-циано-2-метокси-1//-1,3-диазепин, который был выделен из реакционной смеси с выходом 10%. При использовании в качестве нуклеофильных реагентов вторичных аминов только в случае НМРг'2 фотолиз 8-цианотетразолопиридина 27 приводил к соответствующему диазепину. В присутствии пространственно менее затрудненных аминов (диметиламин, диэтиламин, пирролидин) происходила быстрая атака амином пятого положения тетразолопиридинового кольца, приводящая к размыканию пиридинового цикла и образованию замещенных тетразолов.

В работах [1, 4] описаны синтезы незамещенных и метилзамещенных 2-алкокси-1//-1,3-диазепинов (выходы 52-73%) и 2-амино-5Я-1,3-диазепинов (выходы 46-76%) фотолизом незамещенного и 8-метилзамещенного тетразолопиридинов в присутствии спиртов или аминов.

Французские ученые в работе [8] описали фотолиз 1-(2-азидо-6-хлорпирид-4-ил)-3-фенилмочевины (29) в различных растворителях в присутствии метилата натрия или диэтиламина в качестве нуклеофильных реагентов. Они показали, что при фотолизе в спиртах и гексане в отсутствие нуклеофилов образуются сложные смеси продуктов, тогда как в их присутствии с высокими выходами образуются 1,3-диазепины (Схема 9). Так, например, при облучении раствора азидопиридина 29 в МеОН в присутствии МеО№ в течение 40 мин с выходом 63% был получен диазепин 30. Авторам не удалось выделить хлорсодержащие интермедиаты с использованием ВЭЖХ, что свидетельствовало о быстром замещении атома хлора на метоксигруппу.

х

н1м ынр11

нг ынрь

х

Ьу

31

С| N 'N3 29

МеОЫа

н~л

ОМе

30

Схема 9

При фотолизе азидопиридина 29 в метаноле в присутствии Ю^г с выходом 92% был получен 2,4-бис(диэтиламино)-7Я-1,3-диазепин 31 (Схема 9) после нейтрализации реакционной массы гидроксидом калия. Попытка выделить продукт реакции без предварительной нейтрализации привела к замещению 2-диэтиламино-группы на метоксигруппу с образованием гидрохлорида 2-метокси-5//-1,3-диазепина.

В работе [8] был описан также фотолиз раствора азидопиридина 29 в метаноле в присутствии МеБН или МеБМа. Методом !Н ЯМР спектроскопии авторами было зафиксировано образование соответствующих 1,3-диазепинов, которые, однако, являлись нестабильными и не могли быть очищены.

Японскими исследователями было показано, что фотолиз 3-азидопиридинов также может быть использован в синтезе 1,3-диазепинов [9, 10]. Так, например, облучение 3-азидопиридинов 32 в водно-диоксановом растворе (1:1) в присутствии избытка метилата натрия приводило к образованию 4-метокси-5//-1,3-диазепинов 35 с выходами 35-55% (Схема 10). Авторы полагают, что реакция протекает через промежуточное образование азириновых интермедиатов 33.

32 33 34 35

Я = Н, Ме; Я1 - II, Ме

Схема 10 16

2.1.2. Синтезы на основе азиринов и цнклопропенов

Описанные в литературе синтезы полностью ненасыщенных 1,3-диазепинов на основе азиринов и циклопропенов носят частный характер и в настоящее время не имеют препаративного значения. Так, в работе [11] описано получение фторзамещен-ных 5,7-диарил-4//-1,3-диазепины 40 с умеренными выходами при взаимодействии соответствующих 3-арилзамещенных 2//-азиринов 36 с дифторкарбеном {Схема 77), генерированным реакцией СР2Вг2 с активированным свинцом в присутствии ВщЫВг, с последующей обработкой продукта триэтиламином.

Аг = РЬ, 4-С1СбН4, 4-ВгС6Н4, 4-МеОСбН4 Схема 11

Образование диазепинов 40 включает изомеризацию илидов 37, полученных реакцией арилазиринов 36 с дифторкарбеном, в азадиены 38, которые вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с арилазиринами 36 с образованием 1,3-диазабицикло[4.1.0]гептеновых производных 39. Последующая обработка соединений 39 триэтиламином приводит к раскрытию азиридинового цикла и элиминированию фтороводорода с образованием диазепинов 40. Замещение атома фтора при обработке диазепинов 40 (Аг = 4-С1С6Н4, 4-ВгСбН4) избытком морфолина

или безводным К2СОз в МеОН приводит к образованию 2-морфолино- 42 или 2-метоксизамещенного диазеиина 41 соответственно.

Японские исследователи в ходе разработки метода синтеза пирролов на основе реакции циклопропена 42 с нитрилами в присутствии солей галлия(Ш) или индия(Ш) обнаружили, что при использовании СаС13 и двукратного избытка бензонитрила при 80°С в течение 2 часов в качестве побочного продукта образуется 5//-1,3-диазепин 43, который был выделен с выходом 10% методом колоночной хроматографии (Схема 12) [12].

РИСЫ

сосо „

СаС13

СОСО

СбН1з 80°С, 2 ч 42 43

I

Схема 12

Образование диазепина 43 авторы цитируемой работы объясняют активацией двойной связи циклопропена 42 под действием ОаС13 с последующей нуклеофильной атакой атомом азота бензонитрила. Образовавшийся карбокатион далее атакуется атомом азота второй молекулы бензонитрила и полученный интермедиат в результате раскрытия циклопропанового кольца превращается в 1,3-диазепин.

2.1.3. Синтезы с использованием реакций циклоприсоединения

Синтетически весьма интересными, но до настоящего времени достаточно плохо разработанными являются методы синтеза диазепинов, основанные на реакциях циклоприсоединения с последующим расщеплением нулевого мостика в полученных бициклических интермедиатах.

В работах [13, 14] описан синтез диазепинов 47 реакцией диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 45 с замещенными имидазолами 44. Так, при кипячении имидазола 44 (II = БМе, К1 = 1МН2, Ы2 = РЬ) с двукратным избытком диметилкарбоксилата 45 в ацетонитриле в течение 4 часов с выходом 45% образуется

соответствующий диазепин 47. Однако аналогичная реакция соединения 44 (Я = N112, Я1 = Ме, Я2 = Н) с эфиром 45 в диоксане приводит к получению диазепина 47 с выходом лишь 5% (Схема 13). Авторы этих работ объясняют образование диазепинов расщеплением нулевого мостика в интермедиатах 46, получающихся в результате реакции [2+2]-циклоприсоединения исходных соединений.

л'

N

Оч О

_ О

с-с=с-с

МеО 4д ОМе

N

Я

Р3

МеООС/

МеООС

44

Я2 46

МеООС СООМе 47

К = БМе, N1-12; Я1 = Ме, №12; Я2 = Н, РИ; Ы3 = Ме, КН(С(СООМе)=СНСООМе)

Схема 13

Немецкие ученые синтезировали 5//-диазепины 51 реакцией кинетически стабилизированного циклобутадиена 48 с диазиринами 49 [15]. При использовании спироциклического диазирина 52 в реакции с циклобутадиеном 48 был получен 2Н-диазепин 54 с выходом 39% (Схема 14).

Ви! Би

И

f N

I I

49

бензол Ви'ООС' ^Ви' 20°С

48

Ви

Ви'ООС

t Ви

Ви

I Ви

Ви'ООС

-ы

Ви 50

-Я

Ви'ООС Ви'

Ви^

I

Ви

В

51 а И = Ме (53%) Ь Я = Рг (79%)

Ме

УК'

Ви'оос^х^ы Ъ-о Ме

Ви' ° 54

Авторы этой работы полагают, что реакции протекают через промежуточное образование трициклических интермедиатов 50 и 53, которые далее самопроизвольно превращаются в целевые продукты.

В работе [16] описан синтез 4//-133-диазепина 57 взаимодействием Ъ-(трет-бутил)азирина 56 с триазином 55 при кипячении в толуоле в течение 13 часов. Однако выход диазепина был низким и составил лишь 16% (Схема 15).

Диазепин 57 образуется в результате [4+2]-циклоприсоединения с последующим самопроизвольным выделением молекулы азота и расщеплением нулевого мостика в образовавшемся продукте.

Еще одним способом получения моноциклических 1,3-диазепинов являются термические перегруппировки 1,2-и 1,4-диазепинов.

Впервые перегруппировка 1,2-диазепинов в 1,3-диазепины была обнаружена американскими учеными в 1979 году при нагревании А/-бензоил-4-ацилокси-1,2-диазепина 58 в толуоле при 90 °С в течение 90 минут [17]. 1,3-Диазепин 59 был выделен в качестве минорного продукта реакции с выходом 26% (Схема 16).

РИ 55

56

РИ 57

Схема 15

2.1.4. Перегруппировки 1,2-и 1,4-диазепинов

РИ

58

Ме

толуол

90 °С

РИ

Ме О

Ме

,0

N

59

Авторы этой работы полагают, что перегруппировка начинается с образования [4.1.0]-бициклического интермедиата, который в результате последовательности валентных изомеризаций превращается в конечный 1,3-диазепин.

Дальнейшее изучение описанной выше перегруппировки нашло свое развитие в работах японских исследователей [18, 19]. Было показано, что этил-1/7-1,2-диазепин-1-карбоксилаты 60 превращаются в 1Я-1,3-диазепины 63 при нагревании в ксилоле при 140 °С или мезитилене при 165 °С в течение 2-7 часов (Схема 17). Авторы предполагают, что термолиз протекает через диазиридины 61, которые подвергаются термическому расщеплению связи 1М-Н с последующим образованием азиридиновых интермедиатов 62 и расщеплением нулевого мостика последних с образованием 1,3-диазепинов 63. Основным условием протекания перегруппировки является наличие электронодонорных групп в 4-м и/или 6-м положениях в исходных 1,2-диазепинах, которые способствуют расщеплению связи Ы-Ы в соединениях 61 и дальнейшей циклизации до азиридинов.

R1 = II, Me; R2 = Н, Me, ОМе, NEt2, NHAc; R3 = Н, Me; R4 = H, Me, OMe, NHAc

Схема 17

В работе [20] описана перегруппировка 1,4-диазепина 64 в этил 6,7-диметил-4-фенил-1 Н- 1,3-диазепин-1 -карбоксилат (67) с выходом 50% при нагревании раствора соединения 64 в о-дихлорбензоле при 160 °С в течение 12 часов (Схема 18). Предполагается, что реакция протекает с промежуточным образованием аза-норкардиенового интермедиата 65, который далее изомеризуется в бициклический азиридин 66 ("walk" перегруппировка) с последующим расщеплением нулевого мостика.

сосю

15 -

ы—(

64

N РИ

66

Схема 18

Ме Ме ЕЮОС-и^

чд

N >И 67

2.2. Синтез моноциклических дигидро-1,3-диазепинов

Наиболее значимые структуры дигидродиазепинов представлены на Схеме 19. Следует отметить, что до настоящего времени наибольшее внимание исследователей уделялось 2,3-дигидро-1Я-1,3-диазепинам.

О \ //

ны^ын ны.^^ ны^ы ны^ы

К К

2,3-Дигидро-1Я- 2,5-Дигидро-1Я- 2,7-Дигидро-1Я- 4,5-Дигидро-1Я-

Схема 19

Основным способом получения дигидродиазепинов является реакция фотолиза 2-азидопиридинов, протекающая с расширением пиридинового цикла, и различные модификации 1,3-диазепинов и их гидрированных аналогов.

2.2.1. Фотолиз 2-азидопиридинов и тетразоло[1,5-а]пиридинов

Единственным известным способом получения 2,3-дигидро-1Я-1,3-диазепинов является фотолиз 2-азидопиридинов и/или их валентных изомеров, тетразоло[1,5-а]пиридинов. Первая работа в этом направлении была опубликована в 1987 году швейцарскими учеными [21]. Они показали, что фотолиз водного раствора тетрафторбората 2-азидо-1-этилпиридиния 68 в течение 40 минут приводит к образованию 1-этил-2,3-дигидро-1Я-1,3-диазепин-2-она (69) (Схема 20), который был выделен с выходом 63%.

НУ // %

© -N^N3 н2о вр4 ^ 8

68 69

Схема 20

Авторы этой работы предположили, что при облучении азидопиридина 68 происходит элиминирования молекулы N2 с образованием нитренового интермедиата, который циклизуется в бициклический азирин и далее превращается под действием воды в дигидродиазепин 69.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трафимова, Людмила Александровна, 2013 год

6. Список литературы

1. Reisinger A., Koch R., Wentrup C. Dihydro-l,3-diazepinones and diazabicyclo[3.2.0]-heptenones from pyridyl azides HJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1998. - P. 2247-2249.

2. Sawanishi H., Tsuchiya T. Ring Expansion of a-Azidoazines: Formation of the First Examples of Fully Unsaturated Monocyclic 1,3,5-Triazepines // Chem. Commun. - 1990. -P. 723-724.

3. Reisinger A., Wentrup C. Synthesis of 1H- and 5//-l,3-diazepines from azido- and tetrazolo-pyridines//./. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1996. - P. 813-814.

4. Reisinger A., Koch R., Bernhardt V.P., Wentrup C. 1//-1,3-Diazepines, 5//-l,3-diazepines, 1,3-diazepinones, and 2,4-diazabicyclo[3.2.0]heptanes // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Vol. 2. - P. 1227-1238.

5. Reisinger A., Bernhardt V.P., Wentrup C. Synthesis of 1,3-diazepines and ring contraction to cyanopyrroles // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Vol. 2. - P. 246-256.

6. Addicott C., Wentrup C. 1//-1,3-Diazepines and Ketenimines from Cyanotetrazolopyridines II Aust../. Chem. - 2008. - Vol. 61. - P. 592-599.

7. Addicott C., Bernhardt V.P., Wentrup C. Ring opening and ring expansion of 8-cyano-tetrazolo[l,5-a]pyridine with secondary amines. Reactions of azides, tetrazoles and nitrenes with nucleophiles, Part 21 // ARKIVOC. - 2009. - P. 30-37.

8. Dias M_, Richomme P., Mornet R. Photolysis of 2-Azidopyridines. The Behavior of l-(2-Azido-6-chloropyrid-4-yl)-3-phenylurea, a Photoaffinity Labeling Reagent for Probing Cytokinin-binding Proteins II J. Heierocycl. Chem. - 1996. - Vol. 33. - P. 1035-1039.

9. Sawanishi H., Tajima K., Osada M., Tsuchiya T. Photolysis of Pyridyl Azides in the Presence of Methoxide Ions: Formation of Fully Unsaturated 1,3- and 1,4-Diazepines // Chem. Pharm. Bull. -1984. - Vol. 32. - No. 11. - P. 4694-4697.

10. Sawanishi H., Tajima K., Tsuchiya T. Studies on Diazepines. XXVIII. Synthesis of 5H-1,3-Diazepines and 2H-1,4-Diazepines from 3-Azidopyridines // Chem. Pharm. Bull. — 1987. — Vol. 35.-No. 10.-P. 4101-4109.

11. Novikov M.S., Amer A.A., Khlebnikov A.F. Fluorinated 4//-l,3-diazepines by reaction of difluorocarbene with 2H-azirines // Tetrahedron Lett. — 2006. — Vol. 47. — P. 639-642.

12. Araki S., Tanaka T., Toumatsu S., Hirashita T. A new synthesis of pyrroles by the condensation of cyclopropenes and nitriles mediated by gallium(III) and indium(III) salts // Org. Biomol. Chem. - 2003. - Vol. 1. - P. 4025-4029.

13. Yamazaki C., Katayama K., Suzuki K. [4 + 2]Cycloaddition of Monocyclic Imidazole Derivatives with Electron deficient Acetylenes II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1990. - P. 3085-3089.

14. Troxler F., Weber H.P., Hans-Rudolf Loosli A.J. Addition von Acetylendicarbonsauredi-methylester an Imidazole; Aminierung der Addukte: neue Synthesen von 3-(2-Imidazolyl)-2-pyridon-4,5-dicarbonsaureamiden und Pyrido[l,2-a]pyrazinen) // Helv. Chim. Acta. — 1974.-Vol. 57.-P. 750-764.

15. Michels G., Mynott R., Regitz M. Uber die Cycloaddition von Diazirinen an ein kinetisch stabilisiertes Cyclobutadien II Chem. Ber. - 1988. - Vol. 121. - P. 357-361.

16. Anderson D.J., Hassner A. Synthesis of Heterocycles via Cicloadditions to 1-Azirines // Synthesis. - 1975. - Vol. 8. - P. 483-495.

17. Moore J.A., Yokelson H.B., Freeman W.J, and Blount J.F. Heterocyclic Studies. 47. Rearrangements of l-Acyl-4-(acyloxy)-l,2-diazepines. Formation and Properties of a 1-Acyl-5-(acyloxy)-l,3-diazepine II J. Org. Chem. - 1979. - Vol. 44. - No. 15. - P. 2683-2688.

18. Tsuchiva T, Kurita J., Kojima H. Synthesis of Simple Monocyclic 1,3 -Diazepines from 1,2 -Diazepines // Chem. Commun. — 1980. — P. 444-445.

19. Kurita J., Kojima H., Tsuchiva T. Studies on Diazepines. XVI. Synthesis of Monocyclic 1,3-Diazepines. Thermolysis of 1,2-Diazepines formed from Methylpyridine N-Imides // Chem. Pharm. Bull. - 1981. -Vol. 29. - P. 3688-3695.

20. Kurita J., Iwata K., Tsuchiya T. Studies on Diazepines. XXV. Syntheses of Fully Unsaturated 1,4-Oxazepines and 1H-1,4-Diazepines Using Photochemical Valence Isomerization of Tricycloheptene Systems // Chem. Pharm. Bull. — 1987. — Vol. 35. — P. 3166-3174.

21. Balli H., Huys-Francotte M., Fred Schmidlin. Photolyse heterocyclischer Azidinium-Salze // Helv. Chim. Acta. - 1987. - Vol. 70. - P. 2045-2057.

22. Kartsev V.G., Gizatullina E.M. Photolysis of 2-azido-3,4,6-trichloro-5-cyanopyridine // Chem. Helerocycl. Compd. - 1991. - Vol. 27. - P. 672.

23. Kim Ch., Marquez V.E. Synthesis of Ring-Expanded Cytidine: Homocytidine // J. Org. Chem. - 1987. - Vol. 52. - P. 1979-1983.

24. G. Cristalli, R. Volpini, S. Vittori, E. Camaioni, G. Rafaiani, S. Potenza, A. Vita. Diazepinone Nucleosides as Inhibitors of Cytidine Deaminase // Nucleosides & Nucleotides.

- 1996.-Vol. 15.-No. 10.-P. 1567-1580.

25. Sang J. Chung, J. Christopher Fromme, Gregory L. Verdine. Structure of Human Cytidine Deaminase Bound to a Potent Inhibitor II J. Med. Chem. — 2005. — Vol. 48. — P. 658-660.

26. Belyakov S., Duvall B., Ferraris D., Hamilton G., Vaal M. (2-Deoxy-Ribofuranosyl)-l,3,4,7-Tetrahydro-(l,3)Diazepin-2-one Derivatives for Treating Cancer // WO Patent WO/2010/118006, International Application No.: PCT/US2010/030073.

27. McReynolds M.D., Sprott K.T., Hanson P.R. A Concise Route to Structurally Diverse DMP 323 Analogues via Highly Functionalized 1,4-Diamines // Org. Lett. — 2002. — Vol. 4. — No. 26. - P. 4673-4676.

28. Dougherty J.M., Probst D.A., Robinson R.E., Moore J.D., Klein T.A., Snelgrove K.A., Hanson P.R. Ring-Closing Metathesis Strategies to Cyclic Sulfamide Peptidomimetics // Tetrahedron. -2000. - Vol. 56. - P. 9781-9790.

29. Marquez V.E., Liu P.S., Kelley J.A., Driscoll J.S. 1,3-Diazepinones. 1. Synthesis of 5-Hydroxyperhydro-1,3-diazepin-2-one II J. Org. Chem. — 1980. — Vol. 45. - P. 485-489.

30. Martin S.F., Follows B.C., Hergenrother P.J., Franklin Ch.L. A Novel Class of Zinc-Binding Inhibitors for the Phosphatidylcholine-Preferring Phospholipase C from Bacillus cereus HJ. Org. Chem. - 2000. - Vol. 65. - P. 4509-4514.

31. Ludek O.R., Schroeder G.K., Liao Ch., Russ P.L., Wolfenden R., Marquez V.E. Synthesis and Conformational Analysis of Locked Carbocyclic Analogues of 1,3-Diazepinone Riboside, a High-Affinity Cytidine Deaminase Inhibitor // J. Org. Chem. — 2009. — Vol. 74. -No. 16.-P. 6212-6223.

32. Liu P.S., Marquez V.E., Kelley J.A., Driscoll J.S. Synthesis of l,3-Diazepin-2-one Nucleosides as Transition-State Inhibitors of Cytidine Deaminase // J. Org. Chem. — 1980.

- Vol. 45. - No. 25. - P. 5225-5227.

33. Zhang K., Chopade P.R., Louie J. Coupling of vinyl aziridines and phenyl isocyanate // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 4306-4309.

34. Okano A., Oishi Sh., Tanaka T., Fujii N., Ohno H. Construction of Linked Nitrogen Heterocycles by Palladium(0)-Catalyzed Intramolecular Domino Cyclization of 2-Alkynylaziridines Bearing a 2-Aminoethyl Group via Ring Expansion with Isocyanate // J. Org. Chem. - 2010,- Vol. 75. - P. 3396-3400.

35. Smith В.В., Betts R.H. Preparation and Photochemistry of 5,6-Cyclopropyluridines and of Bicyclic Isomers of Thymines //./. Am. Chem. Soc. — 1969. — Vol. 91. — No. 27. — P. 7751-7752.

36. Kunieda Т., Witkop B. Photo- and Stereochemistry of 5,6-Methylenepyrimidine Nucleosides, Bicyclic Isomers of Thymidine, and 5-Methyluridine //./. Am. Chem. Soc. — 1971.-Vol. 93.-No. 14.-P. 3478-3487.

37. Thiellier II.P.M., Koomen G., Pandit U.K. Novel Base-Modified Nucleosides // Heterocycles. — 1976. — Vol. 5. — P. 19-24.

38. Thiellier H.P.M., Koomen G., Pandit U.K. Ring Expansion of Uridine Halocarbene Adducts. Synthesis of Diazepine Nucleosides // Tetrahedron. — 1977. — Vol. 33. — P. 26092612.

39. Marquez V.E., Rao K.V.B., Silverton J.V., Kelley J.A. A Ring Expansion Approach to 1,3-Diazepin-2-one Nucleosides II J. Org. Chem.- 1984. - Vol. 49. - P. 912-919.

40. Eister В., Donath P. Zur Kenntnis der aldolartigen Additionsprodukte von a-Diazo-carbonylverbindungen an Alloxane // Chem. Ber. — 1969. — Vol. 102. — P. 1725-1730.

41. Фесенко A.A., Шуталев А.Д. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений реакциями расширения цикла через бициклические циклопропановые интермедиа™ (Обзор) 1/ХГС. -2013. -№ 6. - С. 886-910.

42. Е. Bullock, R. A. Carter, В. Gregory, D. С. Shields. Ring expansion of a chloromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-one //./. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1972. - P. 97-98.

43. Ashby J., Griffiths D. Some Ring Expansion-Ring Contraction Reactions of Ethyl 4-Chloromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxopyrimidine-5-carboxylate // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1974. - P. 607-608.

44. Ashby J., Griffiths D. Some base-catalysed ring expansion and ring expansion-ring contraction reactions of ethyl 4-chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxopyri-midine-5-carboxylate //./. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1975. - P. 657-662.

45. Bullock E., Carter R.A., Cochrane R.M., Gregory В., Shields D.C. The synthesis of 1,3-diazepine derivatives by the ring expansion of alkyl 4-chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxopyrimidine-5-carboxylates // Can. J. Chem. — 1911. — Vol. 55. — P. 895-905.

46. Claremon D.A., Rosenthal S.A. Preparation of 7-alkyl-2,3,6,7-tetrahydro-4-alkyl-2-oxo-l//-1,3-diazepine-5-carboxylates by ring expansion-nucleophilic addition. II Synthesis. - 1986. -P. 664-665.

47. Baldwin J.J., McClure D.E., Claremon D.A. Substituted Diazapines and Derivatives. There of Useful in the Treatment of Cardiovascular Disorders // US Patent 4677102. — 1987.

48. Kappe С.О. 100 Years of the Biginelly dihydropyrimidine synthesis. // Tetrahedron. -1993. - Vol. 49. - P. 6937-6963.

49. Шуталев А.Д., Кукса B.A. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов IIХГС. - 1995. -№ 1. - С. 97-103.

50. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов II ХГС. — 1997.-№ 1. - С. 105-109.

51. Shutalev A.D., Kishko Е.А., Sivova N.V., Kuznetsov A.Yu. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. -1998. - Vol. 3. - P. 100-106.

52. Fesenko A.A., Shutalev A.D. Diastereoselective synthesis of 5-benzylthio- and 5-mercaptohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - P. 8420-8423.

53. Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. Synthesis of diethyl 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Commun. - 2008. -Vol. 18.-P. 51-53.

54. Fesenko A.A., Tullberg M.L., Shutalev A.D. General approach to 6-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-l,3-diazepin-2-ones via nucleophile-mediated ring expansion of tetrahydropyrimidines // Tetrahedron. — 2009. — Vol. 65. — P. 2344-2350.

55. Fesenko A.A., Shutalev A.D. Nucleophile-mediated ring expansion of 4-chloromethyl- and 4-mesyloxymethyl-5-tosyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones to 6-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-l,3-diazepin-2-ones: effect of the leaving group and the substituent at C6 // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67 - P. 6876-6882.

56. Klein Ch., Schulz G., Steglich W. Umwandlung von ю-Guanidino- und oo-Ureido-a-aminosauren in a-Ketosauren und deren heterocyclische Folgeprodukte II Liebigs Ann. Chem. - 1983.-P. 1623-1637.

57. Lam P.Y.S., Jadhav P.K., Eyermann Ch.J., Hodge C.N., Ru Y., Bacheler L.T., Meek J.L., Otto M.J., Rayner M.M., Wong Y.N., Chang Ch., Weber P.C., Jackson D.A., Sharpe T.R., Erickson-Viitanen S. Rational Design of Potent, Bioavailable, Nonpeptide Cyclic Ureas as HIV Protease Inhibitors // Science. - 1994. - Vol. 263. - P. 380-384.

58. Hodge C.N., Lam P.Y.S., Eyermann Ch.J., Jadhav P.K., Ru Y, Fernandez C.H., De Lucca G.V., Chang Ch., Kaltenbach III R.F., Holler E.R., Woerner F., Daneker W.F., Emmett G.,

Calabrese J.C., Aldrich P.E. Calculated and Experimental Low-Energy Conformations of Cyclic Urea HIV Protease Inhibitors //./. Am. Chem. Soc. - 1998. - Vol. 120. - P. 45704581.

59. Hensen Ch., Hermann J.C., Nam K., Ma Sh., Gao J., Holtje H. A Combined QM/MM Approach to Protein-Ligand Interactions: Polarization Effects of the HIV-1 Protease on Selected High Affinity Inhibitors //./. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 6673-6680.

60. Garg R., Bhhatarai B. A mechanistic study of 3-aminoindazole cyclic urea HIV-1 protease inhibitors using comparative QSAR // Bioorg. Med. Chem. — 2004. — Vol. 12. — P. 58195831.

61. Jadhav P.K., Woerner F.G., Lam P.Y.S., Hodge C.N., Eyermann C.J., Man H., Daneker W.F., Bacheler L.T., Rayner M.M., Meek J.L., Erickson-Viitanen S., Jackson D.A., Calabrese J.C., Schadt M., Chang Ch. Nonpeptide Cyclic Cyanoguanidines as HIV-1 Protease Inhibitors: Synthesis, Structure-Activity Relationships, and X-ray Crystal Structure Studies // J. Med. Chem. — 1998. — Vol. 41. — P. 1446-1455.

62. Hulte'n J., Andersson H.O., Schaal W., Danielson H.U., Classon B., Kvarnstrom I., Karle'n A., Unge T., Samuelsson B., Hallberg A. Inhibitors of the C2-Symmetric HIV-1 Protease: Nonsymmetric Binding of a Symmetric Cyclic Sulfamide with Ketoxime Groups in the P2/P2' Side Chains H J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 4054-4061.

63. Birkofer L., Kulhlthau II.P., Ritter A. Darstellung N-haltiger Heterocyclen über silicium-organische Verbindungen; eine neue Harnsaure-Synthese // Chem. Ber. - 1960. - Vol. 93. -P. 2810-2813.

64. Ulrich H., Tucker B., Richter R. Macrocyclic Ureas as Masked Isocyanates. II J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43. - No.8. - P. 1544-1546.

65. Li Ch., Mella Sh.L., Sartorelli A.C. Cyclic Urea and Thiourea Derivatives as Inducers of Murine Erythroleukemia Differentiation. II J. Med. Chem — 1981. - Vol. 24. — P. 10891092.

66. Cui J., Crich D., Wink D., Lam M., Rheingold A.L., Case D.A., WenTao Fu, Zhou Y., Rao M., Olson A.J., Johnson M.E. Design and Synthesis of Highly Constrained Factor Xa Inhibitors: Amidine-Substituted Bis(benzoyl)-[l,3]-diazepan-2-ones and Bis(benzylidene)-bis(ge//2-dimethyl)cycloketones. //Bioorg. Med. Chem. — 2003. — Vol. 11. — P. 3379-3392.

67. McCusker J.E., Grasso C.A., Main A.D., McElwee-White L. Catalytic Oxidative Carbonylation of Primary and Secondary a,«-Diamines to Cyclic Ureas // Org. Lett. — 1999. - Vol. 1. - No. 7. - P. 961 -964.

68. Qian F., McCusker J.E., Zhang Y., Main A.D., Chlebowski M., Kokka M., McElwee-White L. Catalytic Oxidative Carbonylation of Primary and Secondary Diamines to Cyclic Ureas. Optimization and Substituent Studies II J. Org. Chem. -2002. - Vol. 67. - P. 4086-4092.

69. Hylton K., Main A.D., McElwee-White L. Catalytic Carbonylation of Functionalized Diamines: Application to the Core Structure of DMP 323 and DMP 450 II J. Org. Chem. — 2003.-Vol. 68.-P. 1615-1617.

70. Pierce M.E., Harris G.D., Islam Q., Radesca L.A., Storace L., Waltermire R.E., Ed Wat, Jadhav P.K., Emmett G.S.. Stereoselective Synthesis of HIV-1 Protease Inhibitor, DMP 323 //./. Org. Chem. - 1996. - Vol. 61. - P. 444-450.

71. Nugiel D.A., Jacobs K., Worley T., Patel M., Kaltenbach III R.F., Meyer D.T., Jadhav P.K., De Lucca G.V., Smyser T.E., Klabe R.M., Bacheler L.T., Rayner M.M., Seitz S.P. Preparation and Structure-Activity Relationship of Novel Pl/Pl'-Substituted Cyclic Urea-Based Human Immunodeficiency Virus Type-1 Protease Inhibitors //./. Med. Chem — 1996. -Vol.39.-P. 2156-2169.

72. Lam P.Y.S., Yu Ru, Jadhav P.K., Aldrich P.E., De Lucca G.V., Eyermann C.J., Chang Ch., Emmett G., Holler E.R., Daneker W.F., Li L., Confalone P.N., McHugh R.J., Qi Han, Li R., Markwalder J.A., Seitz S.P., Sharpe T.R., Bacheler L.T., Rayner M.M., Klabe R.M., Shum L., Winslow D.L., Kornhauser D.M., Jackson D.A., Erickson-Viitanen S., Hodge C.N. Cyclic HIV Protease Inhibitors: Synthesis, Conformational Analysis, P2/P2' Structure-Activity Relationship, and Molecular Recognition of Cyclic Ureas // J. Med. Chem. — 1996. -Vol. 39.-P. 3514-3525.

73. Armbruster J., Grabowski S., Ruch T., Prinzbach II. From Cycloolefins to Linear C2-Symmetrical l,4-Diamino-2,3-diol Building Blocks-Peptide Mimetics, Biocatalysis, and Pinacol Coupling of a-Amino Aldehydes // Angew. Chem. Int. Ed. — 1998. — Vol. 37. — No. 16.-P. 2242-2245.

74. Patel M., Kaltenbach III R.F., Nugiel D.A., McHugh Jr.R.J., Jadhav P.K., Bacheler L.T., Cordova B.C., Klabe R.M., Erickson-Viitanen S., Garber S., Reid C., Seitz S.P. The Synthesis of Symmetrical and Unsymmetrical Pl/Pl' Cyclic Ureas as HIV Protease Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - Vol. 8. - P. 1077-1082.

75. Kaltenbach III R.F., Patel M., Waltermire R.E., Harris G.D., Stone B.R.P., Klabe R.M., Garber S., Bacheler L.T., Cordova B.C., Logue K., Wright M.R., Erickson-Viitanen S., Trainor G.L. Synthesis, Antiviral Activity and Pharmacokinetics of PI/PI' Substituted 3-Aminoindazole Cyclic Urea HIV Protease Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2003. — Vol. 13.-P. 605-608.

76. Simunovic M., Perkovic I., Zorc B., Ester K., Kralj M., Hadjipavlou-Litina D., Pontiki. E. Urea and carbamate derivatives of primaquine: Syntiiesis, cytostatic and antioxidant activities II Bioorg. Med. Chem. — 2009. - Vol. 17.-P. 5605-5613.

77. Galemmo R.A., Maduskuie T.P., Dominguez C., Rossi K.A., Knabb R.M., Wexler R.R., Stouten P.F.W. The de Novo Design and Synthesis of Cyclic Urea Inhibitors of Factor Xa: Initial Sar Studies // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - Vol. 8. - P. 2705-2710.

78. Galemmo R.A., Wells B.L., Rossi K.A., Alexander R.S., Dominguez C., Maduskuie T.P., Stouten P.F.W., Wright M.R., Aungst B.J., Wong P.C., Knabb R.M., Wexler R.R.. The De Novo Design and Synthesis of Cyclic Urea Inhibitors of Factor Xa: Optimization of the S4 Ligand // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2000. - Vol. 10. - P. 301-304.

79. Kang I., Wang L., Hsu Sh„ Lee Ch., Lee Y., Wu Y„ Yueh A., Wang J., Hsu T., Chao Y., Chem J. Design and efficient synthesis of novel arylthiourea derivatives as potent hepatitis C virus inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2009. — Vol. 19. — P. 6063-6068.

80. CheriouxF., Suss-Fink G. A surprising double carbon-nitrogen coupling reaction catalyzed by [H3Ru.i(C6H6)4(OH)]2+: synthesis of unusual barbiturate analogues // Tetrahedron Lett. — 2002. - Vol. 43. - P. 6653-6655.

81. Zhou H., Alper H. Synthesis of Seven-Membered Ring Diazepin-2-ones via Palladium-Catalyzed Highly Regioselective Cyclization of 2-Vinylpyrrolidines with Aryl Isocyanates // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68. - P. 3439-3445.

82. Zhou H., Alper H. Regioselective and enantioselective synthesis of seven-membered ring cyclic arylguanidine and urea derivatives // Tetrahedron. — 2004. — Vol. 60. — P. 73-79.

83. Kappe C. O. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis // Tetrahedron. - 1993 - Vol. 49. - No. 32. - P. 6937-6963.

84. Kappe C. O. Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog // Acc. Res. Chem. - 2000 - Vol. 33. - P. 879-888.

85. Kolosov M. A., Orlov V. D., Beloborodov D. A., Dotsenko V. V. A Chemical Placebo: NaCl as an effective, cheapest and greener catalyst for Biginelli-type 3,4-dihydro-

pyrimidin-2(lH)-ones (-thiones) synthesis // Mol. Divers. - 2009 - Vol. 13. - No. 5. - P. 525.

86. Atwal K. S., Rovnyak G. S., O'Reily В. C., Schwartz J. Substituted 1,4-Dihydropyri-midines. 3. Synthesis of Selectively Functionalized 2-Hetero-l,4-dihydropyrimidines // J. Org. Chem. - 1989 - Vol. 54. - P. 5898-5907.

87. Atwal K. S., Rovnyak G. S., Schwartz J., Moreland S., Hedberg A., Cougoutas J. Z., Malley M. F., Floyd D. M. Dihydropyrimidine Calcium Channel Blockers: 2-Heterosubstituted 4-Aryl-l,4-dihydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic Acid esters as Potent Mimics of Dihydropyridines//./. Med. Chem. - 1990 - Vol. 33. - P. 1510-1515.

88. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed ossal-acetico // Gazz. Chim. Ital. -1893 -Vol. 23.-P. 360-417.

89. Folkers K., Johnson Т. B. Researches on Pyrimidines. CXXXIII. Some reaction oand derivatives of 2-keto-4-phenyl-5-carbetoxy-6-mcthyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidincs // J. Am. Chem. Soc. - 1933 - Vol. 55. - P. 2886-2893.

90. Sweet F., Fissekis J. D. On the Synthesis of 3,4-Dihydro-2(lH)-pyrimidinones and the Mechanism of the Biginelli Reaction // J. Am. Chem. Soc. - 1974 - Vol. 95. - No. 26. - P. 8741-8749.

91. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов ИХГС. - 1993 -№ 12. - С. 1698-1699.

92. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов //XI'С. - 1995 -№ 1. - С. . 97-103.

93. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов IIХГС. - 1997 - № 1. - С. 105-109.

94. Шуталев А.Д. Синтез 5-арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС. - 1997 -№ 12. - С. 1696-1697.

95. Shutalev A. D., Kishko Е. A., Sivova N. V., Kuznetsov A. Y. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. - 1998 - Vol. 3. - P. 100-106.

96. Shutalev A. D., Kurochkin N. N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds // Mendeleev Commun. - 2005 - Vol. 15. - No. 2. - P. 70-72.

97. Tsirelson V.G., Stash A.I., Potemkin V.A., Rykounov A.A., Shutalev A.D., Zhurova E.A., Zhurov V.V., Pinkerton A.A., Gurskaya G.V., Zavodnik V.E. Molecular and crystal

properties of ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from experimental and theoretical electron densities // Acta Crystallographica, Section B. - 2006. -Vol. 62.-P. 676-688.

98. Fesenko A.A., Shutalev A.D. Diastereoselective synthesis of 5-benzylthio- and 5-mercaptohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48. - No 48. - P. 8420-8423.

99. Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. Synthesis of diethyl 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Commun. - 2008. - Vol. 18. - No l.-P. 51-53.

100. Соловьев П. А., Шуталев А. Д. Синтез и окислительная ароматизация 5-ацетил-6-метил-4-фенил-2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина под действием диоксида марганца И ХГС. -2009. - № 7. - С. 1023-1030.

101. Fesenko A. A., Solovyev P. A., Shutalev A. D. A novel convenient synthesis of 5-acyl-l,2-dihydropyrimidin-2-ones via 4-trichloromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - No. 4. - P. 940-946.

102. Fesenko A. A., Shutalev A. D. New general approach to 5-arylsulfonyl-substituted 1,2-dihydropyrimidin-2-ones via base-induced chloroform elimination from 4-trichloromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron. 2010 . - Vol. 66. - No. 35. - P. 72197226.

103. Shutalev A. D., Fesenko A. A. 4-Hydroxy-4-methyl-5-tosylhexahydropyrimidin-2-imines: synthesis and different dehydration pathways // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - No. 36. -P. 6883-6888.

104. Jinfa Du, Kyoichi A. Watanabe. Facile Preparation of a-Acyloxyacetaldehyde, a Versatile Intermediate in the Synthesis of Antiviral Nucleosides // Synth. Commun. - 2004. - Vol. 34. -P. 1925-1930.

105. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / М.: Химия, 1968. -С. 176

106. Fesenko A. A., Trafimova A. A., Shutalev A. D. Synthesis of functionalized tetrahydro-1,3-diazepin-2-ones and 1-carbamoyl-Ш-pyrroles via ring expansion and ring expansion/ring contraction of tetrahydropyrimidines // Organic & Biomolecular Che mis Uy. - 2012/ - Vol. 10.-No. 2.-P. 447-462.

107. Field, L., Clark, R. D. // Org. Synth. - 1958. - Vol. - 38. - P. 62-63.

108. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / М.: Мир, 1999.-С. 92.

109. Игнатова JI.A., Шуталев А.Д., Пагаев М.Т., Унковский Б.В. Нуклеофильное замещение при атоме углерода С(4) в ряду 4-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-тионов. Синтез 4-алкилтиогексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. - 1988. - № 2. - С. 234-240.

110. Eliel, Е. L.; Allinger, N. L.; Angyal, S. J.; Morrison, G. A. Conformational Analysis; John Wiley & Sons: New York, 1965.

Ш.Игнатова JI.A., Шуталев А.Д., Шингареева А.Г., Дымова С.Ф., Унковский Б.В. Реакционная способность и пространственное строение 4-окси(алкокси)гексагидро-пиримидин-2-тионов //ХГС. - 1985. - № 2. - С. 260-266.

112. Шуталев А.Д., Кишко Е.А., Алексеева С.Г. Неожиданное расщепление цикла в 5-ацетил-4-гидрокси-4,5-диметилгексагидропиримидин-2-тионе под действием оснований //ХГС. - 1999. - № 6. - С. 839-840.

113. Shutalev A.D., Zhukhlistova N.E., Gurskaya G.V. Acyl C^-N migration in the thioureidomethylation of 2-(4-methylbenzoyl)cyclohexanone // Mendeleev Commim. -2004.-No. 1.-P. 31-33.

114. Понтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / М.: Мир, 1984.-С. 115-121.

115. Balci М. Basic *H- and 13C-NMR spectroscopy / Amsterdam: Elsevier, 2005. - P. 124-132.

116. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Goliguzov D.V. Unprecedented basepromoted cascade transformation of a pyrimidinone derivative into a novel tricyclic bis-diazepinone // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 4099-4101.

117. Bordwell F.G., Hughes D.L. Thiol Acidities and Thiolate Ion Reactivities toward Butyl Chloride in Dimethyl Sulfoxide Solution. The Question of Curvature in Bransted Plots. //./. Org. Chem. - 1982. - Vol. 47. - P. 3224-3232.

118. Bordwell F.G. Equilibrium acidities in dimethyl sulfoxide solution // Acc. Chem. Res. -1988,-Vol. 21.-P. 456-463.

119. Pearson R.G., Sobel H.R, Songstad J. Nucleophilic Reactivity Constants Towards Methyl Iodide and ^ram-dichlorodi(pyridine)platinum(II) // J. Amer. Chem. Soc. - 1968. - Vol. 90. -No. 2.-P. 319-326.

120. Bordwell F.G. Equilibrium acidities in dimethyl sulfoxide solution // Acc. Chem. Res. -1988.-Vol. 21.-P. 456-463.

121. Olmstead W.N., Bordwell F.G. Ion-pair association constants in dimethyl sulfoxide // J. Org. Chem. - 1980. - Vol. 45. - P. 3299-3305.

122. Breslow, R. Antiaromaticity 11 Acc. Chem. Res. - 1973. - Vol. 6. - P. 393-398.

123. Schmidt R.R. Heterocyclic Systems Having Eight it-Electrons. Synthesis, Properties, and Significance // Angew. Chem. Int. Ed. - 1975. - Vol. 14. - P. 581-654.

124. Minkin V.J., Glukhovtsev M.N., Simkin B.Y. Aromaticity and Antiaromaticity: Electronic and Structural Aspects // Wiley: New York. - 1994.

125. Wiberg, K. B. Antiaromaticity in Monocyclic Conjugated Carbon Rings // Chem. Rev. -2001.-Vol. 101.-P. 1317-1331.

126. Allen A.D., Tidwell T.T. Antiaromaticity in Open-Shell Cyclopropenyl to Cycloheptatrienyl Cations, Anions, Free Radicals, and Radical Ions // Chem. Rev. - 2001. - Vol. 101. - P. 1333-1348.