Синтез 2,5-дифункционально замещенных гидрированных пиримидинов и родственных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Фесенко, Анастасия Андреевна

• Фесенко, Анастасия Андреевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фесенко, Анастасия Андреевна

Введение.

Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих гетероатом при атоме углерода С(5) (Литературный обзор).

1.1. Синтез гидрированных пиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом серы, кислорода или фосфора при С(5).

1.2. Синтез гидрированных пиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом галогена при С(5).

1.3. Синтез 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом азота при С(5).

Синтез 2,5-дифункционально замещенных гидрированных пиримидинов и родственных соединений (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов.

2.2. Синтез 5-функционально замещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) и/или их ациклических предшественников.

2.2.1. Синтез 5-(К-тио)замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов).

2.2.2. Синтез 5-сульфонилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов).

2.2.3. Синтез 5-(диэтоксифосфорил)замещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-онов(тионов).

2.3. Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов).

2.3.1. Синтез 5-(Я-тио)- и 5-арилсульфонилзамещенных 1,2,3,4тетрагидропиримидин-2-онов(тионов).

2.3.2. Синтез 5-диэтоксифосфорилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов)

2.3.3. Синтез тозилзамещенных

1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов.

2.4. Синтез 5-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-онов(тионов).

2.5. Синтез 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 2,5-дифункционально замещенных гидрированных пиримидинов и родственных соединений»

Актуальность работы. 5-Функционально замещенные гидрированные пиримидин-2-оны, а также их 2-тиоксо- и 2-иминоаналоги представляют значительный интерес в связи с широким спектром биологической активности, проявляемой некоторыми представителями этого класса соединений. Так^ в ряду эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот найдены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно- сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия [1-3]. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов [4], селективными антагонистами а^-адреноцепторов [5], проявляют противовирусную и противобактериальную активности [6] и т.д. 5-Функ-ционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины являются субъединицей ряда гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин А, крамбесцин В, батзелладин В и т.д.), выделенных из морских организмов [7-9] и проявляющих разнообразную биологическую активность. В частности, некоторые из них активны по отношению к вирусу иммунодефицита человека [10]. Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-К-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидаза и т.д.) [11, 12]. Все вышесказанное делает изыскание новых биологически активных препаратов среди 5-функционально замещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов) весьма перспективным. Данные соединения представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других классов гетероциклических соединений. Это связано с наличием ряда активных функциональных групп в их молекулах, что и определяет их богатый синтетический потенциал.

Однако, несмотря на высокую практическую значимость указанных соединений, в настоящее время существует лишь ограниченное число общих способов их получения. Наиболее важными из них являются конденсация Биджинелли [13, 14] и процедура Этвала [14], которые дают возможность получать 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-оны(тионы, имины), содержащие при атоме С(5) лишь сложноэфирную, карбоксамидную, ацильную и нитрогруппы [15-18]. Следует отметить, что к началу данного исследования отсутствовали общие подходы к синтезу гидрированных пиримидинов, имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны два общих метода синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пирими-дин-2-онов(тионов, иминов), основанных на реакции амидоалкилирования енолятов Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами (тиомочевинами, гуанидинами, карбаматами) [19-23]. Мы предположили, что использование в качестве нуклеофильных реагентов енолятов карбонильных соединений, имеющих в а-положении фосфор- или серусодержащий заместитель, может привести к получению соответствующих 5-функционально замещенных гидрированных пири-мидинов.

Цель работы: Разработка общих методов синтеза гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-онов(тионов, иминов), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

• синтез а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарба-матов;

• изучение реакций амидоалкилирования енолятов алкилтио-, арилтио-, арил-сульфонил- и диэтоксифосфорилзамещенных кетонов полученными тозил-замещенными амидами;

• превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в разнообразные 5-функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), а также тетрагидро-1,3-оксазин-2-оны.

Научная новизна. Предложен и экспериментально реализован новый общий подход к синтезу функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов), содержащих атом серы или фосфора при атоме С(5).

• Впервые систематически изучена реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), их ациклических предшественников, или их смесей.

• Разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с цоследующим замещением фенокси-группы на аминогруппу.

• Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтокси-фосфорил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов).

• Впервые показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксоаналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. Предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки.

• Впервые разработан стереоселективный метод получения 5-(R-tho)-, 5-(арил-сульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой NaBH4 - CF3COOH.

• Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтокси-фосфорил)-тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.

• Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-2-онов(тионов, иминов), тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, содержащих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 100 новых гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

1. Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3?4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих гетероатом при атоме углерода С(5)

Литературный обзор)

Настоящий обзор посвящен рассмотрению способов получения 5-функцио-нально замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) и гексагидро-пиримидин-2-онов(тионов), строение которых можно представить следующими общими формулами:

FG

R R X

FG R r2

R ^ R X где X = О, S; R, R1, R2, R3 - атом водорода, алкильные, ар ильные группы и т.д.; FG - заместитель, связанный с пиримидиновым кольцом через гетероатом, такой как N, S, О, Р, или гетероатом (F, CI, Br, I).

Эти способы включают получение 5-гетероатомзамещенных пиримидинов из ациклических предшественников или путем модификаций уже готовых гетероциклических систем.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Фесенко, Анастасия Андреевна

Выводы

1. Разработана новая общая стратегия синтеза функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов, их 2-оксо- и 2-иминоаналогов, содержащих атом серы или фосфора при атоме углерода С(5). Синтез основан на получении в качестве ключевых соединений соответствующих 4-гидроксигексагидропирими-динов, используя реакцию амидоалкилирования, с их последующими трансформациями. В рамках реализации этой стратегии:

• показано, что реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию гидроксипиримидинов, их ациклических предшественников, или их смесей;

• разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением фенокси-группы на аминогруппу;

• кислотно катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфо-рил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов), Предложен удобный одно-реакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования;

• показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксоаналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозил-замещенных 4-гиДроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. В результате изучения влияния различных факторов предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки;

• разработан стереоселективный метод получения ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов (онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой натрийборгидрид - трифтор-уксусная кислота.

2. Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифос-форил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.

3. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано более 100 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, данными элементных анализов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фесенко, Анастасия Андреевна, 2007 год

1. Карре, С.О. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey II Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. - 2000. - Vol. 35. - No. 12. - P. 1043-1052.

2. Atwal K.S., Swanson B.N., Unger S.E., Floyd D.M., Moreland S., Hedberg A., O'Reilly

3. B.C. 3-Carbamoyl-4-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters as Orally Effective Antihypertensive Agents // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - P. 806811.

4. Mayer T.U., Kapoor T.M., Haggarty S.J., King R.W., Schreiber S.L., Mitchison T.J. Small-Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Indentified in a Phenotype-Based Screen // Science. 1999. - Vol. 286. - P. 971-974.

5. Карре C.O. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis // Tetrahedron. 1993. -49-6937-6963.

6. Heys L., Moore C.G., Murphy P.J. The Guanidine Metabolites of Ptilocaulis Spiculifer and Related Compounds; Isolation and Synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000. - Vol. 29. - P. 5767.

7. Palagiano E., De Marino S., Minale L., Riccio R., Zollo F., Iorizzi M., Carre J.B., Debitus

8. C., Lucarain L., Provost J. Ptilomycalin A, Crambescidin 800 and Related New Highly

9. Cytotoxic Guanidine Alkaloids from the Starfishes Fromia monilis and Celerina heffernani //Tetrahedron. 1995. -Vol. 51. -No. 12. - P. 3675-3682.

10. Jiricek R., Lehmann J., Rob В., Scheuring M. Competitive inhibition of glycoside hydrolases by l,3-diamino-l,3-dideoxy-tetritols and their cyclic carbonic and thiocarbonic amides // Carbohydr. Res. 1993. - Vol. 250. - No. 1. - P. 31-44.

11. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed ossal-acetico // Gazz. Chim. Ital. -1893.-Vol. 23.-P. 360-416.

12. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1993. — № 12. — С. 1698-1699.

13. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1995. —№ 1. - С. 97-103.

14. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов II Химия гетероциклических соединений. 1997. - № 1.-С. 105-109.

15. Shutalev A.D., Kishko Е.А., Sivova N.V., Kuznetsov A.Yu. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. -1998. Vol. 3. - P. 100-106.

16. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds // Mendeleev Communications. 2005. - No. 2. - P. 70-72.

17. Simon D., Lafont O., Farnoux C.C., Miocque M. Obtention d'heterocycles par action de binucleophiles diazotes sur des chalcones: influence du substituant en position 2 // J. Heterocycl. Chem. 1985. -No 22. -P. 1551-1557.

18. Мамаев В.П., Дубовенко З.Д. 5-Замещенные 2-окси-4,6-дифенилпиримидины //Химия гетероциклических соединений. — 1970. № 4. - С. 541-545.

19. Ивановская Л.Ю., Седова В.Ф., Горфинкель М.И., Мамаев В.П. Масс-спектры замещенных 2-оксотетрагидропиримидинов // Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. -1969. Вып. 2. -№4.

20. Мамаев В.П., Любимова Е.Н. Пиримидины. Взаимодействие бензальмочевины с а-инданом и его О- и S- аналогами // Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. 1969. - Вып. 1. - № 2. - С. 96-98.

21. Дубовенко З.Д., Мамаев В.П. О некоторых 5-замещенных 2-окси-4,6-дифенилпирими-динах// Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. 1972. - вып. 3. - № 7. - С. 101-106.

22. Wagner Е., Poreba К., Jakovicz I., Balicka D., Ruthowska M., Kedzierska-Gozdzik L., Szelag A. Synthesis and pharmacological properties of derivatives of isoxazolo4,3-d.pyri-midine // Farmaco. 1995. - Vol. 50.-No 3.-P. lfe-187.

23. Jiricek R., Lehmann J., Rob В., Scheuring M. Competitive inhibition of glycoside hydrolases by l,3-diamino-l,3-didioxy-tetritoles abd their cyclic carbonic and thiocarbonicamides // Carbohydr. Res. 1993. - Vol. 250. - No 1. - P. 31-44.

24. Lehmann J., Rob B. Cyclische guanidinium-ionen als glycosylkation-analoga sind kompe-titive und nichtkompetitve inhibitoren fur glycosidhydrolasen // Liebigs Ann. Chem. 1994. -Ш. 8. - S. 805-809.

25. Chan A.W.-Y., Ganem B. Guanidine Analogs of deoxysugar // Tetrahedron Lett. 1995. -Vol. 36.-No 6.-P. 811-814.

26. Jimenez Blanco J.L., Ortiz Mellet C., Fuentes J. Garcia Fernandez J.M. Synthesis and stereoelectronic properties of sugar-shaped polyhydroxylated hexahydropyrimidine-2-thiones // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - No 46. - P. 14123-14144.

27. Concellon J.M., Reigo E., Suarez J.R. Regio- and stereoselective C-2 and C-3 cleavage of 2-(l-aminoalkyl)aziridines with alcohols, carboxylic acids, and sodium iodide // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - No 24. - P. 9242-9246.

28. Wittenberger S.J., Barker W.R., Donne, B.G. A diastereoselectivesynthesis of pseudo-C2-symmetric diamino-2-propanols as core units in HIV protease inhibitors // Tetrahedron. -1993. Vol.49. - No 8.-P. 1547-1556.

29. Fujiwara A.N., Acton E.M., Henry D.W. New streptozotocin analogs with improved antileukemic activity II J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. - No 4. - P. 392-396.

30. Zigeuner G., Hamberger H., Ecker R. // Monatsh. Chem. 1970. - Bd. 101. - S. 881.

31. Zigeuner G., Hamberger H., Pinter E., Ecker R. Ueber Dihydro-3-thioxo-3H-l,2-ditiolo4,3-d.pyrimidin-5(4H)-one und Dihydro-3H-l,2-ditiolo[4,3-d]pyrimidin-3,5(4H)-dithione // Monatsh. Chem. 1973. - Bd. 104. - S. 585-597.

32. Sugiyama M., Sakamoto Т., Tabada K., Fucumi H. Synthesis and gastric antisecretory activity of 2,3-dihydro-5H-oxazolothienopyrimidine derivatives // Chem. Pharm. Bull.1989. Vol. 37. - No 10. - P. 2717-2722.

33. Sugiyama M., Sakamoto Т., Fucumi H. Condensed thienopyrimidines. Studies and thermal cyclization of various ortho-formylthiophenecarbamates with ethanolamine // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. - No 7. - P. 1317-1323.

34. Maharapta S.K., Patra M., Dash B. Studies on condensed thiazole system // Curr. Sci. -1978. Vol. 47. - No 12. - P. 411-414.

35. Шуталев А.Д. Синтез 5-арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов // Химия гетероциклических соединений. 1997. - № 12. — С. 1696-1697.

36. Abelman М.М., Smith S.C., James D.R. Cyclic ketones and substituted a-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold syntheses // Tetrahedron Lett. 2003. -Vol. 44.-P. 4559-4562.

37. Yamaoto I., Kajivara K., Fujimoto Т., Ohta K. Synthesis and some reactions of 2-phenylsulfonyl-2-propenyl isothiocyanate II J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - No 2. -P. 515-518.

38. Berges D.A., Schmidt S.J. Observation of aziridine intermediatein a displacement reaction on tetrahydro-5-(tosyloxy)-2(lH)-pyrimidinone // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - No 23. -P. 4555-4557.

39. Gong D., Zhang L., Yuan C. A convenient synthesis of 5-(0,0-dialkykphosphoryl)-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Heteroat. Chem. 2003. - Vol. 14. - No 1. - P. 13-17.

40. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in the reductive formation of dihydro-5-halo-2(lH)-pyrimidinenone // Acta Chem. Scand. Ser. B. - 1985. - Vol. 39. - P. 195-201.

41. Hossegen Т., Rise F., Undheim K. Tetraisipropoxyzirconium and triisoprorpoxyaluminium in regioselective reduction of pyrimidinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans.1. 1986. - No 5. -P. 849-850.

42. Rise F., Crace D.,Undheim K. Ethynyltriisopropoxytitanium reactions with pirimidinones // J. Organomet. Chem. 1988. - No 338. - P. 341-346.

43. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in raction of ariltriisopropoxytitanium with pyrimi-dines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. -No9. -P. 1997-1998.

44. Gundersen L.-L., Rise F., Undheim K. Aryl- and alkynyltri-isopropoxytitanium reagent in regioselective carbon-carbon bond formation in azines // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. -No 27.-P. 5647-5656.

45. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in reactions of alkynylmetal complexes with pyrimidinones. II J. Organomet.Chem. 1985. -No. 291. -P. 139-144.

46. Benneche Т., Gundersen L.-L., Undheim K. (tret-Butyldimethilsilyloxy)methyl chloride: Synthesis and use as N-protecting group inpyrimidinones // Acta Chem. Scand. Ser B. -1988. - Vol. 42-No. 6. - P. 384-389.

47. Rise F., Romming C., Undheim K. Structure investigations on products from the reaction of organocopper, organolithium and oraganomagnesium reagents with 2(lH)-pyrimidinones // Acta Chem. Scand. Ser B. - 1985. - No. 39. - P. 459-468.

48. Manfredini S., Baraldi P.G., Bazzanini R., Marangoni M., Simoni D. Synthesis and cytotoxic activity of 6-vinyl- and 6-ethynyluridine and 8-vinyl- and 8-ethynyladenosine // J. Med. Chem. 1995.-Vol. 38.-No l.-P. 199-203.

49. Watanabe K.A., Matsuda A., Halat M.J., Hollenberg D.H., Nisselbaum J.S., Fox J.J. 5'-0

50. Glucuronides of 5-fluorouridine and 5-fluorocytidine. Masked precursors of anticancernucleosides II J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24. - No 7. - P. 893-897.

51. Гордеева JI.C., Каимнский Ю.Л., Румянцева Л.Н., Патокина Н.А., Корсакова Н.А.,

52. Чернышева Л.Ф. Синтез меченых тритием нуклеозид-5'-трифосфатов и нуклеозид-5дифосфатов II Хим. Прир. Соед. 1984. - Т. 20. - № 6. - С. 771-776.

53. Nichifor М., Schacht Е.Н. Synthesis of peptide derivatives of 5-fluorouracil // Tetrahedron.-1994. Vol. 50. - No 12. - P. 3747-3760.

54. Tee O.S., Pika J., Kornblatt J.M., Trani M. Rate and eqilibrium constantsfor the covalent hydration of 5-bromo-2(lH)-pyrinidinone in aqueous solution // Can. J. Chem. 1986. - No 64.-P. 1267.

55. Folkers K., Johnson T.B. Researches on pyrimidine. Some reactions and derivatives of 2-keto-4-phenyl-5-carbethoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine // J. Am. Chem. Soc. -1933. -No. 55. P. 2886-2892.

56. Ременников Г.Я., Кравченко С.А., Капран И.А., Пироженко В.В. Бромирование 2-замещенных 6-метил-5-нитро-4-фенил-1,4-ди- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов // Укр. хим. журнал. 2000. - Т. 66. -№ 5-6. - С. 111-114.

57. Ременников Г.Я., Шаваран С.С., Болдырев И.В., Капран Н.А., Куриленко JI.K., Шевчук В.Г., Клебанов Б.М. 6-Метил- и 1,6-диметил-4-арил-5-нитро-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидины модуляторы входа кальция II Хим. фарм. журнал. - 1994. -Т. 28,-№5.-С. 25-29.

58. Ременников Г.Я., Шаваран С.С., Болдырев И.В., Куриленко JI.K., Клебанов Б.М., Кухарь В.П. Синтез и изучение фармакологических свойств производных 1,2,3,4-тет-рагидро-5-нитропиримидина IIХим. фарм. журнал. 1991. - Т. 25. - № 3. - С. 35-37.

59. Седова В.Ф., Воевода Т.В., Толстикова Т.Г., Шкурко О.П. Синтез и аритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидинов-2 // Хим. фарм. журнал. 2002. - Т. 36. - № 6. - С. 4-7.

60. Fox J.J., Su T.-L., Stempel L.M., Watanabe K.A. A Novel pyrimidine to benzene ring transformation. Conversion of 5-nitro-2(lH)-pyrimidinone into /?-nitrophenol // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47,- No 6.-P. 1081-1084.

61. Nishiwaki N., Tohda Y., Agira M. Facile Synthesis of Functionalized nitroenamines. Aminolysis of l-methyl-5-nitropyrimidin-2(lH)-one // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - No. 69.-P. 1997-2002.

62. Su T.-L., Watanabe K.A., Fox J.J. Ring transformation of 5-nitrouracil into nitroresorcinols // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. - No 10. - P. 1405-1408.

63. Бондаренко B.A., Михлина E.E., Филипенко Т.Я., Турчин К.Ф., Шейкнер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Реакции 2-метилен-З-оксохинуклидина с бифункциональными нуклео-фильными реагентами // Химия гетероциклических соединений. — 1979. № 10. - С. 1393-1397.

64. Бондаренко В.А., Турчин К.Ф., Михлина Е.Е., Яхонтов JI.H., О взаимодействии 2-метилен-3-оксохинуклидина с водой, спиртами и органическими кислотами // Химия гетероциклических соединений. — 1981. № 7. - С. 948-951.

65. Горбылева О.И., Филипенко Г.Я., Михлина Е.Е., Гурчин К.Ф.,. Шейнкер Ю.Н,.

66. Яхонтов JI.H. Реакции 2-арил(гетарил)метилен-3-оксохинуклидинов с бифункциональными нуклеофильными реагентами // Химия гетероциклических соединений. -1982,-№6.-С. 793-797.

67. Горбылева О.И., Филипенко Г.Я., Михлина Е.Е., Гурчин К.Ф., Шейнкер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Синтез 2-оксометилен- 2-диметиламинометилен-З-оксохинуклединов и их реакции с некоторыми реагентами // Химия гетероциклических соединений. 1982.- № 9. С. 1232-1237.

68. Климова Е.И., Рамирес JI.P., Гарсия М.М., Эспиноза Р.Г., Мемшонкова Н.Н. Синтез и биологическая активность соединений на основе 2-ферроценилметиленхинуклидона-З II Изв. АН сер. хим.- 1996,- №11.-С. 2743.

69. Hong C.Y., Kishi Y. Enantioselective total Synthesis of (-)-decarbomoilsaxitoxin // J. Amer. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - No 18. - P. 7001-7006.

70. Taguchi H., Yazawa H., Arnett J.F., Kishi Y. A promissing cyclization reaction to construct the saxitoxin ring system // Tetrahedron Lett. 1977. - No 7. - P. 627-630.

71. Hannick S.M., Kishi Y. Improved procedure for Blaise reaction: a short practical rout to a key intermediate of the saxitoxin synthesis II J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - No 21. -P. 3833-3835.

72. Tanino H., Nakata Т., Kaneko Т., Kishi Y. A stereospecific total synthesis of d,l-saxitoxin // J. Am. Chem. Soc. 1977. - No 99. - P. 2818-2819.

73. Okada K., Tanino H., Hashizume K., Mizuno M., Какое H., Inoue S. Model experiments on surugatoxin synthesis. An approach in the construction of the pentacyclic ring system // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - No 39. - P. 4403-4406.

74. Egert E., binder H,J. Crystal structure and conformation of 5-aminouridine // Acta Cryst. B.- Vol. 34. P. 2204-2208.

75. Andersen G., Ericsen A.B., Dalhis В., Gundersen L.-L., Rise F. Synthesis of 6-substituted purin-2-ones with potential cytokinin activity // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001. -No. 14.-P. 1662-1772.

76. Armarego W.L.F., Reece P.A. Methylation and reduction of 2,8-dioxo-, 2,8-diamino-, and 2-amino-8-oxo-purines, and the stereochemistry of their 1,4,5,6-tetrahydro-derivatives // J.

77. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976. - P. 1414-1424.

78. Игнатова Л.А., Шуталев А.Д., Шингареева А.Г., Дымова С.Ф., Унковский Б.В. Реакционная способность и пространственное строение 4-окси(алкокси)гексагидро-пиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1985. - № 2. - С. 260266.

79. O'Connor D.E., Lyness W.I. The effect of methylmercapto, methylsulfinyl, and methyl-sulfonyl groups on the equilibrium in three-carbon prototropic systems // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 3840-3846.

80. Padwa A., Bullock W.H., Dyszlewski A.D. Studies dealing with the alkylation- 1,3.-rearrangement reaction of some phenylthio-substituted allylic sulfones // J. Org. Chem. -1990.-Vol. 55.-P. 955-964

81. Wang G., Ella-Menye J.-R., Sharma, V. Synthesis and antibacterial activities of chiral 1,3-oxazinan-2-one derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. Vol. 16. - P. 2177-2181.

82. Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - P. 3174-3184.

83. Boger D.L., Honda T. Studies on the Synthesis of Bleomycin A2: Observations on a Dia-stereoselective Imine Addition Reaction for C2 Acetamido Side Chain Introduction. // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - P. 1567-1570.

84. Breuilles P., Kaspar K., Uguen D. A Convenient Preparation of Allylic Amines. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 8011 -8014.

85. Breuilles P., Uguen D. Toward a Total Synthesis of Pristinamycin IIB; A Chiron Approach to a C-9/C-16 Fragment. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3145-3148.

86. Caggiano L., Davies J., Fox D.J., Moody D.C., Warren S. A novel silica catalysed stereoselective cyclic carbamate and carbonate rearrangement. // Chem. Commun. 2003. - P. 1650-1651.