Синтез и свойства некоторых производных холановых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Муродова, Махинбону Мардоновна

• Муродова, Махинбону Мардоновна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Муродова, Махинбону Мардоновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ СТЕРОИДОВ ТИПА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Синтез и свойства ряда производных холановых кислот.

1.2. Определение содержания холановых кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии.

1.3. Исследование литолитических свойств некоторых производных холановых кислот.

ГЛАВА II. ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ПРОТЕКАЮЩИХ ПО КАРБОКСИЛЬНОЙ, ГИДРОКСИЛЬНОЙ, КЕТОННОЙ И АМИННАЙ ГРУППАМ В РЯДУ ХОЛАНОВЫХ КИСЛОТ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Синтез и химические свойства сложных эфиров холановых кислот.

2.2. Изучение реакции гидрозидирования холановых кислот.

2.3. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот.

ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ОБЛАСТЕЙ ПРИМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ

СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Исследование препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря.

3.2. Флотационные свойства некоторых солей холановых кислот.

3.3. Влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи.

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства некоторых производных холановых кислот»

Актуальность работы. Стероидные соединения чрезвычайно широко распространены в природе. В организме растений и животных содержатся стероиды, играющие важную роль в их жизнедеятельности. В последние годы получено большое количество стероидных соединений из природных источников, а также синтетическим путём.

В химическом отношении стероиды являются производными углеводорода 1,2-циклопентанопергидрофенантрена.

Удлинение боковой цепи при Сп приводит к желчным кислотам (холановым кислотам), играющим значительную роль в процессах пищеварения; представителем их является холевая кислота.

Среди многих физиологически активных стероидов важное место занимают холановые кислоты. Особий интерес представляют производные За,7а,12а-тригидрокси-, За,7а-дигидрокси-, За,12а-дигидрокси-, За-гидрокси и За,7а,12а-трикетохолановых кислот, которые содержат гидроксильные группы, легко окисляемые до кетогрупп, что даёт возможность синтезировать ряд производных холановых кислот, которые могут быть исходным сырьём для получения литолитических препаратов.

Несмотря на многообразие классов стероидных соединений, все они в настоящее время связаны между собой частичными синтезами, которые позволяют перейти от одного класса к другому путём усложнения или те упрощения структуры за счет введения, удаления или трансформации боковых цепей и функциональных заместителей.

Важно отметить, что в литературе имеются незначительные сведения о синтезе литолитических препаратов. Разработка наиболее приемлемых методик получения некоторых производных стероидов (в частности холановых кислот) на основе использования их карбоксильных, гидроксильных, кетонных, аминных и эфирных групп открывает новое направление в органической химии, которое позволяет вести направленный синтез новых препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни.

Учитывая все это можно сказать, что одним из способов модификации химической структуры холановых кислот, является проведения различных реакций протекающих по гидроксильной, карбоксильной и кетонной группам.

В связи с этим разработка удобных методов синтеза различных сложных эфиров, гидразидов, аминов - и N-аминотиофенсодержащих производных холановых кислот, а также модификации их структуры с целью получения новых биологически активных соединений, представляет собой актуальную задачу, как в плане развития органического синтеза, так и для практической медицины.

Цель исследования заключается в изучении поведения холановых кислот в реакциях протекающих по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам, в синтезе сложных эфиров, гидразидов и аминотиофенсодержащих соединений, включающих аминогетероциклического фрагмента, установлении строения образующихся продуктов, а также поиске путей практического использования синтезированных соединений.

Задачи исследования: -изучение реакции образования сложных эфиров холановых кислот; -синтез растворимых солей холановых кислот;

-разработка оптимальных условий реакции гидрозидирования холановых кислот;

-исследование реакции получения аминотиофенсодержащих холановых кислот и их поведения аминотиофенсодержащих холановых кислот в реакциях с различными арилсульфохлоридами, а также оптимизация условий синтеза целевых продуктов в зависимости от природы реагента и условий проведения реакции;

-изучения строения и физико-химических характеристик исходных соединений, продуктов синтеза и их химических превращений; -влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи;

-поиск путей практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна: -впервые осуществлена реакция Гевальда в 12а-положении стероида в синтезе аминотиофенсодержащих холановых кислот; -проведена реакция взаимодействия аминотиофенсодержащих холановых кислот с арилсульфохлоридами, где было установлено, что ацильные и гидроксильные группы в положениях За,7а не затрагиваются; -изучены химические свойства этилового эфира-2' -амино-7,12-диоксо-, этилового эфира-2л-амино-12-окси-, этилового эфира-2"-амино-7,12-диокси- и этилового эфира-12-амино-3,7-диацетом етилхолат-2-ено[2,Зв]-тиофен-3'-карбоновой кислоты, установлено, что в реакциях протекают замещается один атом водорода в NH2- группе, -впервые исследовано поведение сложных эфиров холановых кислот в реакциях гидразидирования установлено, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот.

Практическая ценность: полученные натриевые соли За,7а,12а -тригидрокси- и За, 12а -дигидроксихоланових кислот предложены в качестве флотореагентов при флотации флюоритовых руд. -синтезированный За,7а-диацетопропилхолата можно использовать в качестве доступного сырья для получение препаратов растворяющих холестериновые желчные камни.

-дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты проявляет способность растворять холестериновые желчные камни, -пропиловый эфир За,7а-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты применяется в качестве внутреннего стандарта для определения желчных кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии.

Основные положения, выносимые на защиту: 1 .Синтезирован ряд сложных эфиров, растворимых солей, ацетатных, кетонных, гидразидов, аминотиофенсодержащих и других новых производных холановых кислот, содержащих циклопентанопер-гидрофенантреновый фрагмент. При этом в качестве второго компонента для конденсации нами подобраны соединения, которые известны как составные части лекарств и других биологически активных веществ.

2.Натриевые соли За,12а-дигидрокси-, За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты обладают высокими флотационными свойствами.

3. Дециловый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты проявляет растворяющую способность холестериновых желчных камней.

5. Синтезированное соединение не оказывает токсического действия на лабораторных животных и на окружающие среды.

6. Исследовано влияние За,7а-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной кислот.

Достоверность полученных результатов подтверждается следующим:

-высокой чувствительностью и специфичностью использованных химических, физико-химических и фармакологических, методов исследования;

-проведением систематической обработки полученных экспериментальных результатов общепринятыми методами.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на Республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» (Душанбе, 2001г.), Республиканской научно-практической конференции «Дастоварддои илми кимиё ва масоили таълимии он» посвященной 60-летию профессора Юсупова З.Н., (Душанбе, 2006г.), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы семейной медицины» посвященной 75-летию член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Исхаки, (Душанбе, 2007г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных статей и 3 тезиса докладов.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, приложения, изложена на 110 страницах компьютерного набора, содержит 12 таблиц и 10 рисунков. Список использованной литературы включает 130 источников.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Муродова, Махинбону Мардоновна

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены реакции, протекающие по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам холановых кислот, которые позволили синтезировать новые биологически активные соединения с комплексом практически ценных свойств.

2. В ходе синтеза новых производных выявлены наиболее приемлемые условия получения сложных эфиров холановых кислот, которые дают возможность использовать более доступное исходного сырья ля синтеза препаратов растворяющих холестериновые камни желчного пузыря.

3. Разработаны и установлены оптимальные условия синтеза гидразидов холановых кислот. Исследовано поведение различных функционалзамещенных метиловых, пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования, где было показано, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот.

4. Впервые определены условия реакции Гевальда применительно к ряду кетопроизводных холановых кислот в положении Т,\2\ для синтеза аминотиофенсодержащих стероидов, включающих фрагмент гетероциклических соединений.

5. Исследованы химические свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот и установлены оптимальные условия взаимодействия аминогруппы с арилсульфохлоридами приводящие к получению N-арилсульфонилзамещенных холановых кислот. Показано, что реакции протекают с высокими выходами, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в NH2-группе, а также выявлено, что ацильные гидроксильные группы в положениях За,7а-не затрагивается.

6. Впервые исследовано влияние За,7а -дигидроксихолановой кислоты на физико-химическое свойства дестабилизированной желчи, с использованием биохимического, газохроматографического методов, рН-метрии и времени седиментации, определено изменение в содержании холановых кислот в желчи у больных желчнокаменной болезни и у здоровых людей.

7. Синтезировано и установлено строение более 45 новых производных холановых кислот, среди которых выявлены вещества, обладающие литолитическими и флотационными свойствами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Муродова, Махинбону Мардоновна, 2007 год

1. Ахрем А.А., Титов Ю.А. Польный синтез стероидов / Изд.

2. Наука», Москва, 1967, -С. 5-7.

3. Лазурьевский Г.В., Терентева И.В., Шамшурин А.А. Практическиеработы по химии природных соединений. / Изд. «Висщая школа», Москва, 1966, -С. 125-126.

4. Bjokhem I., Danielsson Н. Biosyntesis and metabolism of bile acids in man.-In: Proqress in liver disease, v. eds. by H. Poper and F. Schaffner. New-York, Grune and Stratton, 1976, -p. 851-850.

5. Актуальные вопросы патологии печени. Выпуск 9. Изд. «Дониш», 1985. -С. 6-9. под. ред. акад. Мансурова Х.Х.

6. Фердман Д.Л., Биохимия. /Изд. «Высшая школа», Москва, 1966. -С. 318-343.

7. Васильев Р.Х. Бескровные методы удаления желчных камней. / Изд. «Высшая школа», Москва, 1989. -С. 228-229.

8. Shefer S., Chend F.W., Batt А.К. Biosinthesis of chenodesoxycholic acid in man. Stereosrecfic Side-chain hydroxyletion of 5(3-cholestane 3a,7a-diol. // J.Clin. Invest, 1978, v. 62, -p.539-545.

9. Mecormick W.C. Cholic acid syntesis as an index of the severety of liver olisease in man // cut. 1973, v. 14. -p. 895-902.

10. Fieser L.F., at ol oxidation of steroisis // J.Am. Cham. Soc., 1949, v. 72,-p. 5531-5534.

11. Fieser L.F., Rajaqaplan S. Selective oxidation and acyletion in the acids series // J.Am. Chem. Soc., 1950, v. 72, -p. 5533.

12. Кадыров A.X., Насыров И.М., Решетова И.Г. Синтез моноглицидных эфиров желчных кислот. // Изв. АН Тадж. ССР, отделение физ. мат., химических наук, 1999,112, №2, -С. 71-72.

13. Физер Л., Физер М.М. Стероиды / Изд. «Мир», Москва, С. 92-93.

14. Harlewood G.A. Recent developments in our knowlede of bile baits // J.Phusiol. Revs. 1955, v. 35, -p. 178.

15. Несмеянов A.H., Несмеянов H. А. Начала органической химии. / Изд. «Химия», Москва. 1970.-С. 672-673.

16. Архем А.А., Кузьмицкий Б.Б., Лахвич Ф.А., Хритач В.а., Журавков Ю.Л. Изыскание избирательных имунотрапных веществ класса гетеростероидов. // Химия и биология имунорегуляторов. Изд. «Зинатне», Рига, 1985, -С. 265.

17. Архем А.А., Мамсенков A.M., Посленов А.И.,Криворучко В.А. Подход к синтезу 8-аза стероидов. / IV-новый синтез тетрациклических-пиридинов ряда бензо (а) хинолизина. Изв. АН СССР, сер. хим., 1973, №8,-С. 1853-1858.

18. Кузмицкий Б.Б, Журавков Ю.Л. Экспериментальное изучение возможности кореккции адабтированного иммунитета синтетическое гетеростероидами. В кн. «Вопросы иммунологии», Тез. Докл. I-Велорусской иммунологической, Витекс, 1982,-С. 24-24.

19. Кадыров А.Х., Камерницкий А.В., Насыров И.М. Некоторые реакции За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты. // Изв. АН Тадж. ССР, отд. физ-мат. хим. и геолог, наук, 1988, №3,-С. 84-86.

20. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Гиясов А.Ш. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот.//. Изд. «Хаём», Душанбе-2000, -С. 94-96.

21. Huanq Minion. Simple modification of the Wolff-Kishner reduction. // J. Amer. Chem. Soc., 1949, v. 68, -p. 2488-2490.

22. Fieser L.F., Rajaqaplans S. Oxidation of steroids // J. Amer. Chem. Soc., 1949, v.72, -p. 5531-5533.

23. Palmer K.R., Hoffmann A.F. Inraductal mono-octanoin for the direct dissolution of bile duct stones; Experience in 343 patients-Guts. 1986, v. 27, №l,-p, 196-202.

24. Bouchies J.A.O. Gallstones-Urso-Cheno-Report. 1990, №446 -p. 26-31.

25. Кадыров A.X., Халиков Д.Х. Некоторые реакции За,7а, 12а-тригидроксихолановой кислоты. // Региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам: тез. докл. Ташкент, 1990, т. 1, ч. II, -С. 265

26. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Решетова И.Г. За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты и синтезы на его основе. // Докл. АН РТ, 1991, т. 34, №9, -С. 564-466.

27. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Гиясов А.Ш. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот. // Изд. «Хаём», Душанбе, 2002, -С. 98-100.

28. Кадыров А.Х. Синтез, свойства и биологическая активность нитро бензо /в/ тиофен и 2,3- дигидробензо /в/ тиофен-1,1-диоксидов. // Автореф. дисс. д.х.н., Душанбе, 1998. -с. 111-114.

29. Физер Л., Физер М.М. Реагенты для органическых ситеза. // Изд. «Мир», Москва, 1971. т. IV. -С. 261- 262.

30. Защитные группы в органическом химии / Под. ред. Мак. Оми. Дж. Пер. с анг.-М: Изд. «Мир», 1985. -С. 262-263.

31. Маки Р., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. Под. ред. В.М. Потапова пер. с англ. М: Изд. «Мир», 1985.-С. 262-263.

32. Шаранин Ю.А., Проманенков В.К. 2'-Аминоандрост-2-2,Зв. тиофен // ХПС, 1980, №11,-с. 1564-1565.

33. Шведов В.И.,Гринев А.Н. Реакции енаминов // Жорх, 1965, 1. №12,-С. 2228-2231.

34. Ross F.E., Penninqthon C.R., Boucher A.D. Gas-liquid chromatoqraphic assay of serum bile acids. // J. Analytical biocheistry, 1987, v. 80, -p. 458-465.

35. Kuksis A., Gordom B.A. Gas-liquid chromatoqraphy of bile acids. // J.Amer. Chem.Sjc, 1964, v.2, -p. 360-361.

36. Ruben A.Th., Gerard P.A. Saple reverse-phase hiqh presure liquid chromatoqraphic determination of conjuqated bile acids in serum and bile usinq a novel radial compress sion separation system // Clinica Chemica acta, 1982, v. 119, -p. 302-309.

37. Bonnazi P., Calazesu C., Galeazzi R. Bile acid analysis: A.Rapid and sensitive Gas-Liquid Chromatoqraphic metod. // Pharmacological Pesearch communications, 1984, v. 16. №6, -p. 549-552.

38. Samuelson K., Aly A., Jobbansson C., Norman A. Serum and Urinary bile acids in Patents with Primery Biliary Cirosis. // J. of Gastroenteroloqy, v. 17, №1,1982,-p. 121-128.

39. Goldman M., Reno Z. V. et ol Bile Acids Metaboliet in Cirrhosis.

40. VIII. Quantitative Evaluation of Bile acid sinthsis from 70- H. 7a•j

41. Hydroxychole sterol and G- H. 26- Hydroxychole sterol // Hepatoloqy v.2, №1,1982, -p. 59-66.

42. Street I.M. Traffprd DIH, Makin H.L.J. The guantitative stimation of bile acids and their conjuqates in human bioloqical fluids. // J.Lipid Res 1983; 24.-p. 491-511.

43. Iwata Т., Vamasaki K. Ensymatic determination and thin-iauer chromatoqraphy of bile acids in blood. I.Biochem Tokyo, 1964; 56:-p. 424-431.

44. Turley S.D., Dictschy J.M. Re-evaluation of the 3a- hydroxysteroid dehydroqenase assay for total bile acids in bile. // J.Lipid Res 1978; 19. -p. 924-928.

45. Roda A., Roda E., Aldini R. et. al. Results with six «Kit» radioimmunoassay for primery bile acids in human serum intercompared. // Cein Chem 1980; 26: 1677-1682.

46. Dyfverman A., Sjovall J. Ion-pair extraction of bile acids with lipidex qel. // Anal Biochem 1983; 134; -p. 303-308.

47. Okuyama S., Kokubun W., Hiqashidate S., et. tl al A new analytical method of individual bile acids usinq hiqh performances liquid chromatoqraphy and immotilized 3- hydroxysteroid dihydoqenase in colymm for. // Chem Lett 1979; -p. 1443-1446.

48. Мансуров X.X. Современные представления о механизме образования желчных камней. В кн. желчнокаменная болезнь. Душанбе, 1981.-С. 25-29.

49. Мансуров Х.Х., Кахаров А.К. О генезе алитогенности желчи у собак. // В кн. желчнокаменная болезнь. Душанбе, 1981.-С. 29-31.

50. Кадыров А.Х., Мансуров Х.Х. К сравнительной оценки методом газожидкостной хроматографии состава желчных кислот в пузырной желчи человека и собаки. / в кн. Актуальные вопросы патологии печени. Душанбе, 1985. Вып.9. -С. 43-47.

51. Кадыров А.Х., Тамурадова Г.Б., Гафарова М.А. Определение желчных кислот в желчи методом газожидкостной хроматографии. // Лабораторное дело. М. Изд.«Медицина», №6.-С. 343-345.

52. Кадыров А.Х. Определение конъгированных желчных кислот методом газожидкостной хроматографии. « Желчнокаменная болезнь». // Мат. Всесоюзного симпозиума» изд. «Дониш», Душанбе, 1981.-С. 73-74

53. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Назарова З.Д. Исследование содержания желчных кислот у здоровых лиц и у больных с различной патологией печени и желчевыделительной системы. Вестнык Авиценны , №1-2,-С. 339-345.

54. Кадыров А.Х., Орзиев З.М. Определение желчных кислот сыворотки крови методом газожидкостной хроматографии. // Лабораторное дело. Москва, «Медицина», 1986. -С. 26-28.

55. Berqsttrom S., Danielsson H.Formation and tism of bile acids In: Code CF, Heidel W., eds. Handbook of physioloqy, Sect, 6 vol v. Washinqton DC: American physioloqical Socity, 1988: -p. 23912407.

56. Мансуров Х.Х. Ключевые вопросы патогенеза желчнокаменнобразования. // Проблемы гастроэнтерологии. Душанбе: Изд-во «Дониш», 1993, №1. -С. 3-9.

57. Bjorktem I. Danielsson Н. Biosintesis and metabolism of bile acids in man. // -In: Proqress in liver disease, v. eds. by H. Popper and F. Schaffner. New York, Grune and Stratton, 1976.

58. Anderson K.E, M Kok E., Javit N.B. Bile acid synthesis in man. Metabolism of 7a- hydroxycholesterol 14C and 26-hydroxycholesterol-3 // H. J.Clin. Invest., 1972, v. 51. -p. 112-117.

59. Shefer S., Chend F.W., Dayae B. et. al A. 25- hydroxylation parhway of cholic acid biosintesis in man and rat.-J.Clin. Invest, 1976, v. 57. -p. 897-903.

60. Мансуров Х.Х. Желчнокаменная болезнь // В кн. Актуальные вопросы патологии печени. Вып. 9, Душанбе, 1985. -С. 7-8

61. Нуралиев Ю.Н., Авазов Д.А. Изв. АН Тадж. ССР, отд. биол.наук, 1989, №4, -С. 74-79.

62. Мансуров XX., Мансурова Ф.Х., Кадыров А.Х. Терапия зиксорином больных с поражением гепатобилиарной системы // Венгерская фармакотерапия. Изд. «Медицина». Будапешт-Венгрия, ни. 0133-5413. 3044884. -С. 123-128.

63. Мансуров XX., Мансурова Ф.Х., Кадыров А.Х. Терапия зиксорином больных с поражением гепатобилиарной системы В кн. Актуальные вопросы патологии печени. Душанбе: Изд. «Дониш», 1985. Вып. 9. -С. 122-130.

64. Kwann К.Н., Hiquchi W.J., Hofmann A.F. Dissolution Kinetics of cholesterol in simulated bile. // Influence of simulated bile composition.-J.Pharm.Sci-1987/vol. 67.-№12. -p. 1711-1714.

65. Геня Л.П., Гребнев А.Л. Новые возможности в лечении желчнокаменной болезни. // В жур. Клиническая медицина, 1988. №5.-С. 30-37.

66. Hoffmann A.F., Paumqarner G. Chenodeoxycholic Acid Therapy of Gallstones.-Proqress Repport. Schaffer verlaq, Stuttqazt New York. -1875.-p.23.

67. Manssurov H.H. The chemical dissolution of cholesterol qaiiston and elimination of the litoqenic properties of the bile by means of chenodeoxycholic acid. // Cheno-Urso-Report. 1981. №9.-p. 251-258.

68. Manssurova F.H. Conqes in bile chemistry and dissolonqed of choiesterol calculi under prolonqed therapy with chenodeoxycholic acid // Cheno-Urso-Report, 1988, №9. -p. 259-268.

69. Мансуров X.X. В кн. желчнокаменная болезнь. -Душанбе, 1991. -С. 222-223.

70. Heaton K.W. Dietary fibre and Biliary Lipids in Gallbladder Disease ad by Raven Press, New York. -1985. -p. 213-222.

71. Shehaffer Е., Small D., Gallston disease; pathoqenesis and Manayment-Cuss. Probl. Surq, 1976, v. 19. №7, -p. 33-72.

72. Adler R.D., Duane W.C. Effects of Low doss of chenodexycholic acid feedinq on biliary lipid metabolism // Gactroenteroloqy, 1975, v. 68. -p. 326-334.

73. Coun M., Chunq A. Dietary cholesterol Influences chenodexycholic acid inhibition of Hepatic Choesterol synthesis. // Gastroenteroloqy, 1976, v. 70, -p. 163-174.

74. Dowlinq R.H. A personal view of qallstone // Hepatoloqu, 1989, v. 3. -p. 9-12.

75. Гребнев A.JT., Геня Л.П. Отделенные результаты холелитической терапии у больных желчнокаменной болезнью препаратами хено и урсодезоксихолевой кислот // В журнале клиническая медицина, 1991, №6. -С. 63-66.

76. Гребнев А.Л., Голчевская B.C., Геня Л.П. Опыт применения препарата хенофальк у больных желчнокаменной болезнью. Душанбе, 1981.-С. 121-123.

77. Кадыров А.Х., Назарова З.Д. Технология получения холевой кислоты. Мат. научной конференции, посвященной 50-летию института химии им. В.В. Никитина АН ТР. // Тез. докладов, Душанбе, 1996, -С. 33-34.

78. Кадыров а.х., Хайдаров К.Х. Разработка технологии получения За,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты. Сб. трудов научно-практ. семенара «Внедрение разработок учёных Таджикистана промышленность», Душанбе, 2001, -С. 95-97.

79. Кадыров А.Х. Синтез и свойства и биологическая активность нитро-бензо /в/ тиофен- и 2,3-дигидробензо/в/тиофен-1,1диоксидов.//Дисс. д.х.н., Душанбе, 1998,-С. 105-117.

80. Bouchies J.A.O. Gallstones-Urso-Cheno-Report-1990, №44,-p. 26-31.

81. Физср JI., Физер М. Органическая химия. Изд. «Химия», Москва, 1969, Т.1.-С. 70.

82. Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Абдуллоев Т.Х., Хайдаров К.Х. Исследование структурных особенностей биологически активных моноглицидных эфиров желчных кислот. // Докл. АН TP, 1998, XLI. №11-12, -С. 17-21.

83. Неканиси И. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. / Изд. «Мир», 1965. -С. 36-39.

84. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Назарова З.Д. Синтез, свойства веществ растворяющие холестериновые камни желчного пузыря на основе некоторых стероидов и доугих кислот. Вестник Авиценни., Душанбе, 2006, т. 1-2, -С. 339-345.

85. Сайфуддинов А.К. Исследование содержания желчных кислот в желчи и сыворотке крови методом ГЖХ. // Дис. к.б.н. Душанбе, 2004, С. 68-72.

86. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Глицериновый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты, способ его получения и применения в качестве лекарственного средства. НПИ Центр. РТ, 2002, №23, Сер. 34.57.21.

87. Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Глицериновый эфир За,7а-дигидроксихолановой кислоты для растворенияхолестериновых желчных камней. // Докл. АН РТ, 1997. т. XY, №1-2,-С. 12-15

88. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот.//Докл. АН РТ, 2006. Том, 49.- №10-12. -С. 933-938.

89. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. // Материалы Респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии», -Душанбе, 2002, -С. 77-79.

90. Кадыров А.Х., Халиков Д.Х.-Ш-региональное совешание республик Средней Азии и Казахстан по химическим реактивам. Тошкент, 1990, ч. И, -С. 106-107.

91. Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х, Гиёсов А.Ш. -Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот. Душанбе: Изд. «Хаём», 2000, -С. 4-10.

92. Муродова М.М., Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Гидразиды некоторых производных холановых кислот. // Докл. АН РТ, 2005.-Т. XLVIII.-№2. -С. 18-20.

93. Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х., Гафарова М.А., Характеристика химизма желчи на разных стадиях развития холестеринового холелитиаза. В кн. Материалы пленума ВНОГ, посвящ. памяти акад. В.Х. Василенко.-Москва-Смоленск. -1988. -С. 502-504.

94. Niderhiser Р, Port, Wederster L. Studies on the importence of lecithin for cholesterol solubilisation in bile. // J. Lab. Clin/ Med/ -1966. -v. 68 -p. 90-102.

95. Nisell, Anqelin В., Lejid В., Einarsson K. Comparative effect of ursodeoxycholic and chenodeoxycholic acid on bile acid Kinetics and biliary lipid secretion in human. Evidence for different in human.

96. Evidencs for different modes of action on bile acid syhthesis-Gastroenteroloqy1983. -vol.85. -№6. -p. 1284-1256.

97. Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез тетрагидробензо /в/ тиофенсодержащих стероидов. // Докл. АН РТ, 1998, T.XLI, №11-12. -С. 63-66.

98. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х.-Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. Мат. респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии». -Душанбе, 2002, -С. 77-79.

99. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. // Мат. респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии»-Душанбе, 2002, -С. 198.

100. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Синтез новых производных желчных кислот. // Докл. АН РТ, 2005. Т. XLVIII №2. -С. 21-25.

101. Вяхирев Д.А., Шушунова А.Ф./ Руководства по газовой хроматографии. -Москва.: «Высшая школа», 1987, -с. 224-239.

102. Вайсбергер А., Проскоуэр Э., Риддук Д., Тунис Д. Органические растворители. М. 1975 «Наука», -С. 518.

103. Чудаков И.Е., Гальперн Т.Д., Волынский Н.П. Микро- и полумикро определение серы в органических соединениях, нефтях и нефтепродуктах. // Методы анализа органическихсоединений нефти, их смесей и производных. М.: АН СССР, 1960, -С. 20-21.

104. Ю9.Караулова К.Н., Майпонова Д.Ш., Гальперн Г.Д. Синтез 2-метил-1-тиаиндана и перегруппировка аллиларилсульфидов. ЖОХ, 1960, т. 30. -С. 3292-3297.

105. Климова В.А. Основное микрометоды анализа органических соединений. М., «Химия», 1967, -С. 69-76.

106. Ш.Милонов О.Б., Васильев Р.Х., Сухомлина Р. А. Лапароскопическая рентгенотелевизионная холонгиография // хирургия. 1970. №6. -С. 107-114.

107. Милонов О.Б., Гуреева Х.Ф. Современные аспекты растворения желчных камней. //Хирургия. 1984, №7. -с. 144-150.

108. Негай А.И., Стукалов В.В., Ж УК A.M. Неоперативное удаление камней оставленных в желчных протоках. // Вестн. хир. 1978. №3. -С. 32-37.

109. Негай А.И., Стукалов В.В., Ж УК A.M. Неоперативное удаление камней оставленных в желчных протоков при их наружном дренировании. М., 1987, -С. 5-154.

110. Thistll J.L., Hoffman A.F., Babayan V.K. MCG Rapidly Dissolve cholesterol Gallstons. // Gastroenteroloqy, 1977. v. 72. -p. 1141.

111. Adler R.D., Duane W.C. Effects of low doss of chenodeoxycholic acid Feedinq on Biliary lipid metabolism // Gastroenteroloqy, 1975. v. 68. -p. 326-334.

112. Coune M.J., Chunq A. Dietary cholesterol in fiienees chenodeoxycholic acid inhibition of Hepatic Cholesterol synthesis // Gastroenteroloqy, 1976, v. 70, A-163/874.

113. Dowlinq R.H. Apersonal view of qallstone // Hepatoloqy, 1980, v. 3. Aditorial, -p. 9-12.

114. Lansford С., Mehta S., Kern F., The Tretment of Retaineds stons the common bile duct with sodium cholate Infusion //Gut, 1974, v. 15. -p. 48-51.

115. Tooli J., Jabbonski P., Watts J. Dissolution of Human Gallstones // J.Surq. Res., 1975, v. 74. -p. 47-53.

116. MoIokhia A., Feid K., Dissolution of Model Gallstones in vitro: Implications for T-Tubeinfusion Nretment of Retained common duct stons // Gastroenteroloqy, 1975. v. 69. -p. 849.

117. Wies H.J., Holtermuller K.H. Gllsdorf P. Gallstone dissolution with chenodeoxcholic acid // A Clinical study, klip. Wschr. 1980, v. 58, №6, p. 313-320.

118. Галкин В.A. Тер. архив №1, 2003 -C.6-9.

119. Мансуров Х.Х. -«Проблемы гастроэнтерологии» №1-2. (21), 2001,-С. 31-40.

120. Мансурава Ф.Х. Новые подходы для раннего патогенетического лечения и предупреждения камнеобразования. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Душанбе. 1983. -С. 10-12.

121. Мансурова Ф.Х. Желчнокаменная болезнь в Таджикистане. Автореф. Дисс. док. мед. наук. Душанбе, 1997. -С. 174-176.

122. Ross F.G., Penninqton C.R., Bouchier A.D. Gasliqvid chromatoqraphic assay of serum bile acids. H.J. analytical biochemictry. 1987. v. 80. -p. 458-465.

123. А.Х. Кадыров, М.М. Муродова, К.Х. Хайдаров. Синтез и биологическая активность сложных эфиров холановых кислот. //

124. Материалы Республиканской научно-практическойконференции «Актуальные вопросы семейной медицины», поев. 75-летию член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Исхаки, Душанбе, 2007г. -С. 32-33.