Синтез 3-амино-, 3-тио-, 3-оксипроизводных индола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Скворцова, Наталья Сергеевна

• Скворцова, Наталья Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Скворцова, Наталья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

I. СИНТЕЗ ИНДОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ СВЯЗЬ С(3)- ЭЛЕМЕНТ (Ы, 8, 7 О) (Литературный обзор)

1.1. Введение

1.2. Синтез индолов, содержащих связь С(3)- элемент (]М, Б, О), реакцией Фишера

1.2.1. Синтез 3-аминоиндолов

1.2.2. Синтез 3-тиоиндолов

1.2.3. Синтез 3-оксииндолов

1.3. Другие способы синтеза 3-амино-, 3-тио- и 3-оксииндолов

1.3.1. Синтез 3 -аминоиндолов

1.3.2. Синтез 3-тиоиндолов

1.3.3. Синтез 3-оксииндолов

И. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез индолов со связью С(3)-К

2.1.1. Синтез 3-(Ы-ациламино)-2-фенилиндолов

2.1.2. Синтез 1-, 5- и 7-замещенных 3-(Ы-ациламино)- 52 2-фенилиндолов

2.1.3. Синтез 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1- 57 пиразолил)индолов

2.1.4. Прогнозирование биологической активности 2- 64 арил(тиенил)-3 -(3,5-диметил-1 -пиразолил)индолов

2.2. Синтез индолов со связью С(3)

2.2.1. Синтез [2-(4-бромфенил)индолил-3] 67 циклоалкилдитиокарбаматов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 3-амино-, 3-тио-, 3-оксипроизводных индола»

Актуальность проблемы.

Одной из важнейших задач органической химии является развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием. Приоритетным направлением исследований является также изучение зависимости структура -свойство.

В химии гетероциклических соединений ведущее положение занимают азотсодержащие гетероциклы. Это связано с тем, что они играют огромную роль в функционировании важных природных биомолекул (белки, нуклеиновые кислоты, ферменты). Среди конденсированных ароматических гетероциклов с одним атомом азота известнейшим является индол. Индол и его производные обладают широким спектром биологической активности. Соединения на основе индола используют в производстве гормонов, галлюциногенов, лекарственных средств, в парфюмерии. Природные индольные алкалоиды применяют в качестве транквилизаторов (резерпин), стимуляторов центральной нервной системы (стрихнин), гипотензивных средств (винкамин).

На кафедре органической химии МСХА им. К.А. Тимирязева в течение ряда лет проводились работы по изучению механизма реакции Фишера - одного из наиболее важных методов построения индольного ядра.

В ходе исследований было установлено, что указанная реакция относится к семейству перициклических реакций; основная стадия процесса индолизации - образование новой связи углерод-углерод - протекает по механизму [3,3]-сигматропной перегруппировки. Полученные данные о влиянии различных факторов (электронные, стерические, кислотность среды) на кинетику реакции Фишера существенно облегчают использование этого метода для целенаправленного конструирования сложных индольных производных.

К началу нашего исследования в литературе отсутствовал единый подход к получению индолов, имеющих в третьем положении амино-, тио- и окси-группы. Имелись лишь разрозненные сведения о применении реакции Фишера и других методов (как правило, многостадийных) для синтеза указанных соединений.

Вместе с тем, известно, что ряд 3-амино-, 3-тио- и 3-окси- производных индола проявляют активность в качестве антидепрессантов, транквилизаторов, антиаллергентов и т.п.

Совокупность этих обстоятельств делала актуальной проблему разработки на основе реакции Фишера удобного общего способа получения индолов, содержащих в положении три связь С(3) — элемент (Ы, 8, О), как потенциально биологически активных соединений.

Цель работы.

Основная цель диссертационного исследования заключалась в разработке общего метода синтеза производных индола, содержащих связь С(3) - элемент (И, Б, О) на основе реакции Фишера. Кроме того, предполагалось оценить влияние электронных и стерических факторов заместителей в арилгидразонах алкиларилкетонов, содержащих в а-положении к карбонильной группе амино-, тио- и окси- группы, на протекание процесса индолизации. Задачей работы также являлось исследование физико-химических свойств впервые синтезированных соединений, поиск корреляции структура - активность и первичное биотестирование для некоторых из них.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработан удобный общий подход к синтезу разнообразных потенциально биологически активных производных индола, содержащих в третьем положении связь С(3) - элемент (Т\Г, Б, О). В качестве исходных веществ использованы простые и доступные производные фенилгидразина и алкиларилкетоны.

Показано, что при циклизации по Фишеру арилгидразонов алкиларилке-тонов, содержащих в а-положении модифицированные амино-, тио- и окси-группы, с хорошим выходом образуются соответствующие индолы. Проведена оценка влияния электронных и стерических факторов на реакцию индолизации.

Установлено, что оптимальные условия проведения реакции - осуществление ее в две стадии: 1) образование гидразона, 2) циклизация гидразона в индол в присутствии трехкратного мольного избытка тионилхлорида в спирте.

Разработаны препаративные методы синтеза 1-, 5- и 7-замещенных 3-(N-ациламино)-2-фенилиндолов.

Получен ряд неизвестных ранее индолов, содержащих во втором и третьем положениях тиофеновое и пиразольное ядра соответственно.

Синтезированы новые 3-тиопроизводные индола - 8-(индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматы.

Разработан метод получения новых аналогов ауксинов - 8-(индолил-3)-тиогликолевых кислот и изучена их ауксиновая активность.

Публикации и апробация работы.

Результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: 1-ой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов"

Москва, 2001), V Молодежной научной школе-конференции по органической th химии (Екатеринбург, 2002), 9 Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatranska Lomnica, Slovak Republik, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 3-х докладов.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Скворцова, Наталья Сергеевна

выводы

1. Разработан общий метод синтеза производных индола, содержащих связь С(3) -14, Б, О на основе циклизации по Фишеру арилгидразонов алкиларил-кетонов, содержащих в а-положении амино-, тио- и окси- группы.

2. Предложен общий метод синтеза новых незамещенных и 1-, 5- и 7- замещенных 3-(1Ч-ациламино)-2-фенил индолов.

3. Осуществлен синтез новых производных индола с гетероциклическими заместителями во втором и третьем положениях - 2-арил(тиенил)-3-(3,5-диметил-1 -пиразолил)-индолов.

4. Разработан метод синтеза новых производных индола со связью С(3)-8 -(8-индолил-3)-циклоалкилдитиокарбаматов.

5. Синтезированы и подвергнуты первичному биотестированию новые аналоги ауксинов - индолил-3-тиогликолевые кислоты. Обнаружена ауксиновая активность у некоторых соединений.

6. Показана принципиальная возможность синтеза по Фишеру З-ацилокси-2-фенилиндолов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Скворцова, Наталья Сергеевна, 2003 год

1. W.C. Sumpter, F.M. Miller, Chem. Heterocycl. Cmpds., 8, (1954).

2. K.C. Sashi, P.Chand, Parmazie, 37, 1 (1982).

3. O.H. Hishmat, M.Y. Ebeid, S.S. Nakkady, M.M. Fathy, S.S. Mahmound, Boll.Chim. Farm., 138, 6, 259 (1999).

4. A.T. Солдатенков, H.M. Колядина, И.В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Химия, Москва, 2001.

5. A. Tsotinis, М. Panoussopoulou, S. Sivananthan, D. Sugden, Farmaco, 56, 9, 725 (2001).

6. M. Haramura, K. Tsuzuki, A. Okamachi, K. Yogo, M. Ikuta, T. Kozono, H. Takanashi, E. Murayama, Bioorg. Med. Chem., 10, 6, 1805 (2002).

7. RJ. Sundberg, Indoles, Academic Press, New-York, 1996.

8. M.J. Millan, A. Newman-Tancredi, S. Lochon, M. Touzard, S. Aubry, V. Audinot, Pharmacol, Biochem. Behavior, 71, 4, 589 (2002).

9. C. Kuehm-Caubere, P. Caubere, Eur. J. Med. Chem., 34, 1, 51 (1999).

10. K.W. Woods, C.D.W. Brooks, R.G. Maki, K.E. Rodriques, J.B. Bouska, P.Young, R.L. Bell, G.W. Carter, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 13, 1547 (1996).

11. T. Kolasa, P. Bhatia, C.D.W. Brooks, K.I. Hulkower, J.B. Bouska, R.R. Harris, R.L. Bell, Bioorg. Med. Chem., 5, 3, 507 (1997).

12. WO Pat. 9419321; Chem. Abstr., 121, 255644 (1994).

13. US Pat. 4814345; Chem. Abstr., Ill, 97080 (1989).

14. US Pat. 5328920; Chem. Abstr., 123, 83210 (1995).

15. WO 516684; Chem. Abstr., 123, 313758 (1995).

16. B. Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Jhohn Wiley and Sons, New York, 1982.

17. H.M. Пржевальский, Л.Ю. Костромина, И.И. Грандберг, Химия гетероцикл. соединений, 7, 867 (1988).

18. Ю.П. Китаев, Т.В. Троепольская, Химия гетероцикл. соединений, 8, 1011 (1978).19