Сесквитерпеновые лактоны Centaurea scabiosa L. Химическое исследование и разработка методов их анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Каминский, Илья Петрович

• Каминский, Илья Петрович
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Каминский, Илья Петрович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Характеристика объекта исследования.

1.2 Характеристика сесквитерпеновых лактонов.

1.2.1 Классификация и свойства сесквитерпеновых лактонов.

1.2.2 Методы выделения сесквитерпеновых лактонов из растительного сырья.

1.2.3 Методы установления структуры сесквитерпеновых лактонов.

1.2.4 Методы количественного анализа сесквитерпеновых лактонов.

1.2.5 Биологическая активность сесквитерпеновых лактонов.

1.2.6 Сесквитерпеновые лактоны рода Centaurea.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.2 Химические и физико-химические методы исследования.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ CENTAUREA SCABIOSA L.

3.1 Выделение фракции сесквитерпеновых лактонов.

3.2 Разделение фракции сесквитерпеновых лактонов и выделение индивидуальных веществ.

3.3 Идентификация выделенных веществ.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ В НАДЗЕМНОЙ

ЧАСТИ CENTAUREA SCABIOSA L.

4.1 Анализ сесквитерпеновых лактонов методом ТСХ-денситометрии.

4.1.1 Выбор оптимальных условий хроматографического разделения в тонком слое сорбента.

4.2 Исследование количественного содержания сесквитерпеновых лактонов в надземной части С. scabiosa L. в зависимости от фазы вегетации и места произрастания методом ТСХ-денситометрии.

4.3 Анализ сесквитерпеновых лактонов С. scabiosa L. в зависимости от фазы вегетации и места произрастания сырья методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВООПИСТОРХОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЕГО СТАНДАРТИЗАЦИЯ.

5.1 Разработка способа получения сухого экстракта С. scabiosa L. на 40% этаноле.

5.2 Количественное определение цинаропикрина в сухом экстракте С. scabiosa L. методом ВЭЖХ.

5.3 Стандартизация сухого экстракта С. scabiosa L. на 40% этаноле.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сесквитерпеновые лактоны Centaurea scabiosa L. Химическое исследование и разработка методов их анализа»

Актуальность проблемы. Сесквитерпеновые у-лактоны, широко распространенные в цветковых растениях семейства АБ1егасеае, являются ценными веществами для получения самых разнообразных биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Эти вещества с середины прошлого века привлекают внимание как отечественных, так и зарубежных ученых ввиду разнообразного спектра фармакологической активности [157].

Для сибирского региона наибольший интерес представляет антигельминтная активность сесквитерпеновых лактонов, т.к. именно здесь актуальной проблемой является массовая пораженность местного населения описторхозом. Ареал заболевания простирается от бассейна Енисея до западных границ Европы [28]. Крупнейший в мире очаг описторхоза сформировался в Обь-Иртышском речном бассейне. Инвазированность сельского населения в Среднем Приобье достигает 90-95%, причем нередко заражены и дети первого года жизни. К 14 годам пораженность детей этим гельминтом составляет 50-60%, а у взрослого населения она поголовная. Очаги этого заболевания меньшей напряженности встречаются в бассейнах Волги и Камы, Урала, Дона, Днепра, Северной Двины и др. [13, 30, 63].

Известно, что описторхозная инвазия вызывает значительные изменения в гепатобилиарной системе, приводит к развитию хронического холангиохолецистита, панкреатита, пилородуоденита, гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и др. [9, 50, 119] Кроме того, по заключению Международного агентства по изучению рака (МАИР, 1А11С), возбудитель описторхоза отнесен к первой группе канцерогенов [142].

Указанная огромная инвазированность населения разных регионов представляет собой тяжелую гигиеническую, экологическую и общественную проблемы.

При терапии описторхоза в большинстве случаев назначают синтетический противопаразитарный препарат бильтрицид, обладающий рядом побочных эффектов и противопоказаний, особенно в детской практике [14, 29, 75]. Это обстоятельство весьма ограничивает область применения указанного препарата и приводит к необходимости прохождения комплексного курса лечения под наблюдением специалистов в условиях стационара.

В связи с этим возрастает актуальность поиска высокоэффективных альтернативных лекарственных средств растительного происхождения, дополняющих основную терапию бильтрицидом или заменяющих ее в случаях непереносимости данного препарата.

Перспективным источником сесквитерпеновых лактонов является типичный представитель семейства Asteraceae — Centaurea scabiosa L. (василек шероховатый), который широко распространен на всей территории Западной Сибири и находит весьма разнообразное применение в народной медицине. Скрининговыми исследованиями установлена выраженная антигельминтная активность экстрактов растения, которая, обусловлена наличием сесквитерпеновых лактонов [37].

Таким образом, изучение сесквитерпеновых лактонов Centaurea scabiosa L., а также обусловленной ими биологической активности, и создание на его основе нового эффективного антигельминтного фитопрепарата является актуальной задачей.

Цель работы. Определение химического строения сесквитерпеновых лактонов Centaurea scabiosa L., разработка способа получения средства, обладающего противоописторхозной активностью, и его стандартизация. Задачи исследования.

1. Провести химическое исследование сесквитерпеновых лактонов надземной части С. scabiosa;

2. Разработать методику количественного определения сесквитерпеновых лактонов в надземной части С. scabiosa L.;

3. Изучить динамику содержания сесквитерпеновых лактонов в надземной части С. scabiosa L. в зависимости от фазы вегетации и места сбора сырья;

4. Разработать способ получения средства, обладающего противоописторхозной активностью;

5. Установить параметры и разработать методики стандартизации средства, обладающего противоописторхозной активностью.

Научная новизна. Из надземной части Centaurea scabiosa L. впервые выделено три сесквитерпеновых лактона гвайанового структурного типа -гроссгемин, цинаропикрин и репин. Впервые изучена динамика содержания сесквитерпеновых лактонов в надземной части Centaurea scabiosa L. в течение вегетационного периода. Разработан способ получения средства, обладающего противоописторхозной активностью, и определены параметры его стандартизации. Разработаны методики количественного анализа сесквитерпеновых лактонов в сырье и сухом экстракте С. scabiosa с использованием методов ТСХ-денситометрии и ВЭЖХ.

Практическая значимость.

1. Получен патент РФ №2366443 на изобретение «Средство, обладающее противоописторхозной активностью, и способ его получения» (Приложение 1)

2. Разработан лабораторный регламент на получение экстракта василька шероховатого сухого (ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава) (Приложение 2).

3. Разработан проект Фармакопейной статьи предприятия на экстракт василька шероховатого сухой (Приложение 3).

На защиту выносятся:

1. Результаты химического исследования сесквитерпеновых лактонов С. scabiosa L.

2. Результаты исследований динамики содержания сесквитерпеновых лактонов в надземной части С. scabiosa L.

3. Результаты исследований по разработке способа получения средства, обладающего противоописторхозной активностью.

4. Методики стандартизации сухого экстракта из надземной части С. scabiosa L.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 65-ой международной студенческой научной конференции им. Н.И. Пирогова (Томск, 2006), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений (Алматы, 2007), V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), «Конгрессе молодых ученых» (Томск, 2008), IV Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2009), VI Всероссийской научной конференции «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа 2009), Международной научной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2010), а также на заседаниях кафедры фармацевтической химии СибГМУ (Томск, 2005-2010).

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры фармацевтической химии Сибирского государственного медицинского университета и комплексной целевой программой СО РАМН «Здоровье человека в Сибири» (№ государственной регистрации 01200602076).

Публикации. По результатам работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, патент РФ на изобретение (№2366443).

Экспериментальные исследования по теме диссертации выполнялись на кафедре фармацевтической химии СибГМУ г.Томск, а также в сотрудничестве с коллективами других научных организаций: Центральная научно-исследовательская лаборатория (ЦНИЛ) СибГМУ (отделение биохимии), Центр коллективного пользования Томского государственного университета, НИИ органической химии СО РАН (г.Новосибирск), ОАО «НПЦ «Фитохимия» (Республика Казахстан, г.Караганда). Выражаем искреннюю благодарность сотрудникам указанных подразделений и научных учреждений, под руководством которых были выполнены некоторые элементы работы, а 9 именно: д.м.н. Сазонову А.Э.; к.б.н., с.н.с. Сапрыкиной Э.В.; к.х.н., доценту Дычко К.А.; д.х.н., профессору Ралдугину В.А.; д.х.н., профессору Шульц Э.Э.; д.х.н., академику HAH PK Адекенову С.М.; к.х.н., с.н.с. Ивасенко С.А.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 26 рисунками. Библиографический указатель включает 167 источников литературы, из которых 95 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Каминский, Илья Петрович

ВЫВОДЫ:

1. Из надземной части С. БсаЫоза Ь. впервые выделено 3 соединения, идентифицированных как сесквитерпеновые лактоны гвайанового типа -гроссгемин, цинаропикрин и репин.

2. Разработана методика количественного анализа цинаропикрина и гроссгемина в надземной части С. БсаЫоБа с использованием ТСХ-денситометрического метода; метрологический анализ показал, что относительная ошибка определения не превышает 3%.

3. С использованием методов ТСХ-денситометрии и ВЭЖХ установлено, что максимальное накопление сесквитерпеновых лактонов наблюдается в период начала массовой бутонизации - начала массового цветения (0,803 %); наибольшее содержание сесквитерпеновых лактонов установлено в сырье Томской обл. (0,455 %).

4. Разработан способ получения средства, обладающего противоописторхозной активностью, заключающийся в экстракции измельченной надземной части С. БсаЬюБа с размером частиц 1-4 мм 40% этанолом при температуре 60-80°С в течение 1-1.5 ч, при соотношении сырье-экстрагент 1:15-1:20 и трехкратной экстракции с последующим упариванием и сушкой.

5. Разработана и валидирована методика количественного анализа цинаропикрина в сухом экстракте С. БсаЫоБа с использованием метода ВЭЖХ; метрологический анализ показал, что относительная ошибка определения не превышает 1%; определены показатели качества и разработан проект ФСП на сухой экстракт С. хсаЫоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Каминский, Илья Петрович, 2011 год

1. Абильдаева, А. Ж. Противовоспалительные свойства арглабина и гидрохлорида 11,13-дигидро-13-диметиламиноарглабина / А. Ж. Абильдаева, Р. Н. Пак, А. Т. Кулыясов, С. М. Адекенов // Эксперимен. и клинич. фармак. - 2004. - Т. 67, № 1. - С. 37-39.

2. Адекенов, С. М. Химия сесквитерпеновых лактонов / С. М. Адекенов, А. Д. Кагарлицкий. Алма-Ата : Гылым, 1990. - 188 с.

3. Аксартов, Р. М. Особенности фармакокинетики леукомизина в сыворотке крови при различных путях введения / Р. М. Аксартов, А. Е. Гуляев, Р. Н. Пак, С. М. Адекенов // Эксперимен. и клинич. фармак. 2005. - Т. 68, № 2. с. 44-46.

4. Алексеюк, Н. В. Изучение химического состава василька шероховатого / Н. В. Алексеюк // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986. - Вып. 2. - С. 12.

5. Алексеюк, Н. В. Полисахаридный комплекс василька шероховатого / Н. В. Алексеюк // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1986. - Вып. 2. - С. 8-9.

6. Арзамасцев, А. П. Валидация фармакопейных методов (проект ОФС) / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, Ю. Я. Харитонов // Ведом. Науч. цент, эксперт, и гос. Контр, лек. ср. МЗ РФ. - 2001. - № 1. - С. 28-29.

7. Бандюкова, В. А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений: Сем. Compositae / В. А. Бандюкова // Раст. рес. 1968. -Т. 4, № 3. - С. 429-441.

8. Белозеров, Е. С. Описторхоз / Е. С. Белозеров, Е. П. Шувалова. — JI. : Медицина. Ленинградское отделение, 1981. 128 с.

9. Беляев, Н. В. Современная энциклопедия траволечения / Н. В. Беляев. М. : Высшая школа, 1999. - 350 с.

10. Беляков, К. В. Определение сесквитерпеновых лактонов в корневищах и корнях девясила высокого {Inula helenium L.) / К. В. Беляков, Д. М. Попов // Фармация. 1999. - № 2. - С. 30-32.

11. Беляков, К. В. Определение сесквитерпеновых лактонов в корневищах и корнях девясила высокого {Inula helenium L.) / К. В. Беляков // Фармация. -2003. -№3.~ С. 10-12.

12. Бронштейн, А. М. Паразитарные болезни человека: протозоозы и гельминтозы / А. М. Бронштейн, К. М. Токмалаев. — М. : Изд-во Российского ун-та дружбы народов, 2002. 360 с.

13. Бронштейн,. А. М. Празиквантель и другие современные препараты и методы химиотерапии трематодозов печени человека (описторхоз, клонорхоз) / А. М. Бронштейн // Мед. паразитол. 1984. - № 2. - С. 51-56.

14. Бубенчикова, В. Н. Кумарины растений рода Centaurea / В. Н. Бубенчикова // Химия природ, соедин. 1990. - № 6. - С. 829-830.

15. Бубенчикова, В. Н. Фитохимическое исследование растений рода василек / В. Н. Бубенчикова // 2-ая респ. конф. по мед. ботанике. Киев, 1988. - С. 205-206.

16. Вичканова, С. А. Антимикробная активность сесквитерпеновых лактонов из растений семейства сложноцветных / С. А. Вичканова, М. А.Рубинчик, В. В. Адгина // Лекарств, растения: фармакология и химиотерапия. М., 1971.-С. 230-238.

17. Водорезова, Л. А. Количественное определение сантонина и тауремизина в надземной части Artemisia santanica (Asteraceae) / Л. А. Водорезова, Т. Д. Мезенова, Д. А. Коновалов // Раст. рес. 2007. - Т. 43, № 2. - С. 106-110.

18. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / Е. А. Краснов, Т. П. Березовская, Н. В. Алексеюк и др. Томск: Издательство Томского Университета, 1987. - 184 с.

19. Государственная фармакопея СССР XI изд. Вып 1. М. : Медицина, 1987. -333 с.

20. Государственная фармакопея СССР XI изд. Вып 2. М. : Медицина, 1990. -397 с.

21. Гринкевич, Н. И. Химический анализ лекарственных растений / Н. И. Гринкевич, JI. Н. Сафронич. М., 1983.- 176 с.

22. Дисперсия оптического вращения и круговой дихроизм в органической химии / под ред. Г. Снатцке. М., 1970. - С. 188-194.

23. Драб, А. И. Противоописторхозное действие экстракта соссюреи солончаковой / А. И. Драб, К. А. Нурмухаметова, Р. Н. Пак, С. М. Адекенов // Химико-фармацевт. журн. 2005. - Т. 39, № 8. - С. 30-32.

24. Дудко, В. В. Химические исследования растений рода соссюрея и василек / В. В. Дудко, Н. В. Алексеюк, В. Г. Клименко // 2-ая респ. конф. по мед. ботанике. Киев, 1988. - С. 234.

25. Завойкин, В. Д. Структура ареала описторхоза и задачи борьбы с инвазией / В. Д. Завойкин // Мед. паразитол. 1990. - №3. - С. 26-30.

26. Завойкин, В. Д. Тактика широкого применения празиквантеля в комплексе мер борьбы с описторхозом. 3. Общие подходы к амбулаторному лечению больных описторхозом в очагах / В. Д. Завойкин, О. П. Зеля, М. М.92

27. Михайлов, В. В. Брагин // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. 2001. -№2. -С. 13-17.

28. Завойкин, В. Д. Трематодозы / В. Д. Завойкин // Качество жизни. Медицина. 2005. - № 1. - С. 45-50.

29. Ивасенко, С. А. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в химии сесквитерпеновых лактонов / С. А. Ивасенко, Б. М. Танагузова, С. М. Адекенов // Хим. журн. Казахстана. 2005. - №3(8). - С. 79-96.

30. Ильин, М. М. Каучуконосность флоры СССР / М. Н. Ильин // Каучуки и каучуконосы. 1959. - Т. 2. - С. 9-104.

31. Кагарлицкий, А. Д. Сесквитерпеновые лактоны растений центрального Казахстана / А. Д. Кагарлицкий, С. М. Адекенов, А. Н. Куприянов. Алма-Ата : Наука, 1987. - 240 с.

32. Кадырова, Т. В. Противосудорожные свойства экстрактов из Centaurea scabiosa (Asteraceae) / Т. В. Кадырова, Е. А. Краснов, А. В. Корнякова, С.

33. B. Терентьева, Е. В. Ермилова // Раст. рес. 2006. - Т. 42, вып. 4. - С. 7075.

34. Казицина, JI. А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / JT. А. Казицина, IT. В. Куплетская. М. : Высш. шк., 1971.-264 с.

35. Каминский, И. П. Сесквитерпеновые лактоны василька шероховатого {Centaurea scabiosa L.) / И. П. Каминский, Т. В. Кадырова, Е. А. Краснов,

36. C. А. Ивасенко, С. М. Адекенов // Химия, технология и медиц. аспекты природ, соедин. : матер. II междунар. науч. конф. — Алма-Ата, Казахстан, 2007. С. 194.

37. Каминский, И. П. Химико-фармакологическое исследование экстрактов василька шероховатого / И. П. Каминский // Науки о человеке : матер. IX конгр. молодых ученых и специалистов. Томск, 2008. - С. 112-113.

38. Коновалов, Ю. Б. Динамика накопления сесквитерпеновых лактонов в траве полыни австрийской / Ю. Б. Коновалов, Т. Д. Мезенова, Д. А. Коновалов // Фармация. 2006. - № 6. - С. 9.

39. Костюченко, О. И. 6-оксифлавоны в растительном мире / О. И. Костюченко //Раст. рес. 1977. - Т. 13, №2.-С. 403-417.

40. Красиков, В. Д. Основы планарной хроматографии / В. Д. Красиков. СПб. : Химиздат, 2005. - 232 с.

41. Краснов, Е. А. Биологически активные вещества некоторых видов флоры Сибири / Е. А. Краснов, Н. В. Алексеюк, В. В. Дудко, В. С. Бокова, В. Г. Клименко // Пробл. освоения лекар. ресурсов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск, 1983.-С. 118-119.

42. Краснов, Е. А. Выделение гроссгемина из сибирской популяции Centaurea scabiosa / Е. А. Краснов, В. А. Ралдугин, Т. В. Кадырова, И. П. Каминский // Химия природ, соедин. — 2006. № 4. - С. 397.

43. Крылов, Г. В. Зеленая аптека Кузбасса / Г. В. Крылов, Э. В. Степанов. -Кемерово : Кемеровское кн. изд-во, 1975. 232 с.

44. Курмаз, Б. В. Фитохимическое исследование некоторых васильков юго-востока Украины: Автореф. дис. . канд. фарм. наук / Б. В. Курмаз. -Москва, 1964.-20 с.

45. Ларькина, М. С. Анатомическое строение василька шероховатого / М. С. Ларысина, Т. В. Кадырова, Е. В. Ермилова, Е. Н. Сальникова // Фармация. -2008. -№1.- С. 14-16.

46. Ларькина, М. С. Изучение динамики накопления фенолкарбоновых кислот в надземной части василька шероховатого / М. С. Ларькина, Т. В. Кадырова, Е. В. Ермилова // Химия растит, сырья. — 2008. №3. - С. 71-74.

47. Ларькина, М. С. Количественное определение флавоноидов в надземной части василька шероховатого {Centaurea scabiosa L.) / М. С. Ларькина, Т. В. Кадырова, Е. В. Ермилова, Е. А. Краснов // Химико-фармацевт. журн. -2009. №6.-С. 14-17.

48. Лебедев, А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии / А. Т. Лебедев. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 493 с.

49. Лепехин, А. В. Эпидемиология, клиника и профилактика описторхоза / А. В. Лепехин, В. В. Мефодьев, В. Г. Филатов, Н. С. Бужак. Томск : Б. и., 1992.-232 с.

50. Лесников, Е. П. Антифунгинальные свойства высших растений / Е. П. Лесников. Новосибирск : Наука, 1969. - 194 с.

51. Максимов, О. Б. Содержание антиоксидантов в семенах некоторых видов флоры Приморья / О. Б. Максимов, П. Г. Горовой // Раст. рес. 1990. - Т. 26, Вып. 4. - С. 487-492.

52. Немыкина, Т. А. Фитохимическое изучение васильков сибирского и шероховатого / Т. А. Немыкина, И. Т. Нешта // Матер. 4-го Всеросс. съезда фармацевтов. Воронеж, 1981. - С. 446-447.

53. Нурмухаметова, К. А. Количественное определение сесквитерпеновых лактонов соссюреи иволистной титриметрическим методом / К. А. Нурмухаметова, Е. А. Краснов, В. В. Дудко, С. М. Адекенов // Омский научный вестник. 2006. - №3. - С. 150-153.

54. Погребняк, А. В. Компьютерный прогноз противоопухолевой активности сесквитерпеновых лактонов, обнаруженных в представителях сем. Asteraceae / А. В. Погребняк, В. В. Поройков, В. В. Старых, Д. А. Коновалов // Раст. рес. 1998. - Вып. 1. - С. 61-64.

55. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Афольнер. М. : Мир, 2006. - 439 с.

56. Растительные лекарственные средства / под ред. Н. П. Максютина, Н. Ф. Комисаренко, А. П. Прокопенко, JI. П. Погодина, Г. Н. Липкан. Киев : Здоровье, 1985.-280 с.

57. Рыбалко, К. С. Перспективы выявления растений, содержащих сесквитерпеновые лактоны: Растительные подтрибы Centaurea О. Hoffm. сем. Aster. / К. С. Рыбалко, Д. А. Бакаин, Р. И. Евстратова, А. И. Шретер // Раст. рес. 1975. - Т. 11, вып. 2. - С. 131-144.

58. Рыбалко, К. С. Природные сесквитерпеновые лактоны / К. С. Рыбалко. М. : Медицина, 1978.-320 с.

59. Сергиев, В. П. Паразитарные болезни сегодня и завтра / В. П. Сергиев // Качество жизни. Медицина. 2005. - № 1. - С. 10-15.

60. Спектроскопия органических веществ : Пер. с англ. / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнзбери. М. : Мир, 1992. - 300 с.

61. Стыскин, Е. Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е. Л. Стыскин, Л. Б. Ициксон, Е. В. Брауде. М. : Мир, 1980.-Ч. 2.-443 с.

62. Сыров, В. Н. Гепатотропное действие сесквитерпеновых лактонов / В. Н. Сыров, А. Н. Набиев, 3. А. Хушбактова и др. // Раст. рес. 1998. - № 1. - С. 61-64.

63. Телятьев, В. В. Полезные растения Центральной Сибири / В. В. Телятьев. -Иркутск, 1985.-383 с.

64. Толстикова, Т. Г. Лекарства из растительных веществ / Т. Г. Толстикова, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков. Новосибирск : Академ, изд-во «Гео», 2010.-215 с.

65. Турова, А. Д. Лекарственные средства растительного происхождения / М. Н. Чукичева, Б. С. Никольская. М. : Высш. шк., 1954. - 176 с.

66. Флора СССР / Под ред. Е. Г. Боброва, С. К. Черепанова. Москва -Ленинград : Изд-во АН СССР, 1963. - Т. 28. - 653 с.

67. Al-Easa, S. Guaianolides from Centaurea sinaica / Al-Easa, J. Mann, A. Rizk // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N 4. - P. 1324-1325.

68. Andersen, A. Polyunsaturated compounds of Centaurea scabiosa / A. Andersen, J. Lam, P. Wrang //Phytochemistry. 1977. - Vol. 16. - P. 1829-1831.

69. Andrews, P. Praziquantel / P. Andrews, H. Thomas, R. Pohlke, J. Seubert // Med. Res. Rev. 1983. - N 3. - P. 147-200.

70. Appendino, G. Sesquiterpene lactones from Centaurea kurdica Reichardt / G. Appendino, H. C. Ozen // Gazz. Chim. Ital. 1993. - Vol. 123, N 2. - P. 93-94.

71. Appendino, G. Sesquiterpene lactones from Centaurea uniflora subsp nervosa / G. Appendino, P. Gariboldi, F. Belliardo // Phytochemistry. 1986. - Vol. 25, N 9. - P. 2163-2165.

72. Asian, U. Chemical constituents of Centaurea cuneifolia / U. Asian, Oksuz S. // Turk. J. Chem. 1999. - N 3. - P. 15-20.

73. Bachelier, A. Sesquiterpene lactones are potent and irreversible inhibitors of the antibacterial target enzyme MurA / A. Bachelier, R. Mayer, C. D. Klein // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16, Is. 21. - P. 5605-5609.

74. Barrero, A. F. Biomimetic cyclization of cnicin to malacitanolide, a cytotoxic eudesmanolide from Centaurea malacitana / A. F. Barrero, J. E. Oltra, V. Morales, M. Alvarez, I. Rodriguez-Garcia // J. Nat. Prod. 1997. - Vol. 60, N 10. -P. 1034-1035.

75. Barrero, A. F. Germacranolides from Centaurea melitensis / A. F. Barrero, J. F. Sanchez, I. Rodriguez // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28, N 7. - P. 1975-1976.

76. Bohlmann, F. Pseudoguaianolides and other sesquiterpene lactones from Gaillardia species / F. Bohlmann, C. Zdero, R. M. King, H. Robinson // Phytochemistry. 1984. - Vol. 23, N 9. - P. 1979-1988.

77. Bruno, M. Sesquiterpene lactones and flavones from Centaurea cineraria subsp umbrosa / M. Bruno, W. Herz // Phytochemistry. 1988. - Vol. 27, N 6. - P. 1873-1875.

78. Bruno, M. Sesquiterpene lactones and other constituents of Centaurea napifolia / M. Bruno, C. Fazio, M. P. Paternostro, J. G. Diaz, W. Herz // Planta Med. -1995. Vol. 61, N 4. - P. 374-374.

79. Chang-Ming, S. Cytotoxic sesquiterpene lactones from the root of Saussurea lappa / S. Chang-Ming, S. Wan-Jr, D. Ming-Jaw, L. Jang-Jih, L. Gum-Hee // J. Nat. Prod. 2003. - Vol. 66, N 9. - P. 1175-1180.

80. Chen, W. New guaiane, megastigmane and eudesmane-type sesquiterpenois and anti-inflammatory constituents from Youngia japónica I W. Chen, Q. Liu, J.98

81. Wang, J. Zou, D. Meng, J. Zuo, X. Zhu, W. Zhao // Planta Med. 2006. - Vol. 72,N2.-P. 143-150.

82. Cho, J. Y. In vitro anti-inflammatory effects of cynaropicrin, a sesquiterpene lactone, from Saussurea lappa / J. Y. Cho, K. U. Baik, J. H. Jung, M. H. Park // Europ. J. of pharmacol. 2000. - Vol. 398, Is. 3. - P. 399-407.

83. Christensen, L. Polyenes from Centaurea scabiosa / L. Christensen, J. Lam, T. Thomasen //Phytochemistry. 1991. - Vol. 30, N 10. - P. 3457-3458.

84. Covello, P. S. Functional genomics and the biosynthesis of artemisinin / P. S. Covello, IC. H. Teoh, D. R. Polichuk, D. W. Reed, G. Nowak // Phytochemistry. -2007.-N68.-P. 1864-1871.

85. Daniewski, W. M. Further sesquiterpene lactones from Centaurea bella / W. M. Daniewski, G. Nowak // Phytochemistry. 1993. - Vol. 32, N 1. - P. 204-205.

86. Daniewski, W. Salograviolide A, a Sesquiterpene from Centaurea salonitana / W. Daniewski, G. Nowak, E. Routsi, U. Ruchlewska, B. Szczepanska, P. Skibicki // Phytochemistry. 1992. - Vol. 31, N 8. - P. 2891-2893.

87. Daniewski, W. Sesquiterpene lactone of Centaurea salonitana / W. Daniewski, G. Nowak, E. Pankowska, T. Georgiadis, E. Routsi // Phytochemistry. 1993. -Vol. 34, N 2. - P. 445-448.

88. Duhl, T. R. Sesquiteipene emissions from vegetation: a review / T. R. Duhl, D. Helmig, A. Guenther // Biogeosciences Discuss. 2007. - N 4. - P. 3987-4023.

89. Duhl, T. R. Sesquiterpene emissions from vegetation: a review / T. R. Duhl, D. Helmig, A. Guenther // Biogeosciences. 2008. - N 5. - P. 761-777.

90. Ejiofor, J. I. Some pregnancy-related effects of artemether in laboratory animals / J. I. Ejiofor, H. O. Kwanashie, J. A. Anuka // Pharmacology. 2006. - N 77. P. 166-170.

91. Engvild, K. C. Chlorine-containing natural compounds in higher plants / K. C. Engvild // Phytochemistry. 1986. - Vol. 25, N 4. - P. 781-791.

92. Ferguson, A. Centaurea scabiosa: a source of dibenzylbutyrolactone lignans / A. Ferguson, L. Nahar, D. Finnie, Y. Kumarasamy, R. Reid, F. Mir-Babayev, D. Sarker // Biochemic. Systemat. and Ecology. 2003. - N 33. - P. 303-305.

93. Fernandez, I. Sesquiterpene lactones and lignans from Centaurea alba and C. conifera /1. Fernandez, J. R. Pedro, E. Polo // Phytochemistry. 1995. - Vol. 38, N3.-P. 655-658.

94. Fernandez, I. Sesquiterpene lactones from Centaurea alba and C. conifera / I. Fernandez, J. R. Pedro, E. Polo // Phytochemistry. 1995. - Vol. 38, N 3. - P. 655-658.

95. Fernandez, I. Two guaianolides from Centaurea collina / I. Fernandez, B. Garcia, F. J. Grancha, J. R. Pedro // Phytochemistry. 1987. - Vol. 26, N 8. - P. 2403-2405.

96. Gadeshi, E. Two derivatives of costic acid from Centaurea arguta / E. Gadeshi, Z. D. Jorge, G. M. Massanet, F. R. Luis // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28, N 8. - P. 2204-2206.

97. Geppert, B. Sesquiterpene lactones. XXIII. Isolation of sesquiterpene lactones from Centaurea L. species / B. Geppert, B. Drozdz, M. Kielczewski, M. Holub // Acta Soc. Bot. Pol. 1983. - Vol. 52, N 3. - P. 23-34.

98. Gonzalez, A. G. Aportacion al studio quimiotaxonomico del genero Centaurea / A. G. Gonzalez, J. Bermejo, G. M. Massanet // Rev. Latinoamer. Quim. 1997. -N8.-P. 176-181.

99. Gonzalez, C. I. Guaianolides from Centaurea canariensis / C. I. Gonzalez, A. De la Rosa, G. M. Massanet, L. F. Rodriguez // Phytochemistry. 1985. - Vol. 24, N9. - P. 2107-2109.

100. Gonzalez, A. G. Sesquiterpene lactones from Centaurea arbutifolia / A. G. Gonzalez, J. Bermejo, F. Toledo, L. R. Daza // Phytochemistry. 1981. - Vol. 20, N8. - P. 1895-1898.

101. Gonzalez, A. G. Sesquiterpene lactones from Centaurea species / A. G. Gonzalez, B. J. Barrero, T. Z. Garcia, F. E. Rosas // Phytochemistry. 1984. -Vol. 23, N9.-P. 2071-2072.

102. Konaklieva, M. I. Lactones: generic inhibitors of enzymes / M. I. Konaklieva, B. J. Plotkin // Mini-reviews in medic, chem. 2005. - N 5. - P. 73-95.

103. Kumar, A. Secondary metabolites of Chrysanthemum genus and their biological activities / A. Kumar, S. P. Singh, R. S. Bhakuni // Cur. Sc. 2005. - Vol. 89, N 9.-P. 1489-1501.

104. Lazari, D. Sesquiterpene lactones from Onopordon laconicum and O. sibthorpianum / D. Lazari, B. Garcia, H. Skaltsa, J. R. Pedro, C. Harvala // Phytochemistry. 1998. - Vol. 47, N 3. - P. 415-422.

105. Luna-Herrera, J. Synergistic antimycobacterial activities of sesquiterpene lactones from Lauins spp. / J. Luna-Herrera, M. C. Costa, H. G. Gonzalez, A. 1. Rodrigues, P. C. Castilho // J. of antimicrobial chemother. 2007. - N 59. - P. 548-552.

106. Ly, G. The Anti-inflammatory sesquiterpene lactone helenalin inhibits the transcription factor NF-kB by directly targeting p65 / G. Ly, A. Knorre, T. J. Schmid, H. L. Pahl, I. Merfort // The J. of Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, N 50. -P. 33508-33516.

107. Mahmoud, Z. F. Sesquiterpenes lactones of Centaurea ragusina L. subspecies ragusina growing in Egypte / Z. F. Mahmoud, F. J. Kasem, N. A. Saloim // Egypt. J. Pharm. Sci. 1986. - Vol. 27, N 14. - P. 283-289.

108. Mairiang, E. Clinical manifestation of opisthorchiasis and treatment / E. Mairiang, P. Mairiang // Acta tropica. 2003. - N 88. - P. 221-227.

109. Marco, J. A. Sesquiterpene lactones and lignans from Centaurea species / J. A. Marco, J. F. Sanz, F. Sancenon, A. Susana, A. Rustaiyan, M. Saberi // Phytochemistry. 1992. - Vol. 31, N 10. - P. 3527-3530.

110. Massiot, G. Guaianolides from the leaves of Centaurea incana / G. Massiot, A. M. Morfaux, L. Le Men-Oliver, J. Bouquant, A. Madaci, A. Mahamoud, M. Chopova, P. P. Aclimou // Phytochemistry. 1986. - Vol. 25, N 1. - P. 258-261.

111. Medjroubi, K. Guainolides from Centaurea musimomum / K. Medjroubi, F. Benayache, S. Benayache, S. Akkal, N. Khalfallan, P. Aclinou // Phytochemistry. 1997. - Vol. 45, N 7. - P. 1449-1451.

112. Merrill, G. B. Sesquiterpene lactones from Centaurea solstitialis / G. B. Merrill, K. L. Stevens // Phytochemistry. 1985. - Vol. 24, N 9. - P. 2013-2018.

113. Namdeo, A. G. Antimalarial drug Artemisia annua / A. G. Namdeo, K. R. Mahadik, S. S. Kadam I i Pharmacog. Mag. - 2006. - Vol. 2, Is. 6. - P. 106-111.

114. Nowak, G. Sesquiterpene lactones. XXIX. Cnicin in species of the subgenus Acropulus (Cass.) Dobrocz. / G. Nowak, B. Drozdz, T. Georgiadis //Acta Soc. Bot. Pol. 1984. - Vol. 53, N 2. - P. 199-205.

115. Nowak, G. Sesquiterpene lactones. XXX. Cynaropicrin in species of the subtribe Centaureinae Dumort / G. Nowak, B. Drozdz, W. Kroszczynski, M. Holub //Acta Soc. Bot. Pol. 1986. - Vol. 55, N 1. - P. 17-22.

116. Nowak, G. Sesquiterpene lactones. XXXIII. Guainolides in the subgenus Psephellus (Cass.) Schmalh., genus Centaurea L. / G. Nowak, B. Drozdz, M. Holub, A. Lagodzinska //Acta Soc. Bot. Pol. 1986. - Vol. 55, N 4. - P. 629-637.

117. Ohno, N. Cynaropicrin, a sesquiterpene lactone from Centaurea americana / N. Ohno, H. Hirai, H. Yoshioka, X. A. Domínguez, T. J. Mabry // Phytochemistry. 1973. - Vol. 12-P. 221-222.

118. Oksuz, S. Guaianolide from Centaurea behen / S. Oksuz, A. Ulubelen, Y. Aynechi, H. A. Wagner // Phytochemistry. 1982. - Vol. 21, N 11. - P. 27472749.

119. Oksuz, S. Guaianolides from Centaurea glastifolia / S. Oksuz, G. Topcu // Phytochemistry. 1994. - Vol. 37, N 2. - P. 487-490.

120. Oksuz, S. Sesquiterpene lactones from Centaurea hermanii / S. Oksuz, S. Serin, G. Topcu // Phytochemistry. 1994. - Vol. 35, N 2. - P. 435-438.

121. Oksuz, S. Triterpenes of Centaurea ptosimopappoides / S. Oksuz, S. Serin // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46, N 3. - P. 545-548.

122. Pandey, M. M. Saussurea costus: botanical, chemical and pharmacological review of an ayurvedic medicinal plant / M. M. Pandey, S. Rastogi, A. K. S. Rawat // J. of Ethnopharmacol. 2007. - N 110. - P. 379-390.

123. Peter, A. Detection of phenoloids in some Hungarian Inula and Centaurea species / A. Peter, G. Dosa // Acta Bot. Hung. 2002. - N 44. - P. 129-135.

124. Rao, A. S. The structure of costunolide, a new sesquiterpene lactone from costus root oil / A. S. Rao, G. R. Kelkar, S. C. Bhattacharyya // Tetrahedron Lett. -1960.-Vol. 9. -P. 275-283.

125. Rios, J. L. Effects of natural products on contact dermatitis / J. L. Rios, E. Bas, M. C. Recio // Curr. Med. Chem. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents. -2005. -N 4. - P. 65-80.

126. Rustaiyan, A. Guaianolides from Centaurea behen / A. Rustaiyan, A. Niknejad, C. Zdero, F. Bohlmann // Phytochemistry. 1981. - Vol. 20 - P. 2727-2729.

127. Rustaiyan, A. Neue Guajanolide aus Centaurea imperialis / A. Rustaiyan, Z. Sharif, A. Tajarodi, F. Tajarodi // Planta Med. 1984. - P. 193-194.

128. Samek, Z. Revision of the structure of cnicin / Z. Samek, M. Holub, V. Herout // Tetrahedron Lett. 1969. - Vol. 7, N 5. - P. 2931.

129. Schistosomes, liver fluckes and Helicobacterpilori. IARC monographs on evaluation of cancerogenic risk to humans. Lion : IARC, 1994. Vol. 61. - 2781. P

130. Schmidt, T. J. Helenanolide-type sesquiterpene lactones. III. Rates and stereochemistry in the reaction of helenalin and releated helenanolides with sulfhydryl containing biomolecules / T. J. Schmidt // Bioorg. Med. Chem. -1997.-N5.-P. 645-653.

131. Schmidt, T. J. Toxic activities of sesquiterpene lactones: structural and biochemical aspects / T. J. Schmidt // Curr. Org. Chem. 1999. - N 3. - P. 577608.

132. Skaltsa, H. H. Sesquiterpene lactones from Centaurea thessala and C. attica. Antifungal activity / H. H. Skaltsa, D. D. Lazari, C. C. Panagouleas, E. E. Georgiadou, B. B. Garcia, M. M. Sokovic // Phytochemistry. 2000. - Vol. 55, N8.-P. 903-908.

133. Staneva, J. D. Sesquiterpene lactones as chemotaxonomic markers in genus Anthemis / J. D. Staneva, M. N. Todorova, L. N. Evstatieva // Phytochemistry -2008. -N 69. P. 607-618.

134. Staneva, J. Sesquiterpene lactones from Anthemis carpatica Willd. / J. Staneva, M. Todorova, L. Evstatieva // Z. Naturforsch. 2002. - N 57. - P. 769-772.

135. Stevens, K. L. Repin, a sesquiterpene lactone from Acroptilon repens possessing exceptional biological activity / K. L. Stevens, R. J. Riopelle, R. Y. Wong // J. Nat. Prod. 1990. - Vol. 53, N 9. - P. 218-221.

136. Stevens, K. L. Sesquiterpene lactones from Centaurea repens / K. L. Stevens // Phytochemistry. 1982. - Vol. 21, N 5. - P. 1093-1098.

137. Stevens, K. L. Structure of chlororepdiolide, a new sesquiterpene lactone from Centaurea repens / K. L. Stevens, R. Y. Wong // J. Nat. Prod. 1986. -Vol. 49, N5.-P. 833-837.

138. Suchy, M. On terpenes: Isolation and structure of Scabiolide. Further sesquiterpene lactone with a ten-membered ring in molecule / M. Suchy, V. Herout, F. Sorm // Collect. Czech. Chem. Comm. 1962. - Vol. 27. - P. 19051910.

139. Sukhija, M. Effects of artemisinin, artemether, arteether on the pharmacokinetics of carbamazepine / M. Sukhija, B. Medhi, P. Pandhi // Pharmacology. 2006. -N. 76.-P. 110-116.

140. Sulsen, V. P. Trypanocidal and leishmanicidal activities of sesquiterpene lactones from Ambrosia tenuifolia Sprengel (Asteraceae) / V. P. Sulsen, F. M. Frank, S. I. Cazorla, C. A. Anesini, E. L. Malchiodi, B. Freixa, R. Vila, L. V.105

141. Muschietti, V. S. Martino // Antimicr. Agents and Chemoth. 2008. - Vol. 52, N 7.-P. 2415-2419.

142. Tan, R. X. Sesquiterpene lactones from Vladimiria souliei / R. X. Tan, J. Jakupovic, F. Bohlmann, Z. J. Jia, A. Schuster // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N4. - P. 1209-1212.

143. Tesevic, V. Sesquiterpene lactones from Centaurea species: C. derventana and C. kosaninii / V. Tesevic, V. Vajs, P. Janackovic, N. Todorovic, D. Djokovic, P. Marin, S. Milosavljevic // Planta Med. 1998. - Vol. 64. - P. 448.

144. Todorova, M. Chemotypes in Achillea collina based on sesquiterpene lactone profile / M. Todorova, A. Trendafilova, B. Mikhova, A. Vitkova, H. Duddeck // Phytochemistry. 2007. - N 68. - P. 1722-1730.

145. Tortajada, A. Structure and stereochemistry of melitensin, an elemanolide from Centaurea aspera var. stenophylla / A. Tortajada, M. T. Picher, M. M. Reventos, J. M. Amigo // Phytochemistry. 1988. - Vol. 27. - P. 3549-3550.

146. Trendafilova, A. Secondary metabolites from Centaurea moesiaca / A. Trendafilova, M. Todorova, S. Bancheva // Bioch. Systema. Ecol. 2007. - N 35.-P. 544-548.

147. Wang, Y. Neurotoxic sesquiterpenoides from Yellow Star Thistle Centaurea solstitialis / Y. Wang, M. Hamburger, C. H. K. Cheng, B. Costall, R. J. Naylor, P. Jenner, K. Hostettmann // Helv. Chim Acta. 1991. - Vol. 74, N 1. - P. 117123.

148. Wen, J. Oxidative Stress-mediated Apoptosis. The anticancer effect of the sesquiterpene lactone parthenolide / J. Wen, K. You, S. Lee, C. Song, D. Kim // The J. of Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, N 41. - P. 38954-38964.

149. Youssef, D. Constituents of the Egyptian Centaurea scoparia; II. Guaianolides of the Aerial Parts / D. Youssef, W. Frahm // Planta Med. 1994. - Vol. 60, N 6. - P. 572-575.

150. Zaiter, L. Sesquiterpene lactones and other constituents from Matricaria chamomilla L. / L. Zaiter, M. Bouheroum, S. Benayache, F. Benayache, F. Leon, I. Brouard, J. Quintana, F. Estevez, J. Bermejo // Bioch. System. Ecol. 2007. -N35.-P. 533-538.

151. Zang, S. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms / S. Zang, Y. K. Won, C. N. Ong, H. M. Shen // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents. 2005. - N 5. - P. 239-249.