Роль эпифиза в антистрессорном действии адаптогенных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Скорняков, Антон Александрович

• Скорняков, Антон Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Скорняков, Антон Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. АДАПТОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И ЭПИФИЗ: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИСТРЕССОРНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ (обзор литературы) 13

1.1. Общие представления об адаптогенном эффекте в условиях стресса 14

1.2. Антистрессорное действие растительных адаптогенов 21

1.3. Стресс-протективные свойства эпифиза 31 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 39

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВЕЩЕСТВ С АДАПТОГЕННЫМИ СВОЙСТВАМИ 53

3.1. Влияние адаптогенных средств на психо-физиологические показатели у нормальных крыс 54

3.1.1. Влияние адаптогенных веществ на тревожно-фобическое состояние крыс 54

3.1.2. Вещества с адаптогенными свойствами и состояние памяти 60

3.1.3. Влияние адаптогенных средств на ритмическую организацию функций 63

3.2. Влияние веществ с адаптогенной активностью на формирование реакции на стресс 70

3.2.1. Оценка противотревожного действия препаратов у стрессиро-ванных крыс 71

3.2.2. Влияние адаптогенных веществ на память стрессированных

крыс 77

3.2.3. Влияние адаптогенных средств на стрессорную дизритмию 78

3.2.4. Морфологические маркеры стресс-реакции 83

ГЛАВА 4. РОЛЬ ЭПИФИЗА В ФОРМИРОВАНИИ РЕАКЦИИ НА

СТРЕСС 88

4.1. Влияние эпифизэктомии на психофизиологические показатели интактных крыс 88

4.1.1. Изменение тревожно-фобического состояния животных

после удаления эпифиза 88

4.1.2. Влияние эпифизэктомии на процессы памяти 91

4.1.3. Влияние экстирпации эпифиза на ритмическую организацию функций 92

4.2. Влияние эпифизэктомии на выраженность стрессорной реакции

у крыс 96

4.2.1. Изменение тревожности стрессированных крыс после удаления эпифиза 96

4.2.2. Влияние экстирпации эпифиза на выраженность когнитивных расстройств у стрессированных крыс 98

4.2.3. Оценка степени дизритмических нарушений после стресса

у эпифизэктомированных крыс 99

4.2.4. Морфологические маркеры стресса у эпифизэктомированных

крыс 101

ГЛАВА 5. ЗНАЧЕНИЕ ЭПИФИЗА ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АДАПТОГЕННЫХ СРЕДСТВ У ИНТАКТНЫХ И СТРЕССИРОВАННЫХ ЖИВОТНЫХ 103

5.1. Особенности фармакологической активности адаптогенных средств

у эпифизэктомированных крыс 103

5.1.1. Влияние препаратов с адаптогенными свойствами на психоэмоциональное состояние и память у эпифизэктомированных

крыс 103

5.1.2. Хронофармакологические аспекты действия препаратов с адаптогенными свойствами у эпифизэктомированных крыс 108

5.2. Антистрессорное действие адаптогенных препаратов у животных

после экстирпации эпифиза 111

5.2.1. Влияние адаптогенных средств на тревожность и память эпифизэктомированных крыс, подвергнутых стрессу 112

5.2.2. Влияние эпифизэктомии на хронотропную активность адаптогенных средств у стрессированных крыс 116

5.2.3. Влияние препаратов с адаптогенными свойствами на морфологические проявления стресса у эпифизэктомированных животных 117

5.2.4. Гистохимические и морфометрические изменения в пинеалоци-

тах после стресса и введения адаптогенных средств 119

5.2.5. Влияние растительных адаптогенов на уровень мелатонина

в плазме интактных и стрессированных крыс 122

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 124

ВЫВОДЫ 144

ЛИТЕРАТУРА 146

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - амплитуда ритма

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГБ - Гинкго билоба

ГГАС - гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система

ИН - индекс напряжения

ИЦ - индекс централизации

КИГ - кардиоинтервалограмма

ЛО - ложнооперированные

МПО - многопараметрическая оценка поведения

МТ - мелатонин

РА - растительные адаптогены

СНПС - состояние неспецифической повышенной сопротивляемости

СХЯ - супрахиазматические ядра

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭ - эпифизэктомированные

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эпифиза в антистрессорном действии адаптогенных средств»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы во всём мире наблюдается устойчивая тенденция к более частому использованию с лечебной целью веществ естественного происхождения (Ansari N, Khodagholi F., 2013; Siegfried NL, Hughes G., 2012) . В первую очередь речь идет о действующих началах самых различных растений (Goonaratna С., 2013). Содержащиеся в них вещества, как правило, имеют широкий диапазон клинических возможностей, к тому же современные технологии позволяют извлекать и анализировать их с гораздо большим успехом, в том числе с привлечением требований доказательной медицины (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2007). Нельзя игнорировать экономический фактор, поскольку получение биологически активных соединений из доступного и в большинстве случаев дешёвого лекарственного сырья служит хорошей альтернативой искусственно создаваемым медикаментам, производство которых неуклонно дорожает.

Одной из ключевых особенностей ряда растительных препаратов является способность универсально улучшать адаптационно-приспособительные возможности человека и животных. В связи с этим в 50-е годы минувшего века известным отечественным фармакологом Н.В. Лазаревым (1960) в обращение было введено понятие «растительные адаптогены». К тому моменту Г. Селье (1936, 1960) уже были сформулированы основные положения теории об адаптационным синдроме, а сама проблема адаптации, учитывая её универсальную значимость для деятельности здорового и больного организма, оказалась в фокусе интересов представителей фундаментальной и прикладной медицины. Несколько позже изучение свойств мозговой железы эпифиза позволило обнаружить еще один такого рода натуральный адаптоген - гормон мелатонин. В настоящее время термин «адаптогены» прочно закрепился в отечественной и зарубежной литературе (Azmathulla S. et al., 2006; Seely D., Singh R., 2007). Под ними понимают биологически активные вещества, повышающие неспецифическую устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды (Сейфулла Р.Д. и др., 2010; Сейфулла

Р.Д., Кондрашин И.М., 2011). Совершенствуются методы разработки этих препаратов и расширяются области их применения (Антонов А.К. и др., 2011; Николаева И.Г., 2012; Цымбал М.В. и др., 2012). Между тем анализ современной литературы свидетельствует о том, что механизм их основного анти-стрессорного действия до сих пор изучен неполно, а имеющиеся факты требуют уточнения и систематизации.

В настоящее время эпифиз, как и растительные адаптогены, находится в центре пристального внимания исследователей. Благодаря усилиям специалистов самых различных медицинских дисциплин стало известно, что активные соединения железы обладают широким диапазоном биологической активности, внося вклад в регуляцию ритмических процессов, иммунитета, психической деятельности и работы внутренних органов. Важно, что ограничение функции эпифиза заметно снижает устойчивость человека и животных к любым стрессирующим воздействиям (Арушанян Э.Б., 2012). Подобная универсальная роль эпифиза в адаптационно-приспособительных процессах позволяет предположить его участие в действии адаптогенных средств, но эта проблема до сих пор не изучалась. Между тем, подобные исследования позволили бы существенно расширить представления о фармакодинамике адаптогенных препаратов и, возможно, способствовали оптимизации анти-стрессорной терапии.

Цель исследования

Изучить роль мозговой железы эпифиза в механизме антистрессорного действия препаратов с адаптогенными свойствами.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку влияния адаптогенных средств различного происхождения на тревожность и память экспериментальных животных.

2. Изучить влияние препаратов с адаптогенными свойствами на различные по продолжительности ритмические процессы в поведении животных.

3. Оценить влияние экстракта корней женьшеня, билобила и мелатони-на на психо-эмоциональные, амнезические, дизритмические и морфологические нарушения у стрессированных крыс.

4. Исследовать влияние удаления эпифиза на устойчивость животных к стрессирующим воздействиям.

5. Изучить особенности антистрессорной активности препаратов с адаптогенными свойствами у эпифизэктомированных крыс.

6. Оценить влияние адаптогенных средств растительного происхождения на функциональную активность эпифиза (морфометрические и гистохимические показатели состояния пинеалоцитов и уровень мелатонина в плазме).

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение влияния естественных адап-тогенных препаратов (экстракта корней женьшеня (50 мг/кг), билобила (100 мг/кг) и мелатонина (0,1 мг/кг) на тревожность, память и ритмическую организацию функций у крыс. Обнаружено, что они оказывают противотревож-ное, антиамнезическое и ритмстабилизирующее действие, по ряду критериев сравнимое с эффектами традиционных препаратов: анксиолитика диазепама (0,1 мг/кг) и ноотропного средства пирацетама (400 мг/кг). Влияние адапто-генных средств на вариативность сердечного ритма у крыс носит модулирующий характер и направлено на ослабление крайних отклонений от нормальной организации сердечной деятельности.

Впервые в сравнительном плане изучены антистрессорные возможности естественных адаптогенов. Обнаружено, что, отличаясь по своей фармакологической активности, они в целом демонстрируют универсальное анти-стрессорное действие. Оно заключается в уменьшении тревожности, амнези-ческих, дизритмических и морфологических нарушений, вызванных стрессом. При этом эпифизарный гормон мелатонин в сравнении с растительными препаратами демонстрирует наиболее выраженное и сбалансированное влияние на психо-эмоциональное состояние, память, вариативность сердечного

ритма и ритмическую организацию поведения как у интактных, так и у стрессированных крыс.

В серии экспериментов оценено влияние удаления эпифиза на широкий спектр психо-эмоциональных, поведенческих, ритмологических и морфологических показателей у интактных и стрессированных крыс. Впервые обнаружено, что у эпифизэктомированных животных все фармакологические эффекты препаратов растительного происхождения в значительной степени нивелируются. Лишь введение мелатонина восстанавливает стресс-устойчивость крыс почти до исходного уровня.

Впервые обнаружены факты, прямо свидетельствующие об участии эпифиза в действии растительных адаптогенов. Pix введение сопровождается усилением функции железы, о чем свидетельствуют гистохимические и мор-фометрические показатели активности пинеалоцитов, а также рост уровня мелатонина в плазме крыс.

Научно-практическая значимость исследования С использованием достаточно обширного количества методических подходов доказана универсальность адаптогенного эффекта естественных препаратов различного происхождения. При этом обнаружены некоторые особенности в спектре фармакологической активности изученных средств, которые нужно учитывать в клинической практике. В частности, экстракт корней женьшеня превосходит билобил по противотревожной активности, но уступает по антиамнезическому эффекту.

Показано преимущество эпифизарного мелатонина перед препаратами растительного происхождения, которое заключается в более выраженном и сбалансированном антистрессорном действии. Являясь в первую очередь естественным гормональным хронобиотиком, он способен эффективно ослаблять любые расстройства, вызванные стрессом. В связи с этим можно рекомендовать использование в клинике низких доз мелатонина для комплексной коррекции стресс-индуцированных психоэмоциональных, вегетативных и дизритмических нарушений.

Обнаружено, что мелатонин заметно усиливает противотревожное действие диазепама и мнемотропный эффект пирацетама. Эти факты позволяют ставить вопрос о целесообразности использования подобных комбинаций в клинической практике.

Показано, что снижение эпифизарной активности повышает чувствительность к стрессу и во-многом нивелирует адаптогенное действие растительных препаратов. Эти факты можно использовать для экспресс-оценки стресс-устойчивости (по уровню плазменного мелатонина), а также учитывать при использовании растительных адаптогенов в клинике. Полученные данные существенно расширяют представления о фармакодинамике адапто-генных средств, механизмах их антистрессорной активности, подчеркивают важную роль эпифиза в ее происхождении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вещества с адаптогенными свойствами растительного (экстракт корней женьшеня и билобил) и гормонального происхождения (мелатонин) сходным образом снижают тревожность крыс, улучшают их память, а также оказывают стабилизирующее влияние на ритмические процессы разной продолжительности. При этом по ряду критериев их действие сопоставимо с эффектами анксиолитика диазепама и ноотропного средства пирацетама.

2. Экстракт корней женьшеня, билобил и мелатонин демонстрируют универсальную антистрессорную активность, ограничивая повышение тревожности, ухудшение памяти, дизритмические и морфологические нарушения у крыс. Наиболее выраженное и сбалансированное действие оказывает мелатонин, который к тому же заметно усиливает специфические эффекты диазепама и пирацетама.

3. Удаление мозговой железы эпифиза отчетливо повышает чувствительность экспериментальных животных к стрессу, судя по степени выраженности его анксиогенных, амнезических, дизритмических и морфологических последствий.

4. Эпифиз играет заметную роль в проявлении антистрессорных свойств адаптогенных средств, о чем свидетельствует резкое ослабление их фармакологической активности в случае экстирпации железы. Прямым доказательством тому служит усиление функциональной активности эпифиза после введения препаратов растительного происхождения (повышение функциональной активности пинеалоцитов и уровня мелатонина в плазме крови).

Личный вклад автора

Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме, проведения практической части исследования и анализа полученных результатов. Автор принимал активное участие в подготовке основных публикаций по результатам работы.

Апробация работы

Работа апробирована и рекомендована к защите на межкафедральном заседании кафедр фармакологии и патологической физиологии Ставропольского государственного медицинского университета (протокол № от). Материалы диссертации представлены и обсуждены на XVIII и XIX итоговых (межрегиональных) конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2010-2011), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009), 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2011-2012), IV съезде фармакологов России (Казань, 2012), II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине (Москва, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2013), Всероссийской конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция» (Москва, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 в журналах из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ, 3 статьи в тематических сборниках и 8 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 162 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 32 рисунками. Библиография содержит 178 названий работ, из них 75 отечественных и 103 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. АДАПТОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И ЭПИФИЗ: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИСТРЕССОРНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ

(обзор литературы)

Использование растительных препаратов с лечебными целями неотделимо от тысячелетней истории всего человечества. Однако взрывной интерес последних десятилетий к фитотерапии спровоцировали многие обстоятельства. Тут и скептическое отношение к результативности обычной медикаментозной терапии синтетического происхождения, и особенности действия растительных препаратов, которые, как правило, обладают меньшим количеством побочных эффектов. Можно констатировать почти аксиоматичное положение: чем глубже изучают сегодня то либо иное растение, тем больше расширяется круг заболеваний, при которых вероятно его успешное применение.

Всё выше сказанное целиком относится и к лекарственным растениям, которые объединены под названием «растительные адаптогены» (РА). Это довольно широкое понятие было введено в обращение в 50-е годы минувшего века известным ленинградским фармакологом Н.В. Лазаревым (1960). По его мнению, поиск естественных адаптогенов, вырабатываемых в самом организме или изначально существующих в окружающей природе, должен оказаться потенциально перспективным для лечения самых разных заболеваний и повышения антистрессорных возможностей организма (Лазарев Н.В., 1958, 1963; Лазарев Н.В., Розин М.А., 1960). При этом нельзя не отметить, что, вне связи с этими представлениями, начатое в 80-е годы сотрудниками кафедры фармакологии Ставропольского медицинского института разноплановое хронобиологическое изучение свойств мозговой железы эпифиза позволило обнаружить такого рода натуральный адаптоген. Как убедительно доказано, на его роль вполне может претендовать эпифизарный гормон мелатонин (Арушанян Э.Б., 2007).

В настоящее время термин «адаптогены» прочно закрепился в отечественной и зарубежной литературе. Под ними понимают биологически ак-

тивные вещества, повышающие неспецифическую устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды. К этой группе относятся лекарственные средства растительного и животного происхождения или синтезированные химическим путем (Каталымов Л.Л., 2007; Сейфулла Р.Д. и др., 2010; Сейфулла Р.Д., Кондрашин И.М., 2011; Энциклопедия лекарств, 2011). В последние годы они завоевывают все большую популярность в самых разных областях практической медицины (Антонов А.К. и др., 2011; Николаева И.Г., 2012; Цымбал М.В. и др., 2012).

В наши дни вещества с адаптогенными свойствами (растительного происхождения и мелатонин) уверенно занимают свою нишу на фармацевтическом рынке и широко используются как для лечения, так и профилактики различных расстройств, в том числе в условиях стресса. Между тем анализ современной литературы свидетельствует о том, что механизм их основного антистрессорного действия до сих пор изучен неполно, а имеющиеся факты требуют уточнения и систематизации.

1.1. Общие представления об адаптогенном эффекте в условиях стресса

Если рассматривать адаптогенность в качестве главного и достаточно специфического проявления фармакологической активности ряда препаратов естественного происхождения, то принципиально важным оказывается вопрос об их влиянии на происходящие в организме процессы адаптации. Адаптационные процессы на срочном и долговременном этапах формирования развёртываются при участии целого комплекса нейрогормональных механизмов. И наиболее ярко их вовлечение проявляется именно в виде стрес-сорного ответа.

Феномен стресса в прошлом был блестяще описан Гансом Селье (1936, 1960) под названием «общего адаптационного синдрома». Согласно этим, ставшим уже классическими представлениям, стресс рассматривается как совокупность защитных физиологических реакций, возникающих у человека и животных в ответ на воздействие экзогенных и эндогенных факторов

(стрессоров). Возникающий стрессорный ответ и является по существу выражением адаптации к указанным факторам, направленной на восстановление гомеостаза и сохранение жизнедеятельности (Щербатых Ю.В., 2006).

Становление любого прочного адаптационного процесса происходит обычно в два этапа: через срочную (аварийную) адаптацию, которая возникает при первичном контакте организма со стрессором, к устойчивой долговременной адаптации, формирующейся лишь в результате многократного или длительного предъявления стрессора. На последнем этапе организуется памятный структурный след, увеличивающий мощность всей адаптационной системы в целом (Меерсон Ф.3.,1986).

Начальная фаза тревоги в стрессорном ответе связана с включением процессов самозащиты на всех уровнях от клеточного до организменного. У высокоорганизованных животных и человека пусковое значение, несомненно, имеет формирование отрицательного эмоционального состояния с появление чувства тревоги. Первичное возбуждение коры больших полушарий и подкорковых эмоциогенных структур ориентировано на создание адекватной обстановке поведенческой программы, чтобы в дальнейшем лимитировать либо избежать негативного контакта со стрессором. В осуществлении программы участвуют различные мозговые центры, прежде всего, ответственные за эмоциональное и двигательное обеспечение защиты. Ключевое положение среди них занимает гипоталамус с его симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальными системами контроля за вегетативными и эндокринными функциями.

Однако эта схема реализуется лишь в том случае, когда сила и продолжительность стрессорного воздействия имеют умеренный характер. Сильное или устойчивое стрессирование может приводить к тому, что организм перестаёт справляться с противостоянием стрессу. Происходят функциональное истощение, поломка защитных механизмов либо неконтролируемый срыв в их работе, принимающий опасный, саморазрушительный характер. В конечном счёте, это оборачивается развитием всевозможных нервно-

психических и соматических расстройств (Колов С.А., Шейченко Е.Ю., 2009; Бузунов А.Ф., 2010;). Как известно, в эксперименте на начальном этапе такого рода дезадаптационный синдром характеризуется классической триадой, куда входят гипертрофия коры надпочечников с исчезновением секреторных гранул, инволюция вилочковой железы и селезёнки, изъязвление слизистой желудка.

Адаптогеные средства в условиях стрессорного воздействия способствуют более эффективной реализации этапов срочной и долговременной адаптации. Проявлением этого в общем виде служат ингибирование гиперер-гических повреждений, возникающих в стадию тревоги, усиление восстановительных метаболических процессов, пролонгирование стадии резистентности стресса и задержка развития стадии истощения. Адаптогенные средства обнаруживают и лечебные свойства, ликвидируя разрушительные последствия стресса для деятельности различных систем и органов (Брехман И.И.,1957, 1968; Дардымов И.В.,1976; Дардымов И.В., Хасина Э.И., 1993; Саратиков A.C., Краснов Е.А., 2004; Арушанян Э.Б., 2007).

Лекарственный адаптогенный эффект, по мнению И.И. Брехмана (1968), должен отвечать определённым требованиям. В частности, действие адаптогенных средств не должно заметно вредить организму, отличаться большой терапевтической широтой, вызывать минимальные функциональные сдвиги у здоровых индивидуумов и проявлять активность только на соответствующем функциональном фоне. Особенно подчёркивается значимость неспецифического характера эффекта с повышением сопротивляемости к вредному влиянию физических, химических и биологических стрессоров.

В связи с этим необходимо подчеркнуть одну универсальную особенность фармакодинамики адаптогенов вообще и растительных в частности. На неё в прошлом неоднократно обращали внимание известный отечественный фармаколог Н.В. Лазарев и ученики его школы. Речь идёт о возможности формирования под влиянием РА феномена, названного по предложению Н.В.

Лазарева, «состоянием неспецифической повышенной сопротивляемости» (СНПС). Оно развивается, как правило, в тех ситуациях, когда необходимо напряжение компенсаторно-защитных механизмов организма.

Для СНПС свойственно повышение устойчивости к дополнительным нагрузкам, негативному влиянию очень многих повреждающих агентов. Это состояние направлено на быструю нормализацию сдвигов при различных экзогенных и эндогенных воздействиях, причём независимо от их вектора по отношению к исходному фону. СНПС весьма напоминает (хотя и не идентично ей) стадию резистентности общего адаптационного синдрома Селье. В том числе в отличие от последней неспецифический рост сопротивляемости организма при СНПС не сопровождается чрезмерной мобилизацией функции гипоталамо-адреналовой системы, как это происходит в условиях чрезмерного стрессирования (Лазарев Н.В., 1958, Лазарев Н.В. и др., 1959; Яременко К.В., 2005).

Действие адаптогенных средств, направленное на формирование СНПС и повышение устойчивости к нагрузкам, сводится к нескольким основным моментам. Адаптогенный эффект в рамках СНПС предполагает психоэмоциональную стабилизацию, повышение умственной и физической работоспособности, понижение чувствительности к инфекциям и т.п. И такие свойства, присущие большинству адаптогенных средств, благодаря которым они помогают поддерживать определённый уровень здоровья, описаны достаточно подробно на примере женьшеня, элеутерококка, родиолы (Брехман И.И., 1957, 1968; Саратиков A.C., Краснов Е.А., 2004; Яременко К.В., 2008). Достигается подобная защита путём оптимизации функции связанных между собой трёх основных протективных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной - и сопряжённых с ними механизмов. Особый интерес представляют лечебные возможности адаптогенов, направленные на устранение негативных последствий, возникающих в условиях чрезмерного стрессирования в деятельности подобных механизмов. Проявляются эти нарушения в

форме системных и клеточных патологических процессов, в ликвидацию которых адаптогены способны вносить существенный вклад.

С системных позиций первоочередной мишенью для психоэмоционального стресса, как очевидно, должны являться образования головного мозга. Им же придаётся самое большое значение в ограничении стрессорных проявлений. Чувство тревоги, сопутствующее устойчивому стрессу, неизбежно перерастает в невротическое состояние, а то в свою очередь служит основанием для развития последующих депрессивных расстройств. В естественных условиях для предупреждения психопатологических отклонений в ответ на чрезмерный стресс включаются механизмы защиты в форме мобилизации так называемой стресс-лимитирующей системы (Меерсон Ф.З., 1986). Она представлена целым комплексом церебральных образований, в состав которых входят некоторые лимбические ядра (части амигдалы, перегородки), полосатое тело. Их сдерживающее влияние на эмоциональную сферу с ограничением тревожности реализуется при участии ряда нейроме-диаторных и нейромодуляторных механизмов, среди которых ведущую роль играют, вероятно, тормозные ГАМК-ергические синапсы и опиоидные пептиды.

Фармакологическая нормализация эмоциональной сферы влечёт за собой вторичное ослабление активирующих влияний на гипоталамические центры регуляции вегетативных и эндокринных функций. Среди прочего снижается деятельность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, а также происходит ограничение дисфункциональных расстройств в работе поджелудочной железы, гонад. На включении центральных стресс-лимитирующих механизмов и непосредственном вмешательстве в деятельность исполнительных органов, очевидно, базируются и другие проявления защитного анти-стрессорного действия адаптогенных средств на системном уровне. В частности, обязательным аккомпанементом стресса служат разнонаправленные сдвиги в состоянии иммунитета (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2004).

Наконец, к последствиям выраженного стресса на системном уровне относятся нарушения в работе периферических органов (сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта) и онкологические заболевания. Согласно приводимым далее сведениям, адаптогены способны участвовать и в решении этих проблем, ослабляя соматические последствия чрезмерного стрессирования. В том числе их оптимизирующее влияние на патологически изменённую работу исполнительного аппарата убедительно продемонстрировано на примере сердечно-сосудистой патологии.

В происхождении антистрессорного действия адаптогенных средств важное место уже априори должно быть отведено их хронотропной активности. Как известно, она сопряжена с двумя аксиоматичными постулатами хро-нофармакологии: во-первых, любые лекарственные вещества неизменно вмешиваются в колебательные процессы в организме, а во-вторых, биологические ритмы большого периода (суточные, сезонные) обязательно модифицируют выраженность фармакологического ответа (Арушанян Э.Б., 2005). Оба постулата, в особенности первый, на наш взгляд, должны быть не только в целом заинтересованы в фармакодинамике адаптогенов, но и непременно вовлекаться в реализацию их антистрессорного эффекта.

Для столь категорического утверждения имеются достаточно веские основания. Прежде всего, процессы адаптации, которые являются главной мишенью для адаптогенов любого происхождения, представляют собой колебательный, сугубо хронобиологический феномен. Функциональный же смысл самих биологических ритмов состоит в первую очередь в необходимости приспособления живых организмов к меняющимся факторам внутренней и внешней среды (Степанова С.И., 1986; Арушанян Э.Б., 2005). С другой стороны, всякий стресс сопровождается дезорганизацией биоритмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скорняков, Антон Александрович, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонов А.К., Бочарова O.A., Белоусов A.B. и др. Применение адапто-генов в онкологии // Вестник службы крови России. - 2011. - № 2. - С. 23-26.

2. Арушанян Э.Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств // Рос. психиатр, журн. - 2000. - № 1. - С. 26-32.

3. Арушанян Э.Б. Ритморганизующие структуры мозга и фармакологический эффект // Вестн. РАМН. - 2000. - № 8. - С. 17-21.

4. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. - Ставрополь, 2005. - 575 с.

5. Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. - Ставрополь, 2007. - 400 с.

6. Арушанян Э.Б. Мелатонин - универсальный стабилизатор психической деятельности // Журн. высш. нервн. деят. - 2011. - Т. 61. - № 6. - С. 645-659.

7. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин в комбинированной фармакотерапии заболеваний головного мозга и соматической патологии // Экспер. и клин, фармакол. - 2011. - Т. 74. - № 9. - С. 39-45.

8. Арушанян Э.Б., Байда O.A., Мастягин С.С. Влияние мелатонина на память, индивидуальное восприятие времени и тревожность у молодых испытуемых разного хронотипа // Экспер. и клин, фармакол. - 2006. -Т. 69.-№ 1.-С. 21-23.

9. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов A.B. О реципрокных отношениях между эпифизом и супрахиазматическими ядрами гипоталамуса в процессе перестройки циркадианной подвижности крыс при изменении светового режима // Журн. высш. нервн. деят. - 1993. - Т. 43. - № 1. -С. 69-75.

Ю.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Участие дорсального гиппокампа в проти-вотревожном действии мелатонина и диазепама // Экспер. и клин, фар-макол. - 1998. - Т. 61. - № 2. - С. 13-16.

П.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина // Экспер. и клин, фармакол. - 2002. - Т. 65. - № 5. - С. 7380.

12.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы // Успехи физиол. наук. - 2004. - Т. 35. - № 4. _ с. 44-64.

13.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Временная организация деятельности иммунной системы и участие в ней эпифиза // Успехи физиол. наук. -2006. - Т. 37. - № 2. - С. 3-10.

14.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов Гинкго Билоба // Экспер. и клин, фармакол. - 2008. - Т. 71. - № 4. - С. 57-63.

15.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Булгакова A.C., Скорняков A.A. Индивидуальные ритмологические особенности животных как предиктор анти-стрессорного действия диазепама // Эксперим. и клин, фармакол. -2010, Приложение - С. 25.

16.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Булгакова A.C., Скорняков A.A. Эпифизар-ный гормон мелатонин как универсальный антистрессорный агент // Тез. докл. XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . - Москва, 2011. - С. 414-415.

П.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Попов A.B., Скорняков A.A. Ритмстабили-зирующие свойства усилителей познавательной деятельности мозга // Вестник РУДН, серия «Медицина» - 2012. - № 7. - С. 31-32.

18.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Попов A.B., Скорняков A.A. Ритмстабили-зирующие свойства адаптогенных средств // Мат. Всероссийской конф. с международ, участием «Физиологические проблемы адаптации». -Ставрополь, 2013.-С. 19-21.

19.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Попов A.B., Скорняков A.A. Сравнительная оценка влияния растительных адаптогенов и мелатонина на вариативность сердечного ритма у крыс // Мат. Всероссийской конф. с международ. участием «Физиологические проблемы адаптации». - Ставрополь, 2013.- С. 21-23.

20.Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Скорняков A.A. Сравнительная оценка ан-тистрессорного действия адаптогенных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т.11. - С. 13.

21.Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К., Меженная В.А. Влияние аралии маньчжурской на колебания величины индивидуальной минуты // Физиол. человека, - 1998.-Т. 24.-№6.-С. 177-179.

22.Арушанян Э.Б., Ботвев Орхий П. Влияние эпифизэктомии на динамику циркадианной подвижности крыс // Журн. высш. нервн. деят. - 1994. -Т. 44.-№ 1.-С. 143-147.

23.Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С. Различные сдвиги в содержании плазменного кортикостерона в зависимости от дозы и схемы введения мелатонина // Экспер. и клин, фармакол. - 1994 - Т. 57. - № 5. - С. 35-36.

24.Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. - М.: Медицина, 1979. - 324 с.

25.Батурин В.А., Манвелян Э.А. Влияние мелатонина на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации // Экспер. и клин, фармакол. - 1995. -Т. 58.-№6.-С. 17-18.

26.Бейер Э.В., Булгакова A.C., Скорняков A.A. Антистрессорные возможности эпифизарного гормона мелатонина в зависимости от экспериментальной модели и выраженности стресса // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - № 2. - Т. 18. - С. 59-63.

27.Бейер, Э.В., Скорняков A.A. Сравнительная оценка психотропной активности мелатонина на различных поведенческих моделях // Мат. X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Ин-

новационные технологии в биологии и медицине. - Москва, 2009. - С. 548-549.

28.Бейер Э.В., Скорняков A.A. Влияние ноотропных средств на вариативность сердечного ритма // Мат. IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». - Казань, 2012. - С. 19-20.

29.Боровкова Г.К., Игнатьева Т.В. Влияние элеутерококка на длительность индивидуальной минуты и умственную работоспособность при психоэмоциональном напряжении // Матер. X симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - Москва, 2001. - С. 76-77.

30.Боровкова Г.К., Игнатьева Т.В., Куницин Н.В. Исследование влияния комбинированного препаратов женьшеня (Ревайтл Гинсенг плюс) на умственную работоспособность, степень тревожности и депрессивно-сти при психоэмоциональном напряжении // В сб. «Физиол. проблемы адаптации». - Ставрополь, 2003. - С. 105-106.

31.Брехман И.И. Жень-шень. - Москва, 1957. - 182 с.

32.Брехман И.И. Элеутерококк. - Л., Наука. - 1968. - 185 с.

33.Бузунов А.Ф. Формирование соматических последствий адаптационного синдрома. Цена цивилизации. - М.: Практ. медицина, 2010. - 345 с.

34.Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. - Москва, 2000.-С. 155-158.

35.Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк. К механизму биологического действия. - М.: Наука. - 1976. - 184 с.

36.Дардымов И.В., Хасина Э.И. Элеутерококк. Тайны «панацеи». - СПб., 1993.- 122с.

37.3аславская P.M., Шакирова А.Н., Лилица Г.В. и др. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. -М.: Медпрактика, 2005. - 191 с.

38.Калико И.М., Тарасова A.A. Действие экстрактов левзеи и золотого корня на динамические особенности высшей нервной деятельности // В кн.: Стимуляторы центр, нервн. системы. - Томск, 1966. - С. 115-120.

39.Каталымов JI.JI. Словарь по сексологии. - Москва, Дрофа,2007. - 100 с.

40.Кветной И.М., Трофимов A.B., Полякова В.О. и др. Влияние пептидов эпифиза на функции тимуса при старении // Успехи геронтологии. -2010.-N4.-С. 543-545.

41.Колов С.А., Шейченко Е.Ю. Значение дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в психопатологии у ветеранов боевых действий // Социальная и клиническая психиатрия. - 2009. - Т. XIX.-№3.-С. 74-79.

42.Лазарев Н.В. Адаптогены и рак // Материалы конф. по опосредованному воздействию на опухолевый процесс. - Л., 1963. - С. 52-55.

43.Лазарев Н.В. Лекарства и резистентность организма к неблагоприятным воздействиям среды // Тез. докл. конфер. по проблемам приспособительных реакций и методам повышения сопротивляемости организма к неблагоприятным воздействиям. - 1958. - С. 50-52.

44.Лазарев Н.В. Антибластогенные лекарственные средства // Вопр. он-кол.- 1965.-Т. 11. - № 12.-С. 48-54.

45.Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости // Патол. физиол. и экстрим. тер. -1959.-№.4.-С. 16-21.

46.Лазарев Н.В., Розин М.А. Вопросы цитологии и общей физиологии. -Л., 1960.- 137 с.

47.Лишманов Ю.Б, Маслов Л.Н., Арбузов А.Г. и др. Кардиопротективные, инотропные и антиаритмические свойства адаптогенного препарата «тонизид» // Экспер. и клин, фармакол. - 2008. - № 3. - С. 15-22.

48.Маймескулова Л.А., Маслов Л.Н. Антиаритмический эффект фито-адаптогенов // Экспер. и клин, фармакол. - 2000. - Т. 63. - № 4. - С. 2931.

49.Малиновская Н.И., Комаров Ф.И., Рапопорт С.Н. и др. Мелатонин и язвенная болезнь // В кн.: Мелатонин в норме и патологии. - М., 2004. -С. 114-146.

50.Маслов JI.H., Гузарова Н.В. Кардиопротекторные и антиаритмические свойства препаратов Leuzea carthamoides, Aralia mandshurica, Eleuterococcus seaficasus // Экспер. и клин, фармакол. - 2007. - T. 70. -N. 6.-С. 48-54.

51.Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. Кардиопротекторные и антиаритмические свойства препаратов Rhodiolae roseae // Экспер. и клин, фармакол. - 2007. - Т. 70. - N. 5. - С. 59-67.

52.Мастягина O.A. Значение хронобиологического фактора для психостимулирующего и адаптогенного действия лекарственных веществ / Ав-тореф. дис... канд. мед. наук - М., 2005. - 24 с.

53.Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // В кн.: Физиология адаптационных процессов. - М.: Наука, 1986. - С. 524-621.

54.Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль нем стресс-реакции, основные стадии процесса адаптации // В кн.: Физиология адаптационных процессов. - М.: Наука, 1986. - С. 77-123.

55.Моисеева Н.И. Восприятие времени человеческим сознанием // В кн.: Хронобиология и хрономедицина. - М.: Медицина, 1989. - С. 261-277.

56.Николаева И.Г. Разработка и стандартизация средств растительного происхождения, обладающих адаптогенной активностью / Автореферат дис... доктора фарм. наук. - Улан-Удэ, 2012. - 47 с.

57.Попов C.B., Минко В.В., Скорняков A.A. Сравнительная оценка психофармакологической активности женьшеня и мелатонина // Тез. докл. XIX научной конференции молодых ученых с международным участием. - Ставрополь, 2011. - С. 103.

58.Саратиков A.C. Золотой корень (Родиола розовая) // Хим.-фармац. журн. - 1977. - Т. 4. - С. 56-59.

59.Саратиков A.C., Марина Т.Ф., Михалева J1.K. Психотропные свойства п-тирозола // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. - 1991. - № 2. - С. 39-42.

60.Саратиков A.C., Краснов Е.А. Радиола розовая (золотой корень) // Томск, 2004. - 286 с.

61.Сейфулла Р.Д., Гудивок Я.С., Горчакова H.A., Гунина JI.M. Фармакология спорта. - Киев, 2010. - 640 с.

62.Сейфулла Р.Д., Кондрашин И.М. Адаптогены в спорте высших достижений // Спортивная медицина. - 2011. - № 1. - С. 54-55.

63.Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. - Москва, 1960.

64.Спасов A.A., Мандриков В.В., Миронова И.А. Влияние препарата ро-даксона на психофизиологическую и физическую адаптацию студентов к учебной нагрузке // Экспер. и клин, фармакол. - 2000. - № 1. - С. 7679.

65.Степанова С.И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. М.: Наука - 1986.

66.Татков О.Г. Хронобиологические аспекты адаптации: десинхронозы. Военно-мед. журн. - 2004. - № 6. - С. 49-52.

67.Чукин С.П. Использование «золотого корня» в спортивной медицине. Иркутск, 1980.-27 с.

68.Цымбал М.В., Гречко А.Т., Антонов Ю.К. Использование биологически активных веществ и адаптогенов в хирургии повреждений и опухолей опорно-двигательного аппарата // Вестник службы крови России. -2012.-№ 1.-С. 34-36.

69.Урумова JI.T. Аспекты патогенеза стрессового патологического десин-хроноза у студентов-медиков //Актуальные проблемы медицины. Материалы 10-й Юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА. - Владикавказ, 2009. - С.370-371.

70.Хетагурова Л.Г., Урумова Л.Т., Ботоева Н.К., и др. Стресс (Хрономе-дицинские аспекты) // Успехи современного естествознания. - 2010. -№ 12.-С. 30-31.

71.Щербатых Ю.В. Психология стресса и методы коррекции. - С.Петербург, 2006. - 130 с.

72.Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б. и др. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния // Журн. высш. нервн. деят. - 1989. -Т. 39.-№5.-С. 536-542.

73.Энциклопедия лекарств (под ред. Вышковского Г.Л.) // Регистр лекарственных средств. - Москва, 2011. - 1368 с.

74.Яременко К.В. Учение Н.В. Лазарева о СНПС и адаптогенах как базовая теория профилактической медицины // Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. - Т. 5. - № 4. - С. 17-23.

75.Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. - М: Элби.-2008.- 129 с.

76.Adan A., Archer S.N., Hidalgo М.Р. et al. Circadian typology: a comprehensive review // Chronobiol. Int. - 2012. - V. 29. - N. 9. - P. 1153-75.

77.Amieva H., Meillon C., Helmer C. et al. Ginkgo biloba extract and long-term cognitive decline: a 20-year follow-up population-based study // PLoS One.-2013.-V. 8.-N. 1.

78.Aguzzi J., Bullock N.M., Tosini G. Spontaneous internal desynchronization of locomotor activity and body temperature rhythms from plasma melatonin rhythm in rats exposed to constant dim light // J. Circadian Rhythms. - 2006. - V. 4. - P. 4-6.

79.Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, 1994, Chapman & Hall, 214 p.

80.Arendt J., Skene D.J. Melatonin as a chronobiotic // Sleep Med. Rev. -2005. -V. 9.-P. 25-39.

81. Arushanian E.B., Beyer E.V. Influence of melatonin and diazepam on heart rate variability in normal and stressed rats // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. - 1998. - V. 358. - N. 1. - P. 629.

82.Arushanian E.B., Arushanian A.E., Chernyshova E.M. et al. Antidepressant and anxiolytic properties of melatonin: behavioral and biochemical evidences // VII Europ. Pineal Soc. Coll., Barcelona, 1996. - P. 71.

83.Bao H.Y., Zhang.Y., Yeo S. Memory enhancing and neuroprotective effects of selected ginsenosides // Arch. Pharm. Res. - 2005. - V. 28. - N. 3. - P. 335-342.

84.Bartsch H., Mecke D., Probst H. et al. Search for seasonal rhythmicity of pineal melatonin production in rats under constant laboratory conditions: spectral chronobiological analysis, and relation to solar and geomagnetic variables // Chronobiol. Int. - 2012. - V. 29. - N. 8. - P. 1048-1061.

85.Bertuglia S., Reiter R.J. Melatonin reduces ventricular arrhythmias and preserves capillary perfusion during ischemia-reperfusion events in cardiomyo-pathic hamsters // J. Pineal Res. - 2007. - V. 42. - N. 1. - P. 55-63.

86.Bystritsky A., Kerwin L., Feusner J.D. A pilot study of Rhodiola rosea (Rhodax) for generalized anxiety disorder (GAD) // J. Altern. Complement. Med. - 2008. - V. 14.-N.2.-P. 175-180.

87.Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? // Psychopharmacol. - 1988. - V. 94. - N. 2. -P. 147-160.

88.Campino C., Valenzuela F.J., Torres-Farfan C. et al. Melatonin exerts direct inhibitory actions on ACTH responses in the human adrenal gland // Horm. Metab. Res. -2011. - V. 43.-N. 5.-P. 337-342.

89.Catala M.D., Canete-Nicolas C., Iradi A. et al., Melatonin levels in Parkinson's disease: drug therapy versus electrical stimulation of the internal globus pallidus // Exp. Gerontol. - 1997. - V. 32. - P. 553-558.

90.Chatterjee M., Verma P., Palit G. Comparative evaluation of Bacopa mon-niera and Panax quniquefolium in experimental anxiety and depressive models in mice // Indian J. Exp. Biol. - 2010. - V. 48. - N. 3. - P. 306-313.

91.Chen C.F., Chiou W.F., Zhang J.T. Comparison of the pharmacological effects of Panax ginseng and Panax quinquefolium // Acta Pharmacol. Sin. -2008. - V. 29. - N. 9. - P. 1103-1108.

92.Cheng X.P., Sun H., Ye Z.Y., Zhou J.N. Melatonin modulates the GABAer-gic response in cultured rat hippocampal neurons // Pharmacol Sci. - 2012. -V. 119.-N. 2.-P. 177-185.

93.Choi K.T. Botanical characteristics, pharmacological effects and medicinal components of Korean Panax ginseng C A Meyer // Acta Pharmacol. Sin. -2008.-V. 29.-N. 9.-P. 1109-1118.

94.Corbit R.M., Ferreira J.F., Ebbs S.D., Murphy L.L. Simplified extraction of ginsenosides from American ginseng (Panax quinquefolius L) for highperformance liquid chromatography ultraviolet analysis // J. Agric. Food Chem. - 2005. - V. 53. - P. 867-873.

95.Chuang, W. C., Sheu S. J. Determination of ginsenosides in ginseng crude extracts by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. -2004.-V. 685.-P. 243-251.

96.Cutolo M., Buttgereit F., Straub R.H. Regulation of glucocorticoids by the central nervous system // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - V.29. - N. 5. - P. 19-22.

97.Datta P.C., Hoekler F.K., Sandman C.A. Effects of melatonin on startle reflex in rats // Peptides - 1981. - V. 2, Suppl. 1. - P. 155-160.

98.Darbinyan V., Kteyan A., Panossian A. et al. Rhodiola rosea in stress-induced fatigue - a double blind cross over study of a standartized extract SHR-5 with a repeated low-dose regimen on the mental performance of healthy physicians during night duty // Phytomedicine. - 2000. - V. 7. - N. 5.-P. 365-371.

99.DeFeudis FV. A brief history of EGb 761 and its therapeutic uses // Pharmacopsychiatry. - 2003. - Suppl. 1. - P. 2-7.

100. Deng X.C., Li Y.W., Wang R.J. Effect of total saponins from Panax notoginseng on expession of melatonin receptor mRNA in gastric mucosa of stress rats // Zhong Yao Cai. - 2008. - V. 31. - N. 8. - P. 1182-1184.

101. Diez E.R., Prados L.V., Carrion Diez A. A novel electrophysiologic effect of melatonin on ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in isolated rat hearts / // J. Pineal Res. - 2009. - V. 46. - N. 2. - P. 155-160.

102. Dominguez-Rodriguez A. Melatonin in cardiovascular disease // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2012. - V. 21. - N. 11. - P. 1593-1596.

103. Dong Z.H., Zhang C.Y., Pu B.H. Effects of ginkgo biloba tablet in treating mild cognitive impairment // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.

- 2012. - V. 32. -N. 9. - P. 1208-1211.

104. Dou D., Wen Y., Pei Y et al. Active constituens reducing side-effects of prednisone activate in leaves of Panax ginseng C.A. Mayer // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. - 1997.-V. 22.-N. 3.-P. 176-178.

105. Duan F.R., Yuan B.Q. Effect of extracts of Ginkgo biloba leaf on learning-memory ability and NMDA receptor 1 expression in the hippocampus in rats with kindling-induced epilepsy // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2008. - V. 10. - N. 3. - P. 367-370.

106. Ehlen J.C., Novak C.M., Karom M. et al. GABA A receptor activation suppresses Period 1 mRNA and Period 2 mRNA in the suprachiasmatic nucleus during the mid-subjective day // Eur. Neurosci. - 2006. - V. 23. - P. 3328-3336.

107. Ehlen J.C., Paul K.N. Regulation of light's action in mammalian cir-cadian clock: role of extrasynaptic GABA A receptor // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - V.296. - P. 1606-1612.

108. Fintelman V., Gruenwald Y. Efficacy and tolerability of Rhodiola rosea extract in adults with physical and cognitive deficiencies // Adv. Ther.

- 2007. - V. 24. - N. 4. - P. 929-939.

109.Forman J.P., Curhan G.C., Schernhammer E.S. Urinaiy melatonin and risk of incident hypertension among young women // J. Hypertens. - 2010. -V. 28.-N3.-P. 446-451.

I lO.Garfinkel D., Laudon M., Naf D., Zisapel N. Improvement of sleep quali-

ty in elderly peo-ple by controlled-release melatonin // The Lancet. - 1995. -V. 346.-P. 541-544.

II l.Geller S.E., Studu L. Botanical and dietary supplements for mood and anxiety in menopausal women // Menopause. - 2007. - V. 14. - N. 3. - P. 541-549.

112.Goldman B.D., Darrow Y.M. The pineal gland and mammalian photoper-iodism // Neuroendocrinol. - 1983. - V. 37. - N. 5. - P. 386-396.

113.Gromova E.A., Kraus M., Krecek J. Effect of melatonin and 5-hydroxytiyptamine on aldosterone and corticosterone production by adrenal glands of normal and hypophysectomized rats // J. Endocrinol. - 1967. -V. 39.-P. 345-350.

114.Grossman E., Laudon M., Yalcin R. et al. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension // Am. J. Med. - 2006. -V. 119.-N. 10.-P. 898-902.

115.Grossmann E., Meissl H. Effects of melatonin and diazepam on neurones the suprachiasmatic nuclei (SCN) in the rat in relation to circadian phase//Acta Neurobiol. Exp. - 1994. - V. 54, Suppl. - P. 122.

116.Ha Z., Zhu Y., Zhang X. et al. The effect of rhodiola and acetazalamide on the sleep architecture and blood oxygen saturation in men living at high altitude // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2002. - V. 25. - N. 9. - P. 527-530.

117.Hasegawa E., Nakagawa S., Miyate Y. et al. Inhibitory effect of protopan-axatriol ginseng metabolite M4 on the production of corticosteroids in ACTH-stimulated bovine adrenal fasciculata cells // Life Sci. - 2013. - V. 31.

118.Hegde P., Singh K., Chaplot S. et al. Stress-induced changes in sleep and associated neuronal activity in rat hippocampus and amygdala // Neuroscience. - 2008. -V. 153.-N. 1.-P. 20-30.

119.Jeong H.G., Pokharel Y.R., Han E.H. Induction of cyclooxygenase-2 by ginsenoside Rd via activation of CCAAT-enhancer binding proteins and cyclic AMP response binding protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007.-V. 359.-N. l.-P. 51-56.

120.Jesky R., Hailong C. Are herbal compounds the next frontier for alleviating learning and memory impairments? An integrative look at memory, dementia and the promising therapeutics of traditional Chinese medicines // Phytother Res. - 2011. - V. 25. -N. 8. - P. 1105-1118.

121 Jiang S., Miao B., Song X., Jiang Z. Inactivation of GABA(A) receptor reduces ginsenoside Rb3 neuroprotection in mouse hippocampal slices after oxygen-glucose deprivation // Ethnopharmacol. - 2011. - V. 133. - N. 2.-P. 914-916.

122.Kim D.H., Jung J.S., Suh H.W. et al. Inhibition of stress-induced levels by ginsenosides in mice: involvement of nitric oxide // Neuroreport. - 1998. -V. 9.-N. 10.-P. 2261-2264.

123.Kim E.J., Jung I.H., Van Le T.K. et al. Ginsenosides Rg5 and Rh3 protect scopolamine-induced memory deficits in mice // J. Ethnopharmacol. -2013. - V. 146. - N. 1. - P. 294-299.

124.Kim T.W., Choi H.J., Kim N.J., Kim D.H. Anxiolytic-like effects of ginsenosides Rg3 and Rh2 from red ginseng in the elevated plus-maze model // Planta Med. - 2009. - V. 75. - N. 8. - P. 836-839.

125.Kimura T., Saunders P.A, Kim H.S. et al. Interactions of ginsenosides with ligands of GABA(A) and GABA(B) receptors // Gen. Pharmacol. -1994.-V. 251.-P. 193-199.

126.Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S J. Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options // J. Physiol. Pharmacol. - 2011. - V. 62. - N. 6. - P. 591-599.

127.Kuribara H., Weintraub S.T., Yoshihama T., Maruyama Y. An anxiolytic-like effect of Ginkgo biloba extract and its constituent, ginkgolide-A, in mice // J. Nat. Prod. - 2003. - V. 66. - N. 10. - P. 1333-1337.

128.Kurushima M., Takahashi G., Suzuki T. et al. Effects of intracranial surgery on pineal lipid droplets, on other structures, and on melatonin secretion // Anat. Sci. Int. - 2009. - V. 84. - P. 17-26.

129.Lee J.N., Lee H.Y., Chung H.Y. et al. Involvement of glucocorticoid receptor in the induction of differentiation by ginsenosides in F9 terato-carcinoma cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1998. - V. 67. - N. 2. -P. 105-111.

130.Lee J.H., Han Y. Ginsenoside Rgl helps mice resist to disseminated con-didiasis by Thl type differentiation of CD4 + T cell // Int. Immuno-pharmacol. - 2006. - V. 6. - N. 9. - P. 1424-1430.

131.Lee B., Kim H., Shim I. et al. Wild ginseng attenuates anxiety- and depression-like behaviors during morphine withdrawal // J. Microbiol. Bio-technol. - 2011. - V. 21. - N. 10.-P. 1088-1096.

132.Li H.L., Kang Y.M., Yu L. et al. Melatonin reduces blood pressure in rats with stress-induced hypertension via GABA-A receptors // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. - V. 36. - N. 4. - P. 436-440.

133.Lissoni P., Rovelli F., Brivio F et al. Circadian secretions IL-2, IL-12, IL-6 and IL-10 in re-lation to the light/dark rhythm of the pineal hormone melatonin in healthy humans // Nat. Immun. - 1998.-V. 16. - N. 1. - P. 15.

134.Ma L., Wang S., Tai F. et al. Effects of bilobalide on anxiety, spatial learning, memory and levels of hippocampal glucocorticoid receptors in male Kunming mice // Phytomedicine. - 2012. - V. 15. - N. 1. - P. 89-96.

135.Maestroni G.J.M., Conti A., Pierpaoli W. Melatonin, stress and the immune system // Pineal Res. Rev. - 1989. - V. 7. - P. 203-226.

136.Monti J.M., Cardinali D.P. A critical assessment of the melatonin effect on sleep in humans // Biol. Signals Recept. - 2000. - V. 9. - P. 328-339.

137.Munoz-Hoyos A., Molina-Carballo A., Uberos J. et al. Serum melatonin concentration in the child with non-organic failure to thrine: comparison with other types of stress // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2009. - V 23.-P. 15-22.

138.Nakayama T.A., Kita M., Kurivama H. et al. Panax ginseng produces of proinflammatory cytokines via toll-like receptor // J. Interferon Cytokine Res. - 2004. - V. 24. - N. 2. - P. 93-100.

139.Ngujen T.T., Matsumoto K., Yamasaki K. Majonoside-R2 reverses social isolation stress-induced decrease in pentobarbital sleep in mice: possible involvement of neuroactive steroids // Life Sci. - 1997. - V. 61. -N. 4. - P. 395-402.

140.Niles L.P., Pickering D.S., Areiszewsky M.A. Effects of chronic melatonin administration on GABA and diazepam binding in the rat brain // J. Neural. Transm. - 1987. - V. 70. - N. 1 -2. - P. 117-124.

141.Nocerino E., Amato M., Izzo A.A. The aphrodisiac and adaptogenic properties of ginseng//Fitoterapia. - 2000.-V.71, Suppl l.-P. 1-5.

142.Pandi-Perumal S.A., Trakht I., Srinivasan V. et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways // Progr. Neurobiol. - 2008. - V. 85. - P. 335-353.

143.Panossian A., Wagner H. Stimulating effect of adaptogens: an overview with particular reference to their efficacy following single dose administration//Phytoter. Res. - 2005. - V. 19.-N. 10.-P. 819-838.

144.Paulis L., Simko F. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind // Physiol. Res. - 2007. -V. 56.-N. 6.-P. 671-684.

145.Pawlyk A.C., Morrison A.R., Ross R.J., Brennan F.X. Stress-induced changes in sleep in rodents: models and mechanisms // Neurosci Biobehav Rev. - 2008. - V. 32. - N. 1. - P. 99-117.

146.Peles E., Hetzroni T., Bar-Hamburger R. et al. Melatonin for perceived sleep disturbances associated with benzodiazepine withdrawal among patients in methadone maintenance treatment: a double-blind randomized clinical trial // Addiction. - 2007. - V. 102. - N. 12. - P. 1947-1953.

147.Pevet P., Agez L., Bothorel B. et al. Melatonin in the multioscillatory mammalian circadian world // Chronobiol. Int. - 2006. - V. 23. - P. 3951.

148.Porsolt R.D. Pharmacological models of depression // Life Sci. Res. Rept. - 1983. - V. 26.-P. 313-330.

149.Rechciriski T., Trzos E., Wierzbowska-Drabik K. et al. Melatonin for nondippers with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate variability / // Hypertens. Res. - 2010. - V. 33. - N. 1 -P. 56-61.

150.Rogala E., Skopins E., Sawicka T. et al. The influence of Eleutherococcus senticosus on cellular and humoral immunological response of mice // Pol. J. Vet. Sci. - 2003. - V. 6. - N. 3. - P. 37-39.

151.Sallinen P., Saarela S., lives M. et al. The expression of MT1 and MT2 melatonin receptor mRNA in several rat tissues // Life Sci. - 2005. - V. 76. -P. 123-1134.

152.Scholey A., Ossoukhova A., Owen L. et al. Effects of American ginseng (Panax quinquefolius) on neurocognitive function: an acute, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study // Psychopharmacology (Berl). - 2010. - V. 212. - N. 3. - P. 345-356.

153.Sharma A.K., Mehta A.K., Rathor N. et al. Melatonin attenuates cognitive dysfunction and reduces neural oxidative stress induced by phosphamidon // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2013. - V. 27. -N. 2. - P. 146-151.

154.Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents // Nature. -1936.-V. 138.-N. 4.-P. 32.

155.Sejian V., Srivastava R.S. Pineal-adrenal-immune system relationship under thermal stress: effect on physiological, endocrine, and non-specific

immune response in goats // J. Physiol. Biochem. - 2010. - V. 66. - N. 4. -P. 339-349.

156.Simko F., Reiter R.J., Pechanova O., Paulis L. Experimental models of melatonin-deficient hypertension // Front Biosci. - 2013. - V. 18. - N. 1. -P. 616-625.

157.Suchecki D., Tiba P.A., Machado R.B. REM Sleep Rebound as an Adaptive Response to Stressful Situations // Front Neurol. - 2012. - V. 41. - N. 3.-P. 35-38.

158.Sun H.X., Chen Y., Je Y. Ginsenoside Re and notoginseng Rl: Immunologic adjuvants with low haemolytic effect // Chem. Biodivers. - 2006. -V. 3.-N. 7.-P. 718-726.

159.Sugijama K., Muteki T., Kano T. The Japanese herbal medicine «saiko-keishi-to» activates GABA A receptors of rat sensory neurons in culture // Neurosci. Lett. - 1996. - V. 216. -N. 3. - P. 147-150.

160. Therapeutic Potential of Melatonin // Basel, Karger, 1997. - 169 p.

161.Tokunaga S., Takeda J., Niimoto T. et al. Effect of valerian extract preparation (BJM) on the sleep-wake cycle in rats // Biol. Pharm. Bull. - 2007. -V. 30.-N. 2.-P. 363-366.

162.Vazan R., Pancza D., Beder J. Ischemia-reperfusion injury - antiarrythmic effect of melatonin associated with reduced recovering of contractility // Gen. Physiol. Biophys. - 2005. - V. 24. - N. 3. - P. 355-359.

163.Vissers F.H., Knipschild P.G., Crebolder H.F. Is melatonin helpful in stopping the long-term use of hypnotics? A discontinuation trial // Pharm. World Sei. - 2007. - V. 29. - V. 6. - P. 641-646.

164. Walesiuk A., Trofimiuk E., Braszko J.J. Ginkgo biloba normalizes stress-and corticosterone-induced impairment of recall in rats // Pharmacol. Res. -2006. - V. 53. - N. 2. - P. 123-128.

165. Walker T.B., Robergs R.A. Does Rhodiola rosea possess ergogenic properties? // Int. J. Sport. Nutr. Exerc. Metab. - 2006. - V. 16. - N. 3. - P. 305-315.

166. Wang D., Li X., Xu L. et al. Immunological synergism with IL-2 and effects of CHMJs on RNA expression of IL-2 and IFN-gamma in chicken peripheral T lymphocyte // Vaccine. - 2006. - V. 24. - N. 49-50. - P. 71097114.

167. Wang N., Minatouchi S., Arai M. et al. Sheng-Mai-San is protective against past-ischemic myocardial dysfunction in rats through its opening at the mitochondrial KATP channels // Circ. J. - 2002. - V. 66. - N. 8. - P. 763-768.

168. Wang A., Wang C.Z., Wu J. A. et al. Determination of major ginsenosides in Panax quinquefolius (American ginseng) using high-performance liquid chromatography // Phytochem Anal. - 2005. - V. 16. - N. 4. - P. 272-277.

169. Wang X., Wang Z.H., Wu Y.Y. et al. Melatonin attenuates scopolamine-induced memory/synaptic disorder by rescuing EPACs/miR-124/Egrl pathway // Mol. Neurobiol. - 2013. - V. 47. - N. 1. - P. 373-381.

170. Wei X.Y., Yang J.Y., Wang J.H., Wu C.F. Anxiolytic effect of saponins from Panax quinquefolium in mice // J. Ethnopharmacol. - 2007. - V. 111. -N. 3.-P. 613-618.

171.Wilhelmsen M., Rosenberg J., Gögenur I. Anxiolytical, analgesic and sedative effects of melatonin in the perioperative phase // Ugeskr Laeger. -2011. - V. 173.-N. 20.-P. 1424-1427.

172.Woelk H., Arnoldt K.H., Kieser M., Hoerr R. Ginkgo biloba special extract EGb 761 in generalized anxiety disorder and adjustment disorder with anxious mood: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Psychiatr. Res. - 2007. - V. 41. - N. 6. - P. 472-480.

173.Yamamoto Y., Adachi Y., Fujii Y., Kamei C. Effect of Ginkgo biloba extract on memory deficits in radial maze performance induced by some drugs in rats // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2005. - V. 25. -N. 2.-P. 85-90.

174. Yang J.H., Han S.J., Ryu J.H. et al. Ginsenoside Rh2 ameliorates scopol-amine-induced learning deficit in mice // Biol Pharm Bull. - 2009. - V. 32. -N. 10.-P. 1710-1715.

175. Yang Y.L., Su Y.W., Ng M.C. et al. Extract of Ginkgo biloba EGb 761 facilitates fear conditioning measured by fear-potentiated startle // Neurosci Lett. -2005. - V. 383.-N. 1-2.-P. 145-150.

176.Yu C., Fu F., Yu X. et al. Cardioprotective effect of ocotillol, a derivate of pseudoginsenoside by isoproterinol in rats // Arzheimittelforchung. - 2007. -V. 57.-N. 9.-P. 568-572.

177. Zongwei C., Lee F. S., Wang X.R., Yu W.J. A capsule review of recent studies on the application of mass spectrometry in the analysis of Chinese medicinal herbs // J. Mass Spectrom. - 2002. - V. 37. - P. 1013-1024.

178. Zhou C.Q., Zhang Y. Immunomodulatory effect of Indian ginseng root extract on immunodeficiency mice // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. - 2008. -V. 33.-N. 16.-P. 2014-2018.