Роль аутофагии и рецепторного статуса половых гормонов в развитии папиллярного рака щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна

• Ковалева Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Папиллярный рак щитовидной железы: эпидемиология, молекулярные механизмы развития и способы оценки риска рецидивирования

1.2 Роль аутофагия в развития папиллярного рака щитовидной железы

1.3 Сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR как ключевой регулятор аутофагии при ПРЩЖ

1.4 Роль рецепторов стероидных гормонов и их коактиваторов в развитии ПРЩЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.2 Материал исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Выделение нуклеиновых кислот

2.3.2 Определение уровня экспрессии исследуемых генов

2.3.3 Определение мутации БЯАГУбООЕ

2.3.4 Определение содержания белков методом Вестерн блоттинг

2.3.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Экспрессионный профиль транскрипционных, ростовых факторов и компонентов сигнального каскада РВК/ЛКТ/шТОЯ при ПРЩЖ

3.1.1 Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов, компонентов сигнального каскада РВК/ЛКТ/шТОЯ в опухолях щитовидной железы

3.1.2 Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов, компонентов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR при ПРЩЖ в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли

3.2 Особенности гормональной рецепции, экспрессия коактиваторов стероидных гормонов, транскрипционных факторов БКЫЗЛ и ТШМ16 при ПРЩЖ

3.2.1 Экспрессия ЕБЯ1, ЕБЯ2, ЛЯ, транскрипционных факторов БКЫЗЛ и ТШМ16 в ткани ПРЩЖ в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли

3.2.2 Экспрессия генов и содержание белка SRC-1, SRC-3 в ткани ПРЩЖ в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли

3.2.3. Корреляционные связи между показателями экспрессии ЫСОЛ1, ИСОЛЗ и транскрипционных факторов, рецепторов стероидных гормонов

3.3 Экспрессия МЛР1ЬС3Б и содержание белка LC3B в ткани опухолевой патологии щитовидной железы

3.3.1 Экспрессия МЛР1ЬС3Б и содержание LC3B в ткани ПРЩЖ и доброкачественных новообразований

3.3.2 Экспрессия МЛР1ЬС3Б и содержание LC3B опухолевой ткани в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли

3.3.3 Корреляционные связи LC3B, компонентов PI3K/AKT/mTOR сигнального каскада при ПРЩЖ и доброкачественных новообразованиях ЩЖ

3.4 Экспрессионный профиль молекулярных маркеров ткани первичной опухоли и метастазов папиллярного рака щитовидной железы в регионарные лимфатические узлы, связь с конкордатностью мутации БЯЛГ

3.5 Анализ прогностической значимости молекулярных маркеров

3.5.1 Предсказание риска прорастания капсулы щитовидной железы на основании молекулярных маркеров опухоли

3.5.2. Изучение связи изучаемых параметров с общей и безрецидивной

выживаемостью больных ПРЩЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутофагии и рецепторного статуса половых гормонов в развитии папиллярного рака щитовидной железы»

Актуальность исследования

В последние три десятилетия во всём мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ) [3-4, 117, 143]. Большинство случаев РЩЖ составляют папиллярный (ПРЩЖ) и фолликулярный рак ЩЖ (ФРЩЖ), которые происходят из фолликулярных клеток. В процентном соотношении ПРЩЖ и ФРЩЖ составляют около 79% и 13%, соответственно, от общего числа случаев РЩЖ [149]. Злокачественные новообразования (ЗНО) РЩЖ, происходящие из фолликулярного эпителия, представлены опухолями с низкой степенью злокачественности, однако основную проблему лечения представляют рецидивы заболевания, которые возникают у трети пациентов после проведения хирургического лечения [5, 107]. В последние годы растёт частота обнаружения агрессивных форм ПРЩЖ, в том числе ввиду повсеместного внедрения скрининга и доступности ультразвукового исследования шеи [5, 64, 93].

Существующие на сегодня шкалы оценки риска развития рецидива ПРЩЖ основаны на клинико-морфологических параметрах опухоли и не учитывают индивидуальные молекулярно-биологические особенности опухоли [135]. Наиболее известная и широко применяемая шкала Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА) представляет собой основанную на клинико-морфологических характеристиках опухоли систему оценки риска рецидивирования и позволяет соотнести пациентов в группы низкого, промежуточного или высокого риска [12]. Пациенты группы промежуточного риска по шкале АТА имеют риск 5-летнего рецидивирования ПРЩЖ в пределах 10-30%, однако отсутствует единая конкретная тактика лечения и ведения пациентов данной группы. Поиск новых эффективных молекулярных маркеров для прогноза при РЩЖ поддержан рекомендациями Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА) для групп цитологических заключений Бетесда III и IV [12, 143]. Необходимость разработки персонализированных подходов к терапии обуславливает поиск новых прогностических молекулярно-биологических маркеров, позволяющих с высокой точностью предсказывать течение и исход заболевания.

Инициация и прогрессирование ПРЩЖ включают в себя множественные генетические и эпигенетические нарушения, среди которых ключевую роль играют мутации генов сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT/mTOR [149]. Наиболее известными генетическими нарушениями сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR при ПРЩЖ являются инактивирующие мутации и делеции PTEN, мутации и амплификации PI3KCA и мутации AKT1 [71]. Точечные протоонкогенные мутации RAS и BRAF являются самыми распространёнными генетическими нарушениями в сигнальном каскаде MAPK при ПРЩЖ. По различным оценкам, у 40-50% пациентов с ПРЩЖ обнаруживается мутация BRAFV600E в ткани первичной опухоли, что делает её наиболее распространенной аберрацией при данном заболевании [71]. Присутствие мутации BRAFV600E приводит к конститутивной активации экспрессии ростовых и транскрипционных факторов при снижении передачи сигнала PI3K/AKT/mTOR, который, в свою очередь, ответственен за регуляцию аутофагии [134]. Большинство инкапсулированных опухолей ЩЖ с преобладающим паттерном фолликулярного роста демонстрируют RAS-подобный молекулярный профиль. В то же время опухоли ЩЖ с BRAFV600E-подобным профилем имеют инфильтративный рост и ярко выраженную ядерную атипию. Оба молекулярных профиля опухолей ЩЖ способны приобретать дополнительные генетические изменения и, как следствие, прогрессировать до рака высокой степени злокачественности [64].

Известно, что аутофагия играет роль в развитии многих заболеваний щитовидной железы, и появляется все больше исследований, подтверждающих связь процессов аутофагии с прогрессированием ПРЩЖ [63, 110, 158]. Каскады PI3K/AKT/mTOR и MAPK являются одними из основных регуляторов процессов аутофагии в нормальных и опухолевых клетках щитовидной железы, наряду с транскрипционными, ростовыми факторами и рецепторами стероидных гормонов. Кроме того, выявлена связь содержания белков аутофагии в ткани опухоли с мутацией BRAFV600E, а также влияние данной ассоциации на вероятность развития рецидива заболевания в отдалённом периоде наблюдения [32].

В настоящее время неизвестно, может ли нацеливание на аутофагию стать основной стратегией при ПРЩЖ, однако оценка аутофагии в ассоциации с

регуляторными молекулами может стать ценной для стратификации риска развития рецидива заболевания [154]. Вероятно, молекулярно-биологические параметры опухоли щитовидной железы, ассоциированные с аутофагией, транскрипционными и ростовыми факторами, определяют исход ПРЩЖ.

Степень разработанности темы

В настоящее время достаточно широко исследуются молекулярные механизмы опухолевой прогрессии ПРЩЖ. Реализуемый в клинической практике подход к оценке риска рецидивирования ПРЩЖ основан на клинических, гистологических и генетических показателях опухоли [33]. Основным способом дооперационной диагностики рака щитовидной железы является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием. В настоящее время используется классификация опухолевых поражений ЩЖ по системе Bethesda [11]. ТАБ с последующим цитологическим заключением требует большого опыта от исполнителя анализа и может привести к ошибочному диагнозу [69]. Существует ряд молекулярно-генетических маркеров, применяемых при методе иммуногистохимического окрашивания опухолевой ткани, а также проводится определение мутаций генов BRAF и RET для уточнения дальнейшей тактики лечения. Известно, что универсальные внутриклеточные каскады PI3K/AKT/mTOR и RAS/Raf/MAPK вовлечены в процессы пролиферации, выживания и метастазирования опухолевых клеток, а также регулируют процессы аутофагии [35, 51, 137]. Результаты многих исследований демонстрируют связь мутации BRAFV600E с клинико-морфологическими особенностями опухолей группы высокого риска, такими как метастазирование в лимфатические узлы, экстратиреоидная инвазия и частота рецидивов [40]. Однако при учёте ряда факторов, таких как возрастная категория и половая принадлежность пациентов, прогностическая ценность мутации BRAFV600E при ПРЩЖ может быть скорректирована [93]. Установлено, что высокий уровень экспрессии гена эстрогенового рецептора (ESR1) и высокий коэффициент экспрессии ESR1/ESR2 были связаны с агрессивными прогностическими факторами и худшей общей выживаемостью у женщин с ПРЩЖ [94, 150]. В результате

исследования прогностической значимости прямых маркеров аутофагии при ПРЩЖ было обнаружено, что низкий уровень экспрессии БСИ1 и высокий уровень экспрессии МЛР1ЬС3Б в опухолевой ткани связаны с высоким риском рецидивов ПРЩЖ [120].

Цель исследования: изучить экспрессию транскрипционных, ростовых факторов, особенности гормональной рецепции и белка сборки аутофагосом LC3B в ткани папиллярного рака щитовидной железы в сравнении с соответствующими показателями при доброкачественных заболеваниях ЩЖ, а также в связи с клинико -морфологическими параметрами злокачественного процесса и его исходом.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию транскрипционных, ростовых факторов и компонентов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR, ERa, ERp, Л^ Р^ Bm-3a и TRIM16, экспрессию генов и содержание белка SRC-1, SRC-3, LC3B в ткани папиллярного рака щитовидной железы по сравнению с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы.

2. Определить связь экспрессии транскрипционных, ростовых факторов и компонентов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR, ERa, ERP, А^ PR, Bm-3a, TRIM16, экспрессии генов и содержания белка SRC-1, SRC-3, LC3B с клинико-морфологическими параметрами опухоли, а также их изменения в первичной опухоли и ткани регионарных метастазов.

3. Исследовать связь экспрессии транскрипционных, ростовых факторов и компонентов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR, ERa, ERP, AR, PR, Bm-3a и TRIM16, экспрессии генов и содержания белка SRC-1, SRC-3, LC3B со статусом мутации БЯЛГУ600Е в первичной опухоли и в ткани регионарных метастазов.

4. Построить математическую модель для предсказания риска инвазии опухоли в капсулу при папиллярном раке щитовидной железы.

5. Оценить связь экспрессии генов транскрипционных, ростовых факторов и компонентов сигнального каскада PI3K/AKT/mTOR, ERa, ERP, AR, PR, Вт-3а и

TRIM16, экспрессии генов и содержания белка SRC-1, SRC-3, LC3B с общей и безрецидивной выживаемостью у больных папиллярным раком щитовидной железы.

Научная новизна

Впервые совместно изучена экспрессия транскрипционных, ростовых факторов, компонентов сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, особенности гормональной рецепции, ко-активаторов стероидных рецепторов в опухолевой ткани папиллярного рака щитовидной железы. Получены новые фундаментальные данные, подтверждающие значимость прогностического потенциала молекулярных маркеров в формировании особенностей инвазии опухоли и развития рецидивов заболевания. Впервые показана прогностическая значимость экспрессии гена 4EBP1 в предсказании инвазии опухоли в капсулу щитовидной железы, а экспрессии генов ESR2 и NFKB1 - в предсказании риска прогрессирования ПРЩЖ. Выявлено несоответствие мутационного статуса BRAFV600E первичной опухоли ПРЩЖ и ткани регионарных метастазов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение молекулярных особенностей папиллярного рака щитовидной железы расширило фундаментальные представления о механизмах опухолевой прогрессии. Предложены дополнительные молекулярные маркеры развития и прогноза заболевания. Рост экспрессии гена MAP1LC3B и содержания белка LC3B наблюдается у больных с инвазией опухоли в капсулу щитовидной железы. Создана модель логистической регрессии для прогнозирования риска прорастания капсулы при ПРЩЖ на основе исследования экспрессии гена 4EBP1 и клинико-морфологических параметров опухоли. Прогноз безрецидивной и общей выживаемости больных ПРЩЖ ассоциирован с экспрессией генов ESR2 и NFKB1.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ткань папиллярного рака щитовидной железы характеризуется гиперэкспрессией ростовых факторов, компонентов PI3K/AKT/mTOR сигнального пути, рецепторов стероидных гормонов, коактиваторов стероидных рецепторов с

вовлечением процессов аутофагии по сравнению с доброкачественными новообразованиями щитовидной железы.

2. Высокий риск развития рецидивов заболевания связан с низкой экспрессией генов 4ЕБР1, ЕБЯ2 и высокой экспрессией гена СЯЛГ в опухоли ПРЩЖ. Маркером прогноза общей выживаемости является показатель экспрессии гена №КБ1.

3. Экспрессия гена 4ЕБР1 в опухоли, клинико-морфологические параметры, такие как возраст пациента, размер первичной опухоли, вовлеченность регионарных лимфоузлов являются прогностическим показателем для оценки риска прорастания опухолью капсулы щитовидной железы для пациентов из группы промежуточного риска.

Степень достоверности результатов исследования

Исследование проводилось с одобрения локального этического комитета по биомедицинской этике НИИ онкологии Томского НИМЦ. Все пациенты были включены в исследование на основании информированного добровольного согласия. Диссертационная работа прошла проверку этической комиссии и экспертную оценку корректности статистической обработки данных. Исследование выполнено с использованном современного, высокотехнологичного оборудования и общепризнанных методов молекулярной биологии. Выводы, положения и рекомендации, приведённые в работе, основаны на фактических данных, полученных в результате исследования достаточного объёма клинического материала.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Нур-Султан, 2022 год), Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2022 год), VIII Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2022), Всероссийском конгрессе молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2022).

Публикации

По теме исследования опубликованы 9 работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, 1 статья в международном рецензируемом издании, тезисы докладов на российских и международных конференциях, получено 2 патента.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в клиническую практику НИИ онкологии Томского НИМЦ, также в учебный процесс кафедры биохимии и молекулярной биологи с курсом клинической лабораторной диагностики по дисциплине «Биохимия злокачественного роста» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором проведен обзор литературы по теме диссертации, что позволило сформировать актуальную и обоснованную концепцию исследования, выполнен полный цикл экспериментальных исследований, включая сбор материала, выделение и обработку биоматериала, проведение экспериментальных методик, статистическую обработку и анализ данных. Автором самостоятельно написан текст диссертации, в котором последовательно изложены результаты исследования. Разработка дизайна и методологии исследования, а также подготовка научных публикаций проводились совместно с научными руководителями.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований),

выводов, списка условных сокращений, и указателя литературы, включающего 1 60 источников, из них 7 отечественных и 153 иностранных. Работа содержит 40 таблиц и 12 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Папиллярный рак щитовидной железы: эпидемиология, молекулярные механизмы развития и способы оценки риска рецидивирования

В последние три десятилетия во всём мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ) [3-4, 117-118, 132, 143]. В России наблюдается рост заболеваемости РЩЖ и согласно отчёту Российского Центра МНИОИ им. П.А. Герцена, прирост пациентов с впервые выявленным РЩЖ в период с 2011 по 2021 год составил 33,8% среди лиц обоих полов [4]. В США заболеваемость ПРЩЖ увеличилась с 3,8 на 100 000 человек в 1975 году до 12,0 на 100 000 человек в 2023 году [135]. Показатели заболеваемости фолликулярным, анапластическим и медуллярным РЩЖ последние 30 лет не претерпевали значительных изменений и оставались относительно стабильными [1, 143]. Наибольшее количество случаев заболевания приходится на возрастную группу от 50 до 69 лет, у лиц старше 70 лет заболеваемость также остаётся высокой среди представителей обоих полов [3-4]. У пациентов детского возраста РЩЖ встречается реже, чем у взрослых, и имеет более агрессивный характер течения, особенно у детей младшего возраста [ 93]. Помимо возрастных особенностей, в общемировой статистике заболеваемости РЩЖ отмечается гендерный дисбаланс [148]. Например, в 2022 году в России заболеваемость ПРЩЖ у женщин составила 17,2 случаев на 100 000 населения, а у мужчин - 1,8 случая на 100 000 населения [4]. К наиболее важным факторам, индуцирующим развитие РЩЖ, относят ионизирующее излучение, хронический дефицит йода, повышенную концентрацию тиреотропного гормона гипофиза, а также наследственные мутации [160]. Щитовидную железу классифицируют как радиочувствительный орган, эпителиальные клетки которого имеют наибольшую радиочувствительность ввиду их активной пролиферации. Данная особенность является причиной повышенного риск развития РЩЖ у лиц, получивших большие дозы облучения в детском возрасте [145].

Актуальная классификация опухолей ЩЖ, разработанная ВОЗ, основана на развитии злокачественного новообразования (ЗНО) из фолликулярных клеток (типы А и В), С-клеток и клеток нетиреоидного происхождения. Опухоли, определяемые

как папиллярный рак щитовидной железы и фолликулярный рак щитовидной железы (ФРЩЖ), составляют большинство и происходят из фолликулярных клеток. В процентном соотношении ПРЩЖ и ФРЩЖ являются наиболее распространенными среди ЗНО щитовидной железы, составляя 79% и 13% от общей когорты заболевших, соответственно [9, 148]. Другой формой высокодифференцированной опухоли ЩЖ, происходящей из фолликулярных клеток, является гюртлеклеточная карцинома -редкая форма, которая ранее считалась вариантом ФРЩЖ. Медуллярный рак щитовидной железы, возникающий из парафолликулярных С-клеток, составляет около 4% от всех случаев РЩЖ. Согласно данным, от 13% до 15% случаев дифференцированных карцином ЩЖ демонстрируют агрессивное поведение и инвазию в окружающие структуры, а в некоторых случаях прогрессируют до нерезектабельных форм заболевания [101]. К недифференцированным опухолям щитовидной железы относят анапластический рак и низкодифференцированный рак, которые являются редкими подтипами рака щитовидной железы с крайне агрессивным течением [2, 5]. Классификация опухолей щитовидной железы представлена как на основе классической гистопатологии, так и на основе молекулярного патогенеза [9]. Большинство инкапсулированных/локализованных опухолей ЩЖ с преобладающим паттерном фолликулярного роста демонстрируют молекулярный профиль, подобный RAS. В то же время, опухоли ЩЖ с молекулярным профилем, подобным BRAFV600E, имеют инфильтративный рост с ярко выраженной ядерной атипией. Оба молекулярных профиля опухолей ЩЖ способны приобретать дополнительные генетические изменения и, как следствие, прогрессировать до рака высокой степени злокачественности [64, 81]. Совершенствование диагностических методов, таких как УЗИ, процедура биопсии, в том числе ТАБ, позволили выявлять небольшие опухоли РЩЖ, однако спровоцировали рост числа случаев гипердиагностики [10]. Большинство случаев ПРЩЖ представлено опухолями с низкой степенью злокачественности, медленным ростом и метастазированием, однако основную проблему лечения заболевания представляют рецидивы опухоли, которые возникают у трети пациентов после проведения хирургического лечения [5, 88, 107]. Поиск эффективных молекулярных маркёров для диагностики и прогноза

при РЩЖ поддержан рекомендациями АТА для групп цитологических заключений Bethesda III и IV с целью уменьшения количества диагностических операций [12].

Реализуемый в клинической практике подход к оценке риска рецидивирования ПРЩЖ основан на клинических, гистологических и генетических показателях опухоли [68, 102]. К клинико-морфологическим факторам, определяющим риск развития рецидива относят размер первичной опухоли (критерий T), наличие метастазов в лимфатические узлы и инвазии опухоли в капсулу ЩЖ [86, 100-103]. Фолликулярный вариант рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор при ПРЩЖ [82]. Риск рецидива ПРЩЖ может быть связан с наличием мутаций BRAF и RAS. Мутации BRAF являются наиболее распространенными генетическими изменениями при ПРЩЖ, а мутации BRAFV600E связаны с более высоким риском рецидивирования, чем BRAFV600K [139]. Разработанная в 2015 году прогностическая шкала Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА), основанная на вышеперечисленных показателях, является удобным и наиболее широко используемым инструментом для оценки риска рецидивирования ПРЩЖ у пациентов после хирургического лечения ввиду её репрезентативности [12]. Шкала не учитывает все факторы, которые могут быть связаны с риском рецидивирования ПРЩЖ, такие как возраст, пол пациента, наличие семейного анамнеза РЩЖ, а также индивидуальные молекулярно-генетические сойства опухоли. Прогностические шкалы AGES, AMES, MACIS оценки имеют меньшую репрезентативность в сравнении со шкалой АТА, не учитывают молекулярной биологии опухоли, а отдельные шкалы имеют собственные значительные недостатки. Так, шкала AMES имеет низкую прогностическую точность в отношении пациентов с микрокарциномами ПРЩЖ (менее 1 см), а также пациентов с фолликулярным ПРЩЖ [37]. Перечисленные системы оценки основаны на клинико -морфологических параметрах РЩЖ и так же, как и шкала АТА, позволяют соотнести пациента к группе низкого, промежуточного или высокого риска развития рецидива. Пациенты группы промежуточного риска имеют риск 5-летнего рецидивирования ПРЩЖ в пределах 10-30%, однако отсутствует единая конкретная тактика лечения и ведения пациентов данной группы. В связи с чем поиск новых эффективных молекулярных маркёров для

прогноза при РЩЖ поддержан рекомендациями Американской Тиреоидологической Ассоциации для групп цитологических заключений Bethesda III и IV, что соответствует группам промежуточного и высокого риска развития рецидива [12].

Разрабатывается ряд прогностических моделей и панелей, основанных на молекулярно-генетических свойствах опухоли ПРЩЖ. Эти модели могут быть более точными, чем традиционные шкалы, основанные на клинических параметрах опухоли. Одним из наиболее перспективных направлений является разработка панелей, которые оценивают уровень экспрессии различных генов в опухоли. Например, на основе результатов исследования уровня экспрессии 112 генов и некоторых мутаций в опухоли РЩЖ у 238 пациентов разработана коммерческая панель THyroSeq с чувствительностью 90% и специфичностью 86% [144]. Точность и специфичность панели ThyroSeq выше, чем у шкалы АТА, однако имеется ряд недостатков, таких как высокая себестоимость анализа и большое количество ложноположительных результатов исследования [132].

В настоящее время ведутся исследования по оценке эффективности новых прогностических моделей в клинических условиях и поиску новых прогностических маркеров. Результаты этих исследований могут привести к пересмотру существующих рекомендаций по лечению ПРЩЖ.

1.2 Роль аутофагия в развития папиллярного рака щитовидной железы

Аутофагия — адаптивный внутриклеточный процесс катаболической деградации, при котором повреждённый или избыточный цитоплазматический материал, именуемый аутофагическим грузом, транспортируется в лизосомы для разрушения гидролазами с образованием нуклеотидов, аминокислот, жирных кислот, сахаров, АТФ и последующим высвобождением в цитозоль [20, 75, 77]. Важной особенностью аутофагии является то, что в отличии от протеасомной системы деградации, которая устраняет сравнительно небольшие полипептиды, аутофагический груз включает крупные и гетерогенные макромолекулярные компоненты цитоплазмы, такие как повреждённые или аномальные белковые агрегаты, органеллы, липидные капли, части ядра и даже лизосомы [46, 55]. По

морфологии и механике процесса выделяют три основных типа аутофагии: микроаутофагия, шаперон-опосредованная аутофагия и макроаутофагия, которую принято называть аутофагией [47, 153-155]. Обобщающей характеристикой всех трёх морфологических типов аутофагии является способность доставлять цитозольные субстраты к лизосоме, однако отличаются способом доставки груза. При макроаутофагии происходит формирование одномембранного фагофора из участка цитоплазмы, содержащей клеточный груз, мембрана которого в результате деления мембраны клетки замыкается в двухмембранную аутофагосому [19]. На следующем этапе внешняя мембрана аутофагосомы сливается с мембраной лизосомы формируя аутофаголизосомы, или макроаутофагического тельца, в котором и происходит дальнейший процесс деградации груза [91]. При микроаутофагии цитозольное содержимое захватывается путём инвагинации лизосомальной мембраны и проникает в её просвет без этапа образования аутофаголизосомы [106, 138]. Микро- и макроаутофагия протекают при непосредственном образовании везикул, тем не менее, описана шаперон-опосредованная аутофагия, при которой груз доставляется из цитозоля к лизосомальной мембране, непосредственно проникая через неё благодаря скоординированным действиям белков-шаперонов [28, 87]. Долгое время считалось, что аутофагия является неселективным процессом, однако исследования последних 20 лет указывают на то, что аутофагия избирательно устраняет избыточный или потенциально вредный клеточный материал, обеспечивая питательными веществами жизненно важные клетки и модулируя клеточные функции во время голодания и других форм стресса [72]. Аутофагия активируется при дефиците питательных веществ, внедрении патогена, гипоксических условиях, а также в раковых клетках как механизм выживания [42].

Основными посредниками процесса аутофагии являются Atg-белки, кодируемых генамиЛТО и отвечающие за образование аутофагосом. Такие белки как Beclin1, ЦЬЮ, LC3/Atg8 и Atg1 играют критическую роль на этапах инициации аутофагии и сборки аутофагосом [110]. На транскрипционном уровне регуляция аутофагии может осуществляться за счёт эпигенетических модификаций ДНК и гистонов, а также за счёт воздействия транскрипционных факторов. Показано, что в

опухолевых клетках транскрипционные факторы стрессового ответа семейства кВ проявляют про-аутофагическое воздействие за счёт регуляции экспрессии BNIP3, который способствует биогенезу аутофагосом [146]. Накоплены данные, свидетельствующие о том, что аутофагия может играть двойственную роль при раке. На ранних стадиях онкогенеза аутофагия демонстрирует опухоль-супрессирующие функции, а в сформировавшихся опухолях способствует выживанию, обеспечивая опухолевые клетки энергетическими субстратами [30, 120, 146]. Имеются доказательства наличия опухолесупрессирующих функций в зависимости конкретного типа опухоли, стадии заболевания и микроокружения [26, 74].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бельцевич, Д. Г. Национальные клинические рекомендации Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых / Д. Г. Бельцевич, В. Э. Ванушко // Эндокринная хиругия. - 2017. - № 1.

2. Гистологическая и молекулярно-генетическая характеристика клинически агрессивных вариантов папиллярного рака щитовидной железы / А. В. Боголюбова, А. Ю. Абросимов, Л. С. Селиванова [и др.] // Архив патологии. -2019. - Том. 81, №1. - С. 46-51.

3. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова // М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. -2021. - С 252.

4. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России. - 2022. - С 133-151.

5. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых пациентов / Е. Л. Чойнзонов, И. В. Решетов., С.А. Иванов // Эндокринная хирургия. - 2022. -Т. 16, 2. - С. 5-29.

6. Спирина, Л. В. Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов и компонентов AKT/mTOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы / Л. В. Спирина, С. Ю. Чижевская, И. В. Кондакова // Проблемы эндокринологии. - 2018. - Том. 64. - С. 208-215.

7. Рецепция половых стероидных гормонов в ткани папиллярного рака щитовидной железы, связь с экспрессией и содержанием транскрипционных факторов Bm-3a и TRIM16 / Л.В. Спирина, С. Ю. Чижевская, И. В. Кондакова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Том 166. - С. 195-199.

8. Aberrant expression of androgen receptor associated with high cancer risk and extrathyroidal extension in papillary thyroid carcinoma / C.K. Chou C, S.Y. Chi, F.F. Chou [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, N 5. - P.1109.

9. Agrawal, N. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma/ N. Agrawal // Cell. - 2014. - Vol. 159, N 3. - P.676-90.

10.Ahn, H. S. Ultrasonographic and cytologic assessments of follicular neoplasms of the thyroid: Predictive features differentiating follicular carcinoma from follicular adenoma / H. S. Ahn, H.S. Kim, M. J. Hong // PLoS One. - 2022. - Vol. 17, N 7. -P.e0271437.

11. Alexander, E.K. Diagnosis of thyroid nodules / E. K. Alexander // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2022. - Vol. 10, N 7. - P. 533-539.

12. American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer / B. R. Haugen, E. K. Alexander, K. C. Bible [et al.] // Thyroid. - 2016. -Vol. 26, N 1. - P. 1-133.

13. Analysis of RAS mutation in thyroid nodular hyperplasia and follicular neoplasm in a Korean population / S. H. Jeong, H. S. Hong, E. H. Lee [et al.] // Endocrinol. Diabetes Metab. - 2018. - Vol. 1, № 4. - P. e00040.

14. Androgen activity is associated with pd-l1 downregulation in thyroid cancer / T.G. O'Connell, S. Dadafarin, M. Jones. [et al.] // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - Vol. 9. - P. 663130.

15. Androgen receptor activation decreases proliferation in thyroid cancer cells / M.E. Jones, T.J. O'Connell, H. Zhao [et al.] // J. Cell Biochem. - 2021. - Vol. 10. - P. 29934.

16. Androgen receptor activation induces senescence in thyroid cancer cells / A. Gupta, M. Carnazza, M. Jones [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N 8. - 2198.

17. A novel gene panel for prediction of lymph-node metastasis and recurrence in patients with thyroid cancer/ E. M. L. Ruiz, T. Niu, M. Zerfaoui // Surgery. - 2020. -Vol. 167, N 1. - P. 73-79.

18. Asf1b: a possible prognostic marker, therapeutic target, and predictor of immunotherapy in male thyroid carcinoma / W. Qiu, X. Wu, H. Shi [et al.] // Front. Oncol. - 2022. - Vol. 12. - P. 678025.

19. Autophagy in tumorigenesis and cancer therapy: Dr. Jekyll or Mr. Hyde? / S. Zhou, L. Zhao, M. Kuang [et al.] // Cancer Lett. - 2012. - № 323. - P. 115-127.

20. Autophagy and 3-Phosphoinositide-Dependent Kinase 1 (PDK1)-Related Kinome in Pagetic Osteoclasts / S. McManus, M. Bisson, R. Chamberland [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2016. - Vol. 31, N 7. - P. 1334-1343.

21. Autophagy activity is associated with membranous sodium iodide symporter expression and clinical response to radioiodine therapy in non-medullary thyroid cancer / T. S. Plantinga, M. H. Tesselaar, H. Morreau [et al.] // Autophagy. - 2016. -Vol. 12, N 7. - P. 1195-20.

22. Autophagy and intermittent fasting: the connection for cancer therapy? / F. Antunes, A. G. Erustes, A. J. Costa [et al.] // Clinics (Sao Paulo). - 2018. - Vol. 73. - P. e814s.

23. Autophagy-independent induction of LC3B through oxidative stress reveals its non-canonical role in anoikis of ovarian cancer cells / E.M. Satyavarapu, R. Das, C. Mandal [et al.] // Cell Death Dis. - 2018. - Vol. 9, N 10. - P. 934.

24. Autophagy in the physiological endometrium and cancer // L. Devis-Jauregui, N. Eritja, M. L. Davis [et al.] // Autophagy. - 2021. - Vol. 17, N 5. - P. 1077-1095.

25. Bertrand, F. E. The cross-talk of NOTCH and GSK-3 signaling in colon and other cancers / F. E. Bertrand // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. - 2020. - Vol. 1867, N 9. - P. 118738.

26.Autophagy maintains tumour growth through circulating arginine / L. Poillet-Perez, X. Xie, L. Zhan [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 563. - P. 569-573.

27.Autophagy regulates anti-angiogenic property of lenvatinib in thyroid cancer / L. Xue, Z. Gong, A. C. Vlantis // Am. J. Cancer Res. - 2023. - Vol.13, N 4. - P. 14571470.

28.Autophagy Sustains Pancreatic Cancer Growth through Both Cell-Autonomous and Nonautonomous Mechanisms / A. Yang, G. Herter-Sprie, H. Zhang // Cancer Discov. - 2018. Vol. 8, N 3. - P. 276-287.

29.BIRC7 promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis in papillary thyroid carcinoma through restraining autophagy / K. Liu, Q. Yu, H. Li [et al.] // Am. J. Cancer Res. - 2020. - Vol. 10, N 1. - 78-94.

30. Cadherin-6 promotes EMT and cancer metastasis by restraining autophagy / M. Gugnoni, V. Sancisi, G. Gandolfi [et al.] // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, N 5. - P. 667-677.

31. Cartwright, T. NFKB1: a Suppressor of Inflammation, Ageing and Cancer / T. Cartwright, N. D. Perkins, C. Wilson // FEBS Journal. - 2016. - Vol. 283, N 10. - P. 1812-22.

32. Cha, Y. J. Expression of Autophagy-Related Proteins in Hurthle Cell Neoplasm Is Different from That in Follicular Neoplasm / Y. J. Cha, H. M. Kim, J.S. Koo // Dis Markers. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1372387.

33.Cibas, E.S. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology / E.S. Cibas, S.Z. Ali // Thyroid. - 2017. - Vol. 27, N 11. - P. 1341-1346.

34.Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations / M. Dankner, A. A. N. Rose, S. Rajkumar // Classifying Oncogene. - 2018. - Vol. 37, N 24. - P. 3183-3199.

35. Clinical Implications of mTOR Expression in Papillary Thyroid Cancer-A Systematic Review / A. Derwich, M. Sykutera, B. Brominska [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N 6. - P. 1665.

36. Clinical Impact of Androgen Receptor-Suppressing miR-146b Expression in Papillary Thyroid Cancer Aggressiveness // C.K. Chou, S.Y. Chi, Y.Y. Hung [et al.] / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2023. - Vol. 108, N 11. - P. 2852-2861.

37.Comparison of prognostic scoring systems in follicular thyroid cancer / K.W. Teo, N. K. Yuan, W. B. Tan [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2017. - Vol. 99, N 6. - P. 479-484.

38.Concomitant high expression of ERa36, GRP78 and GRP94 is associated with aggressive papillary thyroid cancer behavior / Y. J. Dai, Y. B. Qiu, R. Jiang [et al.] Cell Oncol. (Dordr). - 2018. - Vol. 41, N 3. - P. 269-282.

39.Culig, Z. Studies on Steroid Receptor Coactivators in Prostate Cancer / Z. Culig, & F. R. Santer // Prostate Cancer. - 2018. - Vol. 15. - P. 259-262.

40.Czarniecka, A. Oczko-Wojciechowska M, Barczynski M. BRAF V600E mutation in prognostication of papillary thyroid cancer (PTC) recurrence /A. Czarniecka, Oczko-M. Wojciechowska, M. Barczynski // Gland Surg. - 2016. - Vol. 5, N 5. - P. 495505.

41. Daniels, G. H. Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Hybrid or Mixture? / G. H. Daniels // Thyroid. - 2016. - Vol. 26, N 7. - P. 872-874.

42. Debnath, J. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer / J. Debnath, N. Gammoh, K. M. Ryan // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2023. - Vol. 24, N 8. - P. 560575.

43. Decreased Expression of Estrogen Receptors Is Associated with Tumorigenesis in Papillary Thyroid Carcinoma / C.K. Chou, S.Y. Chi, Y.Y. Hung [et al.] / Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, N 3. - P. 1015.

44. Deleyto-Seldas, N. The mTOR-Autophagy Axis and the Control of Metabolism / N. Deleyto-Seldas, A. Efeyan // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - Vol. 1, N 9. - P. 655731.

45.Differential Effects of Estrogen Receptor Alpha and Beta on Endogenous Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma in Papillary Thyroid Cancer / S. Yang, Z. Gong, Z. Liu [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). 2021. - Vol. 12. - P. 708248.

46. Dikic, I. Proteasomal and Autophagic Degradation Systems / I. Dikic // Annu. Rev. Biochem. - 2017. - Vol. 86. - P.193-224.

47. Dikic, I. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy / I. Dikic, Z. Elazar // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2018. - Vol. 19, N 6. - P. 349-364.

48.Ediriweera, M.K. Role of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in ovarian cancer: Biological and therapeutic significance / Semin. Cancer Biol. // M.K. Ediriweera, K.H. Tennekoon, S.R. Samarakoon. - 2019. - Vol. 59. - P. 147-160.

49. Establishing a prediction model for lateral neck lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma / S. Jin, B. Wuyuntu, Y. Yun-Tian // Sci. Rep. -2018. - Vol. 8. - P. 17355.

50. Feedback Activation of SGK3 and AKT Contributes to Rapamycin Resistance by Reactivating mTORC1/4EBP1 Axis via TSC2 in Breast Cancer / H. Wang, F. Huang, Z. Zhang [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2019. - Vol. 15, N. 5. - P. 929-941.

51.FOXK2 promotes the proliferation of papillary thyroid cancer cell by down-regulating autophagy / S. Li, P. Wang, H. Ju // J. Cancer. - 2022. - Vol. 13, N 3. -858-868.

52. Fu, W. Regulation of mTORC2 Signaling / W. Fu, M.N. Hall // Genes (Basel). -2020. - Vol. 11, N 9. - P.1045.

53.Gender differential transcriptome in gastric and thyroid cancers / A. Sousa, M. Ferreira, C. Oliveira [et al.] // Front. Genet. - 2020. - Vol. 11. - P. 808.

54.Giani, C. Outcome of classical (CVPTC) and follicular (FVPTC) variants of papillary thyroid cancer: 15 years of follow-up / C. Giani, L. Torregrossa, P. Piaggi // Endocrine. - 2020. - Vol. 68, N 3. - P. 607-616.

55.Glick, D. Autophagy: cellular and molecular mechanisms / D. Glick, S. Barth, K. F. Macleod // J. Pathol. - 2010. - Vol. 221, N 1. - P. 3-12.

56.Global patterns and trends in incidence and mortality of thyroid cancer in children and adolescents: a population-based study / S. Vaccarella, J. Lortet-Tieulent, M. Colombet [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2021. - Vol. 9, N 3. - P. 144-152.

57.Giridharan, S. Mechanisms of NF-kB p65 and strategies for therapeutic manipulation / S. Giridharan, M. Srinivasan // J. Inflamm. Res. - 2018. - Vol. 30, N 11. - P.407-419.

58.Good or not good: Role of miR-18a in cancer biology / T. Kolenda, K. Guglas, M. Kopczynska [et al.] // Rep. Pract. Oncol. Radiother. - 2020. - Vol. 25, N 5. - P. 808819.

59.Hermida, M.A. GSK3 and its interactions with the PI3K/AKT/mTOR signalling network / M.A. Hermida, K. J. Dinesh, N. R. Leslie // Adv. Biol. Regul. - 2017. -Vol. 65. - P. 5-15.

60. Hormonal and reproductive risk factors of papillary thyroid cancer: A population-based case-control study in France / E. Cordina-Duverger, C. Leux, M. Neri [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2017. - Vol. 48. - P. 78-84.

61. Identification of the osteoarthritis signature gene PDK1 by machine learning and its regulatory mechanisms on chondrocyte autophagy and apoptosis / J. Meng, H. Du, H. Lv [et al.] // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 13. - P. 1072526.

62. Impact of Gender and Age on the Prognosis of Differentiated Thyroid Carcinoma: a Retrospective Analysis Based on SEER / D. Zhang, J. Tang, D. Kong [et al.] // Horm. Canc. - 2018. - Vol. 9. - P. 361-370.

63.Inhibition of autophagy mitigates cell migration and invasion in thyroid cancer T. M. Holm, Z. C. Bian, K. Manupati [et al.] // Surgery. - 2022. - Vol. 171, N 1. - P. 235244.

64. Jung, C.K. Update from the 2022 World Health Organization Classification of Thyroid Tumors: A Standardized Diagnostic Approach / C. K. Jung // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2022. - Vol. 37, N 5. - P. 703-718.

65. Kim H. M. Expression of Autophagy-Related Proteins in Different Types of Thyroid Cancer / H. M. Kim, E.-S. Kim, J. S. Koo // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, N 3. - P. 540.

66. Kim, M.H. Hif-1a Inhibitors Could Successfully Inhibit the Progression of Differentiated Thyroid Cancer in Vitro / M. H. Kim, T. H. Lee, J. S. Lee [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2020. - Vol. 13, N 9. - P. 208.

67. Kim, W. W. Clinical implications of the BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma and chronic lymphocytic thyroiditis / W. W. Kim, T. K. Ha, S. K. Bae // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2018. - Vol. 47, № 1. - P. 4.

68. Kobaly, K. Contemporary Management of Thyroid Nodules / K. Kobaly, C.S. Kim, S.J. Mandel // Annu. Rev. Med. - 2022. - Vol. 73. - P. 517-528.

69. Khaled, C.S. Interpretive Errors in Fine-Needle Aspiration of Thyroid: A 13-Year Institutional Experience in Lebanon // C.S. Khaled, I.M. Khalifeh, N.S. Shabb // Acta Cytol. - 2022. - Vol. 66, N 1. - P. 23-35.

70.Knockout of ASAP1 induces autophagy in papillary thyroid carcinoma by inhibiting the mTOR signaling pathway / N. Jiang, Y. Yang, G. Zhao [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2020. - Vol. 216, N 6. - P. 152950.

71. Laha, D., New Therapies for Advanced Thyroid Cancer / Laha D., Nilubol N., Boufraqech M. // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 2, N 11. - P. 82.

72. Lamark, T. Mechanisms of Selective Autophagy / T. Lamark, T. Johansen // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2021. - Vol. 37. - P. 143-169.

73. LC3/GABARAP family proteins: autophagy-(un)related functions / M. B. Schaaf, T.

G. Keulers, M. A. Vooijs [et al.] // FASEB J. - 2016. - Vol. 30, N. 12. - P. 39613978.

74.LC3-Associated Phagocytosis in Myeloid Cells Promotes Tumor Immune Tolerance / L. D. Cunha, M. Yang, R. Carter [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 175, N 2. - P. 429441.

75.Li, X. Autophagy and autophagy-related proteins in cancer / X. Li, S. He, B. Ma / Mol. Cancer // 2020. - Vol. 19, N 1. - P. 12.

76. MAPK Pathway Inhibitors in Thyroid Cancer: Preclinical and Clinical Data / L. Schubert, M. L. Mariko, J. Clerc [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N 3. -P. 710.

77.Miller, D.R. Autophagy and organelle homeostasis in cancer / D. R. Miller, A. Thorburn // Dev. Cell. - 2021. - Vol. 56, N 7. - P. 906-918.

78.Molecular Predictors for Advanced Papillary Thyroid Carcinoma Recurrence / T. P. de Castro, R. C. C. Penha, L. A. Buexm // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2019. -Vol. 10. - P. 839.

79. mTOR substrate phosphorylation in growth control / S. Battaglioni, D. Benjamin, M. Wälchli [et al.] // Cell. - 2022. - Vol. 185, N 11. - P. 1814-1836.

80. Mullany, L. K. Wound Healing-related Functions of the p160 Steroid Receptor Coactivator Family / L. K. Mullany, D. M. Lonard, B. W. O'Malley // Endocrinology. - 2021. - Vol. 162, N 3. - P. 232.

81. Nabhan, F. Thyroid cancer, recent advances in diagnosis and therapy / F. Nabhan, P.

H. Dedhia, M. D. Ringel // Int. J. Cancer. - 2021. - Vol. 149, № 5. - P. 984-992.

82.Neck recurrence in papillary thyroid carcinoma / R.A. Dedivitis, L. L. Matos, A. V. GuimarÄes [et al.] // Rev. Col. Bras .Cir. - 2020. - Vol. 47. - P. e20202545.

83. Neddylation of PTEN regulates its nuclear import and promotes tumor development / P. Xie, Z. Peng Z, Y. Chen [et al.] // Cell Res. - 2021. - Vol. 31, N 3. - P. 291-311.

84. New insights into intranuclear inclusions in thyroid carcinoma: Association with autophagy and with BRAFV600E mutation / S. Schwertheim, S. Theurer, H. Jastrow [et. al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, N 12. - P. e0226199.

85. Network analysis of SRC-1 reveals a novel transcription factor hub which regulates endocrine resistant breast cancer / A.L. Browne, S. Charmsaz, D. Vareslija [et al.] // Oncogene. - 2018. - Vol. 37. - P. 2008-2021.

86.Nomogram prediction for cervical lymph node metastasis in multifocal papillary thyroid microcarcinoma / W.H. Li, W.Y. Yu, J.R. Du [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2023. - Vol. 14. - P. 1140360.

87. Oku, M. Three Distinct Types of Microautophagy Based on Membrane Dynamics and Molecular Machineries / M. Oku, Y. Sakai // Bioessays. - 2018. - Vol. 40, N 6. - P. e1800008.

88. Papillary thyroid carcinoma: a cancer with an extremely diverse genetic background and prognosis / M. Gugnoni, V. Sancisi, G. Gandolfi [et. al.] // Pol. Arch. Intern. Med. 2017 - Vol. 127, N 6. - P. 388-389.

89. Papillary thyroid carcinoma with tracheal invasion: A case report / J. Zhang, C. Fu, K. Cui [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 38. - P. e17033.

90. Papillary Thyroid Cancer: Genetic Alterations and Molecular Biomarker Investigations / M.I. Abdullah, S.M. Junit, K.L. Ng [et al.] // Int. J. Med. - 2019. -Sci. - Vol. 16. - P. 450-460.

91.Papillary Thyroid Cancer-Aggressive Variants and Impact on Management: A Narrative Review / A. Coca-Pelaz, J. P. Shah, J. C. Hernandez-Prera [et al.] // Adv. Ther. 2020. - Vol. 37, N 7. - P. 3112-3128.

92. Paulson, V.A. Thyroid Cancer in the Pediatric Population / V.A. Paulson, E.R. Rudzinski, D.S. Hawkins // Genes (Basel). 2019. - Vol. 10, N 9. - P.723.

93. PDK1 inhibition reduces autophagy and cell senescence through the PI3K/AKT signalling pathway in a cigarette smoke mouse emphysema model / P. Zhang, Y. Jiang, X. Ye [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2023 - Vol. 25, N 5. - P. 223.

94.PES1 promotes the occurrence and development of papillary thyroid cancer by upregulating the ERa/ERp protein ratio / Y. B. Qiu, L. Y. Liao, R. Jiang [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P. 1032.

95.Phosphorylation of steroid receptor coactivator-3 (SRC-3) at serine 857 is regulated by the p38MAPK-MK2 axis and affects NF-KB-mediated transcription / A. Shrestha, H. Bruckmueller, H. Kildalsen [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 11388.

96. PI3K/AKT/mTOR and MAPK Signaling Pathways in Colorectal Cancer Pathogenesis: Where Are We Now? / C. Stefani, D. Miricescu D, I. I. Stanescu-Spinu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 9. - P. 10260.

97. PI3K/AKT/mTOR signaling in gastric cancer: Epigenetics and beyond / S. Fattahi, F. Amjadi-Moheb, R. Tabaripour [et al.] // Life Sci. - 2020. - Vol. 262. - P.118513.

98.PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Breast Cancer: From Molecular Landscape to Clinical Aspects / D. Miricescu, A. Totan, I.I. Stanescu-Spinu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 22, N 1. - P. 173.

99. Polyphyllin I induces autophagy and cell cycle arrest via inhibiting PDK1/Akt/mTOR signal and downregulating cyclin B1 in human gastric carcinoma HGC-27 cells / J. He, S. Yu, C. Guo [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2019. - Vol. 117. - P. 109189.

100. Preoperative predictors of lateral neck lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma / Z. Liu, J. Lei, Y. Liu [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96.

- P. e6240.

101. Preoperative neoadjuvant targeted therapy with apatinib for inoperable differentiated thyroid cancer: A case report / Y. Zhang, X. Deng, Z. Ding [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2021. - Vol. 100, N 12. - P. e25191.

102. Prognostic factors for recurrence in patients with papillary thyroid carcinoma / H. Tawil, M. F. Rojas, J. J. Santivanez [et al.] // Ear Nose Throat J. - 2023. - Vol.21.

- 1455613231158792.

103. PTEN loss is associated with follicular variant of Middle Eastern papillary thyroid carcinoma / S. Beg, A. K. Siraj, Z. Jehan [et al.] // Br. J. Cancer. - 2015. -Vol. 112, N 12. - P. 1938-43.

104. Puberty and sex in pediatric thyroid cancer: could expression of estrogen and progesterone receptors affect prognosis? / J. R. A. da Silva Breder, P. A. G. Alves, M. L. Araujo [et al.]. // Eur. Thyroid J. - 2022. - Vol. 11, N 2. - P. e210090.

105. Quantitative analysis of autophagy-related protein LC3B by quantum-dot-based molecular imaging. / X. Yu, J. Wu, Q. Wu [et al.] // Methods Cell Biol. - 2021. - Vol. 165. - P. 177-185.

106. Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer: Molecular Basis of Redifferentiation Therapies, Management, and Novel Therapies / M. Aashiq, D.A. Silverman, S. Na'ara // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, N 9. - P. 1382.

107. Rahbari, R. Thyroid cancer gender disparity / R. Rahbari, L. Zhang, E. Kebebew. Future Oncol. - 2010. - Vol. 6, N 11. - P. 1771-1779.

108. RBM47/SNHG5/FOXO3 axis activates autophagy and inhibits cell proliferation in papillary thyroid carcinoma / Y. Qin, W. Sun, Z. Wang [et al.] // Cell Death Dis. -2022. - Vol. 13, N 3. - P. 270.

109. Regulation of autophagy gene expression and its implications in cancer / S. P. Metur, Y. Lei, Z. Zhang [et al.] // J. Cell Sci. - 2023. - Vol. 136, N 10. - P. jcs260631.

110. Recent Advances in PI3 Kinase Inhibitors: Anticancer Activities and Structure-Activity Relationships / V. Asati, A. Anant, D. K. Mahapatra [et al.] // Mini Rev. Med. Chem. - 2022. - Vol. 22, N 16. - P. 2146-2165.

111. Reception of Sex Steroid Hormones in Thyroid Papillary Cancer Tissue and Relationship with Expression and Content of Transcription Factors Brn-3a and TRIM16 / L.V. Spirina, S.Y. Chizhevskaya, I.V. Kondakova [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2018. - Vol. 166, N 2. - P. 237-240.

112. Research progress in PRAS40 / Chen G., Zhu G., Zhang X. [et al.] // Zhong Nan Da Xue Bao Yi Xue Ban. - 2018. - Vol. 43, N 6. - P. 685-690.

113. Risk factors for lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma: a retrospective study / J. Gong, B. Zhu, W. Liu. [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2023. -Vol. 55. - P. 315-322.

114. Risk Patterns of Distant Metastases in Follicular, Papillary and Medullary Thyroid Cancer / A. Machens, K. Lorenz, F. Weber [et al.] // Horm. Metab. Res. -2022. - Vol. 54, N 1. - P. 7-11.

115. Risk and Prognostic Factors for BRAFV600E Mutations in Papillary Thyroid Carcinoma / X. Wei, X. Wang, J. Xiong [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2022. - Vol. 2022. - P. 9959649.

116. Schuck, S. Microautophagy - distinct molecular mechanisms handle cargoes of many sizes / S. Schuck // J. Cell Sci. - 2020. - Vol. 133, N 17. - P. jcs246322.

117. Seib, C.D. Evolving Understanding of the Epidemiology of Thyroid Cancer /

C.D. Seib, J.A. Sosa. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2019. - Vol. 48, N 1.

- P. 23-35.

118. Sex disparities in thyroid cancer: a SEER population study / P. Li, Y. Ding, M. Liu [et al.] // Gland Surg. - 2021. - Vol.10, N 12. - P. 3200-3210.

119. Sex Bias in Differentiated Thyroid Cancer / V. Suteau, M. Munier, C. Briet [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 23. - P. 12992.

120. Shi, Y.B. The new insights into autophagy in thyroid cancer progression/ Y. B. Shi, S. Y. Chen, R. B. Liu [et al.] // J. Transl. Med. - 2023. - Vol. 21, N 1. - P. 413.

121. Shobab, L. Sex Differences in Differentiated Thyroid Cancer / L. Shobab, K.

D. Burman, L. Wartofsky // Thyroid. - 2022. - Vol. 32, N. 3. - P. 224-235.

122. Signal pathway of estrogen and estrogen receptor in the development of thyroid cancer / J. Liu, T. Xu, L. Ma [et al.] // Front. Oncol. - 2021. - Vol 11. - P. 593479.

123. Skowron, K. J. Steroid receptor/coactivator binding inhibitors: An update / Skowron KJ, Booker K, Cheng C [et. al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2019. - Vol. 493.

- P. 110471.

124. Song, H. HIF-1a/YAP Signaling Rewrites Glucose/Iodine Metabolism Program to Promote Papillary Thyroid Cancer Progression / H. Song, Z. Qiu, Y. Wang [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2023. - Vol. 19, N 1. - P. 225-241.

125. Spirina, L.V. Molecular Profiling of Follicular Variant of Papillary Thyroid Cancer / L. V. Spirina, S. Y. Chizhevskaya, I. V. Kondakova // Bull. Exp. Biol. Med. - 2020. - Vol. 169, N 1. - P. 85-88.

126. Steroid receptor coactivator-3 as a target for anaplastic thyroid cancer / W.K. Lee, W.G. Kim, L. Fozzatti [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. 2020. - Vol. 27, N 4. -P. 209-220.

127. Steroid receptor coactivator-1 can regulate osteoblastogenesis independently of estrogen / R. J. Watters, R. J. Hartmaier, H. U. Osmanbeyoglu [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2017. - Vol. 448. - P. 21-27.

128. Steroid receptor coactivator-1 interacts with NF-kB to increase VEGFC levels in human thyroid cancer / B. Gao, L. Guo, D. Luo [et al.] // Biosci. Rep. - 2018. -Vol. 38. - P. BSR20180394.

129. Taniguchi, K. NF-kB, inflammation, immunity and cancer: coming of age / Taniguchi K, Karin M. Nat Rev Immunol. 2018. - Vol. 18, N 5. - P. 309-324.

130. Targeting mTOR for cancer therapy / H. Hua, Q. Kong, H. Zhang [et al.] // J. Hematol. Oncol. - 2019. - Vol. 12, N 1. - P. 71.

131. Targeted next-generation sequencing panel (ThyroSeq) for detection of mutations in thyroid cancer / M. N. Nikiforova, A. I. Wald, S. Roy [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, N 11. - P. E1852-60.

132. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview / C. L. Vecchia, M. Malvezzi, C. Bosetti [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, N 9. - P. 2187-2195.

133. The Association of the BRAF-V600E Mutation with the Expression of the Molecular Markers in the Primary Tumor and Metastatic Tissue in Papillary Thyroid Cancer / L. V. Spirina, S. Y. Chizhevskaya, I. V. Kovaleva [et al.] // Asian Pac. J. Cancer. Prev. - 2021. - Vol. 22, №7. - P. 2017-2024.

134. The epidemiological landscape of thyroid cancer worldwide: GLOBOCAN estimates for incidence and mortality rates in 2020 / M. Pizzato, M. Li, J.Vignat [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2022. - Vol. 10, N 4. - P. 264-272.

135. The mTOR Kinase Inhibitor CZ415 Inhibits Human Papillary Thyroid Carcinoma Cell Growth / X. Li, Z. Li, Y. Song [et al.] // Cell Physiol. Biochem. -

2018. - Vol. 46, N 2. - P. 579-590.

136. The Tumor Microenvironment and the Estrogen Loop in Thyroid Cancer / N. Denaro, R. Romano, S. Alfieri [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N. 9. -P. 2458.

137. The emerging mechanisms and functions of microautophagy / L. Wang, D. J. Klionsky, H. M. Shen // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2023. - Vol. 24. - P. 186-203.

138. The role of autophagy and Beclin-1 in radiotherapy-induced apoptosis in thyroid carcinoma cells / P. Gao, F. Hao, X. Dong [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol.

2019. - Vol. 12, N 3. - P. 885-892.

139. The Role of Different Molecular Markers in Papillary Thyroid Cancer Patients with Acromegaly / F. E. Keskin, H. M. Ozkaya, S. Ferahman S. [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2019. - Vol. 27. - P. 437-444.

140. The roles and role-players in thyroid cancer angiogenesis / S. Rajabi, M. H. Dehghan, R. Dastmalchi [et al.] // Endocr. J. - 2019. - Vol. 66. - P. 277-293.

141. The mTOR downstream regulator (p-4EBP 1) is a novel independent prognostic marker in ovarian cancer / M. L. Alabdullah, D.A. Ahmad, P. Moseley P [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2019. - Vol. 39, N 4. - P. 522-528.

142. Thyroid cancer incidence trends by histology in 25 countries: a population-based study / A. Miranda-Filho, J. Lortet-Tieulent, F. Bray [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2021. - Vol.9, N 4. - P. 225-234.

143. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / S. Filetti, C. Durante, D. Hartl [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - mdz400-.

144. Thyroseq v3, Afirma GSC, and microRNA Panels Versus Previous Molecular Tests in the Preoperative Diagnosis of Indeterminate Thyroid Nodules: A Systematic

Review and Meta-Analysis / C. A. Silaghi, V. Lozovanu, C. E. Georgescu // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - P. 649522.

145. Thomas, G. Radiation and thyroid cancer-an overview / G. Thomas // Radiat. Prot. Dosimetry. - 2018. - Vol. 182, N 1. - P. 53-57.

146. Transcriptional Regulation of Autophagy: Mechanisms and Diseases / C. Di Malta, L. Cinque, C. Settembre // Front. Cell Dev. Biol. - 2019. - Vol. 7. - P.114.

147. Transcription factors Brn-3a and TRIM16 in cancers, association with hormone reception / L. V. Spirina, N. V. Yunusova, I. V. Kondakova [et al.] // Heliyon. 2019. - Vol. 5. - P. e02090.

148. Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States / H. Lim, S.S. Devesa, J. A. Sosa [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317, N 13. - P. 13381348.

149. Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer / A. Prete, P. Borges de Souza, S. Censi [et al.] // Front. Endocrinol. - 2020. - Vol. 11. - P. 102.

150. Upregulation of the ESR1 Gene and ESR Ratio (ESR1/ESR2) is Associated with a Worse Prognosis in Papillary Thyroid Carcinoma: The Impact of the Estrogen Receptor a/ß Expression on Clinical Outcomes in Papillary Thyroid Carcinoma Patients / J. W. Yi, S. J. Kim, J. K. Kim [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2017. - Vol. 24, N 12. - P. 3754-3762.

151. Vidri, R. J. GSK-3: An important kinase in colon and pancreatic cancers / R. J. Vidri, T. L. Fitzgerald // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. - 2020. - Vol. 1867, N 4. - P. 118626.

152. Vitamin d receptor and progesterone receptor protein and gene expression in papillary thyroid carcinomas: associations with histological features / M.P. Yavropoulou, G. Panagiotou, K. Topouridou [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2017. - Vol. 40. - P. 1327-1335.

153. Wang, P. Resveratrol ameliorates autophagic flux to promote functional recovery in rats after spinal cord injury / P. Wang, L. Jiang, N. Zhou [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 9. - P. 8427-40.

154. Wang, W. Targeting autophagy sensitizes BRAF-mutant thyroid cancer to vemurafenib / W. Wang, H. Kang, Y. Zhao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2017. - Vol. 102, № 2. - P. 634-643.

155. Wen, X. An overview of macroautophagy in yeast / X. Wen, D. J. Klionsky // J. Mol. Biol. 2016. - Vol. 428, N 9, Pt A. - P. 1681-99.

156. Xu, Q. The relationship between autophagy-related genes and the staging and prognosis of thyroid cancer: a bioinformatics analysis / Q. Xu, S. Gao, J. Miao // Gland. Surg. - 2021. - Vol. 10, N 8. - P. 2511-2527.

157. Yu, J. Lymph node metastasis prediction of papillary thyroid carcinoma based on transfer learning radiomics / J. Yu, Y. Deng, T. Liu [et al.] // Nat. Commun. -2020. - Vol. 11, N 1. - P. 4807.

158. Yu, X. M. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma is a unique clinical entity: a population-based study of 10,740 cases/ X. M. Yu, D. F. Schneider, G. Leverson [et al.] // Thyroid. - 2013. - Vol. 23, N 10. - P. 1263-1268.

159. Zhang, N. Study of autophagy-related protein light chain 3 (LC3)-II expression levels in thyroid diseases / N. Zhang, L. Li, J. Wang [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2015. - Vol. 69. - P. 306-310.

160. Zhao, Y. A review on the mechanism of iodide metabolic dysfunction in differentiated thyroid cancer / Y. Zhao, L. Zhong, H. Yi // Mol. Cell Endocrinol. -2019. - Vol. 479. - P. 71-77.