"Комбинированное лечение анапластического рака щитовидной железы с применением ингибиторов мутации гена BRAF V600E " тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Никифорович Петр Алексеевич

• Никифорович Петр Алексеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Никифорович Петр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

1.2 Этиология

1.3 Факторы риска развития АРЩЖ

1.4 Классификации, стадирование

1.4.1 Классификация TNM

1.4.2 Патоморфологические характеристики АРЩЖ

1.5 Клиническая картина

1.6 Инструментальная диагностика

1.7 Иммуногистохимическое исследование (ИГХ)

1.8 Дифференциальная диагностика

1.9 Молекулярные и генетические факторы

1.9.1 Первичные мутации

1.9.2 Вторичные мутации

1.10 Терапия АРЩЖ

1.10.1 Хирургическое лечение

1.10.2 Лучевая терапия и системная химиотерапия

1.10.3 Таргетная терапия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Методы диагностики

2.2.1 Инструментальное обследование

2.2.2 Лабораторная диагностика

2.3 Варианты лечения

2.4. Анализ качества жизни

2.5 Методы статистического анализа результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Значение мутации гена BRAFV600E в лечении анапластического рака щитовидной железы

3.1.1 Описание групп

3.1.2 Анализ эффективности комбинированного лечения (без таргетной терапии) у больных в зависимости от отсутствия/наличия мутации BRAFV600E

3.1.3 Анализ выживаемости и ответа на лечение пациентов с мутацией BRAFV600E в зависимости от отсутствия/наличия таргетной терапии

3.1.4 Анализ выживаемости, ответов на лечение пациентов группы без таргетной терапии и группы c таргетной терапией

3.2 Сравнительный анализ выживаемости в зависимости от хирургического лечения в самостоятельном варианте и в комбинации с другими методами лечения пациентов с анапластическим раком щитовидной железы

3.3 Влияние распространенности опухоли на показатели выживаемости

3.3.1. Сравнительный анализ показателей выживаемости в зависимости от стадии в группе без таргетной терапии

3.3.2. Сравнительный анализ показателей выживаемости в зависимости от стадии (группа с таргетной терапией)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) - одно из самых агрессивных онкологических заболеваний человека.

Это редкий, но чрезвычайно агрессивный тип рака, возникающий из фолликулярных клеток щитовидной железы. В отличие от клеток высокодифференциро-ванного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ), клетки АРЩЖ не сохраняют никаких биологических особенностей или функций нормальных фолликулярных клеток, таких как поглощение йода, синтез тиреоглобулина и зависимость от ТТГ [1].

Встречается в 1-2% случаев всех видов рака щитовидной железы [2]. В настоящее время заболеваемость АРЩЖ оценивается в 1-2 случая на миллион человек в год в США [3]. В РФ статистический учет отдельно по данной нозологии не ведется. Пик заболеваемости приходится на шестое-седьмое десятилетие жизни, соотношение частоты АРЩЖ у женщин и мужчин составляет - 3:4. От 14 до 39% смертей, связанных с раком щитовидной железы(РЩЖ), приходится на АРЩЖ [4]. Средняя продолжительность жизни составляет примерно 5-6 месяцев, и только 1015% больных выживают в течение 2 лет после выявления заболевания [5].

Несмотря на множество вариантов лечения от самостоятельных вариантов лечения (хирургическое лечение, химиотерапия (ХТ), лучевая терапия (ЛТ)) до комбинированного лечения частота общего ответа (ЧОО) на терапию у пациентов с АРЩЖ составляет менее 15% (по данным зарубежной литературы, в РФ данные отсутствуют) [6].

Основным вариантом лечения в РФ по-прежнему остается хирургическое лечение, как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией при наличии возможности маршрутизации данных пациентов. Последним научным исследованием, описывающим возможности терапии данных пациентов в РФ, является диссертационная работа Залмовера Е. А., 2001 г. В ней сделаны следующие выводы: «Хирургический метод является основным в лечении больных недифференцированным (анапластическим) раком, так как избавляет их от нарастающего удушья, создает возможность для проведения лучевой терапии,

тем самым увеличивает продолжительность жизни пациенток; последующее развитие заболевания определяется, в основном, генерализацией опухолевого процесса» [7].

По данным Клинических Рекомендаций (КР) по лечению рака щитовидной железы РФ 2020 г., после постановки диагноза АРЩЖ по результатам патоморфо-логического исследования крайне важно в короткие сроки определить возможность радикального удаления опухоли. В случае если опухоль операбельна, рекомендовано выполнить тиреоидэктомию с избирательной резекцией всех пораженных локальных или регионарных структур и лимфатических узлов. В течение всего лечения необходимо обращать внимание на проходимость дыхательных путей.

В случае паллиативной терапии рекомендована только химиотерапия в самостоятельном варианте.

На этом подходы к лечению пациентов с АРЩЖ в РФ на 2022 г. были исчерпаны.

В настоящее время ряд вопросов в лечении АРЩЖ требует пересмотра с учетом новых научных данных:

1. Показания к хирургическому лечению. Возможности и показания к хирургическому лечению требуют пересмотра с учетом внедрения не только концепции «качества жизни», но и «качества смерти» пациентов с АРЩЖ. Современные данные указывают на необходимость применения хирургического лечения только с целью уменьшения объема опухоли для дальнейшей более эффективной химиотерапии первой линии, либо лекарственной терапии до прогрессирования при хирургическом лечении в объеме радикальной резекции (R0)/ условно радикальной резекции (R1). Случаи АРЩЖ ограниченного тканью щитовидной железы, вылеченного только хирургическим путем, редки.

2. Проведение таргетной терапии. В настоящее время появляется все больше новых таргетных (от англ. слова «target» - мишень) препаратов для лечения онкологической патологии различных локализаций. Мутация BRAFV600E стала одной из первых таргетных мутаций - локализация опухоли, которой не имеет значе-

ния, при наличии мутации показано назначение таргетных препаратов с гарантированной эффективностью. Она является наиболее частой мутацией при АРЩЖ, встречающейся в 50-70% случаев, по данным зарубежной литературы [8].

В ткани АРЩЖ, содержащей участки ВДРЩЖ, мутация гена BRAFV600E была обнаружена как в участках АРЩЖ, так и в участках ВДРЩЖ, что позволяет предположить, что мутация гена BRAFV600E участвует в дедифференцировке опухоли РЩЖ из ВДРЩЖ в АРЩЖ. Процесс дедифференцировки клеток РЩЖ, вероятно, вызван прогрессивным накоплением соматических мутаций в генах, связанных со злокачественными новообразованиями, такими как BRAFV600E, RAS, NTRK, p53, TERT [9].

Монотерапия ингибитором гена BRAFV600E имеет выраженную клиническую эффективность при лечении опухоли любой локализации с подтвержденной мутацией BRAFV600E. Так в исследование II фазы BRAFV600 мутантного рака любой локализации, кроме меланомы, было включено семь пациентов с BRAFV600E-мутантным АРЩЖ. В ходе терапии ингибитором BRAFV600E вемурафенибом был зафиксирован один полный ответ (ПО) и один частичный ответ (ЧО) на терапию. Частота общего ответа в когорте составила 29% [10]. Время до прогрессирования составило 11,5 месяцев, а полный ответ отмечался в течение 12,7 месяцев [10].

Комбинация MAPK-киназ и MEK-киназ потенцирует противоопухолевую активность по сравнению с однокомпонентным ингибитором гена BRAFV600E(ингибитор мутации гена BRAFV600E) [11]. Данная стратегия оказалась успешной при лечении меланомы и рака легкого с мутацией BRAFV600E, при этом комбинированное ингибирование BRAF и MEK увеличивало ЧОО, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF [12], что позволяет предположить, что двойное ингибирование сигнального пути MAPK улучшает ответ на лечение и задерживает или предотвращает реактивацию MAPK киназного пути у пациентов с АРЩЖ. В США описан ряд успешных случаев проведения таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK у пациентов с АРЩЖ [13]. Однако данные исследования

не включали контрольную группу сравнения пациентов с АРЩЖ, получавших стандартное лечение (хирургическое, ЛТ, ХТ).

В РФ в настоящий момент опубликован единичный опыт таргетной терапии пациентки с нерезектабельным АРЩЖ с использованием ингибиторов BRAF/MEK: вемурафениб/кобиметиниб [14] и дабрафениб/траметиниб [15].

Таким образом современные подходы в диагностике и лечении АРЩЖ требуют пересмотра и оптимизации в связи с развитием не только хирургических методов лечения, но и молекулярной генетики и таргетной терапии.

Степень разработанности темы исследования

В настоящий момент опыт лечения пациентов с АРЩЖ не только в РФ, но и во всем мире единичен. Данная опухоль крайне редка и может не встретиться ни разу за все время работы практикующему онкологу/эндокринологу в области опухолей головы и шеи. Сбор результатов лечения таких пациентов, доступных для статистического обсчета, возможен только в случае мультицентрового взаимодействия и многолетнего набора данных. Клинические рекомендации по лечению АРЩЖ не получали обновления в течение десяти лет, так как новых подходов в лечении описано не было. Российский опыт проведения таргетной терапии в этой области единичен, хирургическое лечение по-прежнему остается ведущим методом лечения в РФ и мире. Это подчеркивает необходимость проведения анализа результатов лечения когорты пациентов в РФ с формированием групп агрессивности АРЩЖ и определением показаний к хирургическому лечению и таргетной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Комбинированное лечение анапластического рака щитовидной железы с применением ингибиторов мутации гена BRAF V600E "»

Цель работы

Улучшить результаты лечения пациентов с АРЩЖ за счет оптимизации алгоритма лечения пациентов в зависимости от распространенности заболевания, ре-зектабельности и молекулярно-генетических характеристик опухоли (наличия или отсутствия мутации ВКАРКб0№).

Задачи

1. Создать и проанализировать единую базу данных пациентов с АРЩЖ, проходивших лечение в НМИЦ Радиологии и КВМТ СПБГУ имени Н. И. Пирогова.

2. Определить показания к хирургическому лечению у пациентов с АРЩЖ.

3. Оценить частоту мутации BRAFVб00E в российской популяции пациентов с АРЩЖ.

4. Определить оптимальную последовательность возможных вариантов лечения пациентов с АРЩЖ в зависимости от распространенности опухоли и морфоге-нетических характеристик опухоли.

5. Определить выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО), которая включает полный и частичный ответ. В качестве вторичных точек исследования определить общую выживаемость (ОВ) в зависимости от разных вариантов терапии и наличия/отсутствия мутации BRAFVб00E у пациентов с АРЩЖ.

Научная новизна

Данная диссертационная работа является проспективным клиническим исследованием, посвящённым усовершенствованию подходов к лечению пациентов с различными вариантами АРЩЖ.

Впервые в РФ был проведен анализ пациентов с АРЩЖ, 15 из которых была проведена таргетная терапия ингибиторами BRAF/МEK. Получены данные об ответе пациентов с АРЩЖ с мутацией BRAFVб00E либо без нее на хирургическое лечение, ЛТ, ХТ и таргетную терапию. Оценена ВБП и ОВ, а также ответ на лечение в зависимости от характеристик опухоли и вариантов терапии, что позволило определить оптимальные варианты лечения данных пациентов в зависимости от распространенности процесса, а также морфогенетических характеристик АРЩЖ.

Впервые на основании многофакторного анализа определено влияние мутации BRAFVб00E на агрессивность течения АРЩЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанный алгоритм лечения пациентов с АРЩЖ полностью меняет подходы к лечению данного заболевания в РФ. Данная работа позволяет определить возможности хирургического лечения и его целесообразность у пациентов с нерезектабельным АРЩЖ. Также данный алгоритм определяет место таргетной терапии в лечении АРЩЖ.

Полученные данные, свидетельствующие об отсутствии влияния мутации BRAFV600E на агрессивность АРЩЖ, требуют дальнейшего пересмотра целесообразности определения данной мутации в рутинной диагностике и терапии ВДРЩЖ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор работы принимал непосредственное участие в работе с пациентами, хирургическом лечении, обследовании и назначении лекарственной терапии, внедрении в практику результатов исследования, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Основной объем статистической обработки данных и интерпретация полученных результатов выполнены лично автором.

Методология и методы диссертационного исследования

Статистический анализ проведен в программном пакете Statistica 13 (Tibco, США) и с помощью языка программирования Python. Описательная статистика количественных данных представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде Me [Q1; Q3], категориальных данных - абсолютными и относительными частотами в виде n (%). Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна - Уитни (U-тест). Сравнение трёх независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Краскела - Уоллиса с дальнейшим post-hoc анализом. Частоты бинарных признаков сравнивались между собой с помощью точного критерия Фишера. Для анализа выживаемости использовался анализ Каплана - Майера. В анализе времени до события использовался регрессионный анализ Кокса. Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони путем коррекции критического уровня значимости (p 0). Значения между p 0 и 0,05 обозначались как статистические тенденции.

Основные положения, выносимые на защиту

Хирургическое лечение АРЩЖ в самостоятельном варианте неэффективно вне зависимости от распространенности АРЩЖ, оно может быть рекомендовано в качестве этапа комбинированного лечения.

Возможность проведения таргетной терапии ингибиторами ВКАБ/МЕК является единственным методом лечения, влияющим на увеличение ВБП и ОВ у пациентов с BRAFVб00E мутированным АРЩЖ.

Агрессивность течения АРЩЖ не зависит от наличия мутации BRAFVб00E.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется большим объемом выборки пациентов для данной патологии п=75. Исследование проведено в стандартизированных условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное лабораторное и инструментальное оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением соответствующих методов сбора и обработки научных данных.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и съездах:

1) III, IV, V Форум онкологии и радиологии (сентябрь 2020, 2021, 2022г., г. Москва);

2) VI Российский Конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины- возможное и реальное» 2022 г., Санкт-Петербург;

3) Мультидисциплинарная научно-образовательная конференция «Передовые технологии в эндокринологии, эндокринной хирургии и онкологии», 26 апреля 2022г., г. Москва;

4) X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи, 25-28 мая 2022г., Москва;

5) Форум онкологов Центрального федерального округа, 24-25 марта 2023г., Одинцово;

6) Научно-практическая конференция «Проблемы диагностики и хирургического лечения заболеваний щитовидной железы», 24 марта 2023г., Москва;

7) IX Ежегодный Конгресс Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи с международным участием, 30-31 марта, Москва;

8) X (XXIX) Национальный конгресс эндокринологов с международным участием, 23-26 мая, Москва.

Апробация диссертации проведена на заседании межотделенческой конференции Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 16.03.2023.

Внедрение результатов работы

Научные положения и практические рекомендации, полученные в результате исследования, внедрены на базе различных подразделений в ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России, ФГБУ ВО «Санкт-Петербургский Государственный Университет» Клиника высоких медицинских технологий имени Н. И. Пирогова. Положения и результаты диссертационного исследования также внедрены в практическую деятельность Клиники (Центра) маммологии и эндокринной хирургии, в отделении хирургических методов лечения онкологических больных № 1 ФГБУ «НМХЦ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, и используются в учебном процессе на кафедре хирургии с курсами травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 10 - в журналах, входящих в перечень журналов и изданий, рекомендованных ВАК; 6 - в SCOPUS.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 116 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материал и методы исследований, главы, отражающей результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из них 4 отечественных и 107 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 38 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АРЩЖ - одна из самых агрессивных солидных опухолей человека. Это редкий, но чрезвычайно агрессивный тип рака, возникающий из фолликулярных клеток щитовидной железы.

В отличие от клеток высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ), клетки АРЩЖ не сохраняют никаких биологических особенностей или функций нормальных фолликулярных клеток, таких как поглощение йода, синтез тиреоглобулина (ТГ) и зависимость от ТТГ, последнее определяет рост и биосинтетические функции тироцитов [1].

Клиническое течение АРЩЖ характеризуется агрессивным быстрым локальным ростом опухоли, высокой частотой отдаленного метастазирования и быстрым летальным исходом; за редким исключением почти все пациенты умирают в течение 6 месяцев после развития АРЩЖ [16]. Однако в настоящее время нет четкой концепции лечения данной нозологии, так как АРЩЖ является гетерогенной группой с различным клиническим течением и исходами.

1.1 Эпидемиология

АРЩЖ - очень редкое злокачественное новообразование, на долю которого приходится 1-2% от всех видов рака щитовидной железы [2].

В настоящее время заболеваемость АРЩЖ оценивается в 1-2 случая на миллион человек в год в США [3]. Пик заболеваемости приходится на шестое-седьмое десятилетие жизни. Чаще всего это пациенты старше 50 лет в соотношении женщин к мужчинам 3:4. 14-39% смертей, вызванных с раком щитовидной железы, приходится на АРЩЖ [4].

Средняя продолжительность жизни составляет примерно 6 месяцев, и только 10-15% больных выживают в течение 2 лет после установки диагноза [5]. Как правило это пациенты с локализованными формами АРЩЖ (^а стадия). Распространенность АРЩЖ довольно низкая из-за его летальности и варьируется от 1,3% до 9,8% (медиана: 3,6%) от общего числа РЩЖ [5].

13

1.2 Этиология

АРЩЖ часто возникает из уже имеющегося узлового процесса в щитовидной железе. Длительная история узлового зоба была зарегистрирована более чем в 80% случаев. [17] Агрессивные варианты папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), такие как высококлеточный вариант, является наиболее распространенным типом рака, из которого может возникать АРЩЖ, за ним следует обычная или онкоцитарная форма фолликулярного рака щитовидной железы (ФРЩЖ) [18, 1].

Также возможно развитие заболевания из низкодифференцированного рака щитовидной железы (НРЩЖ). Хотя наличие сосуществующих ПРЩЖ, ФРЩЖ или НРЩЖ может свидетельствовать о развитии АРЩЖ из дифференцированного рака щитовидной железы, случаи развития АРЩЖ без первичной опухоли (особенно обнаруженные у пациентов моложе 50 лет) подтверждают гипотезу о прямом преобразовании нормальной фолликулярной клетки в полностью недифференцированную, которая может быть признана клеткой щитовидной железы только на основе дополнительных обследований. Молекулярно-генетические изменения помогают отличить НРЩЖ от АРЩЖ, а также других гистотипов опухолей щитовидной железы. Кроме того, опухоли АРЩЖ, содержащие мутации, обычно обнаруживаемые в ПРЩЖ, можно считать развившимися из дедифференцированных клеток ПРЩЖ [18, 1].

1.3 Факторы риска развития АРЩЖ

Основные факторы риска для АРЩЖ включают возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе радиационного облучения грудной клетки или шеи и/или длительное наличие зоба (то есть увеличенной щитовидной железы).

Наиболее важными прогностическими факторами являются возраст, пол, локализация опухоли (стадия Т) и наличие отдаленных метастазов (М стадия) [19]. Неблагоприятные прогностические факторы включают мужской пол, возраст более 60 лет и экстратиреоидное распространение опухоли. И наоборот, более молодые

пациентки женского пола (< 65 лет) с небольшими (< 5 см и/или интратиреоид-ными) опухолями и отсутствием отдаленных метастазов имеют благоприятный прогноз. [19]

ВДРЩЖ трансформируется в АРЩЖ, что подтверждает мнение о том, что ВДРЩЖ является фактором риска для АРЩЖ. Oishi и соавт. ретроспективно сравнили клинико-патологические и молекулярные особенности в гистопатологиче-ских образцах из 27 случаев АРЩЖ, которые содержали предшествующий ВДРЩЖ, с 92 архивными случаями ВДРЩЖ (без АРЩЖ) [20].

В многофакторном анализе мутация промотора TERT ^228^ была единственным фактором, независимо связанным с анапластической трансформацией ПРЩЖ (НЯ 68,18; ДИ 13,97-332; р <0,001, с поправкой на возраст, пол и мутацию BRAFVб00E) [20]. Кроме того, Oishi и соавт. подтвердили свои выводы, используя общедоступные данные исследования «Атлас генома рака», и в этом наборе данных обнаружили, что при многофакторном анализе возраст > 60 лет (НЯ 4,87; ДИ 1,1720,37) и мутация промотора TERT (НЯ 39,48; ДИ 7,93-196,56) были независимо связаны с анапластической трансформацией ПРЩЖ (но не с BRAFVб00E, р = 0,066) [21]. Генетические исследования НРЩЖ и АРЩЖ подтверждают гипотезу развития АРЩЖ из ранее существовавшего ВДРЩЖ посредством накопления дополнительных соматических генетических изменений [21], включая мутации промотора ТР53 и TERT.

1.4 Классификации, стадирование 1.4.1 Классификация TNM

Американский объединенный комитет по раку (AJCC) определяет все случаи АРЩЖ как IV стадию. В стадии ^А объединены интратиреоидные опухоли (Т1а-Т3а) без поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов (N0 и М0). К стадии IVB относят опухоли с выраженным экстратиреоидным распространением (Т3Ь-Т4Ь; любое N и М0). В стадию ^С включены опухоли любого местного распространения с отдаленным метастазированием (любой Т, любой N М1).

Сводная таблица представлена ниже (Таблица 1).

Таблица 1 - Анапластический рак. Классификация ТЫМ

Стадия ГУА Т1-3а М0

Т1-3а N1 М0

Стадия ГУВ Т3Ь N любая М0

Т4а-Ь N любая М0

Стадия ГУС Т любая N любая М1

1.4.2 Патоморфологические характеристики АРЩЖ

Несмотря на выраженную клиническую картину - быстрое увеличение щитовидной железы в объеме, удушье, прорастание опухолью окружающих анатомических структур, подтвердить диагноз АРЩЖ возможно только после получения патоморфологического заключения.

ВОЗ определяет АРЩЖ как «высоко агрессивное злокачественное новообразование щитовидной железы, состоящее из недифференцированных фолликулярных клеток щитовидной железы» (Классификация ВОЗ опухолей эндокринных органов, IARC 2017, Лион, Франция).

АРЩЖ представлен различными гистопатологическими вариантами [22], также в настоящий момент описаны различные молекулярные подтипы данной опухоли, что осложняет диагностику данного заболевания [8]

В настоящий момент описаны следующие морфологические подтипы:

- саркоматоидный или веретеноклеточный;

- гигантоклеточный;

- сквамоидный или эпителиальный [23].

Многие опухоли состоят из комбинации веретенообразных и гигантоклеточ-ных клеток, также в АРЩЖ очень часто присутствует выраженное хроническое воспаление [24].

Также описаны редкие подтипы:

- малоклеточный вариант, характеризующийся обильной гипоцеллюлярной фиброзной тканью [25];

- рабдоидный вариант [26];

- ангиоматоидный вариант [27];

- лимфоэпителиальный вариант.

АРЩЖ - это высокоинвазивная опухоль, с инфильтрацией прилегающих тканей щитовидной железы и других тканей, а также инвазией в лимфатические и кровеносные сосуды, что характеризует АРЩЖ как опухоль с высоким потенциалом отдаленного метастазирования.

АРЩЖ характеризуется высокой степенью клеточной пролиферации независимо от морфологического подтипа. Соответственно, ожидается высокая частота митозов (> 1 митоза) и высокие индексы пролиферации Кь67 (обычно более 30%) [28], а отсутствие пролиферации предполагает альтернативный диагноз. Атипичные митозы также очень распространены, что отражает нестабильность генома, лежащую в основе развития АРЩЖ.

При определении в опухолевом препарате ВДРЩЖ (длинноклеточный вариант или другой высокодифференцированный вариант ПРЩЖ) [28], и выявлении перехода в недифференцированную опухоль диагноз АРЩЖ не вызывает вопросов [28].

В предыдущей классификации ВОЗ плоскоклеточный рак щитовидной железы (т. е. опухоль, состоящая почти полностью из плоских клеток без дифференцированного опухолевого компонента) считалась отдельной морфологической формой, не относящейся к АРЩЖ.

Однако последние исследования указывают на то, что эта опухоль является морфологическим вариантом АРЩЖ. В многоцентровом исследовании в плоскоклеточном раке щитовидной железы с или без компонента ВДРЩЖ мутация BRAFVб00E была выявлена в 87% случаев, клиническое течение и результаты лечения были аналогичны АРЩЖ [29]. Также плоскоклеточный рак щитовидной железы экспрессирует РАХ8 и ТТБ1 в 91% и 38% случаев соответственно, что подтверждает его фолликулярно-клеточное происхождение [29]. В 75% данная форма содержит клетки ВДРЩЖ (почти во всех случаях это папиллярный рак). Также плоскоклеточный рак без ВДРЩЖ (т. е. соответствующая определению плоскоклеточной опухоли ВОЗ 2017 г.) имеет мутацию BRAFVб00E в 60% случаев и имеет тот же прогноз, что и АРЩЖ [30].

Учитывая полученные данные плоскоклеточный рак щитовидной железы в настоящее время принято классифицировать как морфологический подтип АРЩЖ.

1.5 Клиническая картина

Наиболее частыми клиническими проявлениями АРЩЖ являются симптомы связанные с компрессией: охриплость, боль в шее, дисфагия, одышка и стридор [31]. Примерно у 97% пациентов с АРЩЖ отмечено быстрое увеличение массы щитовидной железы с молниеносным увеличением диаметра опухоли от 3 см до 20 см [31] с удвоением объема опухоли в течение 1 недели [31]. Кровоизлияние в ткань может проявляться быстрым увеличением железы, с последующей болью и появлением кровохарканья, что также может свидетельствовать о прорастании опухоли в трахею. Вовлечение лимфатических узлов и инвазия опухоли в возвратный гортанный нерв отмечается у 40% и 30% пациентов соответственно [32]. Соседние анатомические структуры также могут быть поражены у 70% пациентов, в том числе мышцы (65%), трахея (46%), пищевод (44%) и гортань (13%) [33]. Системные симптомы включают в себя анорексию и потерю веса, а также одышку из-за мета-стазирования в легкие. Отдаленные метастазы обнаруживаются у 50% больных на момент постановки диагноза и развиваются примерно у 25% пациентов во время болезни [33]. Наиболее распространенной локализацией для отдаленных метастазов являются легкие (80%), далее кости (6-16%) и головной мозг (5-13%) [34]. Наиболее частая причина смерти пациентов - быстрое местное прогрессирование АРЩЖ, приводящее к удушью.

1.6 Инструментальная диагностика

При подозрении у пациента диагноза АРЩЖ показано проведение инструментального обследования с целью оценки локальной распространенности заболевания и исключения отдаленных метастазов.

1. Ультразвуковое исследование шеи с высоким разрешением должно быть выполнено для оценки первичной опухоли щитовидной железы и поражения центрального и латерального коллектора лимфатических узлов.

2. В качестве первичной диагностики и стадирования опухолевого процесса рутинно применяются МРТ и КТ с внутривенным контрастированием, позволяющие определять границы опухоли, оценить вовлечение сосудов и инвазию в окружающие ткани, выявить отдаленные метастазы. Однако применение гибридных методов радионуклидной диагностики, таких как ПЭТ/КТ, в дополнение к стандартным диагностическим методикам может в значительной степени помочь оценить распространенность опухоли, подобрать оптимальный вариант терапии и ее последовательность, а также наблюдать за метаболическим и рентгенологическим ответом на лечение, на ранних стадиях выявлять рецидив/прогрессирование заболевания. Известно, что все злокачественные опухоли активно поглощают глюкозу, что делает возможным визуализировать их, применяя глюкозу, меченную радиоактивным изотопом (18F-ФДГ). Для дифференцированного рака щитовидной железы (папиллярного и фолликулярного) обычно не характерен повышенный захват глюкозы, так как эта опухоль в большей степени схожа с обычными тиреоидными клетками и намного более активно захватывает йод, что и позволяет эффективно лечить эту группу пациентов с помощью терапии П31, в отличие от низкодифференциро-ванных вариантов РЩЖ, характеризующихся снижением или потерей способности захватывать йод и повышением захвата и метаболизма глюкозы пропорционально потере дифференцировки опухоли. При АРЩЖ наблюдается полная утрата клетками характеристик, типичных для щитовидной железы. Для АРЩЖ ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ обладает наивысшими показателями чувствительности (до 100%) и специфичности (до 90%) по сравнению со стандартными рентгенологическими методиками, что позволяет выявлять значимо большее количество очагов, однако метод имеет и некоторые ограничения, связанные с разрешающей способностью томографа при визуализации образований размерами менее 5-6 мм, особенно в легких или печени [35]. Результаты метаанализа показали большую вероятность выявления ФДГ-позитивных метастазов для ДРЩЖ при мутации в гене BRAFV600E. По одной из теорий это связано с тем, что при конститутивной активации Ь-Яа£, помимо нарушения работы натрий-йодного симпортера и снижения выработки тирео-

глобулина, происходит активация транспортеров глюкозы ^ШТ-1) [36]. Эти данные позволяют дополнительно рекомендовать проведение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ пациентам с АРЩЖ и аналогичной мутацией ВЯАБУ600Е до терапии и в процессе динамического наблюдения как наиболее чувствительный и специфичный метод визуализации. Важно сравнивать динамику размеров опухолевых очагов при ПЭТ/КТ и КТ в виде однотипных исследований (нативных или после внутривенного контрастирования).

3. Все пациенты с АРЩЖ также должны быть подвергнуты бронхоскопии и/или эзофагоскопии, если есть подозрение на инвазию в трахею и/или пищевод.

4. ТАБ имеет ведущее значение и постановке диагноза анапластический рак щитовидной железы. Однако проведение трепан-биопсии позволяет поставить более точный диагноз, давая возможность проведения гистологического и молеку-лярно-генетического исследования.

1.7 Иммуногистохимическое исследование (ИГХ)

Проведение ИГХ необходимо для дифференциальной диагностики АРЩЖ. Тиреоид-специфические белки, такие как тиреоглобулин (ТГ) и тиреоидный фактор транскрипции 1 (ТТГ-1), отсутствуют в АРЩЖ, что отражает недифференцированную природу опухоли [28]. Значительная экспрессия ТГ или ТТГ-1 указывает на более высокие уровни дифференцировки щитовидной железы, что делает другие диагнозы более вероятными. Однако экспрессия РАХ8, сохраняется в 40-60% АРЩЖ, по крайней мере очагово [28]. Таким образом, иммуногистохимическое обнаружение РАХ8 может предоставить существенные подтверждающие доказательства фолликулярного клеточного происхождения и подтверждает диагноз АРЩЖ. Однако экспрессия РАХ8 не ограничивается щитовидной железой и встречается в почках и мюллеровой системе [37]. Таким образом, почечно-клеточный рак и карциномы яичников должны обсуждаться при проведении дифференциальной диагностики, однако данные опухоли крайне редко встречаются в щитовидной железе. Кроме того, некоторые антитела к РАХ8 могут перекрестно реагировать с РАХ5

[38], маркером линии В-клеток, который экспрессируется в некоторых крупноклеточных В-клеточных лимфомах [39]. Таким образом, ИГХ РАХ8 следует интерпретировать в правильном морфологическом контексте в комбинации панели маркеров ИГХ. ИГХ для цитокератинов может быть полезна во многих случаях, особенно при определении вариантов веретенообразных и гигантоклеточных клеток [34]. Однако полное отсутствие экспрессии цитокератина не исключает диагноз АРЩЖ. В некоторых случаях, особенно когда трудно оценить пролиферацию по митотической активности (например, небольшие биопсии), клеточную пролиферацию можно оценить с помощью Кь67 по ИГХ. АРЩЖ должен иметь высокий индекс пролиферации Кь67 (процент положительных опухолевых ядер) не менее 30%, но чаще всего значительно выше [28].

Наличие мутации TP53 является молекулярным признаком АРЩЖ [40]. Соответственно, ИГХ экспрессии белка р53 может предсказать соматическую мутацию ТР53, либо показывая полную потерю белка р53, либо заметное увеличение количества белка р53 из-за увеличения периода полувыведения белка [28]. Хотя мутация TP53 не является специфичной для АРЩЖ, поскольку встречается во многих новообразованиях высокой степени злокачественности, аномальная иммуноре-активность р53 может подтвердить диагноз АРЩЖ.

Подобно ПРЩЖ, соматические изменения гена BRAFVб00E часто встречаются при АРЩЖ, 40-70% по разным данным [28]. ИГХ определение наиболее распространенной мутации BRAF (BRAFVб00E) является специфичным и чувствительным методом [41]. Положительная иммунореактивность на BRAFVб00E может подтвердить диагноз АРЩЖ, хотя эти мутации также присутствуют во многих других типах опухолей [42].

Стандартная панель маркеров ИГХ для оценки подозрения на АРЩЖ и результатов по сравнению с другими опухолями предлагается в Таблице 2.

Таблица 2 - Панель рутинных иммуногистохимических маркеров для оценки предполагаемого анапластического рака щитовидной железы и ожидаемых результатов по сравнению с другими типами опухолей ИГХ [80]

ИГХ маркер ВДРЩЖ НРЩЖ АРЩЖ МРЩЖ Лимфома

Пан-цитокератин +++ +++ +++/- +++ -

ТГ +++ +/- - - -

ПТ-1 +++ +/- -/+ +/- -

ВЯАБУ600Е +/- -/+ -/+ - -

РАХ8 +++ +++ +/- +/- +/-

Кь67 <5% 5-30% >30% <20% вариабельно

Хромогранин - - - +++ -

Кальцитонин - - - +++/- -

РЭА - - - +++ -

р53 -(редко+) -/+ +/- - +/-

CD45 - - - - +++

1.8 Дифференциальная диагностика

АРЩЖ следует подозревать у любого пациента с быстро растущим образованием щитовидной железы. Однако не каждый АРЩЖ имеет характерную картину, и в таких случаях дифференциальный диагноз может быть значительно шире.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никифорович Петр Алексеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Nikiforov, Y. E. Genetic alterations involved in the transition from well-differentiated to poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas / Y. E. Nikiforov // Endocr. Pathol. - 2004. - Vol. 15, no. 4. - P. 319-327.

[2] Jemal, A. Cancer Statistics, 2009 Both sexes female both sexes estimated deaths / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2009. - Vol. 59, no. 4.

- P. 1-25, 2009.

[3] Davies L. In the United States, 1973-2002 / L. Davies, H. G. Welch. - 2015. - Vol. 295, no. 18.

[4] Besic, N. Effect of primary treatment on survival in anaplastic thyroid carcinoma / N. Besic, M. Auersperg, M. Us-Krasovec [et al.] / Eur. J. Surg. Oncol. - 2001. -Vol. 27, no. 3. - P. 260-264.

[5] Smallridge, R. C. Anaplastic thyroid carcinoma: Pathogenesis and emerging therapies / R. C. Smallridge, J. A. Copland // Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 22, no. 6.

- P. 486-497.

[6] Lee, D. Y. Recurrence and Survival After Gross Total Removal of Resectable Undifferentiated or Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma / D. Y. Lee [et al.] // Thyroid. -2016 Sep. - Vol. 26, no. 9. - P. 1259-1268,

[7] Залмовер, Е. А. Особенности клинического течения и тактики лечения недифференцированного рака щитовидной железы : канд. мед. наук : 14.00.27 / Залмовер, Евгений Анатольевич. - Москва, 2002. - 123 с.

[8] Pozdeyev, N. Genetic analysis of779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers / N. Pozdeyev [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2018.- Vol. 24, no. 13. - P. 3059-3068,

[9] Charles, R. P. Activating BRAF and PIK3CA mutations cooperate to promote anaplastic thyroid carcinogenesis / R. P. Charles, J. Silva, G. Iezza [et al.] / Mol. Cancer Res., 2014 - Vol. 12, no. 7. - P. 979-986.

[10] Hyman, D. M. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations / M. Hyman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015 .- Vol. 373, no. 8. - P. 726-736.

[11] McFadden, D. G. p53 constrains progression to anaplastic thyroid carcinoma in a Braf-mutant mouse model of papillary thyroid cancer / D. G. McFadden [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - Vol. 111, no. 16.

[12] Long, G. V. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma / G. V. Long [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371, no. 20. -P. 1877-1888.

[13] Wang, J. R. Complete Surgical Resection Following Neoadjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in BRAFV600E-Mutated Anaplastic Thyroid Carcinoma / J. R. Wang [et al.] // Thyroid. - 2019. - Vol. 29, no. 8. - P. 1036-1043.

[14] Никифорович, П. А. Таргетная терапия анапластического рака щитовидной железы / П. А. Никифорович [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2022. - Т. 22, № 4. - С. 33-38.

[15] Никифорович, П. А. Лечение BRAFV600E-позитивного анапластического рака щитовидной железы. Клиническое наблюдение / П. А. Никифорович [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2020. - Т. 19, № 5. - С. 131-144.

[16] Kebebew, E. Anaplastic thyroid carcinoma: Treatment outcome and prognostic factors / E. Kebebew, F. S. Greenspan, O. H. Clark [et al.] / Cancer. - 2005.- Vol. 103, no. 7. - P. 1330-1335.

[17] Nilsson, O. Anaplastic giant cell carcinoma of the thyroid gland: Treatment and survival over a 25-year period / O. Nilsson [et al.] // World J. Surg. - 1998. - Vol. 22, no. 7. - P. 725-730.

[18] Nikiforova, M. N. Molecular diagnostics and predictors in thyroid cancer / M. N. Nikiforova, Y. E. Nikiforov// Thyroid. - 2009.- Vol. 19, no. 12. - P. 1351-1361.

[19] Kihara, M. Prognostic factors of anaplastic thyroid carcinoma / M. Kihara, A. Miyauchi, A. Yamauchi, H. Yokomise // Surg. Today. - 2004.- Vol. 34, no. 5. - P. 394-398.

[20] Oishi, N. Molecular alterations of coexisting thyroid papillary carcinoma and anaplastic carcinoma: Identification of TERT mutation as an independent risk factor for transformation / N. Oishi [et al.] // Mod. Pathol. - 2017. - Vol. 30, no. 11. - P. 1527-1537.

[21] Landa, I. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers / I. Landa [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016.. - Vol. 126, no. 3. - P. 1052-1066.

[22] Ragazzi, M. Update on anaplastic thyroid carcinoma: Morphological, molecular, and genetic features of the most aggressive thyroid cancer / M. Ragazzi, A. Ciarrocchi, V. Sancisi [et al.] // Int. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 2014.

[23] Talbott, I. Undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma: Practical immunohistochemistry and cytologic look-alikes / I. Talbott and P. E. Wakely // Semin. Diagn. Pathol. - 2015. - Vol. 32, no. 4. - P. 305-310.

[24] Caillou, B. umor-Associated macrophages (TAMs) form an interconnected cellular supportive network in anaplastic thyroid carcinoma / B. Caillou [et al.] // PLoS One.

- 2011. - Vol. 6, no. 7.

[25] Wan, S.-K. Paucicellular Variant of Anaplastic Thyroid Carcinoma: A Mimic of Riedel's Thyroiditis / S.-K. Wan, J. K. C. Chan, S.-K. Tang // Am. J. Clin. Pathol.

- 1996 Apr. - Vol. 105, no. 4. - P. 388-393.

[26] Feng, G. Anaplastic thyroid carcinoma with rhabdoid features / G. Feng, W. B. Laskin, P. M. Chou, X. Lin // Diagn. Cytopathol. - 2015 May. - Vol. 43, no. 5. -P. 416-420

[27] Njim, L. Tumeur angiomatoïde de la thyroïde : angiosarcome primitif ou variante du carcinome anaplasique? / L. Njim [et al.] // Ann. Pathol. - 2008. - Vol. 28, no. 3. - P. 221-224.

[28] Deeken-Draisey, A. Anaplastic thyroid carcinoma: an epidemiologic, histologic, immunohistochemical, and molecular single-institution study / A. Deeken-Draisey, G. Y. Yang, J. Gao, B. A. Alexiev // Hum. Pathol. - 2018. - Vol. 82. - P. 140-148.

[29] Xu, B. Dissecting Anaplastic Thyroid Carcinoma: A Comprehensive Clinical, Histologic, Immunophenotypic, and Molecular Study of 360 Cases / B. Xu [et al.] // Thyroid. - 2020. - Vol. 30, no. 10. - P. 1505-1517.

[30] Lam, K. Y. Primary squamous cell carcinoma of the thyroid gland: An entity with aggressive clinical behaviour and distinctive cytokeratin expression profiles / K. Y. Lam, C. Y. Lo, M. C. Liu // Histopathology. - 2001. - Vol. 39, no. 3. - P. 279-286.

[31] Ain, K. B. Anaplastic thyroid carcinoma: Behavior, biology, and therapeutic approaches / K. B. Ain // Thyroid. - 1998.- Vol. 8, no. 8. - P. 715-726.

[32] Nel, C. J. C. Anaplastic Carcinoma of the Thyroid: A Clinicopathologic Study of 82 Cases / C. J. C. NEL [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 1985. - Vol. 60, no. 1. - P. 51-58.

[33] Glaser, S. M. Anaplastic Thyroid Cancer (ATC): Prognostic Factors, Patterns of Care, and Overall Survival / S. M. Glaser, S. F. Mandish, B. S. Gill [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. - 2016. - Vol. 94, no. 4. - P. 950-951.

[34] Venkatesh, Y. S. S. Anaplastic carcinoma of the thyroid: A clinicopathologic study of 121 cases / Y. S. S. Venkatesh, N. G. Ordonez, P. N. Schultz [et al.] / Cancer. -1990.- Vol. 66, no. 2. - P. 321-330.

[35] Ciarallo, A. Value of fluorodeoxyglucose PET/computed tomography patient management and outcomes in thyroid cancer / A. Ciarallo, C. Marcus, M. Taghipour, R. M. Subramaniam // PET Clin. - 2015. - Vol. 10, no. 2. - P. 265-278.

[36] Santhanam, P. The relationship of BRAFV600E mutation status to FDG PET/CT avidity in thyroid cancer: A review and meta-analysis / P. Santhanam, R. Khthir, L. B. Solnes, P. W. Ladenson // Endocr. Pract. - 2018.- Vol. 24, no. 1. - P. 21-26.

[37] Laury, A. R. A comprehensive analysis of PAX8 expression in human epithelial tumors / A. R. Laury [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. - Vol. 35, no. 6. - P. 816-826.

[38] Morgan, E. A. PAX8 and PAX5 are differentially expressed in B-cell and T-cell lymphomas / E. A. Morgan, O. Pozdnyakova, A. F. Nascimento, M. S. Hirsch // Histopathology. - 2013. - Vol. 62, no. 3. - P. 406-413.

[39] Division, T. F. Expression of the PAX5 / BSAP transcription factor in haematological tumour cells and further molecular in B-cell non-Hodgkin's lymphoma / T. F. Division, T. Hospital // Br. J. Haematol. - 1998. - P. 691-700.

[40] Salvatore, D. Low frequency of p53 mutations in human thyroid tumors; p53 and Ras mutation in two out of fifty-six thyroid tumours / D. Salvatore [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 1996. - Vol. 134, no. 2. - P. 177-183.

[41] Rushton, S. Immunohistochemical detection of BRAF V600E mutation status in

anaplastic thyroid carcinoma / S. Rushton, G. Burghel, A. Wallace, D. Nonaka // Histopathology. - 2016. - Vol. 69, no. 3. - P. 524-526.

[42] Bailey, M. H. Comprehensive Characterization of Cancer Driver Genes and Mutations / M. H. Bailey [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 173, no. 2. - P. 371-385.

[43] Ibrahimpasic, T. Poorly Differentiated Carcinoma of the Thyroid Gland: Current Status and Future Prospects / T. Ibrahimpasic, R. Ghossein, J. P. Shah, I. Ganly // Thyroid. - 2019. - Vol. 29, no. 3. - P. 311-321.

[44] Volante, M. Poorly differentiated thyroid carcinoma: The Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach / M. Volante [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol. 31, no. 8. - P. 1256-1264.

[45] Lam, A. K. Y. Squamous cell carcinoma of thyroid: A unique type of cancer in World Health Organization Classification / A. K. Y. Lam // Endocr. Relat. Cancer. - 2020.- Vol. 27, no. 6. - P. R177-R192.

[46] Kao, N. H. The Utility of Immunohistochemistry in Differentiating Metastatic Primary Squamous Cell Carcinoma of the Thyroid from a Primary Lung Squamous Cell Carcinoma / N. H. Kao, C. S. Tan, A. J. H. Koh // Case Rep. Endocrinol. -2019. - Vol. 2019.

[47] Suzuki, A. Diagnostic significance of PAX8 in thyroid squamous cell carcinoma / A. Suzuki [et al.] // Endocr. J. - 2015. - Vol. 62, no. 11. - P. 991-995.

[48] Ko, Y. S. Primary pure squamous cell carcinoma of the thyroid: Report and histogenic consideration of a case involving a BRAF mutation / Y. S. Ko, T. S. Hwang, H. S. Han [et al.] // Pathol. Int. - 2012.- Vol. 62, no. 1. - P. 43-48.

[49] Rekhi, B. Cytomorphology of anaplastic giant cell type of medullary thyroid carcinoma - A diagnostic dilemma in an elderly female: A case report / B. Rekhi, S. V. Kane, A. D'Cruz // Diagn. Cytopathol. - 2008 Feb. - Vol. 36, no. 2. - P. 136138.

[50] Daneshbod, Y. Diffuse large B cell lymphoma of thyroid as a masquerader of anaplastic carcinoma of thyroid, diagnosed by FNA: A case report / Y. Daneshbod, S. Omidvari, K. Daneshbod [et al.] // Cytojournal. - 2006. - Vol. 3. - P. 1-5.

[51] Moretti, L. N-terminal PAX8 polyclonal antibody shows cross-reactivity with N-

terminal region of PAX5 and is responsible for reports of PAX8 positivity in malignant lymphomas / L. Moretti, L. J. Medeiros, K. Kunkalla [et al.] // Mod. Pathol. - 2012. - Vol. 25, no. 2. - P. 231-236.

[52] Toriyama, A. Utility of PAX8 mouse monoclonal antibody in the diagnosis of thyroid, thymic, pleural and lung tumours: A comparison with polyclonal PAX8 antibody / A. Toriyama, T. Mori, S. Sekine [et al.] // Histopathology. - 2014. - Vol. 65, no. 4. - P. 465-472.

[53] Volante, M. Molecular Pathology of Poorly Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer: What Do Pathologists Need to Know? / M. Volante, A. K. Lam, M. Papotti, G. Tallini // Endocr. Pathol. - 2021.- Vol. 32, no. 1. - P. 63-76.

[54] Agrawal, N. Integrated Genomic Characterization of Papillary Thyroid Carcinoma / N. Agrawal [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 159, no. 3. - P. 676-690.

[55] Smallridge, R. C. Anaplastic thyroid cancer: Molecular pathogenesis and emerging therapies / R. C. Smallridge, L. A. Marlow, J. A. Copland // Endocr. Relat. Cancer.

- 2009. - Vol. 16, no. 1. - P. 17-44.

[56] Forbes, S. A. COSMIC: Exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer / S. A. Forbes [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2015. - Vol. 43, no. D1.

- P. D805-D811.

[57] Knauf, J. A. Targeted expression of BRAFV600E in thyroid cells of transgenic mice results in papillary thyroid cancers that undergo dedifferentiation / J. A. Knauf [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, no. 10. - P. 4238-4245.

[58] Holderfield, M. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond / M. Holderfield, M. M. Deuker, F. McCormick, M. McMahon // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14, no. 7. - P. 455-467.

[59] Liu, Y. Molecular diagnosis of thyroid tumors / Y. Liu, A. Marti, C. Umbricht // Otorinolaringologia. - 2013. - Vol. 63, no. 2. - P. 39-52.

[60] Paulson, V. A. Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features Accounts for More Than Half of 'carcinomas' Harboring RAS Mutations / V. A. Paulson [et al.] // Thyroid. - 2017. - Vol. 27, no. 4. - P. 506-511.

[61] Xing, M. Clinical utility of RAS mutations in thyroid cancer: A blurred picture now

emerging clearer / M. Xing // BMC Med. - 2016. - Vol. 14, no. 1. - P. 12-15.

[62] Cohen, D. S. Rethinking Malignancy Risk in Indeterminate Thyroid Nodules with Positive Molecular Studies: Southern California Permanente Experience / D. S. Cohen, J. E. Tongson-Ignacio, C. M. Lolachi [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. (UnitedStates). - 2019. - Vol. 161, no. 3. - P. 419-423.

[63] Ji, J. H. Identification of Driving ALK Fusion Genes and Genomic Landscape of Medullary Thyroid Cancer / J. H. Ji [et al.] // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11, no. 8.

- P. 1-12.

[64] Drilon, A. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: Combined results from two phase I trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1) / A. Drilon [et al.] // Cancer Discov. - 2017. - Vol. 7, no. 4.

- p. 400-409.

[65] Pekova, B. RET, NTRK, ALK, BRAF, and MET Fusions in a Large Cohort of Pediatric Papillary Thyroid Carcinomas / B. Pekova [et al.] // Thyroid. - 2020. -Vol. 30, no. 12. - P. 1771-1780.

[66] Dias-Santagata, D. Response to RET-Specific Therapy in RET Fusion-Positive Anaplastic Thyroid Carcinoma / D. Dias-Santagata [et al.] // Thyroid. - 2020.- Vol. 30, no. 9. - P. 1384-1389.

[67] Liu, Z. Highly prevalent genetic alterations in receptor tyrosine kinases and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase pathways in anaplastic and follicular thyroid cancers / Z. Liu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, no. 8. - P. 3106-3116.

[68] Hanahan, D. Hallmarks of cancer: The next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, no. 5. - P. 646-674.

[69] Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma / Cancer Genome Atlas Research Network // Cell. - 2014 .- Vol. 159, no. 3. - P. 676-690.

[70] Meng, Z. TERT promoter mutation in primary papillary thyroid carcinoma lesions predicts absent or lower 131i uptake in metastases / Z. Meng [et al.] // IUBMB Life.

- 2019. - Vol. 71, no. 7. - P. 1030-1040.

[71] Huang, F. W. Highly Recurrent TERT Promoter Mutations in Human Melanoma /

F. W. Huang, E. Hodis, M. J. Xu [et al.] / Science (80-). - 2013 Feb.- Vol. 339, no. 6122. - P. 957-959,

[72] Griewank, K. G. TERT promoter mutation status as an independent prognostic factor in cutaneous melanoma / K. G. Griewank [et al.] / J. Natl. Cancer Inst. -2014. - Vol. 106, no. 9.

[73] Landa, I. Frequent somatic TERT promoter mutations in thyroid cancer: Higher prevalence in advanced ORMS of the disease / I. Landa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013.- Vol. 98, no. 9. - P. 1-5.

[74] Leroy, B. Recommended guidelines for validation, quality control, and reporting of TP53 variants in clinical practice / B. Leroy [et al.] // Cancer Res. - 2017. - Vol. 77, no. 6. - P. 1250-1260.

[75] Asakawa, H. Multistep carcinogenesis in anaplastic thyroid carcinoma: A case report / H. Asakawa, T. Kobayashi // Pathology. - 2002 .- Vol. 34, no. 1. - P. 94-97.

[76] McIver, B. Anaplastic thyroid carcinoma: A 50-year experience at a single institution / B. McIver [et al.] // Surgery. - 2001. - Vol. 130, no. 6. - P. 1028-1034.

[77] Brignardello, E. Early surgery and survival of patients with anaplastic thyroid carcinoma: Analysis of a case series referred to a single institution between 1999 and 2012 / E. Brignardello [et al.] / Thyroid. - 2014. - Vol. 24, no. 11. - P. 16001606.

[78] Hu, S. The role of surgery in anaplastic thyroid cancer: A systematic review / S. Hu, S. N. Helman, E. Hanly, I. Likhterov // Am. J. Otolaryngol. - Head Neck Med. Surg. - 2017. - Vol. 38, no. 3. - P. 337-350.

[79] Hunt, J. L. Molecular Evidence of Anaplastic Transformation in Coexisting Well-Differentiated and Anaplastic Carcinomas of the Thyroid / J. L. Hunt, M. Tometsko, V. A. LiVolsi [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27, no. 12. - P. 15591564.

[80] Bible, K. C. 2021 American Thyroid Association Guidelines for Management of Patients with Anaplastic Thyroid Cancer / K. C. Bible [et al.] // Thyroid. - 2021. -Vol. 31, no. 3. - P. 337-386.

[81] Swaak-Kragten, A. T. Multimodality treatment for anaplastic thyroid carcinoma -

Treatment outcome in 75 patients / T. Swaak-Kragten, J. H. W. de Wilt, P. I. M. Schmitz [et al.] // Radiother. Oncol. - 2009. - Vol. 92, no. 1. - P. 100-104.

[82] Hölting, T. Status of tracheotomy in treatment of the respiratory emergency in anaplastic thyroid cancer / T. Hölting, H. Meybier, H. Buhr // Wien. Klin. Wochenschr. - 1990 Apr. - Vol. 102, no. 9. - P. 264-266.

[83] Prasongsook, N. Survival in response to multimodal therapy in anaplastic thyroid cancer / N. Prasongsook [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, no. 12. - P. 4506-4514.

[84] Tennvall, J. Anaplastic thyroid carcinoma: Three protocols combining doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy and surgery / J. Tennvall [et al.] / Br. J. Cancer. -2002. - Vol. 86, no. 12. - P. 1848-1853.

[85] Ahmed, S. Imaging of anaplastic thyroid carcinoma / S. Ahmed [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2018.- Vol. 39, no. 3. - P. 547-551.

[86] Passler, C. Anaplastic (undifferentiated ) thyroid carcinoma (ATC) / C. Passler, C. Scheuba, G. Prager [et al.] // Langenbecks Arch Surg. - 1999. - Vol. 384, № 3. -P. 284-293.

[87] Ain, K. B. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: Phase 2 trial using ninety-six-hour infusion / K. B. Ain, M. J. Egorin, P. A. DeSimone // Thyroid. - 2000. - Vol. 10, no. 7. - P. 587-594.

[88] Kawada, K. The feasibility study of docetaxel in patients with anaplastic thyroid cancer / K. Kawada [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 40, no. 6. - P. 596-599.

[89] Troch, M. High efficacy of concomitant treatment of undifferentiated (anaplastic) thyroid cancer with radiation and docetaxel / M. Troch [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, no. 9. - P. 54-57.

[90] Foote, R. L. Enhanced survival in locoregionally confined anaplastic thyroid carcinoma: A single-institution experience using aggressive multimodal therapy / R. L. Foote [et al.] // Thyroid. - Vol. 21, no. 1. - P. 25-30. - 2011.

[91] Kwon, J. The prognostic impacts of postoperative radiotherapy in the patients with resected anaplastic thyroid carcinoma: A systematic review and meta-analysis / J. Kwon, B. H. Kim, H. W. Jung [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2016. - Vol. 59. - P. 34-

[92] Baek, S.-K. Role of surgery in the management of anaplastic thyroid carcinoma: Korean nationwide multicenter study of 329 patients with anaplastic thyroid carcinoma, 2000 to 2012 / S.-K. Baek [et al.] // Head Neck. -2017 Jan. - Vol. 39, no. 1. - P. 133-139.

[93] Liu, T. R. Treatment and prognosis of anaplastic thyroid carcinoma: A clinical study of 50 cases / T. R. Liu [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, no. 10. - P. 1-15.

[94] Han, J. M. Time trend in tumour size and characteristics of anaplastic thyroid carcinoma / J. M. Han [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2012. - Vol. 77, no. 3. -P. 459-464.

[95] Levendag, P. C. Anaplastic carcinoma of the thyroid gland treated by radiation therapy / C. Levendag, P. M. Z. R. De Porre, W. L. J. Van Putten // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1993.- Vol. 26, no. 1. - P. 125-128.

[96] Kobayashi, T. Treatment of 37 patients with anaplastic carcinoma of the thyroid / T. Kobayashi [et al.] / Head Neck. - 1996. - Vol. 18, no. 1. - P. 36-41.

[97] Wang, Y. Clinical outcome of anaplastic thyroid carcinoma treated with radiotherapy of once- and twice-daily fractionation regimens / Y. Wang, R. Tsang, S. Asa [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 107, no. 8. - P. 1786-1792.

[98] Sherman, E. J. Concurrent doxorubicin and radiotherapy for anaplastic thyroid cancer: A critical re-evaluation including uniform pathologic review / E. J. Sherman [et al.] // Radiother. Oncol. - 2011.- Vol. 101, no. 3. - P. 425-430.

[99] Rao, S. N. Patterns of Treatment Failure in Anaplastic Thyroid Carcinoma / S. N. Rao [et al.] // Thyroid. - 2017. - Vol. 27, no. 5. - P. 672-681.

[100] Cabanillas, M. E. Neoadjuvant BRAF- and Immune-Directed Therapy for Anaplastic Thyroid Carcinoma / M. E. Cabanillas [et al.] // Thyroid. -2018 Jul. -Vol. 28, no. 7. - P. 945-951.

[101] Maniakas, A. Evaluation of Overall Survival in Patients with Anaplastic Thyroid Carcinoma, 2000-2019 / A. Maniakas [et al.] / JAMA Oncol. - 2020. - Vol. 6, no. 9. - P. 1397-1404.

[102] Subbiah, V. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced

or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer / V. Subbiah [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36, no. 1. - P. 7-13.

[103] Румянцев, П. О. Мутация BRAF V600E при папиллярном раке щитовидной железы. Клинические и методологические аспекты / П. О. Румянцев, П. А. Никифорович А. А. Полозников [и др.] / Вопросы онкологии. - 2019. - Т. 65, № 1. - С. 16-26.

[104] Wirth, L. J. Efficacy of Selpercatinib in RET -Altered Thyroid Cancers / L. J. Wirth [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, no. 9. - P. 825-835.

[105] Takahashi, S. A Phase II study of the safety and efficacy of lenvatinib in patients with advanced thyroid cancer / S. Takahashi [et al.] // Futur. Oncol. - 2019. - Vol. 15, no. 7. - P. 717-726.

[106] Iyer. P. C. Real-world experience with targeted therapy for the treatment of anaplastic thyroid carcinoma / P. C. Iyer [et al.] // Thyroid. - 2018. - Vol. 28, no. 1. - P. 79-87.

[107] Shah, M. H. Phase II trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer / M. H. Shah [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, no. 10. - P. 1675-1684.

[108] Iwasaki, H. Lenvatinib vs. palliative therapy for stage IVC anaplastic thyroid cancer / H. Iwasaki, S. Toda, N. Suganuma [et al.] / Mol. Clin. Oncol. - 2020. - Vol. 12, no. 2. - P. 138-143.

[109] Chintakuntlawar, A. V. Expression of PD-1 and PD-L1 in anaplastic thyroid cancer patients treated with multimodal therapy: Results from a retrospective study / A. V. Chintakuntlawar [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, no. 6. -P. 1943-1950.

[110] Iyer, P. C. Salvage pembrolizumab added to kinase inhibitor therapy for the treatment of anaplastic thyroid carcinoma / P. C. Iyer [et al.] / J. Immunother. Cancer. - 2018. - Vol. 6, no. 1. - P. 1-10.

[111] Wagle, N. MAP kinase pathway alterations in BRAF -mutant melanoma patients with acquired resistance to combined RAF/MEK inhibition / N. Wagle [et al.] // Cancer Discov. - 2014. - Vol. 4, no. 1. - P. 61-68.