Репродуктивные возможности женщин старше 40 лет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кулешова Дарья Андреевна

• Кулешова Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кулешова Дарья Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Современное состояние проблемы реализации фертильной функции у женщин старше 40 лет. Обзор литературы

1.1. Причины снижения репродуктивных возможностей у женщин старше

40 лет

1.2. Особенности лечения бесплодия методом ЭКО у женщин старше

40 лет

1.2.1. Стимуляция овуляции у женщин 40 лет и старше

1.2.2. Применение корифоллитропина альфа в протоколах овариальной стимуляции у пациенток старше 40 лет

1.2.3. Количество переносимых эмбрионов женщинам старше 40 лет

1.3. Течение беременности, родов и здоровье детей, рожденных от матерей

в возрасте 40 лет и старше

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

2.1. Порядок выполнения работы, критерии включения в исследование,

число наблюдений

2.2. Методы исследования

ГЛАВА III. Результаты ретроспективного анализа

ГЛАВА IV. Результаты проспективного исследования

4.1. Клинико-статистический анализ анамнеза исследуемых пациенток

4.2. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования

4.2.1. Результаты ультразвукового исследования

4.2.2. Результаты гистероскопии

4.2.3. Результаты лабораторного исследования

4.3. Особенности проведения циклов экстракорпорального оплодотворения при применении различных протоколов овариальной стимуляции у

женщин старше 40 лет

4.3.1. Характеристика фолликулогенеза в сравниваемых группах

4.3.2. Параметры оогенеза в группах сравнения

4.3.3. Параметры эмбриогенеза в исследуемых группах

4.3.4. Эффективность циклов экстракорпорального оплодотворения

при применении различных протоколов овариальной стимуляции

4.3.5. Фармакоэкономический анализ схем стимуляции овуляции

в исследуемых группах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродуктивные возможности женщин старше 40 лет»

Актуальность темы исследования

Уже не первый год данные зарубежных и российских медицинских изданий свидетельствую о том, что число женщин старше 40 лет, принимающих решение родить ребенка, увеличивается, без тенденции к снижению. При этом большинство авторов считают возраст пациенток самостоятельным фактором риска осложнений гестационного процесса, родов, послеродового периода, относя такую беременность к «патологической». Течение гестации у данного контингента женщин сопряжено с риском хромосомных аномалий плода, самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, недоношенностью и низким весом новорожденных, а также с высоким риском перинатальной и материнской смертности.

В свою очередь, доказанным является тот факт, что снижение фертильности с возрастом и бесплодие ограничивают возможности естественного деторождения у женщин старше 40 лет. В связи с чем все большее число пациенток данной возрастной категории обращаются за медицинской помощью в центры репродукции. Согласно данным отчетной документации Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) и Европейской ассоциации репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) половина пациенток старшего и позднего репродуктивного возраста в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/в программах с использованием метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) — женщины старше 40 лет. А частота наступления беременности у них не превышает 15% [22]. И, несмотря на усовершенствование методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), успехи в развитии фармакологии, достичь более высоких показателей не удается. Таким образом,

вопрос проведения программ ЭКО/ИКСИ у женщин старше 40 лет продолжает оставаться актуальным и дискутабельным. До сих пор нет однозначного ответа, стоит ли проводить лечение, если эффективность невысока.

Кроме того, расширение показаний для проведения программ ВРТ за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению" [1], с одной стороны, дает шанс на желанную беременность для большего числа женщин, в том числе и для пациенток старше 40 лет, с другой, требует оптимизации экономических затрат на лечение.

Таким образом, необходимо проведение исследований, направленных на улучшение исходов программ ВРТ у женщин 40 лет и старше, а также изучающих особенности течения беременности, родов, послеродового периода в данной возрастной группе.

Цель исследования

Оптимизация стимуляции овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет.

Задачи исследования

1. Проанализировать динамику числа «поздних» родов за период 2010-2016 гг., особенности течения беременности, родов, послеродового периода у женщин старше 40 лет на основании данных ретроспективного анализа.

2. Определить исходное состояние репродуктивной системы у пациенток 40 лет и старше с нарушением фертильности, нуждающихся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.

3. Изучить клинико-эмбриологические и фармакоэкономические особенности применения различных схем индукции овуляции при выполнении программ ЭКО у женщин старше 40 лет.

4. Оценить частоту наступления биохимической и клинической беременности, исходы программ ВРТ у исследуемых пациенток при назначении различных протоколов стимуляции суперовуляции.

5. Усовершенствовать алгоритм оказания медицинской помощи женщинам старше 40 лет, нуждающихся в реализации детородной функции.

Научная новизна

Впервые была проведена комплексная оценка программ вспомогательных репродуктивных технологий, проведенных за счет средств ОМС у женщин старше 40 лет. Детально изучено влияние различных протоколов овариальной стимуляции на частоту фертилизации, возникновения синдрома «пустого» фолликула, синдрома «бедного» овариального ответа, а также морфологических аномалий ооцитов, количество и качество полученных эмбрионов, исходы программ ВРТ у данного контингента пациенток.

Корифоллитропин альфа применен в «коротком» протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин старше 40 лет.

Проведен фармакоэкономический анализ схем индукции овуляции в циклах ЭКО за счет средств ОМС у пациенток данной возрастной группы.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования оценена и научно обоснована целесообразность применения различных протоколов овариальной стимуляции у пациенток старше 40 лет в программах ВРТ за счет средств ОМС.

Предложенный в работе «короткий» протокол с агонистами ГнРГ и корифоллитропином альфа подтвердил свою клинико-эмбриологическую и фармакоэкономическую эффективность в циклах ЭКО, проведенных за счет средств ОМС у данного контингента женщин.

Усовершенствован алгоритм оказания медицинской помощи женщинам старше 40 лет, нуждающихся в реализации детородной функции.

Основные положения, выносимые на защиту

1 . У 40% пациенток старше 40 лет имеет место лабораторно и инструментально подтвержденное снижение овариального резерва, оказывающее влияние на эффективность программ ВРТ у данного контингента женщин.

2. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет определяется клиническими характеристиками пациенток и достоверно не зависит от изучаемых протоколов овариальной стимуляции.

3. Применение корифоллитропина альфа в циклах индукции овуляции позволяет снизить стоимость лечения на 20 000 рублей.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется использованием современных методов исследований с применением

критериев доказательной медицины. Комиссия по проверке первичной документации пришла к выводу, что все материалы диссертационной работы достоверны.

Апробация результатов

Основные положения работы доложены на XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине, (Москва, 2017), конкурсе молодых ученых XVIII Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и дитя» (Москва, 2017), V Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: Казанские чтения», (Казань, 2016), Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и гинекологии», (Смоленск, 2016), XVI Международной конференции студентов и молодых ученых «Студенческая медицинская наука XXI века», (Витебск, 2016), IV Научно-практической конференции по акушерству и гинекологии с международным участием «Снегиревские чтения», (Москва, 2016).

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия с курсантами, клиническими ординаторами и аспирантами кафедры акушерства и гинекологии факультета дополнительного последипломного образования ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Результаты исследования внедрены и используются в практической работе медицинского центра «Гинея», г. Смоленск (глав. врач - д.м.н., проф. Мелехова Н.Ю.), отделения

оперативной гинекологии ОГБУЗ «Клиническая больница №1», г. Смоленск (глав. врач - д.м.н., проф. Крюковский С.Б.). Результаты исследования изложены в 9 печатных работах, из которых 5 напечатаны в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК, оформлено 1 рационализаторское предложение.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке дизайна, постановке задач, клиническом обследовании пациенток, проведении морфологической оценки полученных ооцитов и эмбрионов, а также проведении ретроспективного анализа течения беременностей и родов у женщин старше 40 лет. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов, а также обследование пациенток, обеспечение консультаций со специалистами лечебно-профилактических учреждений, морфологическая оценка полученных ооцитов и эмбрионов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из оглавления, списка условных сокращений, введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа представлена на 119 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 9 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель включает 33 работы на русском языке и 121 работу на английском языке.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕСОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ РЕАЛИЗАЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН СТАРШЕ 40 ЛЕТ. ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ.

В течение последних десятилетий во всем мире четко прослеживается тенденция увеличения количества женщин, откладывающих рождение ребенка на поздний репродуктивный период. Кроме того, велико число пациенток, принимающих решение стать матерью впервые в данном возрасте. В Канаде процент первых родов у женщин старше 35 лет увеличился с 4% до 11% в период с 1987 по 2005 г, а процент первородящих младше 25 лет, соответственно, снизился [92]. По данным официальной статистики Объединенного Королевства число женского населения, рожающих детей после 40 лет, увеличилось втрое за два последних десятилетия [142]. В то же время в Австралии 0,1% всех родов приходится на женщин старше 45 лет, и их число постоянно увеличивается [44]. Кроме того, в последние годы во всем мире участились случаи рождения детей пациентками 50-60 лет, забеременевшими с помощью ВРТ [84].

В Российской Федерации демографические показатели последних лет также свидетельствуют об увеличении среднего возраста рождения на 3,5 года по сравнению с тремя десятилетиями ранее.

Ключ к пониманию сложившейся тенденции «поздних» родов дают условия современной жизни. В своем стремлении к независимости, свободе, достижению карьерных и социальных высот женщины ставят на первое место получение образования, профессиональный и личностный рост, отодвигая на второй план истинное предназначение женского организма - рождение и воспитание ребенка. Помимо смены приоритетов в современном обществе изменился и возраст вступления в брак, что также является причиной отсроченного деторождения [32].

Однако, очевиден тот факт, что биологические возможности деторождения женщин старше 40 лет ограничены возрастным снижением фертильности и

бесплодием. Выключение репродуктивной системы происходит за 7-8 лет до менопаузы и за 3-4 года до начала возрастных нарушений цикла [15]. Низкая информированность пациенток, а зачастую и самих врачей, о процессах старения репродуктивной системы приводит к тому, что к моменту реализации профессиональных, социальных, материальных целей, когда женщина готова к рождению ребенка, ее биологические возможности к зачатию уже снижены. Кроме того, средствами массовой информации представляются некомпетентные данные о стопроцентной успешности ЭКО практически в любом возрасте, что приводит к тому, что некоторые пациентки, переоценивают свои шансы и пытаются добиться беременности в возрасте 40 старше 40 лет.

1.1. Причины снижения репродуктивных возможностей у женщин старше 40 лет

Исследования последних десятилетий позволили добиться значительных результатов в выяснении причин снижения репродуктивных возможностей женщины с возрастом. Большинство авторов сходятся во мнении, что инволюция репродуктивной системы обусловлена изменениями в яичниках, при этом сначала утрачивается способность к зачатию, а затем гормонопродуцирующая функция. Известным является тот факт, что способность к деторождению нарушается за 10 лет до менопаузы, независимо от возраста ее наступления [25].

В последние годы активно изучается овариальный резерв (ОР) как важная составляющая репродуктивного потенциала женщины. Различают тотальный ОР -общее число примордиальных фолликулов и фолликулов на разных стадиях роста и функциональный ОР - способность яичников отвечать на стимуляцию. Данные понятия не тождественны, однако, между ними имеется корреляция. В клинической практике большее значение имеет функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой [25] и оценивается по ряду параметров, ведущими из

которых принято считать уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В, антимюллерова гормона (АМГ), объем яичника и число антральных фолликулов.

Изменение количества и качества ооцитов в фолликулах коркового слоя обусловлено снижением пула фолликулов, нарушением процессов фолликулогенеза, наряду с активацией апоптоза и атрезии [25]. Число фолликулов максимально на 4 месяце внутриутробного развития девочки (6-7 миллионов) и затем постепенно необратимо уменьшается. К периоду менархе примордиальный пул составляет 300-400 тысяч фолликулов. В течение активного репродуктивного периода скорость снижения числа фолликулов остается постоянной и составляет примерно 500-1000 фолликулов в месяц [65]. Кроме того, выявлено, что когда число фолликулов падает до 25000, что соответствует возрасту 37,5 лет, процесс снижения их числа ускоряется в два раза. Уменьшение пула фолликулов проявляется клинически олигоменореей, а в дальнейшем аменореей и менопаузой, кроме того, одним из проявлений является бесплодие [66]. Ряд зарубежных исследователей считают, что раннее выключение репродуктивной функции является необходимым для женщины механизмом, чтобы она имела возможность как можно дольше заботиться об уже рожденных детях, что увеличивает их адаптивные способности [54].

Уменьшение когорты фолликулов проявляется в снижении уровня ингибина В, синтезируемого клетками гранулезы антральных фолликулов. В норме ингибин В в раннюю фолликулярную фазу подавляет выработку ФСГ, в связи с чем, падение концентрации первого проявляется увеличению базального уровня ФСГ. Повышение концентрации ФСГ в первую фазу цикла приводит к более стремительному росту доминантного фолликула и более быстрой овуляции, что клинически проявляется нерегулярным и укороченным циклом. К тому моменту, когда женщина замечает описанные признаки, ее фертильность уже значительно снижена.

Кроме того, наиболее точным параметром, отражающим величину пула антральных фолликулов, является антимюллеров гормон (АМГ). По данным

различных зарубежных исследователей, АМГ является наилучшим доступным в настоящее время маркером резерва яичника при различных клинических ситуациях, таких как овариальная дисфункция (особенно при СПКЯ), гонадотоксическое лечение рака или хирургическое вмешательство на яичниках [88, 113, 129, 139]. Кроме того, доказан тот факт, что АМГ является надежной характеристикой для прогнозирования интенсивности ответа на стимуляцию в программах ВРТ [41, 42, 85, 86, 98, 112, 138].

АМГ представляет собой гликопротеид семейства трансформирующего фактора роста-бета, ответственный за половую дифференцировку во время эмбрионального развития. У плодов мужского пола экспрессия гормона начинается с 8 недель гестации, благодаря чему происходит регрессия мюллеровых структур, и концентрация данного гликопротеида остается довольно высокой еще в течение около двух лет после рождения. У девочек АМГ синтезируется клетками гранулезы фолликулов, после рождения его продукция крайне низка ввиду периода фолликулярного «покоя» и значительно повышается с запуском процесса фолликулогенеза. В исследовании I. Jeppesen и соавт. (2013) было выявлено, что концентрация АМГ в фолликулярной жидкости возрастает от первичных до фолликулов диаметром 8 мм (преантральных), а в дальнейшем уровень АМГ резко падает, и возрастает продукция эстрадиола за счет роста активности ароматазы [74]. Так же показано, что антральные фолликулы, приобретающие чувствительность к ФСГ, постепенно утрачивают способность к производству АМГ. Эта работа свидетельствует о том, что АМГ характеризует фолликулярный пул до этапа гормонально зависимого роста фолликулов и защищает гранулезу растущих фолликулов от избыточного влияния ФСГ. Учитывая, что овариальный резерв определяется числом примордиальных фолликулов, достоверное количество которых измерить невозможно, а число антральных фолликулов связано прямо пропорционально с общим фолликулярным резервом, большинство исследователей считают, что именно уровень АМГ можно рассматривать как маркер общего фолликулярного запаса.

Особый интерес представляет изучение изменения уровня АМГ как показателя старения репродуктивной системы. В исследование I. van Rooij и соавт. (2005) была включена 81 здоровая женщина в возрасте 25-46 лет, которая была обследована дважды с интервалом в 4 года [144]. У всех исследуемых изучали число антральных фолликулов (ЧАФ), уровень АМГ, базальные уровни ФСГ, ингибина В и эстрадиола. Было выявлено, что у женщин всех возрастных групп концентрация АМГ и ЧАФ были в корреляционной зависимости от возраста, тогда как базальные уровни ФСГ и ингибина В имели такую корреляцию только у пациенток старше 40 лет, а уровень эстрадиола корреляции не имел вообще. В связи с чем ученые пришли к выводу, что снижение уровня АМГ было лучшим признаком старения яичников. В исследовании G. Hale и соавт. (2007) было обнаружено, что самым ранним маркером, отражающим переход от пика репродуктивной функции к позднему репродуктивному периоду, является падение уровня АМГ в десять раз, с 3,9+2,3 нг/мл до 0,32+0,24 нг/мл. В тоже время такие показатели, как увеличение базального уровня ФСГ, падение базального уровня ингибина В гораздо менее выражены [64]. В связи с этим в настоящее время АМГ является общепризнанным маркером уменьшения репродуктивных возможностей женщины с возрастом [55, 93, 99, 106, 122].

Помимо физиологических факторов на овариальный резерв могут оказывать влияние различные патологические состояния. Женщины старше 40 лет чаше имеют отягощенный соматический и гинекологический анамнез, что отражается в снижении их репродуктивного потенциала. Наличие длительно текущих воспалительных заболеваний органов малого таза, сопровождающихся развитием спаечного процесса, склерозом тканей, запуском аутоиммунных реакций приводит к нарушению кровотока яичникового фолликулярного аппарата. Перенесенные оперативные вмешательства, такие как резекции яичников (в том числе и операции по поводу СПКЯ), уменьшают объем яичниковой ткани, нарушают кровоснабжение и напрямую негативно влияют на овариальный резерв. Кроме того, с возрастом увеличивается распространенность пролиферативных заболеваний, к которым можно отнести генитальный эндометриоз.

Распространенный наружный генитальный эндометриоз может быть непосредственной причиной снижения овариального резерва [103].

Негативное влияние на ОР имеет курение, среди курящих пациенток концентрация АМГ в фолликулярной жидкости достоверно значимо меньше, в сравнении с некурящими ,1,02±0,14 и 1,74±0,15 нг/мл соответственно [56].

Непрерывное ухудшение фертильности с возрастом связано не только с уменьшением числа фолликулов, но и ухудшением качества ооцитов, уменьшающим процент нормального оплодотворения в них, и снижающим вероятность зачатия. Согласно данным М. Szafarowska, М. 1егеак (2013) расхождение хроматина, деконденсация хромосом ядер ооцитов, имеющие место у пациенток старшего возраста, ведут к снижению их качества и, в дальнейшем, к неправильному гаметогенезу, оплодотворению, аномальной имплантации и несвоевременному развитию эмбриона, что влечет за собой уменьшение частоты зачатий [137]. Кроме того, выявлено, что у женщин данной категории имеет место нарушение перфузии крови в клеточном микроокружении, что приводит к гипоксии созревающих ооцитов и запуску цепочки реакций окислительного стресса.

Самым распространенным вариантом хромосомных аномалий человека принято считать анеуплоидии, являющиеся основной причиной потерь беременности и рождения детей с врожденными дефектами как при спонтанной, так и при индуцированной беременности [59, 97]. По данным Б. PeПestor и соавт. (2003) доля ооцитов с разными видами анеуплоидии прогрессивно увеличивается с возрастом и может достигать 100% у женщин старше 45 лет [114]. При этом механизмы возникновения нерасхождения хромосом окончательно не изучены. Интерес представляет теория «двух ударов», согласно которой часть ооцитов при формировании в антенатальном периоде может содержать хромосомы с участками, подверженными возникновению анеуплоидии [58]. При этом важную роль в рекомбинации хромосом играет протеин кохензин, уровень которого снижается с возрастом. Падение концентрации данного белка у женщин старше 40 лет,

накопление дефектов метаболизма приводят к увеличению числа ооцитов с аномальным числом хромосом.

Следует отметить, что не только «старение» яичников, но и возрастные изменения матки, изменяющие рецептивность и структуру эндометрия, снижают репродуктивные возможности женщин старше 40 лет. Процесс имплантации возможен при условии соответствия степени чувствительности эндометрия и соответствующей способности бластоцисты, что называется «окном имплантации». Важное значение для этого имеет уровень прогестерона, который еще до оплодотворения вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации. Согласно сведениям ряда авторов частота недостаточности лютеиновой фазы увеличивается с возрастом, что снижает шансы зачатия [8, 80].

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что снижение фертильности у женщин старше 40 лет обусловлено сочетанием различных факторов, и, несмотря на внедрение в клиническую практику новых диагностических и терапевтических мероприятий, проблема бесплодия у данной категории пациенток остается крайне актуальной.

1.2. Особенности лечения бесплодия методом ЭКО у женщин старше 40 лет

Бесплодием принято считать нарушение функции репродуктивной системы, клинически проявляющееся неспособностью супружеской пары добиться беременности в течение как минимум одного года половой жизни без использования контрацепции [153]. Для женщин в возрасте 35 лет и старше бесплодием называют неспособность забеременеть после 6 месяцев половой жизни без использования контрацепции [153].

В 1978 г. в Великобритании на свет появилась Луиза Браун - первый ребенок «из пробирки», зародыш которой до третьей стадии морулы выращивался в

условиях in vitro. Данный метод был разработан английским эмбриологом R. Edwards и гинекологом P. Steptoe, и в британской литературе был назван «оплодотворение in vitro и перенос эмбрионов» (IVF & ЕТ). В русской литературе используется термин - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов (ЭКО и ПЭ). В 2010 году R. Edwards была присуждена Нобелевская премия, что явилось символом того, что ВРТ открыли новый этап в решении демографических проблем. И на сегодняшний день общепризнанно, что это наиболее экономичный и эффективный метод лечения бесплодия, как мужского, так и женского.

Однако, неоспоримым является тот факт, что возраст пациенток определяет эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Согласно данным исследователей из Китая, полученным на основании анализа 11 830 циклов ВРТ, эффективность программ у женщин в возрасте 20-30 лет значительно выше, по сравнению с пациентками позднего репродуктивного возраста [150]. Частота наступления беременности у исследуемых старше 40 лет составила 26,87%, из них клинических беременностей - 19,39%, в то время как процент прерывания беременности составил 36,14 %. Австралийскими учеными была проведена оценка исходов программ ВРТ у женщин различных возрастных групп с позиции экономических затрат и было выявлено, что возраст пациенток и число повторных попыток ЭКО на каждую женщину значительно увеличивают затраты на живорождение [63].

Особое значение имеет вопрос возрастного «порога» для лечения женщин методом ВРТ. В литературе нет единого мнения о том, какой возраст является критическим для проведения программ ЭКО/ИКСИ с собственными ооцитами, а в каком возрасте стоит рекомендовать донацию ооцитов. S. Klipstein и соавт. (2005) провели исследование 2 705 циклов ВРТ у пациенток старше 40 лет и выявили, что процент живорождения в данной возрастной группе варьирует от 28,4% в возрасте 40 лет до 0% у женщин 46 лет [81]. В своей работе ученые определяют возраст 44 года как критический для программ ВРТ с собственными ооцитами. Cходные данные получили авторы из Китая на основе анализа 1050 программ ВРТ у исследуемых той же возрастной когорты и пришли к выводу, что женщинам старше

44 лет стоит рекомендовать использование ооцитов доноров [154]. О. Serour и соавт. (2010) определяют возраст 43 года как пророговый для работы с аутоооцитами женщины, проанализировав 1 645 циклов ВРТ [131]. А Н.Г. Мишиева и Т.А. Назаренко (2010) в своей работе приходят к выводу, что 42 года -предельный возраст для работы с собственными ооцитами пациентки [25].

Несмотря на постоянное совершенствование и развитие методов ВРТ, частота наступления беременности у пациенток старше 40 лет составляет не более 15%. Однако, число женщин данной возрастной группы, обращающихся в центры репродукции, постоянно увеличивается. По данным Национального Регистра ВРТ за последнее десятилетие число таких пациенток, включенных в цикл ЭКО/ИКСИ, увеличилось более, чем в 7 раз, без тенденции к снижению [3]. Следует учесть, что в Российской Федерации женщины старше 40 лет могут быть включены в цикл ВРТ в рамках территориальной программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи гражданам РФ. Это привело к тому, что ЭКО стало доступно в том числе для менее обеспеченных и социально адаптированных слоев населения. Однако, необходимо грамотное распределение бюджетных средств с целью обеспечения процедурой большего числа бесплодных пар.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулешова Дарья Андреевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. N 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению" [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www. rosminzdrav. ru/docs/mzsr/standards/proj ects/197.

2. Государственный реестр цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 25 декабря 2016 года [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://farmcom.info/site/reestr.

3. Национальный регистр ВРТ [Электронный ресурс]. Режим доступа: http: //www. rahr.ru/registr_otchet.php 1 http: //www. rahr. ru/d_registr_otchet/pdf.

4. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. 4-е издание [Текст]. - М.: КапиталПринт, 2012. - 144 с.

5. Абляева, Э. Ш. Корифоллитропин альфа. Эффективность, безопасность и комфортность для врача и пациента [Текст] / Э.Ш. Абляева, И.А. Бендусов // Медицинский совет. - 2016. - №2. - С. 42-48.

6. Баев, О.Р. Аномалии родовой деятельности у первородящих старше 30 лет [Текст] / О.Р. Баев, В.С. Белоусова // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2005. - Т.4, №1. - С. 5-10.

7. Ванян, Р. Э. «Бедный» овариальный ответ в программах вспомогательных репродуктивных технологий: связь с аутоиммунным поражением яичников [Текст] / Р.Э. Ванян // Акушерство и гинекология. - 2014. -Т.9. - С. 51-58.

8. Воробьева, Е.В. Оценка состояния репродуктивной системы в оптимизации принципов лечения эндокринных форм бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Воробьева. - М.,2012. - С. 6.

9. Габараева, В.В. Сравнительная эффективность препарата корифоллитропин альфа в программе донорства ооцитов [Текст] / В.В. Габараева, А.С. Калугина // Проблемы репродукции. - 2015. - №5 - С.58-62.

10. Горшкова, А. Г. Дисморфизмы ооцитов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий [Текст] / А. Г. Горшкова, Н. П. Макарова, Н. В. Долгушина // Акушерство и гинекология. - 2014. - Т.6. - С. 27-32.

11. Готт, М.Ю. Эффективность предгравидарной подготовки пациенток, перенесших внематочную беременность [Текст] / М.Ю. Готт // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - 2013. - №5. - С.109 -113.

12. Гусева, Е.В. Особенности материнской смертности женщин позднего репродуктивного возраста в Российской Федерации [Текст] / Е.В. Гусева, О.С. Филиппов // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2009. - С. 12-13.

13. Дубинская, Е.Д. Тазовые перитонеальные спайки (этиология, патогенез, диагностика, профилактика) [Текст]: автореф. дис. ... док. мед. наук / Е.Д. Дубинская. - М. - 2012. - С.35

14. Дударь, О.А. Репродуктивное здоровье и перинатальные исходы у женщин группы риска по рождению детей с врожденными аномалиями развития [Текст] / О.А. Дударь, А.Ю. Смирнова // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -2009. - С. 13-15.

15. Ермоленко, К.С. Коррекция мелатонина в программах вспомогательных репродуктивных технологий [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / К.С. Ермоленко. - М. - 2014. - С.5.

16. Иванова, А.Р. Медико-психологические особенности женщин во время лечения бесплодия [Текст]: автореф. дис.... канд. мед. наук / Р.А. Иванова. - М. - 2010. -С.24

17. Колбая, Т.Т. Беременность и роды у женщин различных возрастных групп [Текст]: автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.Т. Колбая. - М. - 2011. - С. 4

18. Колбая Т.Т., Сичинава Л.Г., О.Б. Панина «Беременность и роды у женщин различных возрастных групп» [Текст] / Т.Т. Колбая, Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина//

«Вопросы практической педиатрии». «5-ый ежегодный конгресс специалистов перинатальной медицины». - 2010. - том 5. - приложение № 1. - С.32.

19. Крстич, Е.В. Новые подходы к лечению бесплодия с использованием экстракорпорального оплодотворения у женщин позднего непродуктивного возраста [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Крстич. - М. - 2010. - С. 21.

20. Крысанов, И.С. Сравнительный фармакоэкономический анализ схем лекарственной индукции суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения [Текст] / И.С. Крысанов, В.С. Крысанова, А.Г. Толкушин // Качественная клиническая практика. - 2015. - №3. - С.30-33.

21. Кулаков, В.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / В.И. Кулаков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 607 с.

22. Мишиева, Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва [Текст]: дис. ... докт. мед. наук / Н.Г. Мишиева. - М., - 2008.

23. Назаренко, Т.А. Стимуляция функции яичников [Текст] / Т.А. Назаренко. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 272 с.: ил. ISBN 5-98322-557-Х

24. Назаренко, Т.А. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО [Текст] / Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - С.80

25. Назаренко, Т.А. Бесплодие и возраст [Текст] / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева /М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 208 с.: ил. ISBN 978-5-98322-673-9

26. Нежданов, И.Г. Пути снижения частоты выполнения операции кесарева сечения [Текст] / И.Г. Нежданов, И.В. Зубенко // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2009. - С. 105-106.

27. Опарин, И.С. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.С. Опарин. - М. - 2013. - С.20.

28. Печенкина, Н.С. Сравнительные аспекты течения родов у женщин юного и позднего возраста [Текст] / Н.С. Печенкина, С.В. Хлыбова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. Москва, 2008. - 2008. - С. 200-201.

29. Семятов, С.М. Репродуктивное здоровье девушек-подростков Московского мегаполиса в современных социально-экономических и экологических условиях [Текст]: автореф. дис. ... док. мед. наук / С.М. Семятов. - Москва, 2009. - С.54

30. Сичинава, Л.Г. Течение беременности и родов у женщин различных возрастных групп [Текст] / Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина, Т.Т. Колбая, Е.П. Озимовская // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. - Т. 8. - №5. - С. 40-44.

31. Солдатова, Е.Ю. Анализ перинатальных исходов при головном предлежании плода первородящих старше 30 лет [Текст] / Е.Ю. Солдатова, О.С. Манаева // Тезисы докладов VIII Российского форума «Мать и дитя». Москва. - 2006. - С. 248249.

32. Троицкая, И.А. Рождаемость и планирование семьи в России: История и перспективы [Текст] /И.А. Троицкая, А.А. Авдеева // Сборник статей. "Демографические исследования", выпуск 18. - М., 2011. - C.177.

33. Чижова, М. А. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин позднего репродуктивного возраста [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / М. А. Чижова. -М.,2012. - С. 117.

34. Alasmari, N.M. The effect on pregnancy and multiples of transferring 1-3 embryos in women at least 40 years old [Text] / N.M. Alasmari, W.Y. Son, M.H. Dahan // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2016. - Vol. 33, №9. - Р.1195-1202.

35. Al-Inany, H.G. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review [Text] / H.G. Al-Inany, A.M. Abou-Setta, M. Aboulghar// Reprod. Biomed. Online. - 2007. - Vol. 14, №5. - P.640-9.

36. Al-Inany, H.G. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology [Text] / H. G. Al-Inany, M.A.Youssef, R.O. Ayeleke, J. Brown, W.S. Lam, F.J. Broekmans // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016. - Vol. 29, №4.

37. Ananth, C. Chronic hypertension and risk of placental abruption: is the association modifited by ischemic placental disease? [Text] / C.V. Ananth, M.R. Peltier, W.L. Kinzler, J.C. Smulian, A.M. Vintzileos // Am. J Obst & Gyn. -2007. -P. 273-275.

38. Boostanfar, R. Efficacy and safety of frozen-thawed embryo transfer in women aged 35 to 42 years from the PURSUE randomized clinical trial [Text] / R. Boostanfar, D. Gates, Y. Guan // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 2. - P. 300-305.

39. Boostanfar, R. A comparison of live birth rates and cumulative ongoing pregnancy rates between Europe and North America after ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant follicle-stimulating hormone [Text] / R. Boostanfar, B. Mannaerts , S. Pang, M. Fernandez-Sanchez, H. Witjes, P. Devroey; Engage Investigators // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 97, № 6. - P. 1351-1358.

40. Brandes, M. When and why do subfertile couples discontinue their fertility care? A longitudinal cohort study in a secondary care subfertility population [Text] / M. Brandes, J.O. van der Steen, S.B. Bokdam, C.J. Hamilton, J.P. de Bruin, W.L. Nelen, J.A. Kremer // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, №12. - P. 3127-35.

41. Broekmans, F.J. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome [Text] / F.J. Broekmans, J. Kwee, D.J. Hendriks, B.W. Mol, C.B. Lambalk // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12. - P.685-718.

42. Broer, S.L. Anti-Mullerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implication [Text] / S.L. Broer, F.J. Broekmans, J.S. Laven, B.C. Fauser // Hum. Reprod. Update. - Sep-Oct, 2014. - Vol. 20, №5. - P.688-701.

43. Cakmak Celik, F. Maternal and neonatal outcomes in advanced maternal age: a retrospective cohort study [Text] / Cakmak Celik F., Aygun C., Kucukoduk S., Bek Y. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - Nov, 2016. - Vol. 22. - P.1-5.

44. Carolan, M.C. Very advanced maternal age and morbidity in Victoria, Australia: a population based study [Text] / M.C. Carolan, M.A., M. Davey Biro, M. Kealy // BMC Pregnancy Childbirth. - Mar, 2013. - Vol. 27, №13. - P:80.

45. Cohen, J. Diminished ovarian reserve, premature ovarian failure, poor ovarian responder—a plea for universal definitions [Text] / J. Cohen // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32, №12. - P. 1709-1712.

46. Combelles, C. Optimum number of embryos to transfer in women more than 40 years of age undergoing treatment with assisted reproductive technologies [Text] / C. Combelles, B. Orasanu, E. S. Ginsburg // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 84, № 6.

- P. 1637 -1642.

47. Croxtall, J.D. Corifollitropin alfa: a review of its use in controlled ovarian stimulation for assisted reproduction [Text] / J.D. Croxtall, K. McKeage // BioDrugs. - 2011. - №25.

- P.243-54.

48. Demirol, A. Comparison of microdose flare-up and antagonist multiple-dose protocols for poor-responder patients: a randomized study [Text] / A. Demirol, T. Gurgan // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 481-485.

49. Devroey, P. ENGAGE Investigators. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol [Text] / P. Devroey, R. Boostanfar, N.P. Koper, B.M. Mannaerts, P.C. Ijzerman-Boon, B.C. Fauser. ENGAGE Investigators //Hum Reprod. - Dec., 2009 - Vol. 24, №12. - P. 3063-3072.

50. ELONVA™ (corifollitropin alfa) summary of product characteristics. N.V. Organon, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station [Text] / ELONVA™. - NJ, USA; 2010. - 57 p.

51. Fatemi, H. M. Corifollitropin alfa in a long GnRH agonist protocol: proof of concept trial [Text] / H. M. Fatemi, J. Obery, B. Popovic-Todorovic // Fertility and Sterility. -2010. - Vol. 94, №5. - P. 1922-1924.

52. Fauser, B.C. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency [Text] / B.C. Fauser, B.M. Mannaerts, P. Devroey, A. Leader, I. Boime, D.T. Baird // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 309-21.

53. Fensore, S. Corifollitropin alfa compared to daily FSH in controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a meta-analysis [Text] / S. Fensore // J. Ovarian Res.

- 2015. -Vol. 8, №. 1. - P. 33-40.

54. Ferrell, R.J. Longitudinal, epidemiologic studies of female reproductive aging [Text] / R.J. Ferrell, M. Sowers // Ann. N. Y. Acad. Sci. - Aug, 2010. - P.188-97.

55. Friden, B. Using anti-Mullerian hormone to identify a good prognosis group in women of advanced reproductive age [Text] / B. Friden, P. Sjoblom, J. Menezes // Aust .N. Z. J. Obstet Gynaecol. - 2011. - Vol. 51. - P. 411-5.

56. Fuentes, A. Decreased anti-Müllerian hormone concentration in follicular fluid of female smokers undergoing artificial reproductive techniques [Text] / A. Fuentes, A. Muñoz, R. Pommer, B. Argüello, A. Galleguillos, A. Torres, C. Jesam //Chemosphere. -Jul, 2012. - Vol. 88, №4. - P. 403-6.

57. Gameiro, S. Why do patients discontinue fertility treatment? A systematic review of reasons and predictors of discontinuation in fertility treatment [Text] / S. Gameiro, J. Boivin, L. Peronace, C.M. Verhaak. // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol.18, № 6. -P. 652-669.

58. Garcia-Cruz, R. Dynamics of cohesin proteins REC8, STAG3, SMC1 beta and SMC3 are consistent with a role in sister chromatid cohesion during meiosis in human oocytes [Text] / R. Garcia-Cruz, M.A. Brieño, I. Roig, M. Grossmann, E. Velilla, A. Pujol, L. Cabero, A. Pessarrodona, J.L. Barbero, M. Garcia Caldés // Hum Reprod. - 2010. -Vol. 25, № 9. - P.2316-27.

59. Gianaroli, L. The role of preimplantation diagnosis for aneuploidies [Text] / L. Gianaroli, M.C. Magli, A.P. Ferraretti, C. Tabanelli, C. Trombetta, E. Boudjema // Reprod. BioMed. Online. - 2002. - Vol. 4, № 3. - P.31-6.

60. Gomez-Palomares, J.L. Comparasion of corifollitropin alfa vs follitropin beta in egg donation cycles: a non-inferiority cohort retrospective study [Text] / J. L. Gomez-Palomares, M. Chavez, M. A. Manzanares, B. Castro, E. R. Hernandez, E. Ricciarelli. // Fertil. Steril. - 2013. - P. 269-422.

61. Greenberg, M.B. Are there ethnic differences in the length of labor? [Text] / M.B. Greenberg, Y.W. Cheng. L.M. Hopkins, N.E. Stotland, A.S. Bryant, A.B. Caughey //Am J Obstet Gynecol. - 2006. -Vol.195, №3. -P:743-8.

62. Greenberg, M.B. Does length of labor vary by maternal age? [Text] / M.B. Greenberg, Y.W. Cheng. L.M. Hopkins, N.E. Stotland, A.S. Bryant, A.B. Caughey // Am. J Obst & Gyn. - 2007. - Vol.197, №4. - P. 428-431.

63. Griffiths, A. A cost-effectiveness analysis of in-vitro fertilization by maternal age and number of treatment attempts [Text] / A. Griffiths, S.M. Dyer, S.J. Lord // Human Reproduction. - 2010. - Vol.25, №.4. - P. 924-931.

64. Hale, G.E. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system [Text] / G.E. Hale, X. Zhao, C.L. Hughes, H.G. Burger, D.M. Robertson, I.S. Fraser // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, №8. - P.3060-7.

65. Hansen, K.R. A new model of reproductive aging: The decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause [Text] / K.R . Hansen, N.S. Knowlton, A.C. Thyer, J.S. Charleston, M.R. Soules, N.A. Klein // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23, № 3. - P. 699-708.

66. Hansen, M. Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects - a systematic review [Text] / M. Hansen, J.J. Kurinczuk, E. Milne, N. de Klerk, C. Bower // Hum Reprod. - 2005. - Vol.20, №2. - P. 328-38.

67. Hardy, K. Maintenance of the inner cell mass in human blastocysts from fragmented embryos [Text] / K. Hardy // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 68. - P. 1165-1169.

68. Hart, R. The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part I - General health outcomes [Text] / R. Hart, R.J. Norman // Human Reproduction Update. -2013. - Vol.19, №.3. - P. 232-243.

69. Hart, R. The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part II-Mental health and development outcomes [Text] / R. Hart, R.J. Norman // Human Reproduction Update. -2013. - Vol.19, №.3. - P. 244-250.

70. Haydardedeoglu, B. A novel approach using a minimal number of injections during the IVF/ICSI cycle: Luteal half-dose depot GnRH agonist following corifollitropin alfa versus the corifollitropin alfa with a GnRH-antagonist cycle [Text] / B. Haydardedeoglu, E.B. Kilifdag // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2016. - Vol.17. -P. 155-8.

71. Hoffman, M. C. Pregnancy at or beyond age 40 years is associated with an increased risk of fetal death and other adverse outcomes [Text] / M. C. Hoffman, S. Jeffers, J. Carter // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2007. - P. 11-13.

72. Iwashima, S. Reproductive technologies and the risk of congenital heart defects [Text] / S. Iwashima, T. Ishikawa, H. Itoh // Hum. Fertil. (Camb). - Apr, 2017. - Vol. 20, №1.

- P.14-21.

73. Jahromi, B.N. Pregnancy outcome at maternal age 40 and older [Text] / B.N. Jahromi, Z. Husseini // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 47, № 3. - P. 318-321.

74. Jeppesen, J.V. Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection [Text] / J.V. Jeppesen, R.A. Anderson, T.W. Kelsey, S.L. Christiansen, S.G. Kristensen, K. Jayaprakasan, N. Raine-Fenning, B.K. Campbell, C. Yding Andersen // Mol. Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 19- P.519- 527.

75. Juneau, C. Reproductive outcomes after medical and surgical management of ectopic pregnancy [Text] / C. Juneau, G.W. Bates // Clin. Obstet. Gynecol. - 2012. - V. 55 (2). -P.455-460.

76. Kato, K. Minimal ovarian stimulation combined with elective single embryo transfer policy: age-specific results of a large, single-centre, Japanese cohort [Text] / K. Kato, Y. Takehara, T. Segawa // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2012. - Vol.10, №1.

- P. 35-41.

77. Kdous, M. Short vs long agonist protocols in poor responders undergoing IVF [Text] / M. Kdous, M. Elabed, F. Zhioua, Z. Amel // La tunisie Medicale - 2014. - Vol. 92 , №10. - P. 604-609.

78. Khalil, A. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study [Text] / A. Khalil, A. Syngelaki, N. Maiz, Y. Zinevich, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. - Dec, 2013. - Vol. 42, №6. -P. 634-43.

79. Khoshnood, B. Impact of maternal age on fecundity and womens and childrens health [Text] / B. Khoshnood, H. Leridon //J. Gynecology, Obstetrics and Reproduction (Paris).

- 2008. - Vol. 37, №8. - P. 733-747.

80. Kleyn, J. Assesing fertility in women of advanced reproductive age [Text] / J. Kleyn, M. Sauer // Am. J. Obstetrics and Gynecology. - 2001. - Vol.185, № 3. - P.758-767.

81. Klipstein, S. One last chance for pregnancy: a review of 2,705 in vitro fertilization cycles initiated in women age 40 years and above [Text] / S. Klipstein, M. Regan, D.A. Ryley // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 84, №2. - P.435-445.

82. Kolibianakis, E.M. Corifollitropin alfa compared with follitropin beta in poor responders undergoing ICSI: a randomized controlled trial [Text] / E.M. Kolibianakis, C.A. Venetis, J.K. Bosdou, L. Zepiridis, K. Chatzimeletiou, A. Makedos, S. Masouridou, S. Triantafillidis, A. Mitsoli, B.C.Tarlatzis. // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, №2. - P. 432-40.

83. Koo, Y.-J. Pregnancy outcomes according to increasing maternal age [Text] / Y.-J. Koo, H.-M. Ryu, J.-H. Yang // Taiwan Association of Obstetrics & Gynecology. - 2012. -Vol.51 - P. 60-65.

84. Krieg, S.A. Obstetric outcomes in donor oocyte pregnancies compared with advanced maternal age in in vitro fertilization pregnancies [Text] / S.A. Krieg, M.B. Henne, L.M. Westphal // Fertil. Steril. - Jul, 2008. - Vol. 90, №1. - P.65-70.

85. La Marca, A. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: From theory to practice [Text] / A. La Marca, S.K. Sunkara // Hum. Reprod. Update. - 2014. -Vol. 20. - P.124-40.

86. Lan, V.T. Anti-mullerian hormone versus antral follicle count for defining the starting dose of FSH [Text] / V.T. Lan, N.K. Linh, H.M. Tuong, P.C. Wong, C.M. Howles // Reprod. Biomed. Online. - 2013. - Vol. 27. - P.390-9.

87. Lawlor, D.A. Effect of age on decisions about the numbers of embryos to transfer in assisted conception: a prospective study [Text] / D.A. Lawlor, S.M. Nelson // Lancet. -2012. - Vol. 11, №379. - P. 521-7.

88. Leader, B. Maximizing the clinical utility of antimüllerian hormone testing in women's health [Text] B. Leader, V.L. Baker // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2014. -Vol. 26. - P. 226-36.

89. Ledger, W. L. Corifollitropin alfa doses based on body weight: clinical overview of drug exposure and ovarian response [Text] / W. L. Ledger, B.C. Fauser, P. Devroey, A.S. Zandvliet, B.M. Mannaerts // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 1509.

90. Li, R.R. Comparative study of pregnancy outcomes between day 3 embryo transfer and day 5 blastocyst transfer in patients with progesterone elevation [Text] / R.R. Li, Y.Z. Dong, Y.H. Guo, Y.P. Sun, Y.C. Su, F. Chen // J. Int. Med. Res. - 2013. - V.41, №4. -P.1318-1325.

91. Lisonkova, S. The effect of maternal age on adverse birth outcomes: does parity matter? [Text] / S. Lisonkova, P.A. Janssen, S.B. Sheps // J. Obstet. Gynaecol. Can. -2010. - Vol. 32, № 6. -P. 541-8.

92. Liu, K. Advanced reproductive age and fertility [Text] / K. Liu, A. Case // J. Obs. Gynaecol. Can. -2011. - Vol. 33, №11. - P.1165-75.

93. Loh, J.S. Anti-Mullerian hormone: is it a crystal ball for predicting ovarian ageing? [Text] / J.S. Loh, A. Maheshwari // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - P. 2925-32.

94. Loutradis, D. Corifollitropin alfa: a novel long-acting recombinant follicle-stimulating hormone agonist for controlled ovarian stimulation [Text] / D. Loutradis, A.Vlismas, P. Drakakis // Womens Health (Lond. Engl.). - 2010. - №6. - P. 655-64.

95. Ludford, I. Pregnancy outcomes for nulliparous women of advanced maternal age in South Australia, 1998-2008 [Text] / I. Ludford, W. Scheil, G. Tucker, R. Grivell // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - Jun, 2012. - Vol. 52, №3. - P. 235-41.

96. Madani, T. Empty Follicle Syndrome: The Possible Cause of Occurrence [Text] / T. Madani // Oman. Med. J. - 2015. - Vol. 30, № 6. - P. 417-420.

97. Magli, M.C. Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part II: Technical aspects [Text] / M.C. Magli, M. Montag, M. Köster, L. Muzi, J. Geraedts, J. Collins, V. Goossens, A.H. Handyside, J. Harper, S. Repping, A. Schmutzler, K. Vesela, L., Gianaroli // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - P.3181-5.

98. Magri, F. Anti-Mullerian hormone as a predictor of ovarian reserve in ART protocols: the hidden role of thyroid autoimmunity [Text] / F. Magri, L. Schena, V. Capelli, M. Gaiti, F. Zerbini, E. Brambilla, M. Rotondi, M. De Amici, A. Spinillo, R.E. Nappi, L. Chiovato // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol.13, № 1- P.103-8.

99. Maheshwari, A. Screening for early ovarian ageing. In: Bewley S, Ledger W, Nikolaou D, editors [Text] / A. Maheshwari, A. Gibreel, S. Bhattacharya // Reproductive ageing. London. - 2009. - P.201-10.

100. Moini, A. Discontinuation Decision in Assisted Reproductive Techniques [Text] / A. Moini, S. Salehizadeh, F. Moosavi, K. Kiani, S. Khafri // Hum. Reprod. Update. -2012. - Vol. 18, №6. -P. 652-669.

101. Mol, F. Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial [Text] / F. Mol, N.M. van Mello, A. Strandell, K. Strandell, D. Jurkovic, J. Ross, K. T. Barnhart, T. M. Yalcinkaya, H.R. Verhoeve, G.C.M. Graziosi, C.A.M. Koks, I. Klinte, L. Hogström, , I.C.A.H. Janssen, H. Kragt, A. Hoek, T.C.M. Trimbos-Kemper, F.J.M Broekmans, W. N. P. Willemsen, W. M. Ankum // Lancet. - 2014. -Vol. 383, No. 9927. -P.1483-1489.

102. Montan, S. Increased risk in the elderly parturient [Text] / S. Montan // Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol. 19, № 2. - P. 110-112.

103.Nesbitt-Hawes, E.M. Endometriosis and infertility [Text] / Nesbitt- E.M. Hawes, W. Ledger // Reprod. Surg. Assist. Concept. - 2015. - P.29-35.

104. Ngowa, J.D. Pregnancy outcome at advanced maternal age in a group of African women in two teaching Hospitals in Yaounde, Cameroon [Text] / J.D. Ngowa, A.N. Ngassam, J.S. Dohbit, C. Nzedjom, J.M. Kasia // Pan. Afr Med J. - Apr, 2013 - Vol. 7, №14. - P.134-139.

105. Niinimaki, M. Elective single-embryo transfer in women aged 40-44 years [Text] / M. Niinimaki, A.-M. Suikkari, S. Makinen // Human Reproduction. - 2013. - Vol. 28, №2. - P. 331-335.

106. Nikolaou, D. How old are your eggs? [Text] / D.Nikolaou // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2008. - №20. -P. 540-4.

107. Norman, R. for the Trust investigators. Repeated ovarian stimulation with corifollitropin alfa in patients in a GnRH anatagonist protocol: no concern for immunogenicity [Text] / R. Norman, F. Zegers-Hochild // Human Reprod. -2011. - Vol. 26, №8. - P.2200-2208.

108. Obruca, A. The corifollitropin alfa ENSURE study group. Corifollitropin alfa for ovarian stimukation in IVF: a randomized trial in lower body-weight women [Text] / A. Obruca, M. Schenk // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21, №1. - P. 66-76.

109. Orvieto, R. GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: their role in patients with an unfavorable prognosis a prior [Text] / R. Orvieto // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 91, №2. - P.1378-80.

110. Osmundson, S.S. Labor outcome at extremely advanced maternal age [Text] / S.S. Osmundson, J.B. Gould, A.J. Butwick, A.Yeaton-Massey, Y.Y. El-Sayed // Am. J. Obstet. Gynecol. - Mar., 2016. -Vol.214, №3. - P. 362.e1-362.e7.

111. Ozcan-Cenksoy, P. The comparison of the effect of microdose GnRH-a falre up, GnRH antagonist7aromatase inhibitor letrozole and GnRH antagonist/clomiphene citrate protocols on IVF outcomes in poor responder patients [Text] / Ozcan Cenksoy, C. Ficicioglu, O. Kizilkale, M. Suhha Bostanci, M. Bakacak, M. Yesiladali, C. Kaspar // Gynecol Endocrinol. - 2014. -Vol. 30. - P. 485-489. P.

112. Pankhurst, M.W. A putative role for anti-Müllerian hormone (AMH) in optimising ovarian reserve expenditure [Text] / M.W. Pankhurst // J. Endocrinol. - 2017. - Vol. 233, №1. - R1-R13.

113. Pellatt, L. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: A mountain too high? [Text] / L. Pellatt, S. Rice, H.D Mason // Reproduction. - 2010. - №139. -P. 82533.

114. Pellestor, F. Maternal aging and chromosomal abnormalities: new data drawn from in vitro unfertilized human oocytes [Text] / F. Pellestor 1, B. Andreo, F. Arnal, C. Humeau, J. Demaille // Hum. Genet. - 2003. - Vol. 112, № 2. - P.195-203.

115. Polyzos, N.P. Live birth rates in Bologna poor responders treated with ovarian stimulation for IVF/ICSI [Text] / N.P. Polyzos, M. Nwoye, R. Corona, C. Blockeel, D. Stoop, P. Haentjens, M. Camus, H. Tournaye // Reprod Biomed Online. - 2013. - Vol.28, №4. - P. 469-74.

116. Pouwer, A.W. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction (Review) [Internet] / A.W. Pouwer, C. Farquhar, J.A.M. Kremer // The Cochrane Library. - 2012. Issue 6. http://www.thecochranelibrary.com/.

117. Pu, D. Comparisons of GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol in poor ovarian responders undergoing IVF [Text] / D. Pu, J. Wu, J. Liu // Human Reproduction. - 2011. - Vol.26, №10. - P. 2742-2749.

118. PUREGON™ (rFSH) summary of product characteristics. N.V. Organon, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station [Text] / PUREGON™. - NJ, USA; 2010.

119. Reh, A. Are gonadotropin-releasing hormone agonists losing popularity? Current trends at a large fertility center [Text] / A. Reh // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, №2. -P.101-8.

120. Requena, A. Evaluation of the degree of satisfaction in oocyte donors using sustained-release FSH corifollitropin a [Text] / A. Requena, M. Cruz, D. Collado, A. Izquierdo, A. Ballesteros, M. Muñoz, J.A. García-Velasco // Reprod Biomed Online. -2013. - Vol., 26,№3. - P. 253-9.

121. Revelli, A. Efficacy and safety of late-start Corifollitropin-alfa administration for controlled ovarian hyperstimulation in IVF: a cohort, case-control study [Text] / A. Revelli, G. Pittatore, S. Casano //J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32, №3. - P. 429-34.

122. Sahmay, S. Antimullerian hormone levels as a predictor of the pregnancy rate in women of advanced reproductive age [Text] / S. Sahmay, M. Oncul, A. Tuten, A. Tok, A.S. Acikgoz, I. Cepni // J. Assist. Reprod. Genet. -2014. -№31. - P. 1469-74.

123. Salgueiro, L. Evaluation of results obtained with corifollitropin alfa after poor ovarian response in previous cycle using recombinant follicular stimulating hormone in the long-term protocol [Text] / L. Salgueiro, J.R. Rolim, B.R.L. Moura // J.B.R.A. Assisted Reproduction. - 2016. - Vol. 20, №3. - P.123-126.

124. Sarhan, A. Hormonal responses and clinical outcome are the same with three doses of gonadotropin-releasing hormone agonist used in the short stimulation protocol [Text] / A. Sarhan, S. Elshazly, M. Harira //J.B.R.A. Assisted Reproduction. - 2016. - Vol. 20, №2. - P.72-77.

125. Sbracia, M. Cetrorelix protocol versus gonadotropin-releasing hormone analog suppression long protocol for superovulation in intracytoplasmic sperm injection patients older than 40 [Text] / M. Sbracia, J. Colabianchi, A. Giallonardo, P. Giannini, C. Piscitelli, F. Morgia, M. Montigiani, M. Schimberni // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, №5. - P.1842-7.

126. Sbracia, M. Short versus long gonadotropin-releasing hormone analogue suppression protocols for superovulation in patients >40 years old undergoing intracytoplasmic sperm injection [Text] / M. Sbracia, A. Farina, R. Poverini // Fertility and Sterility. - 2005. -Vol. 84, №3. - P.644-648.

127. Schimberni, M. Short gonadotropin-releasing hormone agonist versus flexible antagonist versus clomiphene citrate regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial [Text] / M. Schimberni, F. Ciardo, M. Schimberni, A. Giallonardo, V. De Pratti, M. Sbracia // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2016. - Vol.20. - P. 4354-4361.

128. Schimmel, M.S. The effects of maternal age and parity on maternal and neonatal outcome [Text] / M.S. Schimmel , R. Bromiker, C. Hammerman, L. Chertman, A. Ioscovich, S. Granovsky-Grisaru, A. Samueloff, D. Elstein // Arch. Gynecol. Obstet. -Apr, 2015. -Vol. 291, №4. - P.793-8.

129. Seifer, D.B. Mullerian inhibiting substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance [Text] / D.B. Seifer, D.T Maclaughlin // Fertil Steril. - 2007. - №88. -P. 539-46.

130. Selman, H. Effectiveness of corifollitropin alfa used for ovarian stimulation of poor responder patients [Text] / H. Selman, L. Rinald // International Journal of Women's Health. - 2016. - Vol.8. - P. 609-615.

131. Serour, G. Analysis of 2,386 consecutive cycles of in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection using autologous oocytes in women aged 40 years and above [Text] / G. Serour, R. Mansour, A. Serour // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94, №5. - P.1707-1712.

132. Seyhan, A. The role of corifollitropin alfa in controlled ovarian stimulation for IVF in combination with GnRH antagonist [Text] / A. Seyhan, B. Ata // Int. J. Womens Health. - 2011. - №3. - P. 243-55.

133. Siristatidis, C. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction [Text] / C. Siristatidis, A. Gibreel, G. Basios // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 9, №11.

134. Srinivas, S.K. Vaginal birth after caesarean delivery: does maternal age affect safety and success? [Text] / S.K. Srinivas, M.D. Sammel // Pediatric Perinatal Epidemiology. -2007. - Vol. 21, №2. - P. 114-120.

135. Stern, J. E. Optimizing the number of blastocyst stage embryos to transfer on day 5 or 6 in women 38 years of age and older: a Society for Assisted Reproductive Technology database study [Text] / J. E. Stern, M.B. Goldman, H. Hatasaka // Fertility and Sterility.

- 2009. -Vol. 91, №. 1. - P.157-166.

136. Stern, J. E. Optimizing the number of blastocyst stage embryos to transfer on day 3 in women 38 years of age and older: a Society for Assisted Reproductive Technology database study [Text] / J. E. Stern, M.B. Goldman, H. Hatasaka // Fertility and Sterility.

- 2009. -Vol. 91, №. 3. - P.767-777.

137. Szafarowska, M. Ovarian aging and infertility [Text] / M. Szafarowska, M. Jerzak // Ginekol. Pol. - 2013. - Vol.84, №4. - P.298-304.

138. Tal, R. Antimullerian hormone as predictor of implantation and clinical pregnancy after assisted conception: A systematic review and meta-analysis [Text] / R. Tal, O. Tal,

B.J. Seifer, D.B. Seifer // Fertil Steril. - 2015. -№103. - P. 119-30.

139. Tobler, K.J. Use of anti-mullerian hormone for testing ovarian reserve: A survey of 796 infertility clinics worldwide [Text] / Tobler K.J., Shoham G., Christianson M.S., Zhao Y., Leong M., Shoham Z. // J Assist Reprod Genet. - 2015. - №32. - P.1441-8.

140. Toshimitsu, M. Increased risk of pregnancy-induced hypertension and operative delivery after conception induced by in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection in women aged 40 years and older [Text] / M. Toshimitsu, T. Nagamatsu, T. Nagasaka // Fertility and Sterility. - 2014. - №4. - P.1065-1070.

141. Tu, C.H. Management of intrauterine adhesions: a novel intrauterine device [Text] /

C.H. Tu, X.L. Yang, X.Y. Qin // Med. Hypotheses. - 2013. - Vol.81, № 3. - P.394-396.

142. Usta, I.M. Maternal age. Part I: obstetric complications [Text] / I.M Usta, A.H. Nassar // Am. J. Obstetrics and Gynecology. - October, 2010. - P.432-437.

143. van den Wijngaard, L. Patient preference for a long-acting recombinant FSH product in ovarian hyper-stimulation in IVF: a discrete choice experi-ment [Text] / L. van den Wijngaard, I.C. Rodijk F. van der Veen, M.H. Gooskens-van Erven, .CA. Koks, H.R.

Verhoeve, B.W. Mol, M. van Wely, M.H. Mochtar // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, №2. - P. 331-7.

144.van Rooij, I.A. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study [Text] / I.A. van Rooij, F.J. Broekmans, G.J. Scheffer, C.W. Looman, J.D. Habbema F.H. de Jong, B.J. Fauser, A.P. Themmen, E.R. te Velde // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, №4. - P.979-87.

145. van Schanke, A. [Text] / A. van Schanke, S.F. van de Wetering-Krebbers, E. Bos, W.N. Sloot Absorption, distribution, metabolism and excretion of corifollitropin alfa, a recombinant hormone with a sustained follicle-stimulating activity // Pharmacology. -2010. - №85. -P. 77-87.

146. Verberg, M.F. Why do couples drop-out IVF treatment? A prospective cohort stady [Text] / Verberg, M.J. Eijkemans, E.M. Heijnen, F.J. Broekmans, C. de Klerk, B.C. Fauser, N.S. Macklon // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23, №9. - P. 2050-5. M.F.

147. Verbost, P. Pharmacologic profiling of corifollitropin alfa, the first developed sustained follicle stimulant [Text] / P. Verbost, W.N. Sloot, U.M. Rose, R. de Leeuw, R.G. Hanssen, G.F. Verheijden // Eur. J. Pharmacol. -2011. -№651. - P. 227-33.

148. Wielgos, A. Pregnancy beyond the age of 40 - the influence of parity on perinatal outcome [Text] / A. Wielgos, I. Szymusik, P. Bartnik // Neuro. Endocrinol. Lett. - 2015. -Vol. 36, № 4. - P. 387-93.

149. Xiao, J. Comparisons of GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol in supposed normal ovarian responders undergoing IVF: a systematic review and metaanalysis [Text] / J. Xiao // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P.1-10.

150. Yan, J.H. Effect of maternal age on the outcomes of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) [Text] / Yan, K. Wu, R. Tang, L. Ding, Z.J. Chen // Science China Life Science. - 2012. - Vol.55, №8. - P.694-698. J.

151. Youssef, H. GnRH agonist long protocol versus short protocol in women 40 years or more undergoing ICSI: a multicenter study [Text] / H. Youssef, W. Deeb, O. Shawky // Middle East Fertility Society Journal. - 2008. - Vol. 13, №3. - P.63-67.

152. Zapata-Masias, Y. Obstetric and perinatal outcomes in women >40years of age: Associations with fetal growth disorders [Text] / Y. Zapata-Masias, B. Marqueta, Gómez M.D. Roig, E. Gonzalez-Bosquet // Early Hum Dev. - Sep, 2016. -Vol.100 - P.17-20.

153. Zegers-Hochschild, F. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology, 2009 [Text] / F. Zegers-Hochschild, G.D. Adamson, J. de Mouzon, O. Ishihara, R. Mansour, K. Nygren, E. Sullivan, S.Vanderpoel // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 92, №5. - P.1520-4.

154. Zhou, X. Clinical outcome of in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer in women aged 40 years and above [Text] / X. Zhou, S. Feng, X. Li // J. South. Med. Univ. - 2016. - Vol. 36, №12. - P.1632-1637.

Приложение

АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ СТАРШЕ 40 ЛЕТ, НУЖДАЮЩИМСЯ В РЕАЛИЗАЦИИ ФУНКЦИИ

ДЕТОРОЖДЕНИЯ

1 этап -планирование беременности

2 этап - тщательное обследование в условиях женской консультации

С амостоятельная беременность

Отсутствие спонтанной беременности в течение 6 месяцев

Программа ВРТ Возраст >42 лет

—►

Донорская программа ВРТ

Финансирование за счет

средств ОМС - «короткий» протокол с агонистами ГнРГ и корифоллитропином альфа

Финансирование за счет

личных средств - «длинный» протокол с агонистами ГнРГ