Регуляция NA+,K+-атфазы при активации лимфоцитов человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Карицкая, Инна Анатольевна

• Карицкая, Инна Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карицкая, Инна Анатольевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Ионный гомеостаз и ионный гетерогенитет эукариотической клетки.

1.2. Системы активного ионного транспорта, сопряженного с гидролизом АТФ.

1.3. Системы вторичного активного транспорта.

1.4. №+,К+ -АТФазная транспортная система.

1.4.1. Структура натриевого насоса.

1.4.2. Принципы функционирования Ыа+,К+-АТФазы и ее роль в клетке.

1.5. Регуляция активности Ыа+,К+-АТФазы.

1.5.1. Механизмы кратковременной регуляции.

1.5.2. Механизмы долговременной регуляции.

1.6. Изменение транспорта ионов и их роль в запуске пролиферативного ответа лимфоцитов человека. Значение Ыа+,К+-АТФазы в процессах пролиферации и трансдукции сигнала в клетках разного типа.

1.7. Особенности пролиферативного ответа нормальных лимфоцитов человека.

1.7.1. Активация Т-клеточного рецептора.

1.7.2. Активация рецептора ИЛ-2 и запуск 1ак/8ТАТ-сигнального пути.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Выделение и культивирование лимфоцитов периферической крови человека.

2.2. Схемы активации лимфоцитов.

2.3. Обработка клеток ингибиторами.

2.4. Культивирование клеток постоянных клеточных линий.

2.5. Получение тотальных клеточных лизатов и лизатов мембранных фракций.

2.6. Антитела.

2.7. Электрофорез и иммуноблотинг.

2.8. Измерение входных потоков рубидия.

2.9. Оценка пролиферативного ответа лимфоцитов.

2.10. Оценка экспрессии высокоаффинного рецептора ИЛ-2.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Изменение входных потоков рубидия при переходе нормальных лимфоцитов периферической крови человека, стимулированных митогенами, из состояния покоя к пролиферации.61 3.2. Внутриклеточное содержание натрия и уровень входных потоков рубидия в активированных лимфоцитах.

3.3. Динамика экспрессии а 1-субъединицы Ка+,К+-АТФазы по ходу пролиферативного ответа ФГА-стимулированных лимфоцитов.

3.4. Динамика экспрессии а 1-субъединицы Ыа+,К+-АТФазы по ходу пролиферативного ответа лимфоцитов, стимулированных форболовым эфиром и иономицином.

3.5. Влияние ингибиторов транскрипции и трансляции на экспрессию Ка+,К+-АТФазы.

3.6. Экспрессия а 1-субъединицы Ка+,К+-АТФазы в активированных лимфоцитах является циклоспорин А - зависимым процессом.

3.7. Экспрессия а 1-субъединицы Ыа ,К -АТФазы лимфоцитов при стимуляции экзогенным ИЛ-2.

3.8. В долговременной регуляции экспрессии и функциональной активности №+,К+-АТФазы участвуют ДАК/БТАТ и МАР-киназные пути.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Глава 5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция NA+,K+-атфазы при активации лимфоцитов человека»

Среди ионных транспортеров плазматической мембраны первостепенная роль в поддержании внутриклеточного ионного гомеостаза и осмотического баланса клеток животных отводится натриевому насосу. Na+,K+-ATOa3a, составляющая основу натриевого насоса, является встроенным в цитоплазматическую мембрану ферментом, который осуществляет гидролиз АТФ и сопряженный с ним перенос ионов натрия и калия через мембрану против электрохимического градиента (Glynn, Karlish, 1975; Béguin et al., 1998; Schiener-Bobis, 2002; Jorgensen et al., 2003). В последнее десятилетие основное внимание исследователей сосредоточено не на структурных и кинетических параметрах Na+,K+-AT<Da3bi, а на ее роли в ответе клетки на различные физиологические стимулы и ростовые факторы. Ыа+,К+-АТФазу рассматривают не только как основной компонент натриевого насоса, регулирующего внутриклеточную концентрацию натрия и калия, но и как сигнальную молекулу или рецептор эндогенных уабаин-подобных гликозидов (Xie, Askari, 2002).

Являясь компонентом системы жизнеобеспечения клетки, натриевый насос находится под контролем регуляторных механизмов разного типа, которые обеспечивают как быстрое, так и долговременное изменение интенсивности ионных потоков через плазматическую мембрану (Clausen, 1996; Clausen, 1998; Therien, Biostein, 2000; Dunbar, Kaplan, 2001; Лопина 2001). Можно считать установленным, что индуцированное активацией рецепторов ростовых факторов и гормонов быстрое изменение функциональной активности натриевого насоса, связано с изменением кинетических параметров присутствующих в плазматической мембране транспортных единиц, а также с рекрутированием в мембрану новых транспортных комплексов из неактивного внутриклеточного пула (Clausen, 1998; Therien, Biostein, 2000). В последнее время особое внимание исследователей привлекают более поздние, длящиеся во времени изменения в работе ионных транспортеров и ионных каналов, непосредственно связанные с клеточным циклом. Сравнительно недавно на Т-лимфоцитах человека было обнаружено зависимое от пролиферации возрастание численности CRAC-каналов и кальций-зависимых калиевых каналов (Chanshani, 2000, Fomina, 2000). Отмечено, что повышенная функциональная экспрессия этих каналов важна для поддержания пролиферативного статуса лимфоцитов. Именно лимфоциты периферической крови человека благодаря своей способности под действием митогенов выходить из состояния покоя Go, и начинать клеточный цикл являются удобным объектом для проведения исследований, посвященных событиям, сопровождающим прогрессию клетки в цикле. На лимфоцитах человека получены данные о динамике уабаин-чувствительных потоков во время прогрессии Go G] S и установлена связь между повышением активности натриевого насоса, бласттрансформацией и синтезом ДНК (Веренинов и др., 1991; Marakhova et al, 1998). Ключевую роль в пролиферативном ответе лимфоцитов играет синтез Т-клеточного ростового фактора интерлейкина-2 (ИЛ-2), сборка на мембране высокоаффинного рецептора ИЛ-2 и активация ассоциированных с ним сигнальных молекул, в том числе нерецепторной тирозинкиназы JAK3 и адаптерного белка ras/MAP-киназного пути She (Berridge, 1997; Lin, Leonard, 1997; Wang et al., 1999; Lin, Leonard, 2000).

Природа связанных с клеточным циклом изменений транспортной активности натриевого насоса не изучена. Усиление входных потоков калия в переходный период из состояния покоя к пролиферации возможно за счет увеличения числа работающих ионных помп в поверхностной мембране активированной клетки. Не известно, может ли нарастание численности мембранных ион-транспортирующих комплексов быть следствием рекрутирования готовых №+,К+-АТФазных комплексов в мембрану из внутриклеточных компартментов, или это нарастание контролируется на уровне транскрипции и синтеза белковых субъединиц, входящих в состав натриевого насоса. Для понимания роли ионных изменений, обусловленных работой натриевого насоса по ходу клеточного цикла, представляется важным выяснить природу механизмов, которые контролируют уровень потоков через плазматическую мембрану, и исследовать возможность участия сигнальных путей, инициируемых при активации рецепторов ростовых факторов и цитокинов, в регуляции систем ионного транспорта.

Цель и задачи исследования.

Целью данной работы являлось изучение механизмов, обеспечивающих долговременное изменение транспортной активности натриевого насоса при развертывании пролиферативного ответа лимфоцитов периферической крови человека. В задачи исследования входило изучение динамики ионных потоков, контролируемых натриевым насосом, при переходе лимфоцитов из состояния покоя к пролиферации; исследование экспрессии каталитической а 1-субъединицы Ма+,К+-АТФазы по ходу запуска пролиферативного ответа нормальных лимфоцитов человека; выявление связи между бласттрансформацией нормальных лимфоцитов и синтезом новых транспортных единиц натриевого насоса; установление возможной взаимосвязи экспрессии Иа+,К+

АТФазы с ИЛ-2-зависимой стадией пролиферации нормальных лимфоцитов человека; выявление сигнальных путей, контролирующих экспрессию Na+,K+-АТФазы при запуске клеточной пролиферации и связанное с этим исследование статуса фосфорилирования транскрипционных факторов STAT3 и STAT5 и протеинкиназ ERK1/2 в активированных лимфоцитах человека. т

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карицкая, Инна Анатольевна, 2005 год

1. Веренинов A.A., Виноградова Т.А., Ивахнюк И.С., Марахова И.И., Торопова Ф.В. 1982. Применение пламенно-эмиссионного анализа для измерения потоков щелочных катионов через клеточную мембрану. // Цитология. 43 (6) : 98-103.

2. Веренинов A.A., Марахова И.И. Транспорт ионов у клеток в культуре. Л.: Наука, 1986. - 292 с.

3. Гуковская A.C. 1984. Роль ионов в активации лимфоцитов. // Успехи современной биологии. 97 (2) : 179-192.

4. Драбкина Т.М., Кривой И.И. 2004. От разнообразия молекулярных форм к функциональной специализации олигомерных белков. Никотиновый холинорецептор, ацетилхолинэстераза и Na+,K+-ATOasa. // Цитология. 46 (2): 89-104.

5. Казеннов A.M., Ульянова Т.П., Ганелина И.Е., Гусев Г.П., Кручинина H.A., Маслова М.Н. 1990. Ионный гомеостаз и деформируемость эритроцитов у больных с первичной артериальной гипертензией// Кардиология. 30 (7) : 19-22.

6. Лопина О. Д. 2001. Взаимодействие каталитической субъединицы №+,К+-АТФазы с клеточными белками и другими эндогенными регуляторами. // Биохимия. 66 (10) : 1389-1400.

7. Марахова И.И. 1991. Ионный транспорт и пролиферация клеток. // Цитология. 33 (11) : 67-77.

8. Маслова М. Н., Огородникова Л. Е., Титков Ю. С. 1991. Активность и свойства Na+, К+-АТФазы в эритроцитах и ингибитор Na+ насоса в плазме у лиц с пограничной артериальной гипертензией // Физиологический журнал СССР им. И. М. Сеченова. 77 (9) : 232237.

9. Никольский Н.Н., Василенко К.П. 2000. STAT-путь внутриклеточной сигнализации. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 36 (6): 504-508.

10. Фрейдлин И.С. 1998. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб. 113.

11. Abbas A., Lichtman A., Pober J. 1991. Cellular and molecular immunology. //New York.: W.B. Saunders Company.

12. Aizman O., Uhlen P., Lai M., Brismar H., Aperia A. 2001, Ouabain, a steroid hormone that signals with slow calcium oscillations. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98 : 13420-13424.

13. Akera Т., Ng Y.C. 1991. Digitalis sensitivity of Na+,K(+)-ATPase, myocytes and the heart. // Life Sci. 48 (2): 97-106.

14. Akira Sh. 2000. Roles of STAT3 defined by tissue-specific gene targeting. // Oncogene. 19 : 2607-2611.

15. Andersen N., Smit M.J., Van Rensburg C.E.J. 1993. Lysophospholipid-mediated inhibition of Na+,K+-adenosine triphosphatase is a possible mechanism of immunosuppressive activity of cyclosporine A. // Molecular Pharmacology. 44 : 605-614.

16. Anner B.M., Lacotte D., Anner R.M., Moosmayer M. 1994. Interaction of hypothalamic of Na+,K+-ATPase inhibitor with isolated human peripheral blood mononuclear cells. // Bioscience Reports. 14 (5) : 231-242.

17. Aperia A., Ibarra F., Svensson L.B., Klee C., Greengard P. 1992. Calcineurin mediates -adrenergic stimulation of Na+,K+-ATPase activity in renal tubule cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89 : 7394-7397.

18. Arystarkhova E., Wetzel R.K., Asinovski N.K., and Sweadner K.J. 1999. The y-subunit modulates Na+ and K+ affinity of the renal Na+,K+-ATPase. //J. Biol. Chem. 274 : 33183-33185.

19. Averdunk R., Lauf P.K. 1975. Effect of mitogens on sodium-potassium transport, 3H-ouabain binding, and adenosine triphosphatase activity in lymphocytes. // Exp. Cell. Res. 93 : 331-342.

20. Averdunk R., Guenther T. 1980. Effect of Concanvalin A on intracellular K+ and Na+ concentration and K+ transport of human lymphocytes.//Immunobiol. 157. P. 132-144.

21. Béguin P., Beggah A., Cotecchia S., Geering K. 1996. Adrenergic, dopaminergic, and muscarinic receptor stimulation leads to PKA phosphorylation on Na+,K+-ATPase. // Am. J. Physiol. 270 : 131-137.

22. Béguin P., Wang X., Firsov D., Puoti A., Claeys D., Horisberger J-D., Geering K. 1997. The y subunit is a specific component of the Na+,K+ATPase and modulates its transport function. // The EMBO Journal. 16 (14) : 4250-4260.

23. Beguin P, Hasler U, Beggah A., Horisberger J-D, Geering K. 1998. Membrane integration of Na+,K+-ATPase a-subunits and p-subunit assembly. // J. Biol. Chem. 273 : 24921-24931.

24. Benczik M, Gaffen S.L. 2004. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol. // Invest. 33 (2) : 109-142.

25. Bennett D.L, Petersen C.C, Cheek T.R. 1995 Calcium signalling. Cracking ICRAC in the eye. // Curr. Biol. 5 (11) : 1225-1228.

26. Berridge MJ. 1993. Inositol trisphosphate and calcium signalling. // Nature. 361 (6410): 315-325.

27. Berridge M.J. 1995. Capacitative calcium entry. // Biochem J. 312 (1):1-11.

28. Berridge MJ. 1997. Lymphocyte activation in health and disease. // Critical reviews in Immunology. 17:155-178.

29. Bertorello A.M. 1992.Diacylglycerol activation of protein kinase C results in a dual effect on Na+,K+-ATPase activity from intact renal proximal tubule cells. // J. Cell. Sci. 101 : 343-347.

30. Bertorello A.M., Ridge K.M, Chibalin A.V, Katz A.I, Sznajder J.I. 1999. Isoproterenol increases Na+,K+-ATPase activity by membrane insertion of a-subunits in lung alveolar cells. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 276 : 20-27.

31. Blanco G., Mercer R.W. 1998. Isozymes of Na+,K+-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function. // Am. J. Physiol. 275 : 633-650.

32. Blanco G., Sanchez G., Mercer R.W. 1998. Differential regulation of Na+,K+-ATPase isozymes by protein kinases and arachidonic acid. // Arch. Biochem. Biophys. 359 : 139-150.

33. Blot-Chabaud M., Wanstok F., Bonvalet J.P., Farman N. 1990. Cell sodium-induced recruitment of Na+,K+-ATPase pumps in rabbit cortical collecting tubules is aldosterone-dependent. // J. Biol. Chem. 265 : 1167611681.

34. Blaustein M.P. 1996. Endogenous ouabain: role in the pathogenesis of hypertension. // Kidney Int. 49 (6) : 1748-1753.

35. Blot-Chabaud M., Wanstok F., Bonvalet J.P., Farman N. 1990. Cell sodium-induced recruitment of Na+,K+-ATPase pumps in rabbit cortical collecting tubules is aldosterone-dependent. // J. Biol. Chem. 265 : 1167611681.

36. Blot-Chabaud M., Coutry N., Laplace M., Bonvalet J., Farman N. 1996. Role of protein phosphatase in the regulation of Na+,K+-ATPase by vasopressin in the cortical collecting duct. // J. Membr. Biol. 153 : 233-239.

37. Boyum A. 1968. Separation of leucocytes from blood and bone marrow. // J. Clin. Lab. Invest. 21 : 9-29.

38. Bonvalet J.P. 1998. Regulation of sodium transport by steroid hormones. // Kidney Int. Suppl. 65 : 49-56.

39. Brown E J., Beal P.A., Keith C.T., Chen J., Shin T.B., Schreiber S.L. 1995. Control of p70 s6 kinase by kinase activity of FRAP in vivo. // Nature. 377 (6548) : 441-446. Erratum in: Nature. 1995. 378 (6557) : 644.

40. Brodsky J.L. 1990. Characterization of the Na+,K+-ATPase from 3T3-F442A fibroblasts and adipocytes. Isozymes and insulin sensitivity. // J. Biol. Chem. 265 : 10458-10465,

41. Bromberg J., Darnell J.E. Jr. 2000. The role of STATs in transcriptional control and their impact on cellular function. // Oncogene. 19 : 2468-2473.

42. Bruck R., Halpern Z., Aeed H., Shechter Y., Karlish S.J.D. 1998.Vanadyl ions stimulate K+ uptake into isolated perfused rat liver via the Na+/K+-pump by a tyrosine kinase-dependent mechanism. // Pfltigers Arch. 435 : 610-616.

43. Buitenhuis M., Coffer P.J., Koenderman L. 2004. Signal transducer and activator of transcription 5 (STAT 5). // Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (11): 2120-2124.

44. Burton R.F. 1983. Cell composition as assessed from osmolality and concentrations of sodium, potassium and chloride: total contributions of other substances to osmolality and charge balance. // Comp. Biochem. Physiol. A. 76: 161-165.

45. Cantiello H.F. 1997. Changes in actin filament organization regulate Na+,K+-ATPase activity. Role of actin phosphorylation. // Ann N.Y. Acad. Sci. 834:559-561.

46. Cantrell D.A. 1996. T cell antigen receptor signal transduction pathways. // Cancer Surv. 27 : 165-175.

47. Cheng S.X.J., Aizman O., Nairn A.C., Greengard P., Aperia P. 1999. Ca2+.i determines the effects of protein kinases A and C on activity of rat renal Na+,K+-ATPase. // J. Physiol. (Lond). 518 : 37-46.

48. Cheng X.J., Hoog J.O., Nairn A.C., Greengard P., Aperia A. 1997. Regulation of rat Na+-K+-ATPase activity by PKC is modulated by state of phosphorylation of Ser-943 by PKA. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 273 : 1981-1986.

49. Chibalin A.V., Katz A.I., Berggren P.O., Bertorello A.M. 1997. Receptor-mediated inhibition of renal Na+-K+-ATPase is associated with endocytosis of its a- and P-subunits. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 273 : 1458-1465.

50. Chibalin A.V., Pedemonte C.H., Katz A.I., Feraille E., Berggren P.O., Bertorello A.M. 1998. Phosphorylation of the catalytic a-subunit constitutes a triggering signal for Na+,K+-ATPase endocytosis. // J. Biol. Chem. 273:8814-8819.

51. Clausen T. 1986. Regulation of active Na+,K+- transport in skeletal muscle. // Physiol. Rev. 66 : 542-580.

52. Clausen T., Kjeldsen K. 1987. Effects of potassium deficiency on Na+, K+ homeostasis and Na+,K+-ATPase in muscle. // Curr. Topics Membranes Transport. 28 : 403-419.

53. Clausen T., Flatman J.A. 1987. Effects of insulin and epinephrine on Na+-K+ and glucose transport in soleus muscle. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 252 : 492-499.

54. Clausen T., Van Hardeveld, C., Everts, M.E. 1991. Significance of cation transport in control of energy metabolism and thermogenesis. // Physiol. Rev. 71 : 733-774.

55. Clausen T. 1996. Long- and short-term regulation of Na+,K+-pump in skeletal muscle. // News Physiol. Science. 11 : 24-30.

56. Clausen T. 1998. Clinical and therapeutic significance of the Na+,K+-pump. // Clinical Science. 95 : 3-17.

57. Crabtree G.R., Clipstone N.A. 1994. Signal transmission between the plasma membrane and nucleus of T lymphocytes. // Annu. Rev. Biochem. 63 : 1045-1083.

58. Crambert G., Hasler U., Beggah A.T., Yu C., Modyanov N.N., Horisberger J.D., Lelievre L. 2000. Transport and pharmacological properties of nine different human Na, K-ATPase isozymes. // J. Biol. Chem. 275 : 1976-1986.

59. Devarajan P., Stabach P.R., DeMatteis M.A., Morrow J.S. 1997. Na+,K+-ATPase transport from endoplasmic reticulum to Golgi requires the Golgi spectrin-ankyrin G119 skeleton in Madin Darby canine kidney cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. 94 : 10711-10716.

60. Devarajan P., Scaramuzzino D.A., and Morrow J.S. 1994. Ankyrin binds two distinct cytoplasmic domains of Na+,K+-ATPase a-subunit. // Proc, Natl. Acad. Sci. 91 : 2965-2969.

61. Dhein J., Walczak H., Baumler C., Debatin K.M., Krammer P.H. 1995. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-l/(Fas/CD95). // Nature. 373 (6513) :438-441.

62. Donnadieu E., Bismuth G., Trautman A. 1992. Calcium fluxes in lymphocytes-T. // J. Biol. Chem. 267 : 25864.

63. Doris P.A., Bagrov A.Y. 1998. Endogenous sodium pump inhibitors and blood pressure regulation: an update on recent progress. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218 : 156-167.

64. Dornand J., Favero J., Bonnafous J.C., Mani J.C. 1986. Mechanism whereby ouabain inhibits human T lymphocyte activation: effect on the interleukin 2 pathway. // Immunobiol. 171 (4/5): 436-450.

65. Dorup I., Skajaa K,. Thybo N.K. 1993. Oral magnesium supplementation restores the concentrations of magnesium, potassium and sodium-potassium pumps in skeletal muscle of patients receiving diuretic treatment. // J. Int. Med. 233 : 117-123.

66. Dorup I., Clausen T. 1995. Insulin-like growth factor I stimulates active Na+-K+ transport in rat soleus muscle. // Am. J. Physiol. 268 (5/1) : 849-857.

67. Dunbar L.A., Caplan MJ. 2001. Ion pumps in polarized cells: sorting and regulation of the Na+, K+ and Na+,K+-ATPases. // The Journal of Biological Chemistry. 276 (32): 29617-29620.

68. Efendiev R., Bertorello A.M., Pedemonte C.H. 1999. PKC-P and PKC-C mediate opposing effects on proximal tubule Na+,K+-ATPase activity. // FEBS Lett. 456 : 45-48.

69. Ellis D., Sothi T.D., Avner E.D. 1987. Glucocorticoids modulate renal glucocorticoid receptors and Na+,K+-ATPase activity. // Kidney Int. 32 (4): 464-471.

70. Feraille E., Rousselot M., Rajerison R., Favre H. 1995. Effect of insulin on Na+,K+-ATPase in rat collecting duct. // J. Physiol. (Lond). 488 : 171-180.

71. Feschenko M.S., Sweadner K.J. 1994. Conformation-dependent phosphorylation of Na,K-ATPase by protein kinase A and protein kinase C. // J. Biol. Chem. 269 : 30436-30444.

72. Fisone, G, Snyder GL, Aperia A, Greengard P. 1998. Na+,K+-ATPase phosphorylation in the choroid plexus: synergistic regulation by serotonin/protein kinase C and isoproterenol/cAMP-PK/PP-1 pathways. // Mol. Med. 4 : 258-265.

73. Fomina A.F, Fanger C.M, Kozak A.J, Cahalan M.D. 2000. Single channel properties and regulated expression of Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channels in human T cells. // J. Cell Biol. 150 : 1435-1444.

74. Frank D., Robertson M.J, Bonni A, Ritz J, Greenberg M.E. 1995. Interleukin 2 signalling involves the phosphorilation of Stat proteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 : 7779-7783.

75. Fryckstedt J, Meister B, Aperia A. 1992. Control of electrolyte transport in the kidney through a dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, DARPP-32. //J. Auton. Pharmacol. 12 : 183-189.

76. Fung M.M, Rohwer F, McGuire K.L. 2003. IL-2 activation of a PI3K-dependent STST3 serine phosphorylation pathway in primary human T cells. // Cellular Signalling. 15 : 625-636.

77. Garay R.P, Garrahan P.J. 1973. The interaction of sodium and potassium with the sodium pump in red cells. // J. Physiol. 231 : 297-325.

78. Geering K. 1997. Oligomerization and maturation of eukaryotic membrane proteins. // Chapter 11 in „Membrane Protein Assembly" (von Heijne G., ed). Springer-Verlag, Heidelberg, Germany. 173-188.

79. Genot E.M., Parker P.J., Cantrell D.A. 1995. Analysis of the role of protein kinase C-alpha, -epsilon, and -zeta in T cell activation. // J. Biol. Chem. 270 (17): 9833-9.

80. Ghosh A., Sica A., Cipetelli M., Subleski J., Lahesmaa R., Young H.A., Rice N.R. 1996. Activation of nuclear factor of activated T cells in a Cyclosporin A-resistant pathway. // J. Biol. Chem. Vol. 271 (13) : 77007704.

81. Giordano M., DeFronzo R.A. 1995. Acute effect of human recombinant insulin-like growth factor I on renal function in humans. // Nephron. 71 (1): 10-5.

82. Giraud F., Claret M., Bruckdorfer K.R., Chailley B. 1981. The effects of membrane lipid order and cholesterol on the internal and external cationic sites of the Na+,K+-pump in erythrocytes. // Biochim. Biophys. Acta. 647 : 249-258.

83. Glynn I.M., Karlish S.J. 1975. The sodium pump. // Annual Rev. Physiol. 37 : 13-55.

84. Glynn I.M. 2002. A hundred years of sodium pumping. // Annual Rev. Physiol. 64 : 1-18.

85. Grillo C., Piroli G., Lima A., McEwen B.S., De Nicola A.F. 1997. Aldosterone up-regulates mRNA for the «.and Pisoforms of (Na,K)-ATPase in several brain regions from adrenalectomized rats. // Brain Res. 767: 120-127.

86. Grinstein S., Erlij D. 1974. Insulin unmasks latent sodium pump sites in frog muscle. // Nature. 251 :57-58.

87. Grinstein S., Rothstein A. 1986. Mechanisms of regulation of Na+/H+ exchanger. //J. Membr. Biol. 90 : 1-12.

88. Grinstein S., Dixon S.J. 1989. Ion transport, membrane potential, and cytoplasmic pH: changes during activation. // Physiol. Rev. 69 : 417-481.

89. Guerrero C., Lecuona E., Pesce L., Ridge K.M., Sznajder J.I. 2001. Dopamine regulates Na+,K+-ATPase in alveolar epithelial cells via MAPK-ERK-dependent mechanisms. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 281 : 79-85.

90. Haas M., Askari A. Xie Z. 2000. Involvement of Src and epidermal growth factor receptor in the signal transducing function of Na+,K+-ATPase. // J. Biol. Chem. 275 : 27832-27837.

91. Hansen O. 1998. Isoform of Na+,K+-ATPase from rumen epithelium identified and quantified by immunochemical methods. // Acta Physiol. Scand. 163:201-208.

92. Hawkins P.T., Eguinoa A., Qiu R.G., Stokoe D., Cooke F.T., Walters R., Wennstrom S., Claesson-Welsh L., Evans T., Symons M. 1995. PDGF stimulates an increase in GTP-Rac via activation of phosphoinositide 3-kinase. // Curr. Biol. 5 (4): 393-403.'

93. Huang L., Li H., Xie Z. 1997. Ouabain-induced hypertrophy in cultured cardiac myocytes is accompanied by changes in expression of several late response genes. // J. Mol. Cell. Cardiol. 29 : 429-437.

94. John S., Vinkemeier U., Soldain E., Darnell J.E., Leonard W. 1999. The significance of tetramerization in promoter recruitment by Stat5. // Mol. and cell. Biol. 19 (3): 1910-1918.

95. Johannsson A., Smith G. A., Metcalfe J.C. 1981. The effect of bilayer thickness on the activity of Na+,K+-ATPase. // Biochim. Biophys. Acta. 641 : 416-421.

96. Jorgensen P.L., Hakansson K.O., Karlish S.J. 2003. Structure and mechanism of Na+,K+-ATPase: functional sites and their interactions. // Annu. Rev. Physiol. 65 : 817-849.

97. Kaplan J.G., Owens T., 1978. Membrane cation transport and the control of proliferation of mammalian cells. // Annu. Rev. Physiol. 40 : 1941.

98. Karin M., Hunter T. 1995. Transcriptional control by protein phosphorylation: signal transmission from the cell surface to the nucleus. // Curr. Biol. 5 (7): 747-757.

99. Karli J.N., Karikas G.A., Hatzipavlou P.K., Levis G.M., Moulopoulos S.N. 1979. The inhibition of Na+ and K+ stimulated ATPase activity of rabbit and dog heart sarcolemma by lysophosphatidyl choline. H Biochem. Biophys. Res. Commun. 24 : 1869-1876.

100. Kashgarian M., Morrow J.S., Foellmer H.G., Mann A.S., Cianci C., Ardito T. 1988. Na+,K+-ATPase co-distributes with ankyrin and spectrin in renal tubular epithelial cells. // Prog. Clin. Biol. Res. 268B : 245-250.

101. Kawazoe N., Aiuchi T., Masuda Y., Najo S, Nakaya K. 1999. Induction of apoptosis by human tumor cells is associated with a change of intracellular comcentration of Na+ions. // J. Biochem. 126 : 278-286.

102. Kelly K., Siebenlist U. 1995. Immediate-early genes induced by antigen receptor stimulation. // Curr. Opin. Immunol. 7 (3): 327-32.

103. Khundmiri S.J., Lederer E. 2000. PTH and DA regulate Na+,K+-ATPase through divergent pathways. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 282 : 512-522.

104. Kimelberg H.K., Papahadjopoulos D. 1972. Phospholipid requirements for Na+,K+-ATPase activity: head group specificity and fatty acid fluidity. // Biochim Biophys Acta. 282 : 277-292.

105. Klitgaard H., Clausen, T. 1989. Increased total concentration of Na-K pumps in vastus lateralis muscle of old trained human subjects. // J. Appl. Physiol. 67 : 2491-2494.

106. Kjeldsen K., Norgaard A., Gotzsche C.O., Thomassen, A., Clausen, T. 1984. Effect of thyroid function on number of Na-K pumps in human skeletal muscle. // Lancet. 2 : 8-10.

107. Kometiani P., Li, J., Gnudi L., Kahn B.B., Askari A. Xie Z. 1998. Multiple signal transduction pathways link Na+,K+-ATPase to growth-related genes in cardiac myocytes. // J. Biol. Chem. 273 : 15249-15256.

108. Koob R., Kraemer D., Trippe G., Aebi U., Drenckhahn D. 1990. Association of kidney and parotid Na+, K+-ATPase microsomes with actin and analogs of spectrin and ankyrin. // Eur. J. Cell. Biol. 53 : 93-100.

109. Kornel L., Manisundaram B., Nelson W.A. 1993. Glucocorticoids regulate Na+ transport in vascular smooth muscle through the glucocorticoid receptor-mediated mechanism. // Am. J. Hypertens. 6 : 736744.

110. Kraemer D., Koob R., Friedrichs B., Drenckhahn D. 1990. Two novel peripheral membrane proteins, pasin 1 and pasin 2, associated with Na+,K+-ATPase in various cells and tissues. // J. Cell. Biol. 111 : 23752383,

111. Kumagai N., Benedict S.N., Mills G.B., Gelfand E.W. 1988a. Comparison of phorbol ester/calcium ionophore and phytohemagglutinin-induced signalling in human T lymphocytes. // The Journal of Immunology. 140 (1) : 37-43.

112. Kumagai N., Benedict S.N., Mills G.B., Gelfand E.W. 1988b. Induction of competence and progression signals in human T lymphocytes by phorbol esters and calcium ionophores. // J. Cell. Physiol. 137 : 329336.

113. Levi A.J., Boyett M.R., Lee C.O. 1994. The cellular actions of digitalis glycosides on the heart. // Prog. Biophys. Mol. Biol. 62 : 1-54.

114. Lewis R.S., Cahalan M.D. 1995. Potassium and calcium channels in lymphocytes. //Annu. Rev. Immunol. 13 : 623-653.

115. Lin J-X., Leonard W.J. 1997. Signaling from the IL-2 receptor to the nucleus. // Cytokine and Growth Factor Reviews. 8 (4) : 313-332.

116. Lin J-X., Leonard W.J. 2000. The role of Stat5a and Stat5b in signaling by IL-2 family cytokines. // Oncogene. 19 : 2566-2576.

117. Liu J., Farmer J.D., Lane W.S., Friedman J., Weissman I., Schreiber S.L. 1991. Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complex. // Cell. 66 : 807-815.

118. Lynch C.J., Mader A.C., McCall K.M., Ng Y.C., Hazen S.A. 1994. Okadaic acid stimulates ouabain-sensitive 86Rb+-uptake and phosphorylation of the Na+/K+-ATPase a-subunit in rat hepatocytes. // FEBS Lett. 355 : 157-162.

119. MacDonald J.A., Storey K.B. 1999. Regulation of ground squirrel Na+,K+-ATPase activity by reversible phosphorylation during hibernation. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 : 424-429.

120. McKenna M.J., Schmidt T.A., Hargreaves M., Cameron L., Skinner S.L., Kjeldsen, K. 1993. Sprint training increases human skeletal muscle Na+,K+-ATPase concentration and improves K+ regulation. // J. Appl. Physiol. 75 : 173-180.

121. Marakhova I.I, Vereninov A.A, Vinogradova T.A, Toropova F.V. 1998b. Cyclosporine A inhibits long-term activation of Na+,K+-pump in phytohemagglutinin-stimulated human lymphocytes. // Membr. Cell. Biol. 12(3): 363-374.

122. Marcus MM, Apell H-J, Roudna M, Schwendener RA, Weder H-G, and Lauger P. 1986. Na+,K+-ATPase in artificial lipid vesicles: influence of lipid structure on pumping rate. // Biochim. Biophys. Acta. 854 : 270-278.

123. Masat L, Cascalho M, Wabl M. 1996. Loss of the bl subunit of the sodium pump during lymphocyte differentiation. // Eur. J. Immunol. 26 : 2731-2735.

124. Martinez Mas J.V, Peinado Onsurbe J, Ruiz Montasell B, Felipe A, Casado F.J, Pastor Anglada M. 1995. Na+,K+-ATPase expression during the early phase of liver growth after partial hepactomy. // FEBS Lett. 362: 85-88.

125. Meister B, Aperia A. 1993. Molecular mechanisms involved in catecholamine regulation of sodium transport. // Semin. Nephrol. 13 : 4149.

126. Mendoza S.A, Wigglesworth N.M, Pohjanpelto P, Rozengurt E. 1980. Na entry and Na-K pump activity in murine, hamster and human cells. Effect of monensin, serum, platelet extract and viral transformation. // J. Cell. Physiol. 103 : 17-27.

127. Mito T, Delamere N.A. 1993. Alteration of active Na-K transport on protein kinase C activation in cultured ciliary epithelium. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34 : 539-546.

128. Mohammadi K, Kometiani P, Xie Z, Askari A. 2001. Role of protein kinase C in the signal pathways that link Na+,K+-ATPase to ERK1/2. // J. Biol. Chem. 276 : 42050-42056.

129. Moolenaar W.H., Mummetry C.L., van der Saag P.T., de Laat S.W. 1981. Rapid ionic events and the initiation of growth in serum-stimulated neuroblastoma cells. // Cell. 23 : 789-798.

130. Moolenaar W.H., Defize L.M.K., de Laat S.W. 1986. Ionic signalling by growth factor receptors. // J. Exp. Biol. 124 : 359-373.

131. Nakagawa Y., Rivera V., Larner A.C. 1992. A role for the Na+,K+-ATPase in the control of human c-fos and c-jun transcription. // J. Biol. Chem. 267 : 8785-8788.

132. Nelson W.J., Veshnock P.J. 1987. Ankyrin binding to (Na+ + K+) ATPase and implications for the organization of membrane domains in polarized cells. // Nature. 328 : 533-536.

133. Nemoto J., Muto S., Ohtaka K., Asano Y. 1997. Serum transcriptionally regulates Na+,K+-ATPase gene expression in vascular smooth muscle cells. // Am. J. Physiol. 273 : 1088-1099.

134. Oguchi A., Ikeda U., Kanbe T., Tsuruya Y., Yamamoto K., Kawakami K., Medford R.M., Shimada K. 1993. Regulation of Na-K-ATPase gene expression by aldosterone in vascular smooth muscle cells. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 265 : 1167-1172.

135. Olej B., dos Santos N.F., Leal L., Rumjamek V. M. 1998. Ouabain induces apoptosis on PHA-activated lymphocytes. // Bioscience reports. 18 (1): 1-7.

136. Ominato M., Satoh T., Katz A.I. 1996. Regulation of Na-K-ATPase activity in the proximal tubule: role of the protein kinase C pathway and of eicosanoids. //J. Membr. Biol. 152 : 235-243.

137. Or E., Goldshleger E.D., Tal D.M., Karlish S.J. 1996. Solubilization of a complex of tryptic fragments of Na,K-ATPase containing occluded Rb ions and bound ouabain. // Biochemistry. 35 : 6853-6864.

138. Peckham D., Holland E., Range S. Knox A.J. 1997. Na+,K+-ATPase in lower airway epithelium from cystic fibrosis and non-cystic-flbrosis lung. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 232 : 464-468.

139. Pesce L., Guerrero C., Cornelias A., Ridge K.M., Sznajder J.I. 2000. Beta-agonists regulate Na+,K+-ATPase via novel MAPK/ERK and rapamycin-sensitive pathways. // FEBS Lett. 486 (3): 310-314.

140. Pfeiffer R., Beron J., Verrey F. 1999. Regulation of Na+ pump function by aldosterone is a-subunit isotonic specific. // Journal of Physiology. 516 (3): 647-655.

141. Prasad K.V.S., Severini A., Kaplan J.G. 1987. Sodium ion influx in proliferating lymphocytes: an early component of the mitogenic signal. // Archives of Biochemistry and Biophysics. 252 (2) : 515-525.

142. Ramirez-Gil J.F., Trouve P., Mougenot N., Carayon A., Lechat P., Charlemagne D. 1998. Modifications of myocardial Na+,K+-ATPase isoforms and Na+/Ca2+ exchanger in aldosterone/salt-induced hypertension in guinea pigs. // Cardiovasc. Res. 38 : 451-462.

143. Rao A. 1994. NF-ATp: a transcription factor required for the coordinate induction of several cytokine genes. // Immunol. Today. 15 (6) : 274-281.

144. Pedemonte C.H., Efendiev R., Bertorello A.M. 2005. Inhibition of Na+,K+-ATPase by dopamine in proximal tubule epithelial cells. // Semin. Nephrol. 25 (5): 322-327.

145. Redondo J.M., Rivas A.L., Fresno M. 1986. Activation of the Na+,K+-ATPase by interleukin-2. // FEBS. 206 (2) : 199-202.

146. Ridge K.M., Dada L., Lecuona E., Bertorello A.M., Katz A.J, Mochly-Rosen D., Sznajder J.I. 2002. Dopamine-induced exocytosis of Na+/K+-ATPase is dependent on activation of protein kinase C- and 8. // Molecular Biology of the Cell. 13 (4) : 1381-1389.

147. Rosoff P.M., Cantley L.C. 1985. Ion fluxes and differentiation in transformed cell lines. II Soc. Gen. Physiol. Ser. 39 : 193-204.

148. Rozengurt E. 1981. Stimulation of Na influx, Na-K pump activity and DNA synthesis in quiescent cultured cells. // Adv. Enzyme Regul. 19 : 61-85.

149. Rozengurt E. 1986. Early signals in mitogenic response. // Science. 234 : 161-166.

150. Satoh T., Cohen H.T., Katz A.I. 1993a. Intracellular signaling in the regulation of renal Na+,K+-ATPase. II. Role of eicosanoids. // J. Clin. Invest. 91 :409-415.

151. Satoh T., Cohen H.T., Katz A.I. 1993b. Different mechanisms of renal Na+,K+-ATPase regulation by protein kinases in proximal and distal nephron. // Am. J. Physiol. Renal. Fluid Electrolyte Physiol. 265 : 399-405.

152. Scheiner-Bobis G., Schoner W. 2001. A fresh facet for ouabain action. //Nature Medicine. 7 (12): 1288-1289.

153. Schiener-Bobis G. 2002. The sodium pump. Its molecular properties and mechanics of ion transport. // Eur. J. Biochem. 269 : 2424-2433.

154. Schmidt T.A., Hasselbalch S., Farrell P.A., Vestergaard H., Kjeldsen, K. 1994, Human and rodent muscle Na+,K+-ATPase in diabetes related to insulin, starvation and training. // J. Appl. Physiol. 76 : 21402146.

155. Segel G.B., Simon W., Lichtman M.A. 1979. Regulation of sodium and potassium transport in phytohemagglutinin-stimulated human blood lymphocytes. //J. Clin. Ivest. 64 : 834-841.

156. Severini A., Prasad K.V.S., Almeida A.F., Kaplan J.D. 1987. Regulation of the number of Na+,K+-pump sites after mitogenic activation of lymphocytes. // Biochem. Cell. Biol. 65 : 95-104.

157. Shan X., Luo H., Chen H., Daloze P., St-Louis G., Wu J. 1993. The effect of rapamycin on c-jun expression in human lymphocytes. // Clin. Immunology and Immunopathology. 69 (3): 314-317.

158. Shaw K.T.Y., Ho A.M., Raghavan A., Kim J., Jain J.N., Park J.C., Sharma S., Rao A., Hogan P.G. 1995. Immunosuppressive drugs prevent arapid dephosphorylation factor NFAT1 in stimulated immune cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 : 11205-11208.

159. Skou J.C. 1957. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerve. // Biochim. Biophys. Acta. 23 : 394401.

160. Soltoff S.P., Mandel L.J. 1984a. Active ion transport in the renal proximal tubule. II. Ionic dependence of the Na pump. // J. Gen. Physiol. 84 : 623-642.

161. Soltoff S.P., Mandel L.J. 1984b. Active ion transport in the renal proximal tubule. III. The ATP dependence of the Na pump. // J. Gen. Physiol. 84 : 643-662.

162. Stern N., Ozaki L., Tuck M.L. 1986. Gluco- and mineralocorticoids stimulate Na+,K+-pump in cultured vascular smooth muscle cells. // J. Hypertens, Suppl, 4 (5): 69-71.

163. Summa V., Mordasini D., Roger F., Bens M., Martin P-Y., Vandewalle A., Verrey F., Feraille E. 2001. Short term effect of aldosterone on Na+,K+-ATPase cell surface expression in kidney collecting duct cells. // J. Biol. Chem. 276 (50): 47087-47093.

164. Sweadner K.J. 1989. Isozymes of the Na+,K+-ATPase. // Biochim. Biophys. Acta. 988 : 185-220.

165. Sweeney G., Klip A. 1998. Regulation of the Na+,K+-ATPase by insulin: why and how? // Mol. Cell. Biochem. 182 : 121-133.

166. Szamel M., Resch K. 1981. Inhibition of lymphocyte activation by ouabain. Interference with the early activation of membrane phospholipids metabolism. // BBA. Vol. 647 (2): 297-301.

167. Tepel M, Theilmeier G, Teupe C, Zander J., Zidek W. 1995. Dexamethasone-induced sodium influx in human lymphocytes. // Steroids. 60 :473-476.

168. Therien A.G, Nestor N.B, Ball W.J, Blostein R. 1996. Tissue-specific versus isoform-specific differences in cation-activation kinetics of the Na+,K+-ATPase. // J. Biol. Chem. 271 : 7104-7112.

169. Therien A.G, Karlish S.J.D, Blostein R. 1999. Expression and functional role of the Y subunit of the Na+,K+-ATPase in mammalian cells. // J. Biol. Chem. 274 : 12252-12256.

170. Therien A.G, Blostein R. 2000. Mechanisms of sodium pump regulation. // Am. J. Physiol. Cell. Physiology. 279 (3) : 541-566.

171. Tkaczuk J, Yu C.L, Baksh S, Milford E.L, Carpenter C.B, Burakoff S.J, McKay D.B. 2002. Effect of anti-IL-2Ralpha antibody on IL-2-induced Jak/STAT signaling. // Am. J. Transplant. 2 (1) : 31-40.

172. Vereninov A.A, Marakhova I.I, Osipov V, Toropova F.V. 1993. Expression of mRNAs encoding the al and bl subunits of Na+/K+-ATPase in human lymphocytes activated with phytohemagglutinin. // FEBS. 316(1): 37-40.

173. Wang H, Haas M, Liang M, Cai T, Tian J, Li S, Xie Z. 2004. Ouabain assemblies signaling cascades through the caveolar Na+,K+-ATPase. // J. Biol. Chem. 279 (17): 17250-17259.

174. Wang J., Velotta J.B., McDonough A.A., Farley R.A. 2001. All human Na+,K+-ATPase alpha-subunit isoforms have a similar affinity for cardiac glycosides. //Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281 (4): 1336-1343.

175. Wang L.H., Kirken R.A., Erwin R.A., Yu C-R., Farrar W.L. 1999. JAK3, STAT, and MAPK signalling pathways as novel molecular targets for the tyrphostin AG-490 regulation of IL-2-mediated T cell response. // The Journal of Immunology. 162 : 3897-3904.

176. Wehling M., Eisen C., Christ M. 1992. Aldosterone-specific membrane receptors and rapid non-genomic actions of mineralocorticoids. // Molecular and Cellular Endocrinology. 5 : 5-9.

177. Weiss A., Littman D.R. 1994. Signal transduction by lymphocyte antigen receptors. // Cell. 76 (2): 263-274.

178. Woo A.L., James P.F., Lingrel J.B. 2000. Sperm motility is dependent on a unique isoform of the Na+,K+-ATPase. // J. Biol. Chem. 275 (27): 20693-20699.

179. Xie Z., Kometiani P., Liu J., Li J., Shapiro J.I. Askari A. 1999. Intracellular reactive oxygen species mediate the linkage of Na+,K+-ATPase to hypertrophy and its marker genes in cardiac myocytes. // J. Biol. Chem. 274 : 19323-19328.

180. Xie Z., Askari A. 2002. Na+,K+-ATPase as a signal transducer. // Eur. J. Biochem. 269 : 2434-2439.

181. Xie Z. 2003. Molecular mechanisms of Na+,K+-ATPase mediated signal transduction. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 986 : 497-503.