Эндогенная экспрессия и регуляция эпителиальных кальциевых каналов TRPV5 и TRPV6 в клетках крови человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Семенова Светлана Борисовна

• Семенова Светлана Борисовна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Семенова Светлана Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кальциевые каналы в лимфоцитах

1.2. Кальциевые насосы и обменники

1.3. Кальциевые каналы внутриклеточных мембран

1.3.1. Рецептор инозитол 1,4,5-трифосфата (1РзИ)

1.3.2. Рианодиновые рецепторы (ЯУЯб)

1.3.3. Рецепторы КААБР

1.3.4. Каналы ТИР во внутриклеточных мембранах

1.4. Потенциал-управляемые кальциевые каналы плазматической

мембраны

2+

1.4.1. Структура потенциал-управляемых Са -каналов

1.4.2. Семейство каналов Сау1

1.4.3. Семейство каналов Сау2

1.4.4. Семейство каналов Сау3

1.5. Депо-управляемые кальциевые каналы

1.5.1. Каналы ОИА1

1.5.2. Белки БТГМ и активация /силе

1.6. Каналы суперсемейства ТИР

1.6.1. Канонические рецепторы ТИРС 52 Каналы ТКРС1 54 Каналы ТКРС2 56 Каналы ТКРС3 56 Каналы ТКРС4 и ТЯРС5 57 Каналы ТЯРС6 и ТЯРС7

1.6.2. Меластатиновые рецепторы ТИРМ 59 Каналы ТЯРМ1 и ТЯРМ3 61 Каналы ТЯРМ2 и ТЯРМ8 62 Каналы ТЯРМ4 и ТЯРМ5

Каналы ТЯРМ6 и ТЯРМ7

1.6.3. Муколипиновые рецепторы ТЯРМЬ 65 Каналы ТЯРМЫ 65 Каналы ТЯРМЬ2 67 Каналы ТЯРМЬЗ

1.6.4. Полицистиновые рецепторы ТЯРР 68 Белки ТЯРР1 и ТЯРР2 69 Каналы ТЯРРЗ и ТЯРР5

1.6.5. Анкириновые рецепторы ТЯРЛ1

1.6.6. Ванилоидные рецепторы ТЯРУ 72 Каналы ТЯРУ1 72 Каналы ТЯРУ2 74 Каналы ТЯРУЗ 75 Каналы ТЯРУ4

1.6.7. Кальциевые каналы ТЯРУ5 и ТЯРУ6 77 Структурные характеристики каналов ТЯРУ6 79 Сходства и различия каналов ТКРУ6 и Огт

1.6.8. Дисфункции ТЯР и развитие патологий 85 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клетки

2.2. Регистрация ионных токов методом патч-кламп

2.3. Измерения внутриклеточной концентрации Са2+

2.4. ПЦР анализ

2.5. Метод проточной цитометрии

2.6. Получение тотальных клеточных лизатов и препаратов мембранных фракций

2.7. Иммунопреципитация

2.8. Выделение детергент-устойчивых мембранных фракций

2.9. Электрофорез и иммуноблоттинг

2.10. Антитела и красители

2.11. Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.12. Анализ и обработка иммунофлуоресцентных изображений

2.13. Иммуноэлектронная микроскопия

2.14. Анализ миграции лимфоцитов

2.15. Построение сети белок-белковых взаимодействий (PIN) 105 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

3.1. Идентификация кальциевых каналов в клетках крови

3.1.1. Характеристики катионных каналов в клетках К562

3.1.2. Функциональная идентификация каналов в клетках

К562 с каналами TRPV6 и TRPV5

3.1.3. Чувствительность каналов TRPV5/6 к рутениевому красному

3.1.4. Экспрессионный профиль TRPV6 и TRPV5

в клетках К562

3.2. Кальциевые каналы TRPV5 и TRPV6 в нормальных и трансформированных клетках крови человека

3.2.1. Функциональные характеристики каналов TRPV5/6 в Т-лимфоцитах человека

3.2.2. Влияние РК на каналы TRPV5/6 в нормальных лимфоцитах и Т-клетках линии Jurkat

3.2.3. Экспрессия TRPV5 и TRPV6 в покоящихся и активно пролиферирующих Т-лимфоцитах человека

3.2.4. Действие ФГА на уровень TRPV5/6 в Т- лимфоцитах человека

3.2.5. Влияние рутениевого красного на клеточный цикл лимфоцитов

3.3. Механизмы регуляции активности TRPV5/6

3.3.1. Роль внеклеточного рН в регуляции активности

каналов TRPV5/6 в Т-клетках Jurkat

3.3.2. Влияние величины рН среды на вход Са2+ в Т-клетки

3.3.3. Роль эндо/экзоцитоза в функциональной активности каналов TRPV5/6

3.3.4. Ко-локализация каналов TRPV5 и TRPV6 с клатрином

и ЕЕА1 в Т-клетках Jurkat

3.4. Роль липидных рафтов в функционировании каналов

TRPV5/6

3.4.1. Участие мембранного холестерина в регуляции активности каналов TRPV5/6 в Т-клетках Jurkat

3.4.2. Роль мембранного холестерина в поверхностном распределении каналов TRPV5/6

3.4.3. Влияние мембранного холестерина на формирование цитоскелета и миграционную активность Т-клеток Jurkat

3.4.4. Сеть белок-белковых взаимодействий (PIN) для каналов TRPV6

3.4.5. Ассоциация каналов TRPV6 c протеинкиназой Lck в липидных рафтах

3.4.6. Консенсусные мотивы аминокислотного распознавания холестерина в ТМ доменах каналов TRP

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Функциональная и молекулярная идентификация кальциевых каналов в клетках крови человека

4.2. Экспрессия каналов TRPV5 и TRPV6 в нормальных и опухолевых клетках крови человека

4.3. Роль внеклеточного рН в регуляции активности каналов TRPV5/6

4.4. Влияние мембранного холестерина на активность

каналов TRPV5/6

4.5. Роль липидных рафтов в формировании цитоскелета, образовании протрузий, миграции и активации Т-клеток

ВЫВОДЫ 178 ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ 180 СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндогенная экспрессия и регуляция эпителиальных кальциевых каналов TRPV5 и TRPV6 в клетках крови человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Ионы кальция (Ca ) являются необходимыми элементами цепи сигнальных событий, участвующих в реализации множества функций живой клетки, начиная от оплодотворения и пролиферации и заканчивая клеточной гибелью (Feske, 2007; Berridge, 2012). Передача Са2+-сигналов в клетках осуществляется с участием специфических белковых структур, к которым относятся: Са2+-связывающие белки, Са2+-насосы и обменники, а также Са2 -проницаемые ионные каналы клеточных мембран. Влияя на амплитуду и пространственное распределение Са2+-сигналов, эти белковые структуры помогают клетке дифференцированно регулировать множественные Са2+-чувствительные процессы, включая миграцию клеток, клеточную адгезию, трансцеллюлярный транспорт, клеточный цикл, пролиферацию и апоптоз ((РагекИ, Putney, 2005; Feske 2007; Berridge 2012).

В клетках иммунной системы, таких как тучные клетки, Т- и В-лимфоциты Са2+-сигналы вовлечены в регуляцию как кратковременных, так и долговременных клеточных процессов. Например, взаимодействие Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками (АРС) вызывает быстрое увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ ([Са2]^, в результате выброса кальция из внутриклеточных кальциевых депо. Это приводит к остановке движения Т-клеток и дает им возможность формировать стабильные иммунологические синапсы. Другие, долговременные функции лимфоцитов, такие как пролиферация, экспрессия генов, продуцирование цитокинов и хемокинов, дифференцировка наивных Т-клеток в различные эффекторные Т-клетки нуждаются в длительном (в течение нескольких часов) входе Са2+ через каналы плазматической мембраны (Oh-Нога et а1., 2008). Каналы, обеспечивающие этот вход кальция, до сих пор не изучены и гены, кодирующие эти каналы, неизвестны.

Идентификация кальциевых каналов и понимание механизмов, ответственных за регулирование клеточного Са2+ критически важны,

поскольку нарушение Са2+-зависимых процессов приводит к фатальным

2+

последствиям для клетки. О дефектах Ca -зависимых путей передачи сигналов сообщалось при многих формах рака, в частности при хроническом лимфоцитарном лейкозе (Bergmeier et al. 2013; Stewart et al., 2015). Существуют данные, согласно которым Ca2+-сигналы играют ключевую роль в выживаемости трансформированных лимфоцитов и прогрессировании опухолевого заболевания (Burger et al., 2013; Chiorazzi et al., 2013). Кроме того, изменения в работе кальциевых каналов и кальциевых транспортеров могут приводить к развитию одной из форм хронического лимфобластного лейкоза, множественной миеломы человека (Bai et al., 2018; Cao et al., 2019; Farrell et al., 2010).

Исследование кальциевых каналов, участвующих в формировании Са2+-зависимых сигнальных путей является одним из приоритетных направлений клеточной физиологии и иммунологии. В настоящее время эта область науки интенсивно исследуется, поскольку существует востребованный интерес к механизмам формирования Са2+-зависимых сигнальных процессов, необходимых для реализации клеточных функций. В последние годы неуклонно растет число клонируемых белков, формирующих каналы транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential channels -TRP). Эти каналы обеспечили молекулярную базу для изучения новых кандидатов кальциевого входа в электрически невозбудимые клетки. Большинство каналов TRP действуют как датчики изменений во внеклеточной среде. Они реагируют на температуру, свет, осмолярность, механическое напряжение, химические вещества и другие внешние и внутренние сигналы. С

помощью каналов TRP клетки способны очень гибко контролировать

2+

внутриклеточную концентрацию кальция ([Ca ]i). Они могут участвовать в изменении [Ca2+]i либо непосредственно, обеспечивая вход кальция, либо через изменения мембранного потенциала, который создает условия для входа Ca2+ через кальциевые каналы.

Известно, что дисфункции каналов TRP связаны с различными заболеваниями, затрагивающими респираторную (Preti et al., 2012), мочеполовую (Skryma et al., 2011), кардиоваскулярную (Watanabe et al., 2013), иммунную (Smith, Nilius, 2013), периферическую и центральную нервные системы (Vennekens et al., 2012; Morelli et al., 2013). Прямая связь между каналами TRP и заболеваниями человека была обнаружена в исследованиях генома человека, которые показали, что мутации в генах TRP причинно связаны с наследственными заболеваниями, так называемыми «каналопатиями» TRP (Nilius, Owsianik, 2010). В настоящее время получены убедительные доказательства участия каналов TRP в патофизиологии рака. (Santoni, Farfariello, 2011; Liberati et al., 2013). Некоторые авторы утверждают, что каналы TRP участвуют в пролиферации и миграции раковых клеток, а также ответственны за устойчивость клеток к химиотерапевтическим агентам (Liberati et al., 2013). В настоящее время некоторые члены семейства TRP рассматриваются в качестве наиболее перспективных терапевтических мишеней в лечении ряда заболеваний (Moran et al., 2011).

Клетки крови экспрессируют различные ионные каналы, включая

отдельных представителей семейства TRP. Установлена важная роль каналов

2+

Orai и кальциевых сенсоров Stim в депо-управляемом поступлении Са в лимфоциты из внеклеточной среды. Тем не менее, пути поступления Са2+ в клетки крови до сих слабо охарактеризованы, а белки, формирующие

кальциевые каналы, до конца не идентифицированы. Настоящая работа

2+

посвящена молекулярной и функциональной идентификации Са2+-каналов в плазматической мембране нормальных и трансформированных клеток крови и исследованию механизмов их регуляции. Актуальность выбранного направления определяется тем, что регулируемый перенос кальция через ионные каналы лежит в основе ряда фундаментальных физиологических функций, а изучение кальциевых каналов представляет интерес с точи зрения как фундаментальных проблем, так и в плане поиска новых терапевтических мишеней.

Цель и задачи работы. Цель работы состояла в изучении функциональных свойств и молекулярной идентификации кальциевых каналов в плазматической мембране нормальных и опухолевых клеток крови человека. Особое внимание было уделено выяснению механизмов, которые регулируют активность кальциевых каналов и влияют на вход кальция в клетки крови. Для достижения поставленной цели решали следующие задачи:

1. В модельных ионных условиях исследовать унитарные катионные токи в плазматической мембране нормальных и трансформированных клеток крови человека. Охарактеризовать катионные каналы, проводящие эти токи и оценить возможность их участия в поступлении ионов кальция в клетки крови.

2. Сравнить функциональные и фармакологические характеристики катионных каналов и установить их идентичность с известными кальциевыми каналами. Выявить экспрессию соответствующих им генов и белков в клетках крови человека.

3. Провести сравнительный анализ экспрессии генов, кодирующих кальциевые каналы в нормальных и трансформированных клетках крови человека. Выявить возможную взаимосвязь между уровнем каналоообразующих белков, активностью кальциевых каналов и клеточной пролиферацией.

4. Охарактеризовать механизмы регуляции активности кальциевых каналов; в частности, проверить влияние кислотно-щелочного равновесия внеклеточной среды на их работу.

5. Исследовать влияние изменения содержания холестерина в мембране клеток на функционирование кальциевых каналов и поступление кальция в клетки крови. Оценить вероятность взаимодействия канальных белков с липидными микродоменами (рафтами) и ассоциированными с ними белками.

Научная новизна полученных результатов. Научная новизна работы обусловлена прежде всего тем, что проведено комплексное исследование активности и функциональных характеристик кальциевых каналов в клетках крови, детально не исследованных ранее. В представленной работе идентифицированы два члена суперсемейства TRP: высокоселективные Са2+-каналы кратковременного рецепторного потенциала подсемейства ванилоидных рецепторов тип 5 и 6 (transient receptor potentia1 vani11oid 5 and 6, TRPV5 и TRPV6) в клетках крови человека. Впервые показана экспрессия этих каналов на уровне гена и белка в нормальных лимфоцитах человека, а также в миелобластных (К562) и лимфобластных (Jurkat) клеточных линиях. Установлена мембранная локализация и возможная ко-локализация каналов TRPV5 и TRPV6 (TRPV5/6). Получены доказательства в пользу гипотезы о формировании гетеромерных комплексов TRPV5/6 в плазматической мембране клеток лейкемии.

С использованием электрофизиологических методов проведена оценка параметров функциональной активности каналов TRPV5/6 в клетках крови. Впервые обнаружено, что электрическая активность каналов TRPV5/6 существенно выше в активно пролиферирующих и злокачественно трансформированных клетках, чем в покоящихся лимфоцитах человека. Установлено, что экспрессия каналов на уровне гена trpV6 и белка TRPV6 значительно выше в клетках линий К562 и Jurkat, по сравнению с покоящимися лимфоцитами человека. Показано, что количество белка TRPV6 увеличивается при митогенной активации лимфоцитов к пролиферации. Установлено, что блокирование кальциевых каналов TRPV5/6 тормозит клеточный цикл активированных лимфоцитов человека в фазе G2/M. Таким образом, впервые установлена взаимосвязь между функциональной активностью каналов TRPV5/6, экспрессией их генов и пролиферативной активностью клеток крови человека.

Продемонстрировано, что активность каналов TRPV5/6 и вход кальция в клетки зависят от значения внеклеточного рН. В рамках исследования

получены данные, указывающие на участие эндосомного транспорта в регуляции активности каналов ТЯРУ5/б в клеточной мембране.

Впервые установлено, что функциональная активность каналов ТЯРУ5/б снижается при частичной экстракции мембранного холестерина. Показано, что каналы ТЯРУ5/б локализуются в насыщенных холестерином липидных рафтах. В работе установлено вероятное взаимодействие каналов ТЯРУб с протеинкиназой Ьек, которая локализуется в липидных рафтах и участвует в сигнальных каскадах лимфоцитов.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в настоящей работе данные имеют принципиальное значение для формирования нового взгляда на механизмы регуляции входа кальция в клетки крови. Кальций участвует в обеспечении жизнедеятельности как здоровых, так и опухолевых клеток, поэтому идентификация новых представителей Са2+-каналов суперсемейства ТЯР расширяет перспективы для исследования внутриклеточного кальциевого гомеостаза и Са2+-зависимых процессов как в нормальных, так и в лейкозных клетках.

Одним из важнейших направлений в современной иммунологии является поиск и оценка наиболее значимых поверхностных белков, указывающих на ранние стадии активации лимфоцитов в норме и при патологии. Мы показали, что уровень мРНК и белка ТЯРУб значительно ниже в нормальных лимфоцитах, чем в клетках лимфобластной и миелобластной лейкемии человека. Более того, синтез и созревание белка ТЯРУб увеличивается по ходу пролиферативного ответа в митоген-активированных лимфоцитах. Повышенная экспрессия кальциевых каналов в клетках может обеспечивать вход Са2+ для поддержания высокой пролиферативной скорости, увеличивая выживаемость клеток и их резистентность к апоптозу, поэтому воздействие на пути регуляции каналов, установленных в настоящей работе, может помочь в развитии терапевтических средств для снижения пролиферативной активности клеток.

Кроме того, белки, кодирующие каналы ТИРУб, содержание которых возрастает при переходе от состояния пролиферативного покоя к делению, с практической точки зрения, можно потенциально отнести к маркерам клеточной пролиферации и использовать в клинической диагностике для прогностической оценки скорости роста злокачественного клона.

Результаты работы могут быть использованы в лекционных курсах и практических занятиях, включающих электрофизиологию, биофизику и молекулярную биологию, для студентов Санкт-Петербургского государственного университета и Санкт-Петербургского государственного политехнического университета Петра Великого.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В плазматической мембране клеток эритробластного и лимфобластного лейкоза человека и нормальных лимфоцитах человека экспрессируются функционально активные кальциевые каналы ТИРУ5 и ТИРУб, относящиеся к суперсемейству ТИР.

2. Уровень активности каналов ТИРУ5/б, экспрессия их генов и синтез белков существенно выше в трансформированных клетках по сравнению с нормальными Т-лимфоцитами.

3. Активация покоящихся Т-лимфоцитов человека и запуск их пролиферации приводит к увеличению экспрессии ТИРУб. Блокирование каналов ТИРУб тормозит пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и клеток лимфобластного лейкоза человека.

4. Кислотно-щелочное равновесие среды может регулировать эндо/экзоцитоз канальных белков ТИРУ5/б, меняя их содержание в плазматической мембране и, таким образом, влиять на активность каналов и вход ионов кальция в клетки крови человека.

5. Каналы ТИРУ5 и ТИРУб входят в состав липидных микродоменов (рафтов) плазматической мембраны лимфоцитов. Содержащийся в липидных рафтах мембранный холестерин может взаимодействовать с каналами и влиять на их функциональную активность.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на следующих международных и Российских научных собраниях: 1-й Съезд Общества клеточной биологии (Санкт-Петербург, 2003); I Съезд физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс; 2005); IX Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», посвященном памяти академика В.И. Иоффе (Санкт-Петербург; 2005); 3-я Российская конференция по фундаментальной онкологии «Петровские Чтения» (Санкт-Петербург; 2007); Конференция «Ионные каналы: структура и функции» (Санкт-Петербург, 2009); Школа-конференция для молодых ученых «Клеточные технологии для регенеративной медицины» (Санкт-Петербург, 2011); Международная конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2011); III и IV Конференции молодых ученых Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2012; 2014); Международный конгресс по физиологическим наукам (IUPS, Бирмингем, Великобритания; 2013); Конференция Физиологического общества (Physiology, Лондон, Великобритания, 2014); Гордонская научная конференция «Calcium Signaling» (Лукка-Борго, Италия, 2017); II Всероссийская конференция «Внутриклеточная сигнализация, транспорт, цитоскелет» (Санкт-Петербург, 2015); XXVII Российская конференция «Современные методы электронной и зондовой микроскопии в исследованиях органических, неорганических наноструктур и нано биоматериалов» (Черноголовка, 2018); Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные проблемы клеточной биологии и клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 2019).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 34 научные работы, из которых 19 статей (3 обзорного характера) -- в журналах, входящих в список ВАК или в международные базы данных Web of Science и Scopus, 1 статья в сборнике, а также 14 тезисов докладов на Российских и международных конференциях.

Личный вклад соискателя. Непосредственный вклад автора заключается в выборе направления исследования, участии в получении и анализе экспериментальных данных, подготовке материалов к публикации, а также в координации деятельности соавторов. Автор представлен в рецензируемых публикациях преимущественно на первом или последнем месте в перечне соавторов. Большая часть представленных результатов была поддержана грантами РФФИ, руководство которых принадлежит автору.

Достоверность полученных результатов. Исследования проводили на сертифицированном оборудовании; использовали сертифицированные реагенты известных коммерческих компаний. Достоверность полученных результатов оценивали соответствующими методами статистической обработки данных.

Финансовая поддержка работы. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проекты №№ 04-04-49б30; 07-04-00б79; 08-04-00б59; 0804-05080; 11-04-01030; 15-04-00938; 1б-04-004б7; 18-04-00231), программы Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», персональных субсидий в виде грантов Санкт-Петербурга в сфере научной и научно-технической деятельности (2015, 2017, 2021).

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 5б7 источников. Работа изложена на 249 страницах, содержит 59 рисунков и 2 таблицы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Кальциевые каналы в лимфоцитах

Множество поступающих к клетке сигналов и разнообразие механизмов их регуляции формируют широкий спектр Са2+-ответов, варьирующих от одиночных кратковременных повышений [Ca2+] до продолжительных колебательных изменений уровня [Ca2+]i. Сигналы Ca2+ могут быть

закодированы по амплитуде, частоте и форме, или в любой их комбинации.

2+

Многообразие Са -ответов обусловлено сложной пространственно-временной организацией подъема [Ca2+]i, которая, воздействуя на

определенные эффекторы, инициирует конкретные сигнальные события в

2+

клетке (см. обзор Семенова, 2020). На самом деле, флуктуации [Ca ]i (рис. 1) управляют невероятным числом разнообразных внутриклеточных процессов, включая формирование цитоскелета, миграцию клеток, пролиферацию, активацию транскрипционных факторов, регуляцию эндо/экзоцитоза и иммунный ответ.

Изучение роли кальция в различных путях активации лимфоцитов показало, что уровень интенсивности и длительность Са2+-сигнала критически необходимы для формирования в клетке иммунного ответа (Dolmetsch et al., 1997). Ключевым фактором в формировании иммунного ответа является взаимодействие между Т-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой (ÄPC). Взаимосвязь между Т-лимфоцитом и ÄPC ведет к формированию иммунологического синапса, в создании которого участвуют множество мембранных белков этих клеток. Специфичность этого взаимодействия зависит от степени сродства антигена, связанного с главным комплексом гистосовместимости (MHC) и Т- клеточным рецептором (TCR), узнающим антиген. При взаимодействии Т-клетки с ÄPC происходят значительные перестройки Т-клеточной мембраны. Некоторые клетки даже перемещаются по поверхности ÄPC в поисках оптимального места.

Рис. 1. Периодические изменения уровня внутриклеточного кальция в ответ на активацию клеток фитогемагглютинином (ФГА). Псевдоцветные ратиометрические изображения кальция (ratiometric calcium images) соответствуют уровню Ca в клетках. Измерения сделаны с помощью кальций-чувствительного зонда Fura-2AM. Визуализацию клеток получали с помощью инвертированного микроскопа AxioObserverZl (Семенова и Негуляев, 2008; Институт цитологии РАН; не опубликовано).

При взаимодействии с APC происходит иммобилизация Т-клеток, которую сопровождает резкое повышения [Са2];. Увеличение [Са2+] активирует протеинфосфатазу — кальциневрин, который дефосфорилирует ядерный фактор активации Т-клеток (NFAT), вызывая его транслокацию в ядро. NFAT образует комплекс с факторами транскрипции AP-1 (JUN/FOS). Этот транскрипционный комплекс отвечает за индукцию экспрессии различных генов, таких как интерлейкин 2 (IL-2) и другие эффекторные молекулы (рис. 2) (Shah et al., 2021). Особенный интерес вызывает тот факт, что белковый комплекс NF-kB, (контролирующий транскрипцию ДНК, выработку цитокинов и выживание клеток) и N-концевые киназы c-Jun (JNK) активируются при непродолжительных и сильных повышениях [Ca2+]i, тогда как небольшие и длительные повышения уровня кальция приводят к активации ядерного фактора активации Т-лимфоцитов (NFAT), играющего важную роль в иммунном ответе.

Рис. 2. Положительная регуляция передачи сигналов в Т-клетках. Показана активация различных ферментов и адапторных молекул при взаимодействии TCR с главным комплексом гистосовместимости (MHC). Процессы фосфорилирования изображены в виде маленьких кружков синего цвета. Черные линии со стрелками указывают на активацию (по Shah et al., 2021).

Такая вариативная реакция объясняется различной чувствительностью указанных выше транскрипционных факторов к концентрации кальция в клетке. Так, NF-kB и JNK чувствительны к высоким концентрациям кальция,

тогда как NFAT активируется при малой концентрации Са2+, но быстро

2+

инактивируется в отсутствии Са -сигнала (Dolmetsch et al., 1997).

В клетках крови, как и во всех невозбудимых клетках, кальциевый ответ начинается с выброса кальция из внутриклеточных депо через ^-зависимые кальциевые каналы. Образование IP3 происходит вследствие активации сигнального каскада, мобилизующего некоторые специфические тирозин киназы (Lck, Fyn и ZAP-70) к области взаимодействия TCR и главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC). В результате, несколько субстратов, в том числе фосфолипаза PLCy1, подвергаются фосфорилированию, происходит гидролиз PIP2 и образуется IP3, который связывается с рецептором IP3R, расположенным в мембране ER, что

приводит к выбросу кальция в цитоплазму.

Несмотря на то, что уровень IP3 изменяется лишь на короткое время, депо остаются пустыми в течении долгого времени. Механизм такого длительного опустошения кальциевых депо не совсем понятен. Одним из возможных объяснений этого феномена является то, что циклическая АДФ рибоза (cADPR) заменяет IP3 в роли агента, поддерживающего депо опустошенными. Это происходит в результате активации рианодинового рецептора (RyR) (Putney et al., 1997), присутствие которого было подтверждено в клетках крови (RyR 3-го типа), кроме того, была

продемонстрирована возможность cADPR самой вызывать опустошение

2+

внутриклеточных Са -депо (Guse et al., 1999; Sei et al., 2001). Эти данные подтверждают необходимость участия, кроме IP3, еще и cADPR для поддержания длительного опустошения депо.

Еще одним внутриклеточным агентом, мобилизующим Са2+ из внутриклеточнных запасов, является никотиновая кислота аденин динуклеотид фосфат (NAADP), которая синтезируется из NADP под действием АДФ-рибозилциклазы. Его действие плохо изучено, но становится все более очевидным, что он мобилизует Ca2+ через специфический рецептор, отличный от IP3Rs и RyRs, который сам является каналом (Patel et al., 2001). Последние данные свидетельствуют, что в клетках Jurkat мобилизация NAADP является абсолютным требованием для передачи сигналов через TCR (Berg et al., 2000). Кроме того, NAADP действует раньше, чем IP3 и cADPR, и он важен для обеспечения необходимого количества Ca2+, чтобы повысить чувствительность IP3R к IP3, а RyR к cADPR, соответственно.

Объем Т-клетки, занятый в основном большим ядром, ограничивает количество кальциевых хранилищ в цитоплазме и величина выброса кальция из внутриклеточных кальциевых депо довольно незначительна. Поэтому увеличение кальция в клетке происходит, главным образом, за счет его входа через каналы, расположенные на плазматические мембране.

В настоящее время известно несколько типов Ca2+-проводящих каналов,

функционирующих на плазматической мембране лимфоцитов. Наиболее хорошо охарактеризованными кальциевыми каналами в клетках крови являются Ca2+-каналы, активируемые высвобождением Ca2+ из внутриклеточных депо (calcium-release activated calcium channels, CRAC), которые были впервые обнаружены в тучных клетках (Hoth, Penner, 1992), а затем в Т-клетках Jurkat (Zweifach, Lewis, 1993). Позднее, роль каналов CRAC в Т-клетках была изучена у пациентов с мутациями в генах STIM и ORAI, формирующих эти каналы. Оказалось, что, теряя способность проводить Са2+, клетки плохо пролиферировали in vitro. В этих клетках был замедлен и изменен синтез разных цитокинов, включая IFNy, TNFa, IL-2 и IL-17. Кроме того, было показано, что Т-лимфоциты с мутацией в белках ORAI и STIM резистентны к апоптозу и хуже мигрируют. Но основным следствием этих мутаций являлась неспособность Т-лимфоцитов правильно выполнять свою роль в адаптивном иммунном ответе. В организмах с нокаутами по этим генам наблюдаются хронические инфекции, вызываемые широким спектром патогенов — вирусами, бактериями, грибами (Matsumoto et al. 2011; Oh-Hora et al., 2008).

Есть данные, что вход Ca2+ в В-лимфоциты крысы может также

осуществляться через чувствительный к дигидропиридинам (DHP) канал,

2+

сходный с потенциал-зависимыми Ca -каналами L-типа (CaV1.3) (Akha et al., 1996). Кроме того, с помощью ОТ-ПЦР было продемонстрировано наличие CaV1.2 и CaV1.1 транскриптов Ca2- каналов L-типа в Т-клетках линии Jurkat

(Brereton et al., 1997). Исследования также показали, что потенциал-зависимый

2+

Ca -канал участвует в синтезе IL-4 в Т-лимфоцитах мыши (Badou et al., 1997).

Позднее появились сообщения об экспрессии каналов TRP в Т-клетках грызунов и человека. В большинстве этих исследований часто применялся анализ экспрессии каналов TRP на уровне мРНК с использованием методов Нозерн-блоттинга, ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR), или количественной ПЦР в реальном времени (q-PCR). Однако, анализ экспрессии белка и оценка функциональности каналов (т. е. измерения Ca^-сигналов

и/или токов) часто не выполнялись. Кроме того, во многих исследованиях использовались линии трансформированных клеток крови, а не первичные клетки. Наконец, из-за относительно низкой специфичности агонистов и антагонистов каналов TRP, выводы исследований были основаны только на генетических подходах с использованием специфических мышей с нокаутом TRP или клеток с выключенным геном, кодирующим канал. Несмотря на отмеченные выше ограничения в изучении каналов TRP уже показана экспрессия TRPA1, TRPC1/2/3/5/6, TRPV1-6 и TRPM1/2/4/5/6/7 в клетках крови (см. обзор, Bertin, Raz, 2016).

До открытия белков STIM и ORAI каналы TRP считались основными кандидатами на роль депо-зависимых кальциевых каналов CRAC. Предполагалось, что высокоселективный кальциевый канал TRPV6 активируется в ответ на опустошение кальциевых депо (Yue et al., 2001). Другой член этого суперсемейства — канал TRPC3 также рассматривался в качестве кандидата на роль CRAC каналов, поскольку было обнаружено, что активированные Т-клетки с мутантным TRPC3 хуже проводят Са2+. Более того, нокаут гена TRPC3 приводил к замедлению клеточной пролиферации, вызванной активацией Т-клеток (Wenning et al., 2011). Позднее оказалось, что эти каналы активируются после опустошения депо, но их основным активатором является DAG, а не IP3.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Семенова Светлана Борисовна, 2024 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Васильева И.О., Марахова И.И., Негуляев Ю.А., Семенова С.Б. Кальциевые каналы TRPV5 и TRPV6 в Т клетках человека // Цитология.

- 2008. T. 50 (11). - С. 953-957.

2. Васильева И.О., Томилин В.Н., Негуляев Ю.А., Семенова С.Б. Идентификация кальций-проводящих каналов в плазматической мембране клеток крови. Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация». -2011. - Т.1. - С. 337-342.

3. Зубов А.Н., Писарева Л.Н., Семенова С.Б. Изменения мембранного потенциала перитонеальных макрофагов крысы при экстраклеточном действии АТФ. Цитология. - 1994. - Т. 36(11). - С. 1091-1100.

4. Мельников К.Н. Кальциевые каналы возбудимых мембран// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Том 5. 1.

- Стр. 28 - 42.

5. Семенова С.Б. Каналы TRP в эндосомных транспортных путях Цитология. - 2017. - Т. 59 (2). - С. 87-98.

6. Семенова С.Б. Принципы формирования кальциевого сигнала в клетках эукариот // Цитология. - 2020. - T. 62, № 9. - С. 753-760.

7. Семенова С.Б., Негуляев Ю.А. Эндогенные катион-транспортирующие каналы в клетках миелоидной лейкемии человека // Биол Мембр. - 2006.

- T. 23 (4). - С. 302-310.

8. Томилин В.Н., Васильева И.О., Марахова И.И., Негуляев Ю.А., Семенова С.Б. Функциональные характеристики каналов TRPV5 и TRPV6 в нормальных и трансформированных лимфоцитах человека // Цитология. - 2013. - T. 55 (5). - С. 300-306.

9. Черезова А. Л., Негуляев Ю.А., Зенин В.В., Семенова С.Б. pH среды регулирует вход кальция в Т-клетки Jurkat // Цитология. - 2017. - T. 59, № 9. С. 595-600.

10. Abe K., Puertollano R. Role of TRP channels in the regulation of the

endosomal pathway. Physiology (Bethesda). - 2011. - Vol. 26(1). - P. 14-22.

11. Adams M.E., Mintz I.M., Reily M.D., Thanabal V., Bean B.P. Structure and properties of omega-agatoxin IVB, a new antagonist of P-type

calcium channels// Mol Pharmacol. - 1993. - Vol. 44(4). - P. 681-688.

12. Akha A.A.S., Willmott N.J., Brickley K., Dolphin A.C., Galione A., Hunt S.V. Anti-Ig-induced calcium infux in rat B lymphocytes mediated by cGMP through a dihydropyridine-sensitive channel // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 7297-7300.

13. Allen S., Goodeve A.C., Peake I.R., Daly M.E. Endoplasmic reticulum retention and prolonged association of a von Willebrand's disease-causing von Willebrand factor variant with ERp57 and calnexin// Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - Vol. 280(2). - P. 448-453.

14. Allen T.W., Kuyucak S., Chung S.H. Molecular dynamics study of the KcsA potassium channel // Biophys J.- 1999. - Vol. 77(5). - P. 2502-2516.

15. Almers W., McCleskey E.W. Non-selective conductance in calcium channels of frog muscle: calcium selectivity in a single-file pore// J Physiol. - 1984. -Vol. 353. - P. 585-608.

16. Andersen H.H., Olsen R.V., M0ller H.G., Eskelund P.W., Gazerani P., Arendt-Nielsen L. A review of topical high-concentration L-menthol as a translational model of cold allodynia and hyperalgesia// Eur J Pain. - 2014. -Vol. 18. - P. 315-325.

17. Anderson, M.P., Mochizuki, T., Xie, J., Fischler, W., Manger, J.P., Talley, E.M., Scammell, T.E., Tonegawa, S. Thalamic Cav3.1 T-type Ca2+ chan- nel plays a crucial role in stabilizing sleep // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 1743-1748.

18. Andre E., Campi B., Materazzi S., Trevisani M., Amadesi S., Massi D., Creminon C., Vaksman N. et al. Cigarette smoke-induced neurogenic inflammation is mediated by alpha, beta-unsaturated aldehydes and the TRPA1 receptor in rodents. J Clin Invest. - 2008. - Vol. 118(7). - P. 25742582.

19. Anyatonwu G.I., Ehrlich B.E. Calcium signaling and polycystin-2 // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 322(4). - P. 1364-1373.

20. Aoyagi K., Ohara-Imaizumi M., Nishiwaki C., Nakamichi Y., Nagamatsu S. Insulin/phosphoinositide 3-kinase pathway accelerates the glucose-induced first-phase insulin secretion through TrpV2 recruitment in pancreatic P-cells // Biochem J. - 2010. - Vol. 432(2). - P. 375-386.

21. Arikkath J., Campbell K.P. Auxiliary subunits: essential compo- nents of the voltage-gated calcium channel complex // Curr. Opin. Neurobiol. - 2003. -Vol. 13. - P. 298-307.

22. Astori, S., Wimmer, R.D., Prosser, H.M., Corti, C., Corsi, M., Liaudet, N., Volterra, A., Franken, P., Adelman, J.P., and Lu thi, A. The Ca(V)3.3 calcium channel is the major sleep spindle pacemaker in thalamus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108. - P. 13823-13828.

23. Auer-Grumbach M., Olschewski A., Papic L., Kremer H., McEntagart M.E., et al. Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2C // Nat Genet. - 2010. - Vol. 42(2).

- P. 160-164.

24. Autzen H.E., Myasnikov A.G., Campbell M.G., Asarnow D., Julius D., Cheng Y. Structure of the human TRPM4 ion channel in a lipid nanodisc // Science.

- 2018. - Vol. 359. - P. 228-232.

25. Badou A., Savignac M., Moreau M., Leclerc C., Pasquier R., Druet P., Pelletier L. HgCl2-induced Interleukin-4 gene expression in T cells involves a protein kinase C-dependent calcium infux through 1 -type calcium channels // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 32411-32418.

26. Bai H, Zhu H, Yan Q, Shen X, Lu X, Wang J, et al. TRPV2-induced Ca(2+)-calcineurin-NFAT signaling regulates differentiation of osteoclast in multiple myeloma. Cell Commun Signal. — 2018. — Vol. 16. — P. 68.

27. Baier C.J., Fantini J., Barrantes F.J. Disclosure of cholesterol recognition motifs in transmembrane domains of the human nicotinic acetylcholine receptor // Sci Rep. -2011. - Vol. 1. - P. 69.

28. Bagal S.K., Brown A.D., Cox P.J., Omoto K., Owen R.M., Pryde D.C., Sidders B., Skerratt S.E., Stevens E.B., Storer R.I., Swain N.A. Ion channels as therapeutic targets: a drug discovery perspective // J Med Chem. - 2013. -Vol. 56(3). - P. 593-624.

29. Balajthy A., Hajdu P., Panyi G., Varga Z. Sterol regulation of voltage-gated K+ channels // Current Topics in Membranes. - 2017. - Vol. 80. - P. 255292.

30. Balse E., El-Haou S., Dillanian G., Dauphin A., Eldstrom J., Fedida D., Coulombe A., Hatem S.N. Cholesterol modulates the recruitment of Kv1.5 channels from Rab11 -associated recycling endosome in native atrial myocytes // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - Vol. 34. - P. 14681-14686.

31. Bandell M., Story G.M., Hwang S.W., Viswanath V., Eid S.R., Petrus M.J., Earley T.J., Patapoutian A. Noxious cold ion channel TRPA1 is activated by pungent compounds and bradykinin // Neuron. - 2004. - Vol. 41(6). - P. 849857.

32. Bargal R., Avidan N., Ben-Asher E., Olender Z., Zeigler M., Frumkin A., Raas-Rothschild A., Glusman G., Lancet D., Bach G. Identification of the gene causing mucolipidosis type IV // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26(1). - P. 118-123.

33. Barygin O., Komarova M., Tikhonova T., Korosteleva A., Nikolaev M., Magazanik L., Tikhonov D. Complex action of tyramine, tryptamine and histamine on native and recombinant ASICs // Channels (Austin). - 2017. -Vol. 11(6). - P. 648-659.

34. Baudin B., Bruneel A., Bosselut N., Vaubourdolle M. A protocol for isolation and culture of human umbilical vein endothelial cells // Nat Protoc. - 2007. -P. 481-485.

35. Bautista D.M., Movahed P., Hinman A., Axelsson H.E., Sterner O., Hogestatt E.D., Julius D., Jordt S.E., Zygmunt P.M. Pungent products from garlic activate the sensory ion channel TRPA1 // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102(34). - P. 12248-12252.

36. Bautista D.M., Jordt S.E., Nikai T., Tsuruda P.R., Read A.J., Poblete J., Yamoah E.N., Basbaum A.I., Julius D. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents // Cell. - 2006. - Vol. 124(6). - P. 1269-1282.

37. Bech-Hansen N.T., Naylor M.J., Maybaum T.A., Pearce W.G., Koop B., Fishman G.A., Mets M., Musarella M.A., Boycott K.M. Loss-of-function mutations in a calcium-channel alpha1-subunit gene in Xp11.23 cause incomplete X-linked congenital stationary night blindness // Nat Genet. - 1998. - Vol. 19(3). - P. 264-267.

38. Beck A., Kolisek M., Bagley L.A., Fleig A., Penner R. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate and cyclic ADP-ribose regulate TRPM2 channels in T lymphocytes // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - P. 962-964.

39. Beech D.J., Xu S.Z., McHugh D., Flemming R. TRPC1 store operated cationic channel subunit // Cell Calcium - 2003. - Vol. 33. - P. 433 - 440.

40. Berg I., Potter B.V.L., Mayr G.W., Guse A.H. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP+) is an essential regulator of T-lymphocyte Ca2+-signaling // J Cell Biol. - 2000. - Vol. 150. - P. 581-588.

41. Bergdahl A., Gomez M.F., Dreja K., Xu S.Z., Adner M., Beech D.J., Broman J., Hellstrand P., Swärd K. Cholesterol depletion impairs vascular reactivity to endothelin-1 by reducing store-operated Ca2+ entry dependent on TRPC1 // Circ Res. -2003. - Vol. 93(9). - P. 839-847.

42. Bergmeier W, Weidinger C, Zee I, Feske S. Emerging roles of store-operated Ca2+ entry through STIM and ORAI proteins in immunity, hemostasis and cancer. Channels (Austin). -2013. - Vol. 7(5). - P. 379-91.

43. Bernucci L, Henriquez M, Diaz P, Riquelme G. Diverse calcium channel types are present in the hum a placental syncytiotrophoblast basal membrane // Placenta. - 2006. Vol. 27. - P. 1082-1095.

44. Berridge M.J., Bootman M.D., Roderick H.L. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodeling // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. - Vol. 4(7). -P. 517-529.

45. Berridge M.J. Calcium signalling remodelling and disease // Biochem Soc Trans. - 2012. - Vol. 40(2). -P. 297-309.

46. Berridge M.J. The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling // Physiological Rev. - 2016. - Vol. 96. - P.1261-1296.

47. Bertin S., Raz E. Transient Receptor Potential (TRP) channels in T cells // Semin Immunopathol. - 2016. - Vol. 38(3). - P. 309-319.

48. Beurg M., Sukhareva M., Ahern C.A., Conklin M.W., Perez-Reyes

E., Powers P.A., Gregg R.G., Coronado R. Differential regulation of skeletal

2+

muscle L-type Ca current and excitation-contraction coupling by the dihydropyridine receptor beta subunit // Biophys J. - 1999. - Vol. 76(4). - P. 1744-1756.

49. Beyenbach K.W., Wieczorek H. The V-type H+ ATPase: molecular structure and function, physiological roles and regulation// J Exp Biol. - 2006. - Vol. 209(Pt 4). - P. 577-589.

50. Bichet D., Peters D., Patel A.J., Delmas P., Honoré E. Cardiovascular polycystins: insights from autosomal dominant polycystic kidney disease and transgenic animal models // Trends Cardiovasc Med. - 2006. - Vol. 16(8). -P. 292-298.

51. Bidaux G., Sgobba M., Lemonnier L., Borowiec A.S., Noyer L., Jovanovic S., Zholos A.V., Haider S. Functional and modeling studies of the transmembrane region of the TRPM8 channel // Biophys J. - 2015. - Vol. 109. - P. 1840-1851.

52. Birnbaumer L., Boulay G., Brown D., Jiang M., Dietrich A., Mikoshiba K., Zhu X., Qin N. Mechanism of capacitative Ca2+ entry (CCE): interaction between IP3 receptor and TRP links the internal calcium storage compartment to plasma membrane CCE channels // Recent Prog. Horm. Res. - 2000. - Vol. 55. - P. 127-161.

53. Bobkov D., Semenova S. Impact of lipid rafts on transient receptor potential channel activities // J Cell Physiol. - 2022. - Vol. 237. - P. 2034-2044.

54. Bobkov D., Yudintceva N., Lomert E., Shatrova A., Kever L., Semenova S.

Lipid raft integrity is required for human leukemia Jurkat T-cell migratory activity // Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. - 2021. - Vol. 1866(6). - P. 158917.

55. Bolanz K. a, Hediger M. a, Landowski C.P. The role of TRPV6 in breast carcinogenesis // Mol Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7. - P. 271-279.

56. Bolanz K.A., Kovacs G.G., Landowski C.P., Hediger M.A. Tamoxifen inhibits TRPV6 activity via estrogen receptor independent pathways in TRPV6-expressing MCF-7 breast cancer cells // Mol Cancer Res. - 2009. -Vol. 7. - P. 2000-2010.

57. Borroni V., Baier C.J., Lang T., Bonini I., White M.M., Garbus I., Barrantes F.J. Cholesterol d epletion activates rapid internalization of submicronsized acetylcholine receptor domains at the cell membrane // Mol Membr Biol. -2007. - Vol. 24. - P. 1-15.

58. Bourinet E., Soong T.W., Sutton K., Slaymaker S., Mathews E., Monteil A., Zamponi G.W., Nargeot J., Snutch T.P. Splicing of alpha 1A subunit gene generates phenotypic variants of P- and Q-type calcium channels // Nat Neurosci. - 1999. - Vol. 2(5). - P. 407-415.

59. Böyum A. Isolation of leucocytes from human blood. Further observations. Methylcellulose, dextran, and ficoll as erythrocyteaggregating agents // Scand J Clin Lab Invest Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 31-50.

60. Brandman O., Liou J., Park W.S., Meyer T. STIM2 is a feedback regulator

2+

that stabilizes basal cytosolic and endoplasmic reticulum Ca levels // Cell. -2007. - Vol. 131. - P. 1327-1339.

61. Brereton H.M., Harland M.L., Froscio M., Petronijevic T., Barritt G.J. Novel variants of voltage-operated calcium channel alpha 1-subunit transcripts in a rat liver-derived cell line: deletion in the IVS4 voltage sensing region // Cell Calcium. - 1997. - Vol. 22. - P. 39-52.

62. Brett A. Simms, Gerald W. Zamponi. Neuronal Voltage-Gated Calcium Channels: Structure, Function, and Dysfunction // Neuron. 2014.

63. Brice, N.L., Dolphin, A.C. Differential plasma membrane targeting of voltage-dependent calcium channel subunits expressed in a polarized epithelial cell line // J. Physiol. - 1999. - Vol. 515. - P. 685-694.

64. Brough G.H., Wu S., Cioffi D., Moore T.M., Li M., Dean N., Stevens T.

2+

Contribution of endogenously expressed Trp1 to a Ca -selective, store-operated Ca2+-entry pathway // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 1727- 1738.

66. Broker-Lai J., Kollewe A., Schindeldecker B., Pohle J., Chi V.N., Mathar I., et al. Heteromeric channels formed by TRPC1, TRPC4 and TRPC5 define hippocampal synaptic transmission and working memory// EMBO J. - 2017.

- Vol. 36(18). - P. 2770-2789.

65. Brown A.J., Krits I., Armbrecht H.J. Effect of age, vitamin D, and calcium on the regulation of rat intestinal epithelial calcium channels// Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - Vol. 437. - P. 51-58.

67. Bruce J.I.E. Metabolic regulation of the PMCA: Role in cell death and survival. Cell Calcium. - 2018. - Vol. (69). - P. 28-36.

68. Buraei Z., Yang J. The B subunit of voltage-gated Ca2+ channels // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90. - P. 1461-1506.

69. Burger J.A., Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia // Trends Immunol. 2013 Dec;34(12):. - 2013. - Vol. 34(12). - P. 592-601.

70. Cahalan M.D. STIMulating store-operated Ca(2+) entry// Nat Cell Biol. -2009. - Vol. 11. - P. 669-677.

71. Calupca M.A., Locknar S.A., Parsons R.L. TRPC6 immunoreactivity is colocalized with neuronal nitric oxide synthase in extrinsic fibers innervating guinea pig intrinsic cardiac ganglia// J Comp Neurol. - 2002. - Vol. 450(3). -P. 283-291.

72. Campbell K.P., Leung A.T., Sharp A.H. The biochemistry and molecular biology of the dihydropyridine-sensitive calcium channel// Trends Neurosci.

- 1988. - Vol. 1(10). - P. 425-430.

73. Cantiello H.F., Montalbetti N., Goldmann W.H., Raychowdhury M.K., Gonzalez-Perrett S., Timpanaro G.A., Chasan B. Cation channel activity of mucolipin-1: the effect of calcium// Pflugers Arch. - 2005. - Vol. 451(1). - P. 304-312.

74. Cao B., Dai X., Wang W. Knockdown of TRPV4 suppresses osteoclast differentiation and osteoporosis by inhibiting autophagy through Ca(2+) -calcineurin-NFATc 1 pathway // J Cell Physiol. — 2019. — Vol. 234. — P. 6831-6841.

75. Carafoli E. Calcium signaling: a tale for all seasons// Proc Natl Acad Sci U S A. -2002. - Vol. 99(3). - P. 1115-1122.

76. Carafoli E., Brini M. Calcium pumps: structural basis for and mechanism of calcium transmembrane transport// Curr Opin Chem Biol. - 2000. - Vol. 4(2).

- P. 152-161.

77. Carman C.V., Martinelli R. T lymphocyte-endothelial interactions: emerging understanding of trafficking and antigen-specific immunity, Front. Immunol.

- 2015. - Vol. 6. - P. 603.

78. Caterina M.J., Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. - 2001. - Vol. 24. - P. 487-517.

79. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Rosen T.A., Levine J.D., Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway // Nature. -1997. - Vol. 389(6653). - P. 816-824.

80. Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., PetersenZeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor // Science. - 2000.

- Vol. 288(5464). - P. 306-313.

81. Caterina M.J., Rosen T.A., Tominaga M., Brake A.J., Julius D. A capsaicin-receptor homologue with a high threshold for noxious heat // Nature. - 1999.

- Vol. 398(6726). - P. 436-441.

82. Catterall W.A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels// Annu Rev Cell Dev Biol. - 2000. - Vol. 16. - P. 521-555.

83. Catterall W.A. Signaling complexes of voltage-gated sodium and calcium channels // Neurosci Lett. - 2010. - Vol. 486(2). - P. 107-116.

84. Catterall W.A., Perez-Reyes E., Snutch T.P., Striessnig J. International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels // Pharmacol Rev. - 2005. - Vol. 57(4). -P. 411-425.

85. Chen R.S., Deng T.C., Garcia T., Sellers Z.M., Best P.M. Calcium channel gamma subunits: a functionally diverse protein family // Cell Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 47. - P. 178-186.

86. Chen C.C., Lamping K.G., Nuno D.W., Barresi R., Prouty S.J., Lavoie J.L., et al. Abnormal coronary function in mice deficient in alpha1H T-type Ca2+ chan- nels // Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 1416-1418.

87. Chen H., Yang J., Low P.S, Cheng J.X. Cholesterol level regulates endosome motility via Rab proteins // Biophys J. - 2008. - Vol. 94(4). - P. 1508-1520.

88. Chester D.W., Herberte L.G. 1,4 dihydropiridines as modulators of voltage dependent calcium channel activity. The calcium channel: structure, function and implications // Centenary symposium. - 1988. - P. 231-251.

89. Cheung A., Zhang S., Stricker C., Srinivasan M.V. Animal navigation: the difficulty of moving in a straight line // Biol Cybern. - 2007. - Vol. 97. - P. 47-61.

90. Chiorazzi N. Efremov D.G. Chronic lymphocytic leukemia: A tale of one or two signals? // Cell Res. 2013 Feb; 23(2): 182-185. - 2013. - Vol. 23(2). - P. 182-185.

91. Choi Y., Seo H., Kim M., Ka H. Dynamic expression of calcium-regulatory molecules, TRPV6 and S100G, in the uterine endometrium during pregnancy in pigs // Biol Reprod. - 2009. - Vol. 81. - P. 1122-1130.

92. Choi W-G., Toyota M., Kim S.H., Hilleary R., Gilroy S. Salt stress-

2+

induced Ca2+ waves are associated with rapid, long-distance root-to-shoot signaling in plants // Proc Natl Acad Sci USA 111: 6497-6502. -2014. - Vol. 111. - P. 6497-6502.

93. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. -1987. - Vol. 162(1). - P. 156-159.

94. Choudhury A., Sharma D.K., Marks D.L., Pagano R.E. Elevated endosomal cholesterol levels in Niemann-Pick cells inhibit rab4 and perturb membrane recycling // Mol Biol Cell. - 2004. - Vol.15. - P. 4500-4511.

95. Chow J., Norng M., Zhang J., Chai J. TRPV6 mediates capsaicin-induced apoptosis in gastric cancer cells--Mechanisms behind a possible new "hot" cancer treatment // Biochim Biophys Acta. - 2007. - Vol. 1773. - P. 565-576.

96. Chubinskiy-Nadezhdin V., Semenova S., Vasileva V., Shatrova A.,

Pugovkina N., Negulyaev Y. Store-Operated Ca2+ Entry Contributes to

2+

Piezo1-Induced Ca Increase in Human Endometrial Stem Cells // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 3763.

97. Churamani D., Hooper R., Brailoiu E., Patel S. Domain assembly of NAADP-gated two-pore channels // Biochem J. - 2012. - Vol. 441. - P. 317-323.

98. Clapham DE. TRP channels as cellular sensors // Nature. - 2003. - Vol. 426.

- P. 517-524.

99. Clapham D.E., Julius D., Montell C., Schultz G. International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels // Pharmacol Rev. - 2005. - Vol. 57(4).

- P. 427-450.

100. Cooke M.P., Perlmutter R.M. Expression of a novel form of the fyn proto-oncogene in hematopoietic cells // New Biol. - 1989. - Vol. 1(1). - P. 66-74.

101. Corteling R.L., Li S., Giddings J., Westwick J., Poll C., Hall I.P. Expression of transient receptor potential C6 and related transient receptor potential family members in human airway smooth muscle and lung tissue // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - Vol. 30(2). - P. 145-154.

102. Core Team R. A Language and Environment for Statistical Computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-

project.org/ (accessed 25 September 2020).

103. Crabtree G.R. Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT// Cell. - 1999. - Vol. 96(5). - P. 611-614.

104. Grandl J., Hu H., Bandell M., Bursulaya B., Schmidt M., Petrus M., Patapoutian A. Pore region of TRPV3 ion channel is specifically required for heat activation // Nat Neurosci. - 2008. - Vol. 11(9). - P. 1007-1013.

105. Cribbs L.L., Lee J.H., Yang J., Satin J., Zhang Y., Daud A., Barclay J.,

Williamson M.P., Fox M., Rees M., Perez-Reyes E. Cloning and

2+

characterization of alpha1H from human heart, a member of the T-type Ca channel gene family // Circ Res. - 1998. - Vol. 83(1). - P. 103-109.

106. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with improved fluorescence properties // J Biol Chem. - 1985. - Vol. 260. -

P. 3440-3450.

107. Cui J., Bian J.S., Kagan A., McDonald T.V. CaT1 contributes to the stores-operated calcium current in Jurkat T-lymphocytes // J Biol Chem. - 2002. -Vol. 277. - P. 47175-47183.

108. Dai S., Hall D.D., Hell J.W. Supramolecular assemblies and localized regulation of voltage-gated ion channels // Physiol Rev. - 2009. - Vol. 89(2). - P. 411-452.

109. Davies A., Kadurin I., Alvarez-Laviada A., Douglas L., Nieto-Rostro M., Bauer C.S., Pratt W.S., Dolphin A.C. The alpha2delta subunits of voltage-gated calcium channels form GPI-anchored proteins, a posttrans- lational modification essential for function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. -Vol. 107. - P. 1654-1659.

110. DeHaven W.I., Smyth J.T., Boyles R.R., Putney J.W. Calcium inhibition and calcium potentiation of Orai1, Orai2, and Orai3 calcium release-activated calcium channels // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 17548-17556.

111. Deisseroth K., Heist E.K., Tsien R.W. Translocation of calmodulin to the nucleus supports CREB phosphorylation in hippocampal neurons // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 198-202.

112. den Dekker E., Hoenderop J.G., Nilius B., Bindels R.J. The epithelial calcium channels, TRPV5 & TRPV6: from identification towards regulation // Cell Calcium. - 2003. - Vol. 33(5-6). - P. 497-507.

113. Delmas P., Wanaverbecq N., Abogadie F.C., Mistry M., D.A. Brown. Signaling microdomains define the specificity of receptor-mediated InsP3 pathways in Neurons // Neuron. - 2002. - Vol. 34. - P. 209- 220.

114. Derler I., Madl J., Schütz G., Romanin C. Structure, regulation and biophysics of I(CRAC), STIM/Orai1 // Adv Exp Med Biol. - 2012. - Vol. 740. - P. 383410.

115. Devi S., Markandeya Y., Maddodi N., Dhingra A., Vardi N., Balijepalli R.C., Setaluri V. Metabotropic glutamate receptor 6 signaling enhances TRPM1 calcium channel function and increases melanin content in human melanocytes // Pigment Cell Melanoma Res. - 2013. - Vol. 26. - P. 348-356.

116. Di Palma F., Belyantseva I.A., Kim H.J., Vogt T.F., Kachar B., Noben-Trauth K. Mutations in Mcoln3 associated with deafness and pigmentation defects in varitint-waddler (Va) mice // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol. 99(23). - p. 14994-14999.

117. Dolmetsch R.E., Lewis R.S., Goodnow C.C., Healy J.I. Differential activation of transcription factors induced by Ca2+ response amplitude and duration // Nature. - 1997. - Vol. 386. - P. 855-858.

118. Dolphin, A.C. The a2d subunits of voltage-gated calcium channels // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1828. - P. 1541-1549.

119. Dong X.P., Cheng X., Mills E., Delling M., Wang F., Kurz T., Xu H. The type IV mucolipidosis-associated protein TRPML1 is an endolysosomal iron release channel // Nature. - 2008. - Vol. 455(7215). - P. 992-996.

120. Doyle D.A., Morais Cabral J., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // Scince. - 1998. - Vol. 280(5360). - P. 69-77.

121. Drennan D., Ryazanov A.G. Alpha-kinases: Analysis of the family and

comparison with conventional protein kinases // Prog Biophys Mol Biol. -2004. - Vol. 85. - P. 1-32.

122. Dubel S.J., Starr T.V., Hell J., Ahlijanian M.K., Enyeart J.J., Catterall W.A., Snutch T.P. Molecular cloning of the alpha-1 subunit of an omega-conotoxin-sensitive calcium channel // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. -Vol. 89(11). - P. 5058-5062.

123. Duncan L.M., Deeds J., Hunter J., Shao J., Holmgren L.M., Woolf E.A., Tepper R.I., Shyjan A.W. Down-regulation of the novel gene melastatin correlates with potential for melanoma metastasis// Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 1515-1520.

124. Duncan R.L., Akanbi K.A., M C Farach-Carson M.C. Calcium signals and calcium channels in osteoblastic cells // Semin Nephrol. - 1998. - Vol. 18(2). - P. 178-190.

125. Earley S., Heppner T.J., Nelson M.T., Brayden J.E. TRPV4 forms a novel

2+

Ca signaling complex with ryanodine receptors and BKCa channels // Circ Res. - 2005. - Vol. 97. - P. 1270-1279.

126. Earley S., Waldron B.J., Brayden J.E. Critical role for transient receptor potential channel TRPM4 in myogenic constriction of cerebral arteries // Circ Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 922-929.

127. Earley S. Vanilloid and melastatin transient receptor potential channels in vascular smooth muscle // Microcirculation. - 2010. - Vol. 17. - P. 237-249.

128. Eckle V.S., Shcheglovitov A., Vitko I., Dey D., Yap C.C., Winckler B., Perez-Reyes E. Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients increases seizure susceptibility // J. Physiol. - 2014. - Vol. 592. - P. 795-809.

129. Edelmayer R.M., Le L.N., Yan J., Wei X., Nassini R., Materazzi S., Preti D., Appendino G., Geppetti P., Dodick D.W., Vanderah T.W., Porreca F., Dussor G. Activation of TRPA1 on dural afferents: a potential mechanism of headache pain // Pain. - 2012. - Vol. 153(9). - P. 1949-1958.

130. Eickelberg O., Roth M., Mussmann R., Ru ''diger J.J., Tamm M., Perruchoud A.P., Block L.H. Calcium channel blockers activate the interleukin- 6 gene

via the transcription factors NF-IL6 and NF-kappaB in primary human vascular smooth muscle cells // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 22762282.

131. Eid S.R., Crown E.D., Moore E.L., Liang H.A., Choong K.C., Dima S., Henze D.A., Kane S.A., Urban M.O. HC-030031, a TRPA1 selective antagonist, attenuates inflammatory- and neuropathy-induced mechanical hypersensitivity // Mol Pain. - 2008. - Vol. 4. - P. 48.

132. Ellinor P.T., Yang J., Sather W.A., Zhang J.F., Tsien R.W. Ca2+ channel

2+

selectivity at a single locus for high-affinity Ca interactions // Neuron. - 1995. - Vol. 15(5). - P. 1121-1132.

133. Elsaesser R., Montani G., Tirindelli R., Paysan J. Phosphatidyl-inositide signalling proteins in a novel class of sensory cells in the mammalian olfactory epithelium // Eur J Neurosci. - 2005. - Vol. 21(10). - P. 2692-2700.

134. Epand R. M. Cholesterol and the interaction of proteins with membrane domains // Progress in lipid research. - 2006. - Vol. 45(4). - P. 279-294.

135. Everaerts W., Nilius B., Owsianik G. The vallinoid transient receptor potential channel Trpv4: from structure to disease // Prog Biophys Mol Biol. - 2010. -Vol. 103. - P. 2-17.

136. Fais S., Malorni W. Leukocyte uropod formation and membrane/cytoskeleton linkage in immune interactions // J Leukoc Biol. - 2003. - Vol. 73(5). - P. 556-563

137. Fantini J., Carlus D., Yahi N. The fusogenic tilted peptide (67-78) of a-synuclein is a cholesterol binding domain // Biochim Biophys Acta Biomembr. - 2011. - Vol. 1808(10). - P. 2343-2351.

138. Fantini J., Di Scala C., Evans L.S., Williamson P.T., Barrantes F.J. A mirror code for protein-cholesterol interactions in the two leaflets of biological membranes // Sci rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 21907.

139. Farrell A.W., Gadeock S., Pupovac A., Wang B., Jalilian I., Ranson M., et al. P2X7 receptor activation induces cell death and CD23 shedding in human

RPMI 8226 multiple myeloma cells // Biochem Biophys Acta. — 2010. — Vol. 1800. — P. 1173-1182.

140. Favia A., Desideri M., Gambara G., D'Alessio A., Ruas M., Esposito

B., et al. VEGF-induced neoangiogenesis is mediated by NAADP and

2+

two-pore channel -2-dependent Ca signaling // Proc Natl Acad Sci USA. - 2013. - Vol. 111. - P. 4706-4715.

141. Fernández J.A., Skryma R., Bidaux G., Magleby K.L., Scholfeld C.N., McGeown J.G., Prevarskaya N., Zholos A.V. Voltage-and cold-dependent gating of single TRPM8 ion channels // J Gen Physiol. - 2011. - Vol. 137. -P. 173-195.

142. Feske S. Calcium signalling in lymphocyte activation and disease // Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol. 7. - P. 690- 702.

143. Feske S, Gwack Y, Prakriya M, Srikanth S, Puppel SH, Tanasa B, Hogan PG, Lewis RS, Daly M, Rao A. A mutation in Orai1 causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function // Nature. - 2006. - Vol. 441. - P. 179185.

144. Feske S., Skolnik E. Y., Prakriya M. Ion channels and transporters in lymphcyte function and immunity // Nat Rev Immunol. 2012. - Vol. 12(7). -P. 532-547.

145. Fixemer T., Wissenbach U., Flockerzi V., Bonkhoff H. Expression of the Ca2+-selective cation channel TRPV6 in human prostate cancer: a novel prognostic marker for tumor progression // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 7858-7861.

146. Fomina A.F., Fanger C.M., Kozak J.A., Cahalan M.D. Single Channel

2+ 2+ Properties and Regulated Expression of Ca Release-Activated Ca (Crac)

Channels in Human T Cells // J Cell Physiol. - 2000. - Vol. 150(6). - P. 14351444.

147. Fonfria E., Marshall I.C.B., Benham C.D., Boyfield I., Brown J.D., Hill K., Hughes J.P., Skaper S.D., McNulty S. TRPM2 channel opening in response

to oxidative stress is dependent on activation of poly(ADP-ribose) polymerase // Br J Pharmacol. - 2004. - Vol. 143. - P. 186-192.

148. Fowler M.A., Sidiropoulou K., Ozkan E.D., Phillips C.W., Cooper D.C. Corticolimbic expression of TRPC4 and TRPC5 channels in the rodent brain // PLoS One. - 2007. -Vol. 2(6). - P.573.

149. Fouad G., Dalakas M., Servidei S., Mendell J.R., Van den Bergh P., et al. Genotype- phenotype correlations of DHP receptor alpha 1-subunit gene mutations causing hypokalemic periodic paralysis // Neuromuscul. Disord. -1997. - Vol. 7. - P. 33-38.

150. Fox A.P., Nowycky M.C., Tsien R.W. Kinetic and pharmacological properties distinguishing three types of calcium currents in chick sensory neurons // J Physiol. -1987. - Vol. 394. - P. 149-172.

151. Franklin R.A., McLeod A., Robinson P.J. Calcium-induced p56Lck phosphorylation in human T lymphocytes via calmodulin dependent kinase // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - Vol. 259(2). - P. 283-286.

152. Franzini-Armstrong C., Protasi F. Ryanodine receptors of striated muscles:

a complex channel capable of multiple interactions // Physiol Rev. - 1997. -Vol. 77 (3). -P. 699-729.

153. Freichel M., Suh S.H., Pfeifer A., Schweig U., Trost C., Weiggerber P., et al.

2+

Lack of an endotheilal store operated Ca current impairs agonist-dependent vasorelaxation in TRP4/ mice // Nat. Cell Biol. - 2001. - Vol. 3. - P. 121127.

154. Fuessel S., Sickert D., Meye A., Klenk U., Schmidt U., Schmitz M., Rost A.K., Weigle B., Kiessling A., Wirth M.P. Multiple tumor marker analyses (PSA, hK2, PSCA, trp-p8) in primary prostate cancers using quantitative RT-PCR // Int J Oncol. - 2003. - 23(1). - P. 221-228.

155. Fujiwara Y., Minor D.L. Jr. X-ray crystal structure of a TRPM assembly domain reveals an antiparallel four-stranded coiled-coil // J Mol Biol. - 2008. - Vol. 383(4). - P. 854-870.

156. Furuichi T., Furutama D., Hakamata Y., Nakai J., Takeshima H., Mikoshiba

K. Multiple types of ryanodine receptor/Ca2+ release channels are differentially expressed in rabbit brain// J Neurosci. - 1994. - Vol. 14(8). - P. 4794-4805.

157. Gailly P., Colson-Van Schoor M. Involvement of trp-2 protein in store-operated influx of calcium in fibroblasts // Cell Calcium. - 2001. - Vol. 30. -P. 157- 165.

158. Galione A., Evans A.M., Ma J., Parrington J., Arredouani A., Cheng X., Zhu

M.X. The acid test: the discovery of two-pore channels (TPCs) as NAADP-

2+

gated endolysosomal Ca( ) release channels // Pflugers Arch. - 2009. - Vol. 458(5). - P. 869-876.

159. Galione A. NAADP receptors // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2001. -Vol. 3(1). - P. a004036.

160. Garmy N., Taieb N., Yahi N., Fantini J. Interaction of cholesterol with sphingosine: physicochemical characterization and impact on intestinal absorption // Journal of Lipid Research. - 2005. - Vol. 46(1). - P. 36-45.

161. Gaudet R. TRP channels entering the structural era // J Physiol. - 2008. - Vol. 586. - P. 3565-3575.

162. Gaudet R. Divide and conquer: high resolution structural information on TRP channel fragments // J Gen Physiol. - 2009. - Vol. 133(3). - P. 231-237.

163. Gees M., Colsoul B., Nilius B. The role of transient receptor potential cation

2+

channels in Ca signaling // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2(10). - P. a003962.

164. Gelebart P., Martin V., Enouf J., Papp B. Identification of a new SERCA2 splice variant regulated during monocytic differentiation // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - Vol. 303(2). - P. 676-684.

165. Geng L., Boehmerle W., Maeda Y., Okuhara D.Y., Tian X., Yu Z., Choe C.U., Anyatonwu G.I., Ehrlich B.E., Somlo S. Syntaxin 5 regulates the endoplasmic reticulum channel-release properties of polycystin-2 // Proc Natl Sci USA. -2008. - Vol. 105(41). - P. 15920-15925.

166. Gevaert T., Vriens J., Segal A., Everaerts W., Roskams T., Talavera K., Owsianik G. et al. Deletion of the transient receptor potential cation channel TRPV4 impairs murine bladder voiding // J Clin Invest. - 2007. -Vol. 117. - P. 3453-3462.

167. Gimpl G. Cholesterol-protein interaction: methods and cholesterol reporter Molecules// Subcellular Biochemistry. In: Harris J. (eds) Cholesterol Binding and Cholesterol Transport Proteins.: Springer, Dordrecht. - 2010. - Vol. 51. - P. 1-45.

168. Girard T., Cavagna D., Padovan E., Spagnoli G., Urwyler A., Zorzato F., Treves S. B-lymphocytes from malignant hyperthermia-susceptible patients have an increased sensitivity to skeletal muscle ryanodine receptor activators// J Biol Chem. -2001. -V. 276(51). - P. 48077-48082.

169. Gkika D., Prevarskaya N. Molecular mechanisms of TRP regulation in tumor growth and metastasis// Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1793. - P. 953958.

170. Glunde K., Guggino S.E., Solaiyappan M., Pathak A.P., Ichikawa Y., Bhujwalla Z.M. Extracellular acidification alters lysosomal trafficking in human breast cancer cells // Neoplasia. - 2003. - Vol. 5(6). - P. 533-545.

171. Goel M., Sinkins W.G., Zuo C.D., Estacion M., Schilling W.P. Identification and localization of TRPC channels in the rat kidney// Am J Physiol Renal Physiol. - 2006. - Vol. 290(5). - P. F1241-1252

172. Goel M., Zuo C.D., Sinkins W.G., Schilling W.P. TRPC3 channels colocalize with Na+/Ca2+ exchanger and Na+ pump in axial component of transverse-axial tubular system of rat ventricle// Am J Physiol Heart Ciarc Physiol. -2007. - Vol. 292(2). - P. 874-883.

173. Graef I.A., Mermelstein P.G., Stankunas K., Neilson J.R., Deisseroth K., Tsien R.W., Crabtree G.R. L-type calcium channels and GSK-3 regulate the activity of NF-ATc4 in hippocampal neurons // Nature. - 1999. - Vol. 401. -P. 703-708.

174. Greka A., Navarro B., Oancea E., Duggan A., Clapham D.E. TRPC5 is a regulator of hippocampal neurite length and growth cone morphology// Nat Neurosci. -2003. - Vol. 6(8). - P. 837-845.

175. Grimm C., Cuajungco M.P., van Aken A.F., Schnee M., Jörs S., Kros C.J., Ricci A.J., Heller S. A helix-breaking mutation in TRPML3 leads to constitutive activity underlying deafness in the varitint-waddler mouse// Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - Vol. - P. 104(49). - P. 19583-15588.

176. Grimm C., Holdt L.M., Chen C-C., Hassan S., Müller C., Jörs S., Cuny H., et al. High susceptibility to fatty liver disease in two-pore channel 2-deficient mice // Nat Commun 5: Article number: 4699. - 2014.

177. Grimm C., Kraft R., Schultz G., Harteneck C. Activation of the melastatin-related cation channel TRPM3 by D-erythro-Sphingosine // Mol Pharmacol.

- 2005. - Vol. 67. - P. 798-805.

178. Grimm C., Kraft R., Sauerbruch S., Schultz G., Harteneck C. Molecular and functional characterization of the melastatin-related cation channel TRPM3// J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 21493-21501.

179. Grinstein S., Swallow C.J., Rotstein O.D. Regulation of cytoplasmic pH in phagocytic cell function and dysfunction // Clin Biochem. - 1991. - Vol. 24.

- P. 241-247.

180. Grolez G.P., Gkika D. TRPM8 puts the chill on prostate cancer // Pharmaceuticals. - 2016. - Vol. 9. - P. 44.

181. Guerini D, Garcia-Martin E, Zecca A, Guidi F, Carafoli E. The calcium pump of the plasma membrane: membrane targeting, calcium binding sites, tissue-specific isoform expression // Acta Physiol Scand Suppl. - 1998. - Vol. 643.

- P. 265-273.

2+

182. Guenther S., Reeh P.W., Kress M. Rises in [Ca ] mediate capsaicin- and proton-induced heat sensitization of rat primary nociceptive neurons // Europ J Neurosci. - 1999. - Vol. 11. - P. 3143-3150.

183. Guo H., Carlson J.A., Slominski A. Role of TRPM in melanocytes and melanoma // Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 21. - P. 650-654.

184. Guse A.H., da Silva C.P., Berg I., Skapenko A.L., Weber K., Heyer P. et al. Regulation of calcium signalling in T lymphocytes by the second messenger cyclic ADP-ribose // Nature. - 1999. - Vol. 398(6722). P. 70-73.

185. Haas E.T., Rowland K., Gautam M. Tooth injury increases expression of the cold sensitive TRP channel TRPA1 in trigeminal neurons // Arch Oral Biol. -2011. - Vol. 56(12). - P. 1604-1609.

186. Hall D.D., Dai S., Tseng P.Y., Malik Z., Nguyen M., Matt L., Schnizler K. et al. Competition between a-actinin and Ca2+-calmodulin controls surface retention of the L-type Ca2+ channel Ca(V)1.2 // Neuron. - 2013. - Vol. 78(3).

- P. 483-497.

187. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer // Cell. — 2000. — Vol. 100. — P. 57-70.

188. Hanson M.A., Cherezov V., Griffith M.T., Roth C.B., Jaakola V.P., Chien E.Y., Velasquez J., Kuhn P., Stevens R.C. A specific cholesterol binding site isestablished by the 2.8 Ä structure of the human ß2-adrenergic receptor // Structure. - 2008. - Vol. 16(6). - P. 897-905.

189. Harder T., Simons K. Clusters of glycolipid and glycosyl phosphatidyl inositol-anchored proteins in lymphoid cells: accumulation of actin regulated by local tyrosine phosphorylation // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29. - P. 556-562.

2+

190. Hardie R.C., Minke B. The trp gene is essential for a light-activated Ca channel in Drosophila photoreceptors // Neuron. - 1992. - Vol. 8(4). - P. 643651.

191. Harnick D.J., Jayaraman T., Ma Y., Mulieri P., Go L.O., Marks A.R. The Human Type 1 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor from T Lymphocytes: structure localization and tyrosine phosphorylation // J Biol Chem. P. - 1995.

- Vol. 270. - P. 2833-2840.

192. Hartmann J., Dragicevic E., Adelsberger H., Henning H.A., Sumser M., et al. TRPC3 channels are required for synaptic transmission and motor coordination // Neuron. - 2008. - Vol. 59(3). 392-398.

193. Hasan R., Zhang X. Ca2+ regulation of TRP ion channels // Int J Mol Sci. -2018. - Vol. 19. - P. 1256.

194. Haug-Collet K., Pearson B., Webel R., Szerencsei R.T., Winkfein J., Schnetkamp P.P., Colley N.J. Cloning and characterization of a potassium-dependent sodium/ calcium exchanger in Drosophila // J Cell Biol. - 1999. -147(3). - P. 659-670.

195. Hecquet C.M., Malik A.B., Malik H. Role of H(2)O(2)-activated TRPM2 calcium channel in oxidant-induced endothelial injury // Thromb Haemost. -2009. - Vol. 101(4). - P. 619-625.

196. Held K., Gruss F., Aloi V.D., Janssens A., Ulens C., Voets T., Vriens J. Mutations in the voltage-sensing domain aect the alternative ion permeation pathway in the TRPM3 channel // J Physiol. - 2018. - Vol. 596. - P. 24132432.

197. Helmlinger G., Yuan F., Dellian M., Jain R.K. Interstitial pH and pO2 gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation // Nat Med. -1997. - Vol. 3. - P. 177-182.

198. Hermosura M.C., Nayakanti H., Dorovkov M.V., Calderon F.R., Ryazanov A.G., Haymer D.S., Garruto R.M. A TRPM7 variant shows altered sensitivity to magnesium that may contribute to the pathogenesis of two Guamanian neurodegenerative disorders // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102(32). - P. 11510-11515.

199. Hermosura M.C., Monteilh-Zoller M.K., Scharenberg A.M., Penner R., Fleig A. Dissociation of the store-operated calcium current I(CRAC) and the Mg-nucleotide-regulated metal ion current MagNuM // J Physiol. - 2002. - Vol. 539(Pt 2). - P. 445-458.

' 2+

200. Hernández-Ochoa E.O., Contreras M., Cseresnye s Z., Schneider M.F. Ca

signal summation and NFATc1 nuclear translocation in sympa- thetic ganglion neurons during repetitive action potentials // Cell Calcium - 2007. -Vol. 41. - P. 559-571.

201. Heron S.E., Khosravani H., Varela D., Bladen C., Williams T.C., Newman M.R., et al. Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNA1H functional variants // Ann. Neurol. - 2007. - Vol. 62. - P. 560-568.

202. Heron S.E., Phillips H.A., Mulley J.C., Mazarib A., Neufeld M.Y., Berkovic S.F., Scheffer, I.E. Genetic variation of CACNA1H in idiopathic generalized epilepsy // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 55. - P. 595-596.

203. Hess P., Lansman J.B., Tsien R.W. Calcium channel selectivity for divalent and monovalent cations. Voltage and concentration dependence of single channel current in ventricular heart cells // J Gen Physiol - 1986. - Vol. 88(3). - P. 293-319.

204. Hille B. Ion Channels of Excitable Membranes // Third Edition. University of Washington. - 2001. - P. 722.

205. Hillman D., Chen S., Aung T.T., Cherksey B., Sugimori M., Llinas R.R. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system // Proc Natl Acad Sci USA. - 1991. - Vol. 88(16). - P. 7076-7080.

206. Hoenderop J.G., van der Kemp A.W., Hartog A., van Os C.H., Willems P.H., Bindels R.J. The epithelial calcium channel, ECaC, is activated by hyperpolarization and regulated by cytosolic calcium // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - Vol. 261(2). - P. 488-492.

207. Hoenderop J.G., Vennekens R., Müller D., Prenen J., Droogmans G., Bindels R.J., Nilius B. Function and expression of the epithelial Ca(2+) channel family: comparison of mammalian ECaC1 and 2 // J Physiol. - 2001. - Vol. 537(Pt 3). - P. 747-761.

208. Hoenderop J.G., Nilius B., Bindels R.J. Molecular mehanism of active Ca2+ reabsorption in the distal nephron // Annu Rev Physiol. - 2002. - Vol. 64. -P. 529-549.

209. Hoenderop J.G., Voets T., Hoefs S., Weidema F., Prenen J., Nilius B., Bindels R.J. Homo- and heterotetrameric architecture of the epithelial Ca2+ channels TRPV5 and TRPV6 // EMBO J. - 2003. - Vol. 22(4). - P. 776-785.

210. Hofmann T., Obukhov A.G., Schaefer M., Harteneck C., Gudermann T., Schultz G. Direct activation of human TRPC6 and TRPC3 channels by diacylglycerol // Nature. - 1999. - Vol. 273. - P. 259-262.

211. Hogan P.G., Lewis R.S., Rao A. Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes: STIM and ORAI // Annu Rev Immunol. - 2010. - Vol. 28. - P. 491-533.

212. Hoth M., Penner R. Depletion of intracellular calcium stores activates a calcium current in mast cells // Nature. - 1992. - Vol. 355. - P. 353-356.

213. Huang Y., Fliegert R., Guse A.H., Lu W., Du J. A structural overview of the ion channels of the TRPM family // Cell Calcium. - 2020. - Vol. 85. - P. 102111.

214. Hui K., Liu B, Qin F. Capsaicin activation of the pain receptor, VR1: multiple open states from both partial and full binding // J Gen Physiol. - 2003. - Vol. 84. - P. 2957-2968.

215. Hughes J., Ward C.J., Peral B., Aspinwall R., Clark K., San Millan J.L., Gamble V., Harris P.C. The polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene encodes a novel protein with multiple cell recognition domains // Nat Genet. - 1995. -Vol. 10(2). - P. 151-160.

216. Hunter J.J., Shao J., Smutko J.S., Dussault B.J., Nagle D.L., Woolf E.A., L M Holmgren L.M., Moore K.J., Shyjan A.W. Chromosomal localization and genomic characterization of the mouse melastatin gene (Mlsn1) // Genomics.

- 1998. - Vol. 54(1). - P. 116-123.

217. Ichikawa H., Sugimoto T. Vanilloid receptor 1 -like receptor-immunoreactive primary sensory neurons in the rat trigeminal nervous system // Neuroscience.

- 2000. - Vol. 101(3). - P. 719-725.

218. Igarashi P., Somlo S. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease // J Am Soc Nephrol. - 2002. - Vol. 13(9). - P. 2384-2398.

219. Illig K.R., Rasmus K.C., Varnell A.L., Ostertag E.M., Klipec W.D., Cooper D.C. TRPC4 ion channel protein is selectively expressed in a subpopulation

of dopamine neurons in the ventral tegmental area // Nature Precedings. -2011. - P. 11.1,2.

220. Inoue R., Okada T., Onoue H., Hara Y., Shimizu S., Naitoh S., Ito Y., Mori Y. The transient receptor potential protein homologue TRP6 is the essential component of vascular a1-adrenoceptor-activated Ca2+- permeable cation channel // Circ. Res. - 2001. - Vol. 88. - P. 325- 332.

221. Jafurulla M., Tiwari S., Chattopadhyay A. Identification of cholesterol recognition amino acid consensus (CRAC) motif in G-protein coupled receptors // Biochem Biophys Res Commun. - 2011. - Vol. 404(1). - P. 569573.

222. Jamin N., Neumann J.M., Ostuni M.A., Vu T.K.N., Yao Z.X., Murail S., Robert J.-C., Giatzakis C., Papadopoulos V., Lacapere J.J. Characterization of thecholesterol recognition amino acid consensus sequence of the peripheral-type benzodiazepine receptor // Mol Endocrinol. - 2005. - Vol. 19(3). - P. 588-594.

223. Jentsch T.J., Poet M., Fuhrmann J.C., Zdebik A.A. Physiological functions of CLC Cl- channels gleaned from human genetic disease and mouse models // Ann Rev Physiol. - 2005. - Vol. 67. - P. 779-807.

224. Jeon J.H., Kim S.K., Kim H.J., Chang J., Ahn C.M., Chang Y.S. Lipid raft modulation inhibits NSCLC cell migration through delocalization of the focal adhesion complex // Lung Cancer. - 2010. - Vol. 69. - P. 165-171.

225. Jiang L.H. Subunit interaction in channel assembly and functional regulation of transient receptor potential melastatin (TRPM) channels // Biochem Soc Trans.- 2007. - Vol. 35. - P. 86-88.

226. John M. Stewar. TRPV6 as A Target for Cancer Therapy // J Cancer. - 2020. - Vol. 11(2). - P. 374-387.

227. Jung J., Hwang S.W., Kwak J., Lee S.Y., Kang C.J., Kim W.B., Kim D., Oh U. Capsaicin binds to the intracellular domain of the capsaicin-activated ion channel // J Neurosci. - 1999. - Vol. 19. - P. 529-538.

228. Jungnickel M.K., Marreo H., Birnbaumer L., Le'mos J.R., Florman H.M.

Trp2 regulates entry of Ca2+ into mouse sperm triggered by egg ZP3 // Nat Cell Biol. - 2001. - Vol. 3. - P. 499- 502.

229. Kadurin I., Alvarez-Laviada A., Ng S.F., Walker-Gray R., D'Arco M., Fadel M.G., Pratt W.S., Dolphin A.C. Calcium currents are enhanced by a2d-1 lacking its membrane anchor // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287. - P. 3355433566.

230. Karacsonyi C., Miguel A.S., Puertollano R. Mucolipin-2 localizes to the Arf6-associated pathway and regulates recycling of GPI-Aps // Traffic. -2007. - Vol. 8(10). - P. 1404-1414.

231. Kawasaki T., Lange I., Feske S. A minimal regulatory domain in the C terminus of STIM1 binds to and activates ORAI1 CRAC channels // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - Vol. 385. - P. 49-54.

232. Kerschbaum H.H., Cahalan M.D. Monovalent permeability, rectification, and ionic block of store-operated calcium channels in Jurkat T lymphocytes // J Gen Physiol. - 1998. - Vol. 111(4). - P. 521-537.

233. Kever L., Cherezova A., Zenin V., Negulyaev Y., Komissarchik Y., Semenova S. Downregulation of TRPV6 channel activity by cholesterol depletion in Jurkat T cell line // Cell Biol Int. - 2019. - Vol. 43. - P. 965-975.

234. Kever L. V., Semenova S.B. The Role of Cholesterol in Membrane Localization of TRPV5 Calcium Channels in Jurkat Human T Cells // Cell Tiss Biol. - 2020. - Vol. 4. - P. 309-315.

235. Keyes S.R., Rudnick G. Coupling of transmembrane proton gradients to platelet serotonin transport // J Biol Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 11721176.

236. Kim H.J., Soyombo A.A., Tjon-Kon-Sang S., So I., Muallem S. The Ca2+ channel TRPML3 regulates membrane trafficking and autophagy // Traffic. -2009. - Vol. 10. - P. 1157-1167.

237. Kim H.J., Li Q., Tjon-Kon-Sang S., So I., Kiselyov K., Soyombo A.A., Muallem S. A novel mode of TRPML3 regulation by extracytosolic pH absent

in the varitint-waddler phenotype // EMBO J. - 2008. - Vol. 27(8). - P. 11971205.

238. Kirchhausen T, Macia E, Pelish HE. Use of dynasore, the small molecule inhibitor of dynamin, in the regulation of endocytosis // Methods Enzymol. -2008. - Vol. 438. - P. 77-93.

239. Kiselyov K., Chen J., Rbaibi Y., Oberdick D., Tjon-Kon-Sang S., Shcheynikov N., Muallem S., Soyombo A. TRP-ML1 is a lysosomal monovalent cation channel that undergoes proteolytic cleavage // J Biol Chem. - 2005. -Vol. 280(52). - P. 43218-43223.

240. Kiselyov K.I., Semyonova S.B., Mamin A.G., Mozhayeva G.N. Miniature

2+

Ca channels in excised plasma-membrane patches: activation by IP3 // Pflugers Arch. - 1999. - Vol. 437(2). - P. 305-314.

241. Koike C., Obara T., Uriu, Y., Numata T., Sanuki R., Miyata K., Koyasu T., Ueno S., Funabiki K., Tani A., et al. TRPM1 is a component of the retinal ON bipolar cell transduction channel in the mGluR6 cascade // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107. - P. 332-337.

242. Kolisek M., Beck A., Fleig A., Penner R. Cyclic ADP-ribose and hydrogen peroxide synergize with ADP-ribose in the activation of TRPM2 channels// Mol Cell. - 2005. - Vol. 18. - P. 61-69.

243. Kostyuk P.G., Shuba Ya.M, Savchenko A.N. Three types of calcium channels in the membrane of mouse sensory neurons // Pflugers Arch. - 1988. - Vol. 411(6). - P. 661-669.

244. Koulen P., Cai Y., Geng L., Maeda Y., Nishimura S., Witzgall R., Ehrlich B.E., Somlo S. Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel // Nat Cell Biol. - 2002. - Vol. 4(3). - P. 191-197.

245. Kozak J.A., Kerschbaum, Cahalan M.D. Distinct properties of CRAC and MIC channels in RBL cells // J Gen Physiol. - 2002. - Vol. 120(2). - P. 221235.

246. Krapivinsky G., Mochida S., Krapivinsky L., Cibulsky S.M., Clapham D.E. The TRPM7 ion channel functions in cholinergic synaptic vesicles and affects

transmitter release // Neuron. - 2006. - Vol. 52(3). - P. 485-496.

247. Kraus M., Wolf B. Implications of acidic tumor microenvironment for neoplastic growth and cancer treatment: A computer analysis // Tumour Biol.

- 1996. - Vol. 17. - P. 133-154.

248. Krause M., Gautreau A. Steering cell migration: lamellipodium dynamics and the regulation of directional persistence // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. -Vol. 15(9). - P. 577-590.

249. Kremeyer B., Lopera F., Cox J.J., Momin A., Rugiero F., Marsh S., Woods C.G., et al. A gain-of-function mutation in TRPA1 causes familial episodic pain syndrome // Neuron. - 2010. - Vol. 66(5). - P. 671-680.

250. Krummel M.F., Friedman R.S., Jacobelli J. Modes and mechanisms of T cell motility: roles for confinement and Myosin-IIA // Curr Opin Cell Biol. - 2014.

- Vol. 30. - P. 9-16.

251. Kruskal W.H., Wallis W.A. Use of ranks in one-criterion variance analysis //

J Am Stat Assoc. - 1952. - Vol. 47. - P. 583-621.

2+

252. Kuo C.C., Hess P. Block of the L-type Ca channel pore by external and

2+

internal Mg in rat phaeochromocytoma cells // J Physiol. - 1993. - Vol. 466.

- P. 683-706.

253. Kurosaki T. Genetic analysis of B cell antigen receptor signaling // Annu Rev Immunol. - 1999. - Vol. 17. - P. 555-592.

254. Kuwahara K., Wang Y., McAnally J., Richardson J.A., Bassel-Duby R., Hill J.A., Olson E.N. TRPC6 fulfills a calcineurin signaling circuit during pathologic cardiac remodeling // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116(12). - P. 3114-3126.

255. Kuwajima G., Futatsugi A., Niinobe M., Nakanishi S., Mikoshiba K. Two types of ryanodine receptors in mouse brain: skeletal muscle type exclusively in Purkinje cells and cardiac muscle type in various neurons // Neuron. - 1992.

- Vol. 9(6). - P. 1133-1142.

256. Lambers T.T., Oancea E., de Groot T., Topala C.N., Hoenderop J.G., Bindels R.J. Extracellular pH dynamically controls cell surface delivery of functional

TRPV5 channels // Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 27(4). - P. 1486-1494.

257. Lange I., Yamamoto S., Partida-Sanchez S., Mori Y., Fleig A., Penner R.

2+

TRPM2 functions as a lysosomal Ca -release channel in beta cells // Sci Signal. - 2009. - Vol. 2(71) - P. 23.

258. LaPlante J.M., Sun M., Falardeau J., Dai D., Brown E.M., Slaugenhaupt S.A., Vassilev P.M. Lysosomal exocytosis is impaired in mucolipidosis type IV // Mol Genet Metab. - 2006. - Vol. 89(4). - P. 339-348.

259. LaPlante J.M., Ye C.P., Quinn S.J., Goldin E., Brown E.M., Slaugenhaupt S.A., Vassilev P.M. Functional links between mucolipin-1 and Ca2+-dependent membrane trafficking in mucolipidosis IV // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 322(4). - P. 1384-1391.

260. Lau O.C., Shen B., Wong C.O., Tjong Y.W., Lo C.Y., Wang H.C., Huang Y. et al. TRPC5 channels participate in pressure-sensing in aortic baroreceptors // Nat Commun. - 2016. - Vol. 14.7. - P. 11947.

261. Lee A.G. Biological membranes: the importance of molecular detail // Trends in biochemical sciences. - 2011. - Vol. 36(9). - P. 493-500.

262. Lee N., Chen J., Sun L., Wu S., Gray K.R., Rich A., Huang M., Lin J.-H., Feder J.N., Janovitz E.B., et al. Expression and characterization of human transient receptor potential melastatin 3 (hTRPM3) // J Biol Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 20890-20897.

263. Lee B.M., Lee G.S., Jung E.M., Choi K.C., Jeung E.B. Uterine and placental expression of TRPV6 gene is regulated via progesterone receptor- or estrogen receptor-mediated pathways during pregnancy in rodents // Reprod Biol Endocrinol. - 2009. - Vol. 7. - P. 49.

264. Lehen'kyi V., Flourakis M., Skryma R., Prevarskaya N. TRPV6 channel controls prostate cancer cell proliferation via Ca2+/ NFAT-dependent pathways // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 7380-7385.

265. Lehen'kyi V., Prevarskaya N. Oncogenic TRP channels // Adv Exp Med Biol. - 2011. - Vol. 704. - P. 929-945.

266. Letts V.A., Felix R., Biddlecome G.H., Arikkath J., Mahaffey C.L., et al. The

mouse stargazer gene encodes a neuronal Ca2+-channel gamma subunit // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19. - P. 340-347.

267. Lev S., Zeevi D.A., Frumkin A., Offen-Glasner V., Bach G., Minke B. Constitutive activity of the human TRPML2 channel induces cell degeneration // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285(4). - P. 2771-2782.

268. Lewinter R.D., Skinner K., Julius D., Basbaum A.I. Immunoreactive TRPV-2 (VRL-1), a capsaicin receptor homolog, in the spinal cord of the rat // J Comp Neurol. - 2004. - Vol. 470(4). - P. 400-408.

269. Lewis R.S. Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes // Annu Rev Immunol. - 2001. - Vol. 19. - P. 497-592

270. Lewis R., Asplin K.E., Bruce G., Dart C., Mobasheri A., Barrett-Jolley R. The role of the membrane potential in chondrocyte volume regulation // J Cell Physiol. - 2011. - Vol. 226. - P. 2979-2986.

271. Lewis R.S. Store-operated calcium channels: new per- spectives on mechanism and function // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. -2011. - Vol. 3. - P. a003970.

272. Leypold B.G., Yu C.R., Leinders-Zufall T., Kim M.M., Zufall F., Axel R. Altered sexual and social behaviors in trp2 mutant mice // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol. 99(9). - P. 6376-6381.

273. Li H., Papadopoulos V. Peripheral-type benzodiazepine receptor function incholesterol transport. Identification of a putative cholesterol recognition/ interaction amino acid sequence and consensus pattern // Endocrinology. -1998. - Vol. 139(12). - P. 4991-4997.

274. Li M., Yu Y., Yang J. Structural biology of TRP channels // In Transient Receptor Potential Channels; Springer: Dordrecht, The Netherlands. - 2011. - Vol. 704. - P. 1-23.

275. Liberati S., Morelli M.B., Nabissi M., Santoni M., Santoni G. Oncogenic and anti-oncogenic effects of transient receptor potential channels // Curr Top Med Chem. - 2013. - Vol. 13(3). - Vol. 344-366.

276. Liedtke W. Molecular mechanisms of TRPV4-mediated neural signaling //

Ann NY Acad Sci. - 2008. - Vol. 1144. - P. 42-52.

277. Liman E.R., Corey D.P., Dulac C. TRP2: a candidate transduction channel for mammalian pheromone sensory signaling // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. -Vol., 96(10). - 5791-5796.

278. Lintschinger B., Balzer-Geldsetzer M., Baskaran T., W F Graier W.F., Romanin C., Zhu M.X., Groschner K. Coassembly of Trp1 and Trp3 proteins generates diacylglycerol- and Ca2+-sensitive cation channels // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275(36). - P. 27799-27805.

279. Liou J., Kim M.L., Heo W.D., Jones J.T., Myers J.W., Ferrell J.E. Jr, Meyer T. STIM is a

Ca2+

sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+ influx // Curr Biol. - 2005. - Vol. 15. - P. 1235-1241.

280. Lis A., Peinelt C., Andreas Beck A., Parvez S., Monteilh-Zoller M., Andrea Fleig A., Penner R. CRACM1, CRACM2, and CRACM3 are store-operated Ca2+ channels with distinct functional properties // Curr Biol. - 2007. - Vol. 17(9). - P. 794-800.

281. Liu X., Bandyopadhyay B.C., Singh B.B., Groschner K., Ambudkar I.S. Molecular analysis of a store-operated and 2-acetyl-sn-glycerol-sensitive nonselective cation channel. Heteromeric assembly of TRPC1-TRPC3 // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280(22). - P. 21600-21606.

282. Liu X., Wang W., Singh B.B., Lockwich T., Jadlowiec J., O'Connell B., Wellner R., Zhu M.X., Ambudkar I.S. Trp1, a candidate protein for the store-operated Ca2+ influx mechanism in salivary gland cells // J. Biol. Chem. -2000. - Vol. 275. - P. 3403- 3411.

283. Llinas R.R., Sugimori M., Cherksey B. Voltage-dependent calcium conductances in mammalian neurons. The P channel // Ann NYAcad Sci. -1989. - Vol. 560. - P. 103-111.

284. Lockwich T.P., Liu X., Singh B.B., Jadlowiec J., Weiland S., Ambudkar I.S. Assembly of Trp1 in a signaling complex associated with caveolin-scaffolding lipid raft domains// J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275(16). - P. 11934-11942.

285. Long S.B., Tao X., Campbell E.B., MacKinnon R. Atomic structure of a

voltage-dependent K+ channel in a lipid membrane-like environment// Nature. - 2007. - Vol. 450(7168). - P. 376-382.

286. Loot A.E., Popp R., Fisslthaler B., Vriens J., Nilius B., Fleming I. Role of cytochrome P450-dependent TRPV4 activation in flow-induced vasodilatation // Cardiovasc Res. - 2008. - Vol. 80. - P. 445-452.

287. Lozzio B.B., Lozzio C.B., Bamberger E.G., Feliu A.S. "A multipotential leukemia cell line (K-562) of human origin". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1981. - Vol. 166(4). - P. 546-550.

288. Lu Y., Hao B-X, Graeff R., Wong C.W.M., Wu W-T, Yue J. Two-pore channel 2 (TPC2) inhibits autophagosomal-lysosomal fusion by alkalinizing lysosomal pH // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. - P. 24247-24263.

289. Luik R.M., Wu M.M., Buchanan J., Lewis R.S. The elementary unit of store-operated Ca2+ entry: local activation of CRAC channels by STIM1 at ERplasma membrane junctions // J Cell Biol. - 2006. - Vol. 174. - P. 815-825.

290. Luik R.M., Wang B., Prakriya M., Wu M.M., Lewis R.S. Oligomerization of STIM1 couples ER calcium depletion to CRAC channel activation // Nature.

- 2008. - Vol. 454. - P. 538-542.

291. Luzio J.P., Bright N.A., Pryor P.R. The role of calcium and other ions in sorting and delivery in the late endocytic pathway // Biochem Soc Trans. -2007. - Vol. 35(Pt 5). - P. 1088-1091.

292. Lytton J., Westlin M., Burk S.E., Shull G.E., MacLennan D.H. Functional comparisons between isoforms of the sarcoplasmic or endoplasmic reticulum family of calcium pumps // J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267(20). - P. 1448314489.

293. Ma X., Chen Z., Hua D., He D., Wang L., Zhang P., Wang J., Cai Y., Gao C. et al. Essential role for TrpC5-containing extracellular vesicles in breast cancer with chemotherapeutic resistance// Proc Natl Acad Sci. USA // - 2014.

- Vol. 111(17). - P. 6389-6394.

294. Ma X., He D., Ru X., Chen Y., Cai Y., Bruce I.C., Xia Q., Yao X., Jin. J. Apigenin, a plant-derived flavone, activates transient receptor potential

vanilloid 4 cation channel // Br J Pharmacol. - 2012. - Vol. 166(1). - P. 349358.

295. Madshus I.H. Regulation of intracellular pH in eukaryotic cells// Biochem J.

- 1988. - Vol. 250(1). - P. 1-8.

296. Maeda T., Suzuki A., Koga K., Miyamoto C., Maehata Y., Ozawa S., Hata R.-I., Nagashima Y., Nabeshima K., Miyazaki K., et al. TRPM5 mediates acidic extracellular pH signaling and TRPM5 inhibition reduces spontaneous metastasis in mouse B16-BL6 melanoma cells// Oncotarget. - 2017. - Vol. 8.

- P. 78312-78326.

297. Mangoni M.E., Traboulsie A., Leoni A.L., Couette B., Marger L., Le Quang, K., et al. Bradycardia and slowing of the atrioventricular conduction in mice lacking CaV3.1/alpha1G T-type calcium channels // Circ. Res. - 2006. - Vol. 98. - P. 1422-1430.

298. Martina J.A., Lelouvier B., Puertollano R. The calcium channel mucolipin-3 is a novel regulator of trafficking along the endosomal pathway// Traffic. 2009. - Vol. 10(8). - P. 1143-1156.

299. Masuyama R., Vriens J., Voets T., Karashima Y., Owsianik G., Vennekens R., Lieben L., Torrekens S., Moermans K., Vanden Bosch A., Bouillon R., Nilius B. Carmeliet G. TRPV4-mediated calcium influx regulates terminal differentiation of osteoclasts // Cell Metab. - 2008. - Vol. 8(3). - P. 257-265.

300. Matsumoto M., et al. The Calcium Sensors STIM1 and STIM2 Control B Cell Regulatory Function through Interleukin-10 Production// Immunity. - 2011.

- P. 34.

301. Matsushita M., Kozak J.A., Shimizu Y., McLachlin D.T., Yamaguchi H., Wei F.-Y., Tomizawa K., Matsui H., Chait B.T., Cahalan M.D., et al. Channel function is dissociated from the intrinsic kinase activity and autophosphorylation of TRPM7/ChaK1// J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. -P. 20793-20803.

302. McCleskey E. W., Almers W. The Ca channel in skeletal muscle is a large pore// Proc Natl Acad Sci USA. - 1985. - Vol. 82(20). - P. 7149-7153.

303. McKemy D.D., Neuhausser W.M., Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation// Nature. - 2002.

- Vol. 416. - P. 52-58.

304. McLean D.J., Skowron Volponi M.A. trajr: an R package for characterisation of animal trajectories // Ethology. - 2018. - Vol. 124. - P. 440-448.