Разработка технологии получения модифицированных эргоалкалоидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Глотов, Андрей Андреевич

• Глотов, Андрей Андреевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Глотов, Андрей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Природное нахождение эргоалкалоидов

1.2. Основные типы эргоалкалоидов и их структура

1.3. Получение эргоалкалоидов

1.4. Химическая модификация эргоалкалоидов

1.5. Фармакологическое действие и лекарственные препараты

1.6. Технология получения Абергин и Новокристин

ГЛАВА II

2.1. ВЫДЕЛЕНИЕ И ОЧИСТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ АЛКАЛОИДОВ ЭРГОТОКСИНОВОЙ ГРУППЫ

2.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.2.1. Получение технической суммы

2.2.2. Очистка технической суммы эргокристина

2.2.3. Очистка технической суммы а,(3-эргокриптинов

2.2.4. Эпимеризация маточников

ГЛАВА III

3.1. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЭРГОТОКСИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ - ВОССТАНОВЛЕНИЕ С9 ДВОЙНОЙ СВЯЗИ

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.2.1. Каталитическое гидрирование эргокристина сольвата

3.2.2. Перевод дигидроэргокристина в соль метансульфокислоты

3.2.3. Очистка дигидроэргокристина мезилата

ГЛАВА IV

4.1. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЭРГОТОКСИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ - БРОМИРОВАНИЕ В ПОЛОЖЕНИЕ С

4.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.2.1. Изучение эпимеризации

4.2.2. Бромирование в положение Сг в условиях производства

4.2.3. Эпимеризация маточников 2-бром-а,Р-эргокриптинов

4.2.4. Перевод 2-бром-а,(3-эргокриптинов в соль метансульфокислоты

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения модифицированных эргоалкалоидов»

Актуальность темы. Несмотря на широкое развитие производства синтетических лекарственных средств, биологически активные соединения растительного происхождения продолжают занимать значительное место в современной медицине.

Расширение ассортимента лекарственных препаратов растительного происхождения, в том числе новых эффективных средств для лечения нейрогормональных и сердечно-сосудистых расстройств является одной из актуальных задач фармацевтической науки.

На мировом фармацевтическом рынке сегодня существует большое количество препаратов на основе эргоалкалоидов, которые находят широкое применение в геронтологии, гинекологии, эндокринологии и принадлежат к 3 основным группам по химической природе: а) немодифицированные алкалоиды (эрготамин тартрат, эргометрин малеат) и комбинированные лекарственные средства на их основе, такие как беллоид, белласпон, беллатаминал, кафергот, кафетамин; б) бромированные алкалоиды (абергин, парлодел, бромэргон, бромокриптин, серокриптин); в) группа гидрированных эргоалкалоидов на базе дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина.

Производственно экспериментальный завод "ВИЛАР" (ПЭЗ ВИЛАР) в настоящее время производит три препарата: эрготал, эргометрин малеат и абергин. Обширная группа дигидроэргоалкалоидов представлена в ВИЛАРе дигидроэргокристином мезилатом (Новокристин), который утвержден и имеет регистрационное удостоверение.

В условиях расширения масштабов производства и введения новых препаратов в номенклатуру производства на первый план вышли технологические проблемы получения лабильных природных лекарственных препаратов ряда эргоалкалоидов. Данная работа выполнена в соответствии с межведомственной координационной программой на

2001-2005 гг «Научные основы формирования и функционирования эффективного агропромышленного производства», .п.2.7 Создать высокоэффективные лечебные и профилактические средства и разработать методы оздоровления среды обитания человека путем изучения генетического материала лекарственных, ароматических и фитонцидных растений флоры РФ, исследования механизмов регуляции биопроцессов на клеточном, тканевом и организменном уровне.

Цель работы. Исследование процессов модификации эргоалкалоидов и оптимизация на этой основе технологии получения субстанции: дигидроэргокристина мезилата (препарат Новокристин), и мезилата 2-бром-а,{3-эргокриптинов (препарат Абергин).

В ходе выполнения исследования ставились следующие задачи:

- выявить основные лимитирующие факторы процессов модификации эргоалкалоидов;

- подобрать условия приготовления катализатора и гидрирования эргокристина;

- отработать стадию бромирования;

- повысить выход целевых веществ за счет обратной эпимеризации маточников, увеличить загрузки до промышленных масштабов, сократить расходные нормы сырья и материалов;

- разработать методы разделения: родственных алкалоидов, эргокристина от дигидроэргокристина мезилата.

Научная новизна. Впервые осуществлена обратная эпимеризация 2- бром -а,(3-эргокриптининов в 2-бром -а,р-эргокриптины. Предложен новый режим приготовления и использования катализатора никеля Ренея в реакции восстановления двойной связи при С9 в эргоалкалоидах водородом «in situ». Найдены условия отделения дигидроэргокристина от эргокристина в продукте реакции гидрирования. Изучены особенности поведения эргоалкалоидов и их смесей на сорбентах разного типа в процессе «флеш»-хроматографии.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований:

-разработан и внедрен в технологию получения фармацевтической субстанции промышленный способ гидрирования эргокристина и приготовлена первая партия субстанции дигидроэргокристина мезилата на таблетирование;

-составлен пусковой регламент (ПУР) на производство абергина, в котором повышен выход на стадии бромирования за счет обратной эпимеризации 2-бром-а,(3-эргокриптининов, значительно уменьшены расходные нормы по сорбенту и растворителям, проведено масштабирование процесса (загрузки увеличены в 10 раз) и предложены приемы отделения примесей родственных алкалоидов.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VIII конгрессе "Человек и лекарство" (Москва-2001), конференции "Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными и новыми видами растительного сырья, промышленного производства фитохимической продукции на его основе и ее применения" (Москва-2001). На защиту выносятся следующие основные результаты исследований:

1. Улучшенная технология получения лекарственных субстанций Абергин и Новокристин;

2. Способ обратной эпимеризации модифицированных эргоалкалоидов;

3. Способы отделения родственных алкалоидов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав экспериментальной части, выводов и списка литературы. Общий объем 103 стр., 15 рисунков, 12 таблиц, 4 схемы, библиография 76 наименований из них 28 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Глотов, Андрей Андреевич

Выводы:

1. Отработана технология производства субстанций для препаратов абергин и новокристин, проведено масштабирование производства в 510 раз.

2. Впервые показана возможность и подобраны условия образования фосфатов 2-бром-а,(3-эргокриптинов из 2-бром-а,Р-эргокриптининов при получении абергина.

3. Отработан новый режим приготовления и использования катализатора Ni-Ренея при проведении гидрирования С9 двойной связи эргокристина водородом «in situ».

4. Подобраны условия разделения родственных алкалоидов эрготоксиновой группы на сорбентах разных типов и при перекристаллизации: а) природных алкалоидов и их эпимеров при очистке технических сумм. б) дигидроэргокристина от эргокристина на стадии гидрирования двойной связи при Ср.

5. Улучшены экологические параметры технологии и безопасность производства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Глотов, Андрей Андреевич, 2003 год

1. Абергин таблетки, ФС № 42-3633.

2. Абергин, ФС №. 42-3632-98.

3. Баньковская А.Н. Химическое изучение алкалоидов дикорастущей и культивируемой спорыньи и разработка методов получения препаратов // Дис. канд. фармац.наук. МММ им. И.М. Сеченова, 1966.

4. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ выделения суммы эргоалкалоидов // Патент РФ №2058150 от 20 апреля 1996.

5. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ получения эргоалкалоидов // Патент РФ №2058151 от 20 апреля 1996.

6. Быков В.А., Звонкова E.H., Петухов С.А. Способ получения эргоалкалоидов эрготоксиновой и эрготаминовой групп // Патент РФ №2059638 от 10 мая 1996.

7. Быков В.А., Звонкова E.H., Трегубов В.М., Монахова Т.Е., Бурма О.И., Ануфриева В.В., Пинеев С.А., Шаин С.С., Шейченко В.И. Способ получения нейрогормонального средства // Патент РФ №2106148 от 10 марта 1998.

8. Волков С.К., Калько И.С., Пинеев С.А. Метод количественного определения эргоалкалоидов, применимый для селекции штаммов спорыньи // Хим.-фарм. журн.-1996-Т.ЗО №2-С.56-57.

9. Ю.Дигидроэргокристин мезилат ВФС №. 42-3369-99.

10. Звонкова E.H., Глотов A.A., Ануфриева В.В., Лапа Г.Б., Либизова Л.Ф., Вечканова Л.Д., Быков В.А., Федоров C.B. Способ получения дигидроэргокристина // Патент РФ № 2192253 от 10.11.2002.

11. Звонкова E.H., Глотов A.A., Лапа Г.Б., Шаин С.С., Трегубов В.М., Быков В.А. Особенности переработки селекционного штамма

12. Claviceps purpurea при производстве лекарственных средств из эргоалкалоидов // "Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты", Сборник трудов Российской научно-производственной конференции, выпуск 5 Москва-2001-С.156-157.

13. Звонкова E.H., Лапа Г.Б., Глотов A.A., Ануфриева В.В., Монахова Т.Е., Шейченко В.И., Быков В.А. Эпимеризация 2Вг-а,р-эргокриптининов // Хим.-фарм. журн.-2000-Т.34-№9-С.Зб-37.

14. B.А., Лапа Г.Б. Растворимость мезилата дигидроэргокристина // Хим.-фарм. журн.-1998-Т.32-№10-С.55-56.

15. Иванов М.А., Звонкова E.H., Лапа Г.Б., Быков В*А. Изучение показателей качества мезилата дигидроэргокристина // VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов -Москва-2001-С.693.

16. П.Колхир В.К., Омельницкий П.П., Сакович Г.С., Глазова Н.Г., Алибеков

17. Комарова E.JI. Исследование и аналитический контроль сырья и лекарственных средств, содержащих алкалоиды спорыньи эрготоксиновой группы // Автореферат на соискание ученой степени канд. фарм. наук-Москва-1997.

18. Комарова Е.Л., Толкачев О.Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи. 4.1 Классификация и химия эргоалкалоидов // Хим.-фарм. журн.-2001-Т.35-№9-С.37-45.

19. Комарова Е.Л., Толкачев О.Н. Химия пептидных алкалоидов спорыньи. 4.2 Методы аналитического контроля эргоалкалоидов // Хим.-фарм. журн.-2001 -Т.З5-№ 10-С.18-24.

20. Лапа Г.Б., Шейченко В.И., Иванов М.А., Звонкова E.H., Быков В.А. -Использование инструментальных методов анализа при разработке технологии производства эргоалкалоидов // Химия, технология, медицина, Труды ВИЛАР-Москва-2000-С.27-30.

21. Монахова Т.Е., Ануфриева В.В., Толкачев О.Н., Бурма О.И., Либизова Л.Ф., Щавлинский А.Н., Вечканова Л.Д., Шаин С.С., Волошина Д.А. -Способ разделения альфа и бета эргокриптинов // Патент СССР № 1325872 от 22 марта 1987.

22. Новокристин, ФСП проект, ПЭЗ ВИЛАР 2002.27.0ПР на производство абергина, ПЭЗ ВИЛАР, 1993.28.0ПР на производство дигидроэргокристина мезилата, ПЭЗ ВИЛАР, 1994.

23. Патент ГДР №285357 от 12.12.1990 Способ получения эпимерно чистого альфа-эргокриптина// РЖХм-1991-№14-140107П.

24. Пинеев С.А. Стандартизация сырья рожков спорыньи и анализ алкалоидов эрготоксиновой группы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Автореферат на соискание ученой степени канд. фарм. наук - Москва-1997.

25. Пронина П.В., Бурма О.И., Горбунов В.Д., Дубова З.Д. Способ получения суммы альфа и бета-эргокриптинов // Патент РФ №2058316 от 20 апреля 1996.

26. ПУР на производство абергина, ПЭЗ ВИЛАР, 1999.

27. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // Издание №6 1999.

28. Рихтер Гедеон. Венгрия Способ получения эргоалкалоидов и его вариант // Заявка на патент №3252498/23-04/022181.

29. Рожки спорыньи эргокриптинового штамма ТУ № 9372-96-04868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.

30. Рожки спорыньи эргокристинового штамма ТУ № 9372-124-0486824499 ПЭЗ ВИЛАР.

31. Рыбалко К.С., Монахова Т.Е., Коновалова O.A., Быков В. А., Шаин С.С. Способ получения дигидроэргокристина // Патент РФ №2063968 от 20 марта 1992.

32. Стандарт очищенной суммы а^-эргокриптинов ТУ №9372-12104868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.

33. Стандарт эргокристина ТУ №9372-123-04868244-99 ПЭЗ ВИЛАР.

34. Токмаков Г.П., Монахова Т.Е., Толкачев О.Н., Грандберг И.И. -Бромирование эргокриптинов // Хим.-фарм. журн.-1991-№6-С.54-56.

35. Шаин С.С. Биологические основы производства сырья спорыньи (CLAVICEPC PURPUREA (Fr.) Tul) в биотехнологической системе гриб-растение // Прикладная биохимия и микробиология- 1996-Т.32-№3-С.275-279.

36. Шаин С.С., Быков В.А., Комарова Е.Л., Павлова Е.Ф., Вандышев В.В., Романенко В.И., Звонкова E.H., Фонин B.C., Трегубов В.М. Штамм гриба CLAVICEPC PURPUREA Tul - продуцент эргокристина // Патент РФ №210479 от 20 января 1998.

37. Шаин С.С., Кузнецова Г.К., Трегубов В.М., Денисенкова А.И., Головкина Г.И. Донорно-акцепторные отношения при выращивании спорыньи в биотехнологической системе гриб-растение // Физиология растений-1996-Т.43-№5-С.692-700.

38. Шустов Е.Б. Средства лечения мозгового кровообращения // Фармнавигатор-2000-C. А15-А20.

39. Berde В., Schild Н.О., Ergot alkaloids and related compounds // Handbuch der experimental pharmacology. New York. 1978. P.29-85.

40. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens II // Chemistry and industry. 1986, № 20. P.687-695.

41. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens III // Chemistry and industry. 1986 , № 22. P.770-779.

42. Blackburn G., Kellard B. Chemical carcinogens // Chemistry and industry.1986, № 18 P.607-613.

43. BP 1999 V.l P.406-407, 511-512.

44. Brunner R., Stutz P., Tscherter H., Stadler P., Isolation of ergovaline, ergoptine, and ergonine, new alkaloids of the peptide type, from ergot sclerotia // Can. J. Chem. 1979 V.57 P.1638-1641.

45. Cassady J.M., Floss H.G., Ergolines as potential prolactine and mammary tumor inhibitors. 1977 // Lloydia. V.40. N 1. P.90-106.

46. Flieger M., Sedmera P., Vokoun J., Rehacek Z. New alkaloids from a saprophytic culture of claviceps purpurea // Journal of natural products. 1984. V.47. N 6. P.970-976.

47. Floss H.G., Biosynthesis of ergot alkaloids and related compounds // Tetrahedron. 1976. V.32. P.873-910.

48. Giger R.K., Loosli H.R., Walkinshaw M.D., Clark B.J., Vigouret J.M., A new semisynthetic ergot peptide alkaloid : DCN 203-922 // Experientia .1987. V.43. P.l 125-1130.

49. Kejzlarova J., Stuchlik J., Krajicek A., Zpusob pripravy metansulfonanu 2-brom-a-ergocryptinia 11 Autor osvedcheny CSSR № 250972 15.03.1988.

50. O.Kreilgard B., Kisbye J., Stability of ergotamine tartrate in aqueous solution // Arch. Pharm. Chemi Sei. 1974 Ed. 2, P.50-59.

51. Mayer K., Eich E., Raney-nickel-katalysierte transferhydrierung: eine methode zur darstellung ring D gesättigter ergot- alkaloide // Die pharmazie. 1984. V.39 N 8. S.537-538.

52. Mosa B., VTEI Galena, Information on dihydroergotoxine SPOFA (substance and preparations).

53. Rebek J., Tai D., A new synthesis of lysergic acid // Tetrahedron letters 1983, V.24, №9 P.859-860.

54. Rehacek Z., Sajdl P. Ergot alkaloids // Chemistry, Biological Effects, Biotechnology, Academia, Praga. 1990,P. 487.

55. Rucman R. Thermal decomposition of dihydroergocristine methanesulphonate // Heterocycles. 1983. V.20. N 1. P.2229-2232.

56. Rucman R., Korsic J., Jurgec M. A new sinthesis of 2-bromo-a-ergocryptine and related ergot derivatives // Farmaco Ed. Sc. 1982 V.38 P.406-410.

57. Sakharovsky V., Kozlovsky, The conformational study of the new ergot alkaloids agroclavine-1 and epoxyagroclavine-1 by proton magnetic resonance spectroscopy // Tetrahedron letters 1983, V.25, №1 P. 109-112.

58. Schinske H., Weinert H., Schirutschke R., Grawert W., Verfahren zur Gewinnung der Gesamtalkaloide aus Mutterkorn-Drogen // Deutsches Patentamt 1240871 20 Juli 1962.

59. Schlientz W., Brunner R., Ruegger A., ß-ergokryptin, ein neues alkaloid der ergotoxin gruppe // Pharmaceutica acta helvetiae. 1968. V.43. N 8. P.497-509.

60. Spassov S.L., Mikhova B., Dankova P., Proton and carbon-13 NMR studies of stereochemistry of a-ergokryptine and bromokryptine // P.351-359.

61. Stadler P.A., Stutz P., The ergot alkaloids // Alkaloids chemistry and physiology. New York: Academic press. 1975. V.XV. P. 1-7.

62. Stoll A., Hofmann A., 148.Die alkaloide der ergotoxin gruppe: ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V 26. fc.IV. P.1570-1602.

63. Stoll A., Hofmann A., 186. Die dihydroderivate der naturlichen linksdrehenden mutterkornalkaloide // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. S.2070-2081.

64. Stoll A., Hofmann A., Becker B., 149.Die Spaltstucke von ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. P.1602-1613.

65. Stuchlik J., Krajicek A.,Cvak L., Spacil J., Sedmera P., Flieger M., Vokoun J., Rehacek Z., Non-cyclol (lactame) ergot alkaloids // Collection Czechoslovak chem. commun. 1982. V.47. P.3312-3317.

66. USP XXIII, 1993 P.602-604.

67. Stadler P.A., Stutz P., The ergüT alkaloids // Alkaloids chemistry and physiology. New York: Academic press. 1975. V.XV. P. 1-7.

68. Stoll A., Hofmann A., 148.Die alkaloide der ergotoxin gruppe: ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V 26. fc.IV. P. 1570-1602.

69. Stoll A., Hofmann A., 186. Die dihydroderivate der naturlichen linksdrehenden mutterkornalkaloide // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. S.2070-2081.

70. Stoll A., Hofmann A., Becker B., 149.Die Spaltstucke von ergocristin, ergokryptin und ergocornin // Helvetica chimica acta. 1943. V.26. fc.IV. P.1602-1613.

71. Stuchlik J., Krajicek A.,Cvak L., Spacil J., Sedmera P., Flieger M., Vokoun J., Rehacek Z., Non-cyclol (lactame) ergot alkaloids // Collection Czechoslovak chem. commun. 1982. V.47. P.3312-3317.

72. USP XXIII, 1993 P.602-604.