Исследование травы красавки как источника промышленного получения алкалоидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гаевская, Ольга Александровна

• Гаевская, Ольга Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гаевская, Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Научная новизна.

Практическая ценность работы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Общая характеристика красавки.

1.2. Особенности алкалоидного состава красавки.

1.3. Выделение алкалоидов.

1.3.1 .Очистка извлечений в лабораторных условиях.

1.3.2. Очистка с помощью жидкофазной экстракции.

1.3.3. Хроматографическая очистка.

1.4.Промышленное получение алкалоидов из травы красавки.

1.5. Методы идентификации тропановых алкалоидов.

1.5.1. Качественные реакции.

1.5.2. Хроматографические методы идентификации.

1.5.3. Масс-спекторометрия и другие спктороскопические мето

1.6. Количественное определение тропановых алкалойдов.

1.6.1. Гравиметрия.

1.6.2. Титриметрия.

1.6.3. Экстракционная фотометрия.

1.6.4. Бумажная хроматография.

1.6.5. Тонкослойная хроматография.

1.6.6. Газовая хроматография.

1.6.7.Высокоэффективная жидкостная хроматография (количественное определение и идентификация).

1.7. Фармакологические свойства алкалоидов красавки.

1.7.1. Биологическая активность.

1.7.2. Применение в медицине.

1.7.3. Противопоказания к применению тропановых алкалоидов и их побочное действие.

1.7.4. Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

1.7.5. Лекарственные средства, содержащие алкалоиды красавки

ГЛАВА 2. Обсуэдение результатов.

2.1. Выделение алкалоидов.

2.2. Разработка метода количественного определения суммы алкалоидов в экстрактах красавки.

2.2.1. Изучение стабильности растворов тропеолина 000-II и его ионных ассоциатов с алкалоидами.

2.2.2. Влияние рН среды на полноту извлечения ионных ассоциатов алкалоидов.

2.2.3. Оптимизация способа извлечения ионных ассоциатов тропеолина OOO-ll-атропин.

2.2.4. Сравнение оптической плотности растворов ионных ассоциатов атропина и суммы алкалоидов красавки.

2.2.5. Изучение полноты экстракции ионных ассоциатов гиос-циамина и скополамина в зависимости от соотношения объемов водной и хлороформной фаз.

2.2.6. Влияние природы кислоты на величину оптической плотности растворов ионных ассоциатов гиосциамина.

2.2.7. Зависимость оптической плотности ионных ассоциатов от концентрации гиосциамина.

2.2.8. Влияние на результат определения объема экстракта и времени экстракции.

2.2.9. Метрологические характеристики методик анализа. Опыты с добавками.

2.2.10. Сравнительное определение суммы алкалоидов в образцах экстракта густого различными методами.

2.2.11. Предварительное изучение состава органических кислот в экстракте красавки.

2.3. Разработка метода количественного определения суммы алкалоидов в траве красавки.

2.4. Разработка способов утилизации некондиционного экстракта красавки.

2.4.1. Приготовление таблеточной массы препаратов "Бeкapбoн,,,иБecaлoл,,, "Белластезин" из низкоалкалоидного экстракта и оценка ее качества по действующейщей НД.

2.4.2. Получение сухого экстракта красавки из низкоалкалоидного концентрата.

2.4.3. Получение обогащенного концентрата красавки.

2.4.4. Получение суммы алкалоидов из некондиционного концентрата

2.4.5. Изучение возможности выделения скополамина.

2.5. Разработка проекта ВФС на препарат "Беллацехол".

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. Объекты.

3.2. Стандартные вещества.

3.3. Растворители и реактивы.

3.4. Приборы и оборудование.

3.5. Хроматографическая методика препаративного выделения алкалоидов в тонком слое целлюлозы и на бумаге.

3.6. Хроматографическая методика препаративного выделения алкалоидов в тонком слое силикагеля.

3.7. Методика количественного определения суммы алкалоидов в экстрактах красавки сухом и густом по ГФ X [20].

3.8. Метод количественного определения атропина (гиосциа-мина), скополамина и тропинона в траве и экстрактах красавки

3.9. Методика количественного определения суммы алкалоидов в экстрактах красавки сухом и густом.

3.10. Методика количественного определения суммы алкалоидов в траве красавки.

3.11. Методика качественного хроматографирования суммы органических кислот.

3.12. Получение суммы алкалоидов из некондиционного концентрата красавки в лабораторных условиях.

3.13. Получение алкалоидов из высокоскополаминового образца экстракта густого.

3.14. Методика количественного определения суммы алкалоидов в экстракте корня красавки сухом по ФС-1632-81 [76].

3.15. Методика количественного определения суммы алкалоидов в сырье красавки [24].

3.16. Определение подлинности таблеток "Беллацехол" методом ТСХ.

3.17. Определение суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в таблетках "Беллацехол".

3.18. Определение суммы алкалоидов красавки (гиосциамина и атропина) в таблетках "Беллацехол".

4. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование травы красавки как источника промышленного получения алкалоидов»

Актуальность темы. Красавка относится к числу наиболее популярных и часто применяемых в медицине лекарственных растений. Сырье красавки Atropa belladonna L. и Atropa caucasica Cr. служит основным источником природных тропано-вых алкалоидов для многочисленных отечественных лекарственных средств, обладающих антихолинэргическим действием и применяемых при лечении желудочно-кишечных и других заболеваний. Чаще всего в готовых и экстемпоральных лекарственных формах применяют экстракты красавки густой и сухой, которые получают методом быстротекущей реперколяции 20%-ным спиртом из травы красавки. Этот же вид сырья используют для производства очищенной суммы алкалоидов, известной под названием "беллагербин", которая входит в состав комплексного лекарственного средства таблетки "Беллатаминал" успокаивающего действия [44].

Сырье красавки и продукты его переработки стандартизируются по содержанию суммы алкалоидов в пересчете на гиосциамин. В соответствии с требованиями нормативно-технической документации в траве красавки должно быть не менее 0,35% суммы алкалоидов, в экстракте густом - 1,4-1,6%, в экстракте сухом - 0,70,8%. Сумма алкалоидов для таблеток "Беллатаминал" по своим свойствам близка к индивидуальному гиосциамину-основанию и содержит действующие вещества в количестве не менее 97,5%.

Исследованию природных источников тропановых алкалоидов посвящено большое количество отечественных и зарубежных публикаций [7, 15, 27, 46, 49, 91, 100, 108, 109, 126 и др.] Однако, до сих пор отсутствует детальная характеристика алкалоидного состава сырья, используемого для получения отечественных препаратов красавки и продуктов его переработки.

Известно, что важнейшие алкалоиды красавки гиосциамин и скополамин в процессе переработки сырья могут подвергаться деструкции с частичной или полной потерей биологической активности. Но в регламентах и фармакопейных статьях на суммарные и галеновые препараты отсутствуют какие-либо требования, позволяющие ограничить содержание неактивных соединений в готовых продуктах. Методы количественного анализа сырья, лекарственных веществ и лекарственных форм не унифицированы, что затрудняет получение сопоставимых результатов и усовершенствование технологических процессов.

Известны случаи, когда из многотоннажных партий сырья, отвечающего требованиям нормативной документации, невозможно получать по действующей технологии густой экстракт, кондиционный по содержанию алкалоидов. В связи с этим, возникают проблемы рационального использования подобного сырья или получаемого из него экстракта. Но даже при оптимальных условиях получения сырья и галеновых препаратов красавки сохраняется, в принципе, нестабильность их качества обусловленная природной изменчивостью компонентного состава. В связи с предполагаемым созданием сырьевой базы красавки в новых регионах России эта нестабильность может возрастать.

Радикальным способом устранения этих недостатков является замена галеновых форм суммой алкалоидов типа "беллагербина". Но, как уже отмечалось, "бел-лагербин" пока используют для производства единственного отечественного лекарственного средства. Создание новых комплексных препаратов с применением "беллагербина" взамен экстрактов красавки представляет существенный интерес для медицины.

В задачу наших исследований входило изучение алкалоидного состава сырья красавки и продуктов его переработки, разработка новых экстракционно-фотометрических методов определения суммы алкалоидов в сырье и экстрактах красавки, разработка способов утилизации некондиционного экстракта красавки, разработка методов контроля и проекта ВФС на новое комплексное лекарственное средство на основе суммы алкалоидов красавки и флавоноидов (таблетки "Белла-цехол").

Научная новизна. Впервые обнаружено и исследовано кондиционное сырье красавки, при работе с которым оказались непригодными действующая технология получения экстракта густого и метод контроля качества готового продукта.

Выявлена недостоверность действующих фармакопейных методик определения суммы алкалоидов в сырье и экстрактах красавки, обусловленная влиянием неалкалоидных компонентов.

Разработаны новые методики определения суммы алкалоидов в сырье красавки и экстрактах густом и сухом.

Впервые показано накопление значительного количества продукта деструкции гиосциамина (тропинона) в некоторых серийных образцах экстракта густого и отходах производства суммы алкалоидов красавки.

Впервые обнаружено специфическое взаимодействие низкомолекулярных производных тропана (тропина, тропинона и др.) с реактивом Драгендорфа при хро-матографировании в тонком слое силикагеля.

Впервые разработаны методы подлинности и количественного определения действующих веществ в таблетках комплексного лекарственного средства, содержащего алкалоиды красавки и фенольные соединения пижмы ("Беллацехол").

Практическая ценность работы. Предложены способы утилизации некондиционного экстракта густого: а) путем его обогащения за счет удаления части неалкалоидных соединений; б) путем использования его для получения экстрактов густого и сухого с пониженным содержанием наполнителя; в) путем его переработки в очищенную сумму алкалоидов.

Медико-биологические исследования продуктов "а" и "б" в медицинском отделе НПО "ВИЛАР" дали положительные результаты. Сумма алкалоидов красавки "в" полностью соответствует требованиям действующей НД.

Разработанная методика определения суммы алкалоидов красавки включена в проект новой фармакопейной статьи на траву красавки.

Разработан проект ВФС на комплексное лекарственное средство - таблетки "Беллацехол".

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гаевская, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

1. Изучен компонентный состав суммы алкалоидов из отечественного сырья красавки различного происхождения и продуктов его переработки. Всего обнаружено до 14 компонентов, окрашиваемых реактивом Драгендорфа; идентифицированы: апоскополамин, 6-оксигиосциамин, б-оксиапогисциамин (6-оксиапоатропин), тропин, тропинон; в суммарных масс-спектрах найдены также сигналы, соответствующие молекулярным ионам диокситропана и 6-окситропинона; масс-спектры двух компонентов (М + 338 и М + 320) интерпретировать не удалось.

Показано, что в экстрактах красавки, доминирующим компонентом суммы алкалоидов является L-гиосциамин.

Впервые обнаружено высокое содержание тропинона (продукта деструкции гиосциамина) в некоторых промышленных сериях густого экстракта красавки и отходах производства суммы алкалоидов ("Беллагербин")

2. Впервые исследовано кондиционное низкоалколоидное сырье (трава) красавки, при работе с которым непригодны действующая технология получения экстракта густого и фармакопейные методы определения суммы алкалоидов в сырье и экстрактах. Показано, что исследуемое сырье по составу азотистых оснований близко к высокоалкалоидному сырью, но отличается повышенным количеством неалкалоидных веществ, в том числе титруемых кислот, извлекаемых 20%-ным этиловым спиртом.

3. Впервые обнаружено специфическое взаимодействие низкомолекулярных производных тропана, прежде всего тропинона, с реактивом Драгендорфа на пластинках ТСХ, сопровождающееся образованием синей (фиолетовой) окраски пятен. Предложен селективный способ обнаружения тропинона в препаратах красавки, полупродуктах и отходах производства.

4. Предложены способы утилизации некондиционного концентрата красавки по прямому назначению путем дополнительного удаления неалкалоидных веществ или получения экстракта сухого с пониженным содержанием наполнителя. Медико-биологическими исследованиями подтверждена специфическая активность и безвредность полученных образцов препарата.

5. Показана возможность переработки некондиционного низкоалкалоидного концентрата красавки в очищенную сумму алкалоидов ("Беллагербин") с применением действующего способа очистки и кристаллизации продукта. При аналогичной переработке экстракта с повышенным содержанием скополамина последний следует отделять перед кристаллизацией "Беллагербина".

6. Разработаны новые методики количественного определения суммы алкалоидов в сырье и экстрактах красавки на основе экстракционной фотометрии с красителем тропеолин ООО-Н. Методика анализа сырья включена в проект НД на траву красавки.

7. Разработаны методики определения суммы алкалоидов (гиосциамин + атропин) и суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в таблетках комплексного лекарственного средства "Беллацехол", составлен проект ВФС на препарат.

Показана стабильность содержания действующих веществ в таблетках "Беллацехол" при хранении в течение 2 лет.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гаевская, Ольга Александровна, 2004 год

1. Арипова С.Ф., Юнусов С.Ю. Фитохимическое исследование Datura innoxia. // Химия природных соединений, 1989, № 1, с.36

2. Асланов С.М. Некоторые данные о химичесом составе Datura tatula. // Растительные ресурсы, 1972, т.8, вып.З, с.373-375.

3. Асланов С.М. Динамика содержания алкалоидов у Physochlaina orientalis (Bub) J.Don Til. // Растительные ресурсы, 1988, т.19, № 1, c.65-68.

4. Астахова T.B., Минина С.А., Кузьмина Н.М. Оптимизация процесса экстракции алкалоидов из надземной части скополии тангутской (Scopolia tangutica) // В сб. "Материалы Ill-го Всероссийского съезда фармацевтов", 1975, Свердловск, с. 157158.

5. Ахмед-Заде Ф.Д., Дементьева Н.Н. Физико-химические методы анализа производных тропана. // Фармация, 1987, № 3, с.69-73.

6. Барене И.А. Выделение и исследование алкалоидов корней скополии тангутской. Автореферат дисс.канд.фарм.наук, Л., 1972.

7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия, М. "Высшая школа", 1993, т.2, с.501-511.

8. Бережинская В.В., Землинский С.Е., Кушке Э.Э., Муравьева В.И., Сацыперов Ф.А. Белладонна., Медгиз., М., 1953.

9. Ю.Бондаренко А.К., Савенко Б.И., Фоменко К.П., Брыкин А.И. Белладонна. "Вопросы агротехники возделывания лекарственных культур" ч.2 // Сб.научных работ ВИЛР, М., 1978, с.6-11.

10. Будзикевич Г., Джерасси К., Уильяме Д. Интерпретация масс-спектров органических соединений. Перевод с англ. "Мир", М., 1966, с. 117-123.

11. Вехов В.Н., Губанов И.А., Лебедева Г.Ф. Культурные растения СССР. М., "Мысль", 1978, с. 284-285.

12. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.А., Яценко -Хмелевский А.А. Лекарственные растения. М., "Высшая школа", 1990. с. 310-313.

13. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов М., 1956. с.92-93.

14. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание. Минздрав РФ. М., 1998 г.

15. Государственная фармакопея СССР VIII изд. ст.181. Экстракт белладонны сухой. М., "Медицина", 1950, с.214-215.

16. Государственная фармакопея СССР X изд., ст.76. Атропина сульфат., М. "Медицина", 1968. с. 109-110.

17. Государственная фармакопея СССР X изд., ст. 167. Кокаина гидрохлорид. М., "Медицина", 1968, с. 193-194.

18. Государственная фармакопея СССР X изд., ст.255. Экстракт густой красавки, М., "Медицина", 1968, с.280.

19. Государственная фармакопея СССР X изд., ст.336. Гоматропина гидробромид. М„ "Медицина", 1968, с. 358-359.

20. Государственная фармакопея СССР X изд., М., "Медицина", 1968, с.608.

21. Государственная фармакопея СССР X изд., М., "Медицина", 1968, с.829.

22. Государственная фармакопея СССР, изд. XI, вып.2, М. "Медицина", 1989, с.251-253.

23. Государственная фармакопея СССР, изд.Х1, вып.2, М. "Медицина", 1989, с.125.

24. Государственная фармакопея СССР XI изд., вып.1, М., "Медицина", 1987, с.199-210.

25. Грицаева Е.С. Листья скополии гималайской как источник препаратов группы тро-пана.-Авторефератдисс.канд.фарм.наук. М., 1971.

26. Ермаков А.И., Арасимович В.В., Ярош Н.П. и др. Методы биохимического исследования растений. Л., "Агропромиздат", 1987, изд.З-е, с.177-178, 188-192.29.3акусов В.В. Фармакология нервной системы. Л., 1953, с.214.

27. Захаров В.П., Либизов А.И., Асламов Н.А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент, "ФАН", 1980. с.58-66.

28. Карпенко В.Н. Экстракционно-фотометрическое определение скополамина в семенах дурмана индейского (Datura innoxeia L.) // Фармация. 1985, № 6, с.65-67.

29. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений., М., "Химия". 1975, с.220-227.

30. Костенкова З.П. Чичкова И.В. Оптимизация условий экстракционнофотометри-ческого определения алкалоидов группы тропана. // Фармация, 1989, № 5, с.35-39.

31. Крешков А.П. Основы аналитической химии. Кн.2. Количественный анализ. Изд.2-е, М., "Химия", 1965, с. 100-104.

32. Крылова И.А., Шахновский Л.Н., Русакова С.В., Михайлов Е.Ф. Содержание тропановых алкалоидов в скополии карнеолийской, произрастающей на Кавказе. // Растительные ресурсы, 1971, т.7, № 1, с.9-118.

33. Кулешова М.И. Определение скополамина и атропина при совместном их присутствии. // Сб. "Некоторые вопросы лекарствоведения", М., "Медгиз", 1959, с.33-35.

34. Куцык Н.Г. Разработка методики количественного определения атропина в листьях дурмана обыкновенного. // В кн. "Труды 8-ой конференции молодых ученых ВНИИлекарственных растений", М., 1987.

35. Ларионов Н.Г., Кочерга С.И., Кривут Б.А. Метод количественного определения алкалоидов в крестовнике плосколистном. // Химико-фармацевтический журнал, 1980, № 3, с. 76-80.

36. Лекарственные растения. Справочное пособие. / Ред.Гринкевич Н.М., М., "Высшая школа", 1991, с. 154.

37. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. /ред.Клюев М.А. изд. 2-е, М. "Медицина", 1989, с. 44-46.

38. Ловицкий Я.Н., Брейтман М.Я. Клиническая фармакотерапия, М. Л., 1930.

39. Лыкова Р.В., Гаевский А.В. Количественное определение пахикарпина в траве софоры толстоплодной. //Химико-фармацевтический журнал, 1980, № 3, с.74-76.

40. Марченко Е.Н. Изучение межвидовых гибридов скополии и получение препаратов из них. Автореферат дисс.канд.фарм.наук. Л., 1973.

41. Машковский М.Д., Лекарственные средства. Изд.1Х., М., "Медицина", 1984, ч.1., с.236-239.

42. Минина С.А., Адуевская Г.Н. Исследование алкалоидности пузырницы восточной. // Аптечное дело, 1965, т.14, № 2, с.66-68.

43. Мирзаматов Р.Т., Маликов В.М., Лутфулин К.А., Юнусов С.Ю. Исследование алкалоидов Physochlaina Dubia. //Химия природных соединений, 1972, № 4, с.493-495.

44. Москов Н.В., Ткаченко Г.В. Содержание алкалоидов в белладоне и дурмане обыкновенном и влияние азота на их накопление. // Растительные ресурсы, 1970., вып.4, с. 584-587.

45. Мушинский Я.Я., О применении растений семейства пасленовых в народной медицине и их роль в хозяйстве человека. СПБ, 1915.

46. Орехов А.П. Химия растительных алкалоидов. 2-ое изд., М., Из-во АН СССР, 1955.

47. Отчет за 1991 год (краткий). Исследование возможности использования низкоалкалоидного сырья красавки для получения экстракта густого. М., НПО "ВИЛАР", 1991.

48. Отчет за 1992 год (краткий). Исследование возможности использования низкоалкалоидного экстракта красавки. М., НПО "ВИЛАР", 1992.

49. Павлов В.Л., Барабаш Т.И. Фотоколориметрическое определение атропина, ве-ратрина, кодеина, этилморфина в формах их соединений с метиловым оранжевым, тропеолином 00, эозином и эритрозином. //Аптечное дело, 1958, т.7, № 5, с.43-48.

50. Петришек И.А., Гаевский А.В., Ловкова М.Я. и др. Экстракционно-фотометрический метод определения атропина и скополамина в сырье красавки. //Химико-фармацевтический журнал, 1986, № 6, с.710-712.

51. Петришек И.А., Зорин Е.Б., Ловкова М.Я. Методы количественного определения тропановых алкалоидов в сырье и препаратах Atropa belladonna L. (Обзор) // Химико-фармацевтический журнал, 1986, № 5, с. 576-583.

52. Петрова А., Тангарова Т., Байракова Л. Количественное определение алкалоидов красавки в лекарственных средствах. // Фармация, 1970, № 5, с.45-48.

53. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. Перевод с нем. Л., "Химия", 1981, с.368-370.

54. Промышленный регламент производства гиосциамина из травы красавки № 3910-043-68, м, ВИЛАР, 1968.

55. Промышленный регламент на производство гиосциамина камфората № 26-2-681, М., ВИЛР, 1981.

56. Промышленный регламент на производство суммы алкалоидов красавки. ПР 641800-100-90, М„ ВИЛАР, 1990.

57. Пусковой регламент № 49-6-88 на производство экстракта красавки густого и сухого. Чимкент, 1988.

58. Райнхардт Ф. Растворители в органической химии Л., "Химия", 1973, с.12.

59. Растительные лекарственные средства. / Ред. Максютина Н.П. Киев, "Здоров'я", 1985,с. 180-182.

60. Саморядов Б А, Минина С.А. Выделение гиосциамина и скополамина из надземной части Scopolia tangutica. //Химия природных соединений, 1971, № 2, с. 209.

61. Сапунова Л А, Гаевский А.В., Маслова Г.А. и др. Метод определения винбласти-на и лейрозина в надземной части катарантуса розового. // Химико-фармацевтический журнал, 1982, № 6, с.68-75.

62. Сапунова Л.А., Гродницкая Е.И., Гаевский А.В. Экстракционная фотометрия алкалоидов катарантуса розового. // В сб. "Химическая и медико-биологическая оценка новых фитопрепаратов" М., 1989, с.36-37.

63. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. Фитотерапия. Изд.Н, М., "Медицина", 1988, с.67-70.

64. Соколова А.В., Попов Д.М. Экстракционно-фотометрическое определение алкалоидов в сырье красавки // Фармация, 1989, № 6, с. 62-65.

65. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Изд. 4-ое, 1998, М., "Астра Фарм.Сервис", с.Е 19.

66. Стандарт предприятия "Радобелин субстанция" Р № 4 06-88-77. Галена, н.п. Опава-Комаров.

67. Станьков И.Н., Лысенко В.В., Жмурова М.И. и др. Фотометрическое определение 3-хинуклидинола в 3-хинуклидиниловых эфирах некоторых замещенных оксиук-сусных кислот. // Журнал аналитической химии, 1997, т.52, № 11, с.1217-1223.

68. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей, М., "Химия", 1971.

69. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение. Изд. Ill, М., "Медицина", 1982, с.63-66.

70. Уличева Г.М. Изменчивость качественного состава алкалоидов Scopolia tangutica в зависимости от возраста растений и фазы вегетации. // Растительные ресурсы, 1971, т.7, №1, с. 18-24.

71. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ. / Перевод с англ. под ред.Кузнецова В.И. М., Госхимиздат, 1962, с.8.

72. Фармакогнозия. Атлас. / Ред. Гринкевич Н.И., Ладыгина Е.А., М., "Медицина", 1989, с. 191-196.

73. ФС 42-1632-81. Экстракт корня красавки.

74. ФС 42-2790-93. Лютеолин-стандарт.

75. ФС 42-1185-78. Свечи Анузол.

76. ФС 42-1529-95. Сумма алкалоидов красавки.

77. ФС 42-2211-84. Таблетки "Бекарбон".

78. ФС 42-1632-81. Таблетки "Беллалгин".

79. ФС 42-1731-81. Таблетки "Белластезин".

80. ФС 42-2528-95. Таблетки "Беллатаминал".

81. ФС 42-13 78. Таблетки "Бесалол".

82. ФС 42-1766-95. Таблетки танацехола 0,05, покрытые оболочкой.86. ФС 42-3116-95. Танацехол.

83. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. М., "Мир", 1965.

84. Юнусов С.Ю. Алкалоиды. "ФАН", Ташкент, 1985.

85. Achari R., Newcombe F. Gas chromatography of tropane alkaloids // Planta medica., 1971, Bd. 19, Heft 3, p. 241-248.

86. Ballbach R., Brown D.J, Walters S.M. Determination of diphenoxylate hydrochloride and atropine sulfate in salutiones and tablets., // Journal of Pharnaceutical Sciences, 1977, v.66, № 11, p. 1553-1556.

87. Bendik J., Batterova O., Bauer S., Mokry J., Tomko D. Alkaloidi zo Scopolia carneolica. // Chem.zwesti, 1958, v. 12, № 3, 181-184.

88. Bican-Fister T. Quatitative analysis of tropane alkaloids in pharmaceutical preparations //Journal of Chromatographic, 1971. v.55, № 2, p.417-421.

89. Briggs C.J., Simons K.J. Gas chromatograhye assay of atropine sulfate in formulations containing atropine sulfate and choliesterase reactivators. // Journal of Chromatography, 1983, v. 257. № 1, p. 132-136.

90. British Pharmacopeia, 1993, v. 1, p. 66-67.

91. British Pharmacopeia, 1993, v. 2, p. 735-736.

92. Brodie B.B., Udenfriend S., Baer J. The Estimation of Basie orgamic Compounds in biological material. //J. Biol Chem, 1947, v. 118, № 1, p. 335-339.

93. Brown N.D., Sluman N.K. Ion-pair HPLC method for the detenmination of atropine sulfate and tropic acid. // Journal of Chromatography, 1978, v. 150, p.225-228.

94. Carroll F.J., Coleman M.L., Lewin A.H. Synthesis and conformational analysis of Isomeric Cocaines: A Proton and Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Study // Journal Organic Chemistry, 1982, v.47, № 1, p.13-19.

95. Crazin U.J., Colebrook L.D., Use of Proton Spin-Lattice Relaxation and Nuclear Over-hauser Effect Data in Structure Analysis of Alkaloids. // Journal Organic Chemistry. 1986. v.51, №8, p. 1243-1253.

96. Coulsen J.T., Griffin W.I. Alcaloids from Duboisia myoporoides // Planta medica, 1968, v. 16, №2, p. 174-176.

97. Debska W., Kastujak K. Jakosciowa i ilasciva ocona surowcow i preparatow galenowych zawierajacych alkaloudy grupu tropanu za pomoea chromatografii bilulowej // Biul Jnst rost. loczn., 1959, 15, № 2, 97-106.

98. Dertinger G. //Acta pharm. technol. ,1979, Bd. 25, S. 64-74 (цит. По 5.).

99. Evans W.C., Lampard J.F. Alkaloids from Datura suaveolens. // Phytochemisty, 1972, v. 11, № 11, p.3293-3298.

100. Evans W.C., Somanabandhu Ain-On. Alkaloids of Datura discolor// Phytoohemistry, 1974, v.13, № 1, p. 304-305.

101. Evans W.C., Stevenson N.A., Timoney R.F. Alkaloidal constituens of the cross Da tura leichhardtii x Datura innoxia. // Planta medica, 1969, v. 17, № 2, p.120-126.

102. Evans W.C., Than M.P. Research papers. The alkaloids of the genus Datura, section Brugmansia. Part I Datura cornigera Hook. //J. pharm. Pharmacol., 1962, v. 14, № 3, p.147-153.

103. Evans W.C., Treagust P.U. Alkaloids of Datura pruinosa. // Phytochemistry, 1973, v. 12, № 8, 2077-2078.

104. Fodor G. Tropane Alkaloids. In The Alkaloids Chemistry and Physiology. / Ed R.H.F., Manske, 1960, v.6, p. 145-178.

105. Fodor G. Tropane Alkaloids In The Alkaloids Chemistry and Physiology. / Ed R.H.F. Manske, 1967, v.9, p.269-304.

106. HO.Gettler A.O., Sunshine J. Colometric determination of alkaloids in Tissues by Means of Methyl orange. //Journal Analitical Chemistry, 1951. v. 23, № 5, p.779-781.

107. Gfeller J.C.,FreyG, Huern J.M., Thevenin J.P. Determination of amines using the fluorimetric ion-pair technique as a post-column reactor for high-performanse liquid chromatography. //Journal of Chromatography. 1979, v.172, p.141-151.

108. Gilpin R.K., Pachla J.A., Rauweller J.S. Pharnaceutical and related drugs. //Analitical chemistry, 1983, v.55, Annual Review (April) p.70 -87.

109. Graf E., ROnsberg W. Alkaloid Farbstoff- verbindung und Untersuchungen zu ihren Natur. // Die Pharmazie, 1970, 25 Sg, № 10, s. 608-613.

110. Hartmann T. Witte Z., Oprach F., Toppel G. Reinvestigation of the Alkaloid Composition of Atropa belladonna Plants, Root Cultures and Cell Suspension Cultures. // Planta Medica, 1986, № 5, p. 390-395.

111. Heltmann H. Morphologische und Phytochemische Untersuchungen an Sippen der Gattung Atropa L. // Herba Hungarica, 1979, v.18, № 3, s.101-110.

112. Jackson R.P., Berry M.J. Hydroxytropane tiglates in the roots of Mandragora spesies // Phytochemistry, 1973, v. 12, № 5, p.1165-1166.

113. Jankulov J.Kr. Agrobiologische Untersuchungen Tropanalkaloidepflanzen in Bulga-rien "Postep.dziedzime leku rosl. Symp. Poznan. 1970". Poznan, 1972, s.241-251.

114. JyonguJ. A morfin 6s a tcirsalkaloidok meghatarozasa m£kgub6ban. //Herba hungarica, 1964 v.3, № 3, s. 443-554.

115. Kennedy G.S. Gyasciamine ex Duboisia horwoody // Phytochemistry, 1971, v. 10, № 6, p. 1335-1336.

116. Kingston D.G. Hing perfomance Liquid chromatography of Natural Products,//Journal of Natural Products, 1979, v. 42, № 3, p. 236-260.

117. Leroy P. Morean A., Nicdas A., Hasotte B. // Sensitive HPLC Determinstion of Atropine with Electrochemical Detection. // Journal of Hight-Resolution Highchro-matography. Chromatography. Communcations, 1983, v.6, p.514-515.

118. Luanratana O., Griffin W.J. Alkaloids from Duboisia horvoodi. // Phytochemistry, 1982, v.21, № 2, p. 449.

119. L.Y. He end all. Reversed phase ion-pair High-performance Liquid Chromatography separation and determination of tropane alkaloids in Chinese Solanaceous plants. // Journal of Chromatography; 1989, v. 481, № 3, p. 428-433.

120. Mahmood U., Shucla U.N., Trauer R.S. 2-3-Dimethylnonacosane and tropane alkaloids from Hyosciamus alba // Phytochemistry, 1985, v.27, № 7, 1618-1619.

121. Majiat P. Gaschromatographic assay of atropine and phenobarbital in pharmaseuti-cal preparations containing Valeriana liqwid extract. // Journal of chromatography, 1982, v. 241, № 2, p. 399-403.

122. Manske R.H.F., Holmes H.L. The chemistry of the Tropane Alkaloids in the Alkaloids. Chemistry and physiology. / Ed. R.H.F. Manske, 1950, v.1, p. 271-374.

123. Manske R.H.F., Ing H.R. Mydriatic Alkaljods in The Alkaloids, Chemistry and Physiology / Ed R.H.F. Manske, 1955, v.5, p.243-264.

124. Martindale . The Extra Pharmacopoeia,, 28 Ed, / Ed.by J.T.F. Reymolds London: The Pharmaceutical Press,, 1982, p.289-313.

125. Mattev W.R., Browne H.C., Weber J.B. Rapid Method for the Quantitatve Measurement of Numerous Pharmaceutical^ Important Amine. // Journal of the AOAC, v.55, №4, 1972, p.110-120.

126. Mechlier E., Kochlenbach H.W.AIkaloid Content in leaves of diploid and Haploid Datura species // Planta medica, 1978, v. 33, № 4, p. 350-355.

127. Moore J.M. Gas Chromatographic detection of ecgonine and benzoylecgonine in cocaine. //Journal of Chromatography, 1974, v.101, № 1, p. 215-218.

128. Nicolin В., Maksimooie M., Nicolin A.//Arch. Farm., v. 31, p. 283-288 (цит. no 5.).

129. Nieminen E. GLC determination of atropine and scopolamine in pharmaceutical preparations, // Zentralblatt fur Pharmazie, pharmakotherapie und Zaborateriums -diagnostik. 1971, v. 110, № 11, p. 1137-1144.

130. Parr A.J., Payne J., Eagles J, Chapman T.B., Robins R.J., Rhodes M.J.C. Variation in tropane alkaloid accumulation within the Solanaceae and strategies for its exploitation. // Phytochemistry, 1990, v. 29, № 8, p. 2545-2550.

131. Porter C., Silber R. A Micromodification of the dye Method for the determination of basic drugs in blood plasma//J.Biol. Chem.,1950, v. 182, № 1, p. 109-117.

132. Prudhomme R.O. Nouvelle metode de dosage de la quinine // Bulletin de la societe de pathologie exotique et de sis filiates. 1938, v. 31., № 10 p. 929-932.

133. Prudhomme R.O. //J. Pharmac. Chim., 1940, v. 9, p.8. (цит. no 113.).

134. Pucoh A., Jacob M., Gangy P. Mise en evidence des alcoloides de la belladone et de leurs derives par chromatographie en couches minis Empladium revelateur de sensi-bilite accue. //Journal of Chromatography, 1972, v. 68, № 1, 161-165.

135. Quinn T.J., Jeffrey J.G., MacAulay W. A chromatographye Densitometric Procedure for Analysis of the Solanaceous Alcaloids. // Journal of the American Pharmacuutical Association, v.XVI, № 6, p.384-386.

136. Reifer I. I Niziolek.S. Kolorymetryczna micrometoda aznacznia alkaloidou u na-sionach luibinu. //Acta biochimica polonica, 1957, v.4, №3, p. 165-180.

137. Roberson J.C. Reproducibility of the Internal Standart Method in Gas Chromatographic Quantitation of cocaine. //Analytical chemistry, 1978, v. 50, № 14, p.2145-2146.

138. Schriftman H., Kondritzen A.A. Analysis of Atropine and Its Hydrolytic Products by Filter Paper chromatography. // Journal of American Pharmaceutical Association 1957, v.XLVI, №3, p. 173-176.

139. SkaliSan Z., Haldmek E., Kobiha Z. Study of the Potential of Thin Layer Chromatographic Identification of Psychotropic Drugs in Field Analisis. // Journal of Planar Chromatography, 1997,., v.10, May/June, p.208-216.

140. Solomon M.J., Crame F.A., Wu-Chu B.L., Mika E.S. // Simultaneous Quantitative Gas Chromatographie Determination of atropine and scopolamine // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1969, v.58, № 2, p.264-266.

141. Steinegger E., Sonanini D., Tsingaridas K. Zum Kentnis der Flavonoide von Folium Belladonnae. // Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1963, v. 38, № 1, s. 119-124.

142. Steinegger E., Sonanini D., Tsingaridas K. Die Konstitution der Glycoside С und F aus Folium Belladonnae. // Pharmacentica. Acta Helvetiae, 1964, v. 39, № 7, s. 450456.

143. Swendsen A.B. Thin Layer Chromatography of Alkaloids. // Journal of Planar. Chro-matograhpy, 1989, v.2, p.8-18.

144. The United States Pharmacopeia XXIII, 1995, p. 167-168.

145. The United States Pharmacopeia XXIII, 1995, p. 168-169.

146. The United States Pharmacopeia XXIII, 1995, p. 145-148.

147. Walters М. High Pressure Liquid Chromatographic Determination of Atropine sulfate and Scopolamine Hydrobromide in tablets. // Journal Association of Official Analytical Chemists. 1978., v.61, № 6 , p.1428-1432.

148. Wilms J., Roder E., Kating H. Gaschromatographische Bestimmung von Tropan Al-kaloiden in Organen von Atropa Belladonna // Planta Medica, 1977, Bd. 31, H.3, S. 249-256.

149. Witte L., Miiller K., Arfmann H. -Investigation of the Alkaloid Pattern of Datura in-noxia Phants by Capillary Gas Liquid - Chromatography - Mass Spectrometry. // Planta Medica, 1987, v. 53, № 2, p.192-197.

150. Wo chu. B.L., Mika E.S. Quantitative GLC of Hyosciamine and Scopolamine. // Journal of Pharmaceutical Sciences, 1970, v. 59. № 10, 1508-1510.

151. Wyatt D.K. Richardson W.G., McEwan R. et all. GLC Assay of Belladonna Extracts. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1976, v. 65, p. 680-684.

152. Yamada S., Noda N., Hayakawa J., Uno K. // Detemination of scopolamine hydro-bromide in seasik remedies by High Performance Liguid Chromatography. // Journal of the Pharmaceutical Society of Japan.,1984, v.104, № 2 p.199-203.

153. Ylinen M., Naaranlohti Т., Lapinjoki S., Huhtikangas A., Salonen M., L., Simola L.K., Launasmaa M., Tropane Alkaloids from Atropa belladonna; Part I Capillary Gas Chromatograahic Analysis. // Planta medica, 1986, № 2, p. 85-87.

154. Zimmerer R.O., Yrady L.T. Assay of Hyoscyamine, Atropine, Scopolamine and Phe-nobarbital in unit doses of tablets and elixirs. // Journal of Pharmacentical Sciences., 1970, v.59, p. 87.

155. Янкулов Й. Морфогенетична измечивост на алклоидие в беладоната и татула. //Растениеводна. 1972, т.9, № 10, с.21-30.