Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кривых, Максим Андреевич

• Кривых, Максим Андреевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кривых, Максим Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Номенклатура лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека

для внутривенного введения

1.2. Нежелательные реакции иммуноглобулинотерапии, связанные с влиянием на систему гемостаза и систему комплемента

1.3. Активация системы комплемента как механизм реализации эффективности и безопасности иммуноглобулинотерапии

1.4. Антикомплементарная активность - параметр специфической безопасности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения

1.5. Анализ современного состояния проблемы стандартизации лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека по

антикомплементарной активности

Выводы из обзора литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.2. Методы

Глава 3. Разработка стандартного образца для определения

антикомплементарной активности

3.1. Стандартизация методики определения антикомплементарной активности

3.1.1. Изучение влияния компонентов гемолитической системы и исходного значения рН лекарственных препаратов иммуноглобулина на результат определения антикомплементарной активности

3.1.2. Изучение влияния комплемента морских свинок на результат определения антикомплементарной активности

3.1.3. Оценка возможности использования желатин-солевого раствора в качестве альтернативы желатин-барбиталового буферного раствора

3.2. Валидация оптимизированной методики определения антикомплементарной активности

3.3. Определение требований к стандартному образцу для определения антикомплементарной активности

3.4. Выбор кандидата в стандартный образец для определения антикомплементарной активности

3.4.1. Изучение возможности использования лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения в качестве кандидата в стандартный образец для определения антикомплементарной активности

3.4.2. Изучение возможности использования лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутримышечного введения в качестве кандидата в стандартный образец для определения антикомплементарной активности

3.4.3. Изучение возможности использования подвергшихся нагреванию лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека в качестве кандидата в положительный контроль стандартного образца для

определения антикомплементарной активности

3.5 Получение стандартного образца для определения антикомплементарной

активности

Выводы по главе 3

Глава 4. Аттестация стандартного образца для определения антикомплементарной активности

4.1. Установление значений аттестуемой характеристики стандартного образца и ее неопределенности (погрешности)

4.2. Изучение стабильности стандартного образца и установление срока

годности

Выводы по главе 4

Заключение

Общие выводы

Список литературы

Приложения

Благодарности

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКА - антикомплементарная активность

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГОСТ - Государственный стандарт

ГФ - Государственная фармакопея

ЕФ - Европейская фармакопея

ИГВВ - иммуноглобулины человека для внутривенного введения

ИГВМ - иммуноглобулины человека для внутримышечного введения

ИЛП - иммунобиологический лекарственный препарат

ЖББР - желатин-барбиталовый буферный раствор

ЖСР - желатин-солевой раствор

ЛП - лекарственный препарат

МУК - методические указания

ОСО - отраслевой стандартный образец

ОФС - общая фармакопейная статья

СО - стандартный образец

РСК - реакция связывания комплемента

РФ - Российская Федерация

ФЗ - федеральный закон

ФС - фармакопейная статья

ACA (Anticomplementary activity) - антикомплементарная активность

BRP (Biological Reference Preparation) - биологический референс-препарат

СН50 - единица гемолитической активности комплемента

IgA - иммуноглобулины класса А

IgG - иммуноглобулины класса G

IgG1, 2, 3, 4 - подклассы иммуноглобулина G

IgM - иммуноглобулины класса М

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Лекарственные препараты (ЛП) иммуноглобулинов человека для внутривенного введения (ИГВВ) являются неотъемлемой частью схем терапии иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний, а также широко используются для профилактики и лечения вирусных и бактериальных инфекций [Анастасиев В.В., 1997, Шарыгин С.Л., 1997, Radosevich M. et al., 2010]. К ЛП ИГВВ предъявляются высокие требования специфической безопасности при условии сохранения терапевтической эффективности. Специфическая безопасность ЛП ИГВВ является характеристикой препарата, основанной на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью, связанного с влиянием на системы гемостаза, калликреин-кининовую и систему комплемента.

Одним из аспектов побочного действия ЛП ИГВВ является спонтанная активация системы комплемента. Клинически это проявляется одышкой, дрожью и в редких случаях реакциями анафилактического и анафилактоидного типа. Указанные реакции обусловлены присутствием в ЛП агрегированных и поврежденных при фракционировании молекул иммуноглобулина, на Fc-участке которых происходит спонтанная активация комплемента, что приводит в свою очередь к активации макрофагов и высвобождению вазоактивных субстанций [Bleeker W.K., 1987, Buchacher A. et al., 2010, Анастасиев В.В., 1998]. Показателем специфической безопасности ЛП ИГВВ, характеризующим указанное побочное действие, является «Антикомплементарная активность».

Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), все серии ЛП ИГВВ подлежат обязательному испытанию на антикомплементарную активность [Материалы ВОЗ, 1992], т.к. ее уровень in vitro имеет значение для прогноза возможных нежелательных реакций ЛП in vivo.

Антикомплементарная активность (АКА), не превышающая 50 % (что соответствует не более 1 СН50/мг белка), позволяет предотвратить возможное

возникновение нежелательных реакций при внутривенных инфузиях ЛП иммуноглобулинов и обеспечить их терапевтическую эффективность.

У различных ЛП ИГВВ, производимых в мире, существенно различаются показатели АКА и модификации метода ее определения, кроме того, методика сопряжена с рядом критических параметров [Romer J., 1982, Buchacher A. et al.,

2010], связанных с использованием биологических реагентов, таких как, комплемент морских свинок, эритроциты барана и гемолитическая сыворотка. Использование стандартного образца (СО) подтверждает достоверность получаемых результатов в различных диапазонах значений АКА.

Степень разработанности темы исследования

В производстве большинства зарубежных ЛП ИГВВ для стандартизации методик контроля готового ЛП применяются международные СО. В настоящее время в мировой практике применяют СО иммуноглобулина человека BRP серия 1 (Y0001504), который является СО Европейской фармакопеи (ЕФ) [Sandberg E., 1996, Sandberg E. et al., 2001, 2006, 2012]. ВОЗ настоятельно рекомендует использование национальных (отечественных) СО [Материалы ВОЗ,

2011]. В Российской Федерации исследования по разработке национального СО для определения АКА отсутствуют.

Использование национальных СО более целесообразно с экономической точки зрения для производства и оценки качества при подтверждении соответствия требованиям нормативной документации. Кроме того, указанные СО могут применяться для аттестации СО предприятия. В связи с вышеизложенным разработка СО для определения АКА представляет значительный научный и практический интерес. Цель исследования

Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения.

Задачи исследования:

1. Провести научный анализ современного состояния проблемы стандартизации лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека по антикомплементарной активности.

2. Стандартизовать методику определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения, используемую отечественными производителями, и разработать общую фармакопейную статью.

3. Определить требования к стандартному образцу для определения антикомплементарной активности.

4. Обосновать выбор кандидата и получить стандартный образец для определения антикомплементарной активности.

5. Провести аттестацию стандартного образца для определения антикомплементарной активности и разработать комплект нормативно-технической документации на него.

Научная новизна результатов исследования

Впервые в Российской Федерации стандартизована методика определения антикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения. Показана необходимость использования пулированного комплемента морских свинок и возможность применения желатин-солевого раствора в стандартизованной методике определения АКА. Впервые в Российской Федерации разработан и аттестован СО для определения АКА лекарственных препаратов ИГВВ (ОСО 42-28-430). Получен патент на изобретение «Способ получения положительного контроля стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека, и стандартный образец иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека» № 2577703, приоритет от 09.02.2015, что подтверждает новизну, изобретательский уровень и промышленную применимость созданного технического решения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Общая фармакопейная статья (ОФС) «Определение антикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения» внедрена в систему государственной стандартизации в области контроля качества инфузионных препаратов иммуноглобулинов человека (Государственная Фармакопея РФ XIII издания, ОФС.1.8.2.0007.15). Фармакопейная статья «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения» (ФС.3.3.2.0008.15) предусматривает определение АКА по разработанной ОФС.1.8.2.0007.15.

В результате выполнения работы получена и аттестована серия СО для определения АКА (ОСО 42-28-430). Использование разработанного СО для определения АКА производителями ЛП ИГВВ и учреждениями, проводящими экспертизу и контроль качества лекарственных средств, позволит получать достоверные значения АКА, необходимые для прогноза их клинического применения. СО для определения АКА может быть применен для аттестации СО предприятия.

Материалы работы реализованы разработкой «Инструкции по применению стандартного образца иммуноглобулина человека» и проекта Методических рекомендаций по изготовлению и контролю стандартного образца иммуноглобулина человека для определения антикомплементарной активности.

Практическая значимость подтверждена актом о внедрении результата интеллектуальной деятельности № 6/ИЗ-2577703 от 20.04.2016. СО для определения АКА применяется при проведении исследований по подтверждению соответствия требованиям нормативной документации, а также в рамках проведения экспертизы качества ЛП по заданиям Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фармакопейная методика определения антикомплементарной активности, обеспечивающая получение достоверных и сопоставимых с международными

стандартами значений антикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения.

2. Способ получения положительного контроля стандартного образца для определения антикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека, основанный на термической обработке образца с последующим охлаждением и определением антикомплементарной активности.

3. Стандартный образец, представляющий собой раствор иммуноглобулина человека с аттестованными значениями антикомплементарной активности 78,2±4,6 % для положительного контроля, 41,5±3,6 % для отрицательного контроля и содержанием белка 102±1,8 мг/мл (степень достоверности 95 %).

Методология и методы исследования

Методология исследования заключалась в выборе оптимальных условий определения АКА, валидации оптимизированной методики, изучении антикомплементарных свойств ЛП иммуноглобулинов до и после термической обработки, аттестации СО.

В ходе выполнения работы были применены реакция связывания комплемента при определении антикомплементарных свойств ЛП иммуноглобулинов человека, колориметрический метод с биуретовым реактивом при определении содержания белка, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическим детектированием при определении молекулярно-массового распределения молекул иммуноглобулина, а также общенаучные методы: обобщения, экспериментальный (сравнения), формальной логики, ретроспективный анализ.

Степень достоверности результатов

Для проведения экспериментальных работ использовано современное оборудование с действующими свидетельствами о поверке/аттестации/ калибровке; проведена валидация аналитической методики; математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в Windows 7 с использованием редактора Microsoft Officе Excel 2007. Анализ полученных

результатов с применением методов статистической обработки позволяет считать их достоверными.

Апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на III научно-практической конференции молодых ученых «Приоритетные направления развития экспертной деятельности в области обращения лекарственных средств» (Москва, 2014); III научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы фармацевтической технологии и биофармации» (Москва, 2014); IV научно-практической конференции молодых ученых «Научно-методические подходы оценки качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в Российской Федерации» (Москва, 2015); XV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015); Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015); межкафедральном заседании кафедр фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования (ИПО), аналитической токсикологии, фармацевтической химии и фармакогнозии ИПО, фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России с участием приглашенных ученых из Испытательного центра экспертизы качества МИБП, Испытательного центра экспертизы качества ЛС, Центра экспертизы и контроля МИБП, Центра экспертизы и контроля готовых ЛС ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (26 мая 2016 г.).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, получении экспериментальных данных, их интерпретации и обобщении полученных результатов. Во всех работах, выполненных в соавторстве, автору принадлежит решающая роль в постановке задач, проведении экспериментальных исследований, анализе полученных результатов. Вклад автора в сборе, анализе и

обобщении результатов является определяющим. Диссертация и автореферат написаны лично автором.

Внедрение результатов исследования

СО для определения АКА применяется при проведении исследований по подтверждению соответствия требованиям нормативной документации, а также в рамках проведения экспертизы качества ЛП по заданиям Министерства здравоохранения Российской Федерации (Акт о внедрении результата интеллектуальной деятельности № 6/ИЗ-2577703 от 20.04.2016).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, в частности, пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы по темам «Научное обоснование методов оценки качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов и их стандартизация» (№ государственной регистрации 01201275293); «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01201275290) и «Научное обоснование и разработка методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности препаратов крови» (№ государственной регистрации 115111740010).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков и 17 таблиц. Список цитированной

литературы включает 146 источников, из которых 74 представлены на иностранных языках. Публикации

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 11 научных работах, из них 5 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, получен патент на изобретение № 2577703, приоритет от 09.02.2015.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Номенклатура лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека

для внутривенного введения

В настоящее время ЛП иммуноглобулина человека занимают одну из ведущих позиций среди всех ИЛП, зарегистрированных и разрешенных к применению в Российской Федерации (РФ). Опыт использования для профилактики и лечения инфекционных заболеваний лечебных сывороток, содержащих в своем составе антитела, насчитывает более чем 100 лет. Однако, клиническое применение непосредственно ЛП иммуноглобулинов человека стало возможным только в 50-х годах ХХ в., когда разработанный Б.Х КоИп (1946) и усовершенствованный ХЬ. Опс1еу (1949) метод фракционирования плазмы крови с помощью этанола на холоду позволил получать апирогенные безопасные в отношении вирусов ЛП с содержанием антител в высокой концентрации [23, 25]. Первыми были получены иммуноглобулины человека, предназначенные для внутримышечного введения (ИГВМ), применение которых имеет ряд существенных недостатков, а именно: 1) медленная резорбция, снижающая терапевтическую эффективность, 2) необходимость введения больших доз ЛП, что вызывает болезненность в месте введения и создает опасность возникновения шока, 3) высокие антикомплементарные и сенсибилизирующие свойства [10, 21].

В России первые ЛП ИГВВ появились в конце 60-х - начале 70-х годов XX в., когда была разработана нормативно-техническая документация и налажено производство. ЛП иммуноглобулина имели малую степень очистки, проходили обработку алкилированием, теряя при этом функциональную активность, обладали слабым иммуномодулирующим действием и массой побочных эффектов, вызывая лихорадку, озноб, шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [41]. В связи, с чем рамки применения первых ЛП ИГВВ ограничивались только иммунозаместительной терапией у пациентов с первичными иммунодефицитами. С появлением в начале 80-х годов XX в. ЛП

ИГВВ второго поколения ситуация изменилась. Данные ЛП получают обработкой химическими реагентами ф-пропиолактон, сульфонирующие агенты, вещества, которые восстанавливают дисульфидные связи). Размер молекул при этом сохраняется, не изменяется и период полураспада, который близок к нативному иммуноглобулину. Вместе с тем часть функций, таких как активация комплемента, утрачивается частично или полностью. Химическая модификация не исключает изменения антигенной структуры молекул.

ЛП ИГВВ третьего поколения получают выделением из плазмы или сыворотки крови специальными «мягкими» фракционирующими агентами (полиэтиленгликоль, риванол и другие соединения).

ЛП ИГВВ четвертого поколения, получены с помощью ионообменной хроматографии на ДЭАЭ-сефадексе, QAE-сефадексе, гидрооксиэтилкрахмале и других ионообменниках, или которые приготовлены посредством комбинации «мягких» методов выделения и ионообменников. Данные ЛП стабилизированы альбумином, сахарами: глюкозой, сахарозой, маннозой и т.д. [3, 22, 46].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлены все четыре поколения ЛП ИГВВ. В Государственном реестре лекарственных средств РФ [18] зарегистрировано 18 наименований ЛП ИГВВ в форме лиофилизата (2 наименования) и растворов, готовых к применению (16 наименований) в дозировке 50 мг/мл (14 наименований) и 100 мг/мл (4 наименования). Готовые растворы обладают преимуществами перед ЛП, приготовленными из лиофилизата, т.к. приготовление последних может сопровождаться техническими погрешностями, нарушением соотношения «порошок-растворитель» и вследствие этого могут привести к возникновению нежелательных явлений при их введении. Однако убедительных доказательств преимуществ одних форм ЛП перед другими не получено [70].

Номенклатуру, зарегистрированных в РФ ЛП ИГВВ, можно разделить на три группы:

- поливалентные или «стандартные» иммуноглобулины (отечественного производства: Иммуновенин®, Иммуноглобулин человека нормальный,

Имбиоглоблин, Габриглобин®-1§0 и др.; зарубежного производства: Интратект, Гамунекс, Октагам, Октагам® 10 %; Флебогамма 5 %; Привиджен и др.);

- специфические иммуноглобулины (зарубежного производства: Неогепатект, НеоЦитотект);

- обогащенные иммуноглобулины [1§0+1§А+1§М], данная группа представлена единственным ЛП зарубежного производства - Пентаглобин.

За последние двадцать лет спрос на ЛП ИГВВ значительно возрос. В настоящее время ЛП ИГВВ составляют 40-50 % мирового рынка в переработке плазмы крови человека, хотя этот процент значительно варьирует в зависимости

■ Альбумин

■ Иммуноглобулинычеловека для вну тр i m енно го вв ед еш ш

■ Фактор свертывания кровиУШ

Антнтр омбнн EL альфа-1 ингибитор протеазы

Ф а ктор св ер тыв алия кр ови ГХ Другие Л С

Рисунок 1 - Объем мирового рынка ЛС, на основе плазмы для фракционирования

Возрастающий спрос на ЛП ИГВВ обусловлен двумя факторами:

1) увеличением показаний к применению;

2) увеличением потребности в ЛП ИГВВ в развивающихся странах. Проведя анализ утвержденных инструкций по медицинскому применению,

сделали вывод о том, что ЛП ИГВВ отечественного производства применяют без возрастных ограничений в составе комплексной терапии для лечения тяжелых токсических форм вирусных и бактериальных инфекций, в составе комплексной

от региона (Рисунок 1) [2, 146].

терапии послеоперационных осложнений, сопровождающихся септицемией, в качестве заместительной терапии при первичном иммунодефиците (врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия) и вторичном иммунодефиците у больных миеломной болезнью и хроническим лимфолейкозом с рецидивирующими инфекциями, при врожденной ВИЧ-инфекции с рецидивирующими инфекциями у детей [18, 43].

ЛП ИГВВ зарубежного производства применяют в качестве заместительной терапии синдромов первичного иммунодефицита (врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия, неклассифицируемый вариабельный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Олдрича); миеломной болезни или хронического лимфоидного лейкоза с тяжелой вторичной гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями; детей с врожденной ВИЧ-инфекцией и рецидивирующими инфекциями. В качестве иммуномодулирующей терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у взрослых и детей с высоким риском кровотечения или перед хирургическим вмешательством для корректировки количества тромбоцитов; синдрома Гийена-Барре и болезни Кавасаки; хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии; аллогенной трансплантации костного мозга [18, 42, 61, 102, 143].

Большинство схем лечения предусматривает неоднократное введение этих ЛП в больших объемах.

На территории РФ в период с 2012 по 2017 гг. проводятся, либо завершены клинические исследования различных фаз (II и III) с целью расширения области применения ЛП ИГВВ (исследуемые области: неврология, гематология) [18]. Также стоит отметить тот факт, что все исследования проводятся за счет средств зарубежных спонсоров.

«Стандартные» иммуноглобулины, которые применяют с целью иммуномодулирующей терапии, являются далеко не таковыми. Более того, в зависимости от особенностей технологического процесса производства различные ЛП иммуноглобулинов различаются по составу и свойствам, например,

содержанию белка, целостности молекулы IgG, используемым стабилизаторам или рН. Эти факторы могут влиять на переносимость и, следовательно, в конечном итоге могут изменять их терапевтическую эффективность [85]. Клинические исследования, анализ эффективности, с точки зрения доказательной медицины, основанные на стандартных подходах, не всегда применимы к данной группе ЛП и вызывают много споров.

Расширение областей применения, на фоне понимания все новых и новых механизмов фармакологического действия ЛП иммуноглобулинов человека, вскоре может качественно изменить представления об этих природных ЛП. Возможно, скоро появятся принципиально новые, узко «специализированные», более эффективные ЛП, применяемых для лечения тех или иных заболеваний и прежде всего аутоиммунной природы, в трансплантологии, неврологии, и других областях [41].

Наряду с необходимостью расширения номенклатуры ЛП ИГВВ направленного действия, важным является необходимость повышения качества выпускаемых ЛП, зависящего от исходного сырья и технологического процесса производства [10].

Международные стандарты качества на ЛП ИГВВ предъявляют высокие требования как вирусной, так и специфической безопасности при условии сохранения терапевтической эффективности. Специфическая безопасность ЛП ИГВВ - это характеристика ЛП, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью, связанного с влиянием на системы гемостаза, калликреин-кининовую и систему комплемента [30].

1.2. Нежелательные реакции иммуноглобулинотерапии, связанные с влиянием на систему гемостаза и систему комплемента

Проведение иммуноглобулинотерапии может быть связано с рядом нежелательных реакций, таких как, активация системы комплемента с образованием анафилатоксинов, активация калликреин-кининовой, плазминовой систем и системы свертывания крови, изменение реологических свойств крови, инициация внутрисосудистого гемолиза и другие [30, 79, 92, 109]. Под термином «нежелательная реакция» подразумевается непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением ЛП [69].

Показателями специфической безопасности ЛП ИГВВ являются «Антикомплементарная активность», «Анти-А и анти-В гемагглютинины», «Анти-Э антитела», «Активатор прекалликреина» [66, 104].

В последние годы, в связи с появлением новых данных о возможных тромбоэмболических осложнений иммуноглобулинотерапии, появилась настоятельная необходимость определения контаминации ЛП иммуноглобулинов человека тромбинообразующими агентами. В настоящее время основной рекомендацией международных экспертов является технологическое обоснование отсутствия в готовом ЛП прокоагулянтных факторов. Таким образом, технология изготовления ЛП иммуноглобулинов человека должна обеспечивать отсутствие этих факторов, но как показатель качества готового ЛП они не контролируются.

Частота нежелательных реакций при внутривенном введении ЛП иммуноглобулинов различна, по данным одних авторов варьирует от 1 до 15 %, составляя в среднем менее 5 % [11]. По другим данным, частота нежелательных лекарственных реакций колеблется в более широких пределах - от 11 до 43 % [1, 70]. Нежелательные реакции могут быть связаны с нарушением режима дозирования или скорости введения, большинство их которых удается избежать после уменьшения скорости введения ЛП или временного прекращения инфузий [10, 105, 113].

Пусковыми факторами нежелательных реакций на инфузии ЛП иммуноглобулинов, по мнению отечественных и зарубежных авторов, могут быть специфически агрегированные и поврежденные при фракционировании молекулы иммуноглобулина, различные комплексы антиген-антитело, формируемые в организме при введении ЛП, а также некоторые белковые примеси, вазоактивные ферменты и изогемагглютинины [23, 92, 106, 124].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что иммуноглобулины, полученные промышленными методами фракционирования, обладают антикомплементарными свойствами, что является одной из причин анафилактических реакций, возникающих при введении их внутривенным способом [20, 29, 84, 86]. В то же время применение ЛП для внутривенного введения в лечебной практике более целесообразно, т.к. оно значительно расширяет возможности лечения путем использования увеличенной дозировки ЛП и немедленного его действия.

Проспективные наблюдательные 10-летние исследования (в общей сложности 6357 пациентов всех возрастов получили 92958 инфузий ЛП ИГВВ), проведенные Debes и соавт. (2007) свидетельствовали о том, что частота возникновения нежелательных реакций несколько различалась в зависимости от показаний. Так, например, у пациентов с первичным иммунодефицитом нежелательные реакции возникали в 8,3 % случаев и в 0,5 % инфузий, а у пациентов с вторичным иммунодефицитом нежелательные реакции возникали у 5,0 % пациентов и в 0,62 % инфузий. Чаще всего наблюдались случаи озноба, за ними по частоте встречаемости следовали лихорадка, головная боль, тошнота и приливы. Типы нежелательных реакций различались в зависимости от показаний, так, озноб отмечался в основном у пациентов с вторичным иммунодефицитом, а головная боль - у пациентов с первичным иммунодефицитом и аутоиммунными заболеваниями, включая пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Общая частота развития нежелательных реакций составляет 0,35 % [85].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кривых, Максим Андреевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверченков, В.М. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения/В.М. Аверченков, И.С. Палагин//Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия - 2004. - Т. 6. - № 3. - С. 273-281.

2. Алсынбаев, М.М. Социально-ориентированная система возмещения затрат на препарат внутривенного иммуноглобулина в США (литературный обзор)/ М.М. Алсынбаев, А.Г. Исрафилов, Г.Б. Кудашева, и др.//Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. XIV. - № 1. - С. 159-163.

3. Анастасиев, В.В. Разработка технологии получения нового поколения иммуноглобулинов для терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний человека: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.04/Анастасиев Валентин Васильевич. -М.,1997. - 278 с.

4. Бондарев, В.П. Проблемы аттестации отраслевых стандартных образцов для контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов/ В.П. Бондарев, И.В. Борисевич, Р.А. Волкова, и др.//Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2013. - № 2 - С. 28-32.

5. Борисевич, И.В. Стандартные образцы как средство метрологического обеспечения аналитических методов контроля медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП)/И.В. Борисевич, В.Г. Петухов, Р.А. Волкова, и др.//Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. -2010. - № 4(40). - С. 8-10.

6. Борисов, Р.А. Межлабораторная аттестация стандартных образцов при малом количестве лабораторий/Р.А. Борисов, Б.М. Гаврилов, В.Б. Горшков, и др.// Стандартные образцы. - 2006. - №2. - С. 35-41.

7. Бочкарева, С.С. Оптимизация параметров иммунологической безопасности и специфической активности жидкой формы препарата «Габриглобин-1§0»: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.09, 03.01.06/Бочкарева Светлана Сергеевна. - М., 2012. - 23 с.

8. Волкова, Р.А. Опыт Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича по разработке и аттестации медицинских иммунобиологических препаратов/Р.А. Волкова, О.В. Фадейкина, А.А. Мовсесянц, и др.//Стандартные образцы. - 2011. - № 4. - С. 17-21.

9. Волкова, Р.А. Оценка состояния проблемы аттестации и применения отраслевых стандартных образцов медицинских иммунобиологических препаратов/Р.А. Волкова, О.В. Фадейкина, И.В. Борисевич, и др.//Стандартные образцы. - 2013. - №3. - С. 58-61.

10. Воронкова, Г.М. Иммунотерапия клещевого энцефалита препаратами антител/ Г.М. Воронкова, Т.А. Захарычева, С.П. Николаева, и др. - Хабаровск. -Хабаровский НИИ эпидемиологии и микробиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2005. - 92 с.

11. Генералов, И.И. Получение высокоочищенных иммуноглобулинов класса G из сыворотки крови человека/И.И. Генералов, А.М. Моисеева, С.В. Жерулик, и др.//Вестник фармации. - 2009. - Т. 46. - № 4. - С. 52-60.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ./С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

13. ГОСТ 8.315-97 ГСИ. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Основные положения. - М.: Изд-во стандартов, 2004. - 23 с.

14. ГОСТ Р 8.691-2010 (ISO Guide 31:2000, MOD) ГСИ. Стандартные образцы материалов (веществ). Общие требования к паспортам и этикеткам. - М.: Стандартинформ, 2012. - 15 с.

15. ГОСТ Р 8.694-2010 (ISO Guide 35:2006, MOD) ГСИ. Стандартные образцы материалов (веществ). Общие и статистические принципы определения метрологических характеристик стандартных образцов. - М.: Стандартинформ, 2012. - 68 с.

16. ГОСТ Р 8.753-2011 ГСИ. Стандартные образцы материалов (веществ). Основные положения. - М.: Стандартинформ, 2013. - 14 с.

17. Государственная фармакопея Республики Беларусь, 1-е изд. - Минск: УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2006. - 1345 с.

18. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения: 25.03.2015).

19. Евченко, Т.А. Комплексная оценка комплементсвязывающей способности внутривенных иммуноглобулинов: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.36/Евченко Татьяна Анатольевна. - Уфа, М., 2000. - 117 с.

20. Иммуноглобулин для внутривенного введения в терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний/ под ред. В.В. Анастасиева. - Нижний Новгород, 1998. - 40 с.

21. Иммуноглобулин человека нормальный. Препараты для внутримышечного и подкожного введения/А.Г. Исрафилов, М.М. Алсынбаев, В.А. Трофимов, и др. - Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, 2008. - 130 с.

22. Иммуноглобулины: сборник научных трудов/под ред. В.В. Анастасиева. -Нижний Новгород: НГМИ, 1992. - 101 с.

23. Иммуноглобулин для внутривенного введения/В.В. Анастасиев. - Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2000. - 168 с.

24. Исрафилов, А.Г. Изучение условий предупреждения агрегации и снижения димеризации иммуноглобулина при температурной обработке/А.Г. Исрафилов, А.Г. Лютов, И.А. Корнилова, и др.//Клиническая фармакология и терапия. -1994. - № 4. - С. 171-173.

25. Исрафилов, А.Г. Различные точки зрения на безопасный уровень антикомплементарной активности внутривенных иммуноглобулинов/ А.Г. Исрафилов, Л.К. Лаптева, Э.Ю. Кудашева//Материалы Всероссийской научной конференции «Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение». - 2005. - Ч. 2. - С. 172-178.

26. Казмирчук, В.Е. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность/

B.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев//Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2009. - Т. 29. - № 10. - С. 30-38.

27. Киселева, И.А. Метод определения антикомплементарной активности в препаратах иммуноглобулина/И.А. Киселева, Г.В. Тимофеева//Гематология и трансфузиология. - 1986. - №4. - С. 54-57.

28. Киселева, И.А. Определение антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов: Методические рекомендации МЗ РСФСР/И.А. Киселева, А.А. Анастасиев, В.В. Немов, и др. - Горький. 1988. - 12 с.

29. Кондратенко, И.В. Внутривенные иммуноглобулины, что и когда? (Лекция)/ И.В. Кондратенко, А.Л. Заплатников, А.А. Бологов//Детская больница. - 2010. -№ 4. - С. 56-60.

30. Корнилова, О.Г. Гармонизация требований к специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов человека с мировыми стандартами качества/ О.Г. Корнилова, М.А. Кривых, Н.Д. Бунятян и др.//Фармация. - 2015. - № 2. -

C. 43-46.

31. Кривых, М.А. Стандартизация отечественной методики определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения /М.А. Кривых//Материалы третьей научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Приоритетные направления развития экспертной деятельности в области обращения лекарственных средств». - 2014. - С. 64-68.

32. Кривых, М.А. Стандартизация методики определения антикомплементарной активности - гарант специфической безопасности препаратов иммуноглобулинов человека/М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян// Сборник материалов Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров». - 2015. С. 59-61.

33. Кривых, М.А. Разработка положительного контроля стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов

человека/М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян//Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17. - С. 270.

34. Кривых, М.А. Обоснование возможности использования иммуноглобулинов человека для внутримышечного введения в качестве стандартного образца для определения антикомплементарной активности/М.А. Кривых//Материалы IV научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Научно-методические подходы оценки качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в Российской Федерации». - 2015. С. 33-35.

35. Кривых, М.А. Изучение влияния исходного значения рН препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения на результат определения антикомплементарной активности/М.А. Кривых, Е.В. Парамонова, А.К. Яковлев//Материалы V Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирские медико-биологические чтения». - 2015. - С. 2830.

36. Кривых, М.А. Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека/ М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян, и др.//Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49 - № 6. - С. 40-42.

37. Кривых, М.А. Оптимизация условий определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения/М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян, и др.//Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49 - № 7. - С. 39-42.

38. Кривых, М.А. Достоверность значений антикомплементарной активности -гарантия специфической безопасности иммуноглобулинотерапии/М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян//Материалы Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки». - 2015. - С.166-169.

39. Кривых, М.А. Разработка фармакопейной методики определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов

человека/М.А. Кривых, О.Г. Корнилова, Н.Д. Бунятян, и др.//Химико-фармацевтический журнал. - 2016. Т. 50 - № 5. - С. 47-49.

40. Кэбот, Е. Экспериментальная иммунохимия/Е. Кэбот, М. Мейер. - М.: Медицина, 1968. - 684 с.

41. Лазанович, В.А. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы терапевтических эффектов/В.А. Лазанович, Е.В. Просекова//Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16. - № 4. - С. 311-322.

42. Латышева, Т.В. Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами/Т.В. Латышева//Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4. -№ 3. - С. 58-62.

43. Лютов, А.Г. О безопасности и клинической эффективности Габриглобина -отечественного иммуноглобулина для внутривенного введения/А.Г. Лютов, Е.В. Мостовская, А.К. Денисов, и др.//Педиатрия. - 2008. - Т. 87. - № 3. - С. 7378.

44. Мейл, Д. Иммунология: учебное пособие/Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт/Пер. с англ. - М.: Логосфера, 2007. - 568 с.

45. Мигунов, В.Н. Антикомплементарная активность мономерных форм иммуноглобулина для внутривенного введения/В.Н. Мигунов, В.А. Кузьмичев, Л.Н. Сарафанова, и др.//Актуальные вопросы медицинской биотехнологии: труды Томского НИИВ. - Томск, 1992. - С. 49.

46. Мигунов, В.Н. Влияние стабилизирующих добавок на антикомплементарную активность иммуноглобулина/В.Н. Мигунов, В.А. Кузмичев, А.А. Шинкоренко, и др. //Иммуноглобулины: труды Нижегородского НИИЭМ. Нижний Новгород, 1993. - С. 57.

47. Миронов, А.Н. Стандартные образцы в практике зарубежного и отечественного фармацевтического анализа/А.Н. Миронов, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян, и др.//Ведомости НЦЭСМП. - 2012. - № 3. - С. 56-60.

48. МУ 3.3.2.1886-04. Валидация методов контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП: организация, порядок проведения и представление результатов. - М., 2004. - 24 с.

49. Общая фармакопейная статья «Определение антикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения» ОФС.1.8.2.0007.15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 2. - С. 937-948. [Электронный ресурс] URL: http://193.232.7.120/feml/clinical ref/pharmacopoeia 2/HTML/#937/z (дата обращения: 07.11.2015).

50. Общая фармакопейная статья «Определение белка» ОФС.1.2.3.0012.15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 1. -С. 757-772. [Электронный ресурс] URL: http://193.232.7.120/feml/clinical ref/ pharmacopoeia_1/HTML/#757/z (дата обращения: 07.11.2015).

51. Общая фармакопейная статья «Определение молекулярных параметров иммуноглобулинов методом ВЭЖХ» ОФС.1.8.2.0006.15. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 2. - С. 933-936. [Электронный ресурс] URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_ 2/HTML/#933/z (дата обращения: 07.11.2015).

52. Определение антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения: Методические указания. МУК 3.3.2.1063-01. - М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001. - 16 с.

53. Оприщенко, С.А. Лечебные препараты крови в современной медицине/ С.А. Оприщенко, В.В. Захаров, В.М. Русанов - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2011. - 328 с.

54. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом производстве/Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, А.П. Мешковский, и др. М.: «Издательский дом «Русский врач», 2005. - С. 73-97.

55. Рекомендации по составлению технического задания и программы испытаний стандартного образца для оценки качества иммунобиологических лекарственных препаратов. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России. -М., 2011. - 36 с.

56. РМГ 61-2010 ГСИ. Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа. Методы оценки. - М.: Стандартинформ, 2013. - 58 с.

57. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические препараты) Ч.2. Стандартные образцы для проведения доклинических исследований иммунобиологических лекарственных препаратов/Р.А. Волкова, О.В. Фадейкина, В.Г. Петухов. - М.: Гриф и К., 2012. - С. 323-348.

58. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств/Под ред. Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна и др. Разработчики:

B.Л. Багирова, А.И. Гризодуб, Т.Х. Чибиляев и др. - М., 2007. - 48 с.

59. Румянцев, А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к их применению/А.Г. Румянцев//Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - Т. 10. - № 2. - С. 39-50.

60. Северин, Е.С. Биохимия: учебник/Под ред. Е.С. Северина. - 2-е изд., испр. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

61. Соловьев, С.К. Внутривенный иммуноглобулин в ревматологической практике/С.К. Соловьев//Специальный выпуск. Доктор.Ру. - 2012. - № 2(70). -

C. 63-66. [Электронный ресурс] URL: http: //www.pharmapf.ru/downloads/Doctor ru_chel_i_lek_2012.pdf (дата обращения: 20.07.2015).

62. Стригин, В.А. Неспецифические свойства препаратов иммуноглобулинов/ В.А. Стригин, А.П. Тернова. - М.: «Медицина», 1979. - С. 16-23.

63. Супотницкий, М.В. Стандартные образцы иммунобиологических лекарственных препаратов как объекты интеллектуальной собственности/М.В. Супотницкий, А.Н. Миронов, А.А. Елапов, и др.//Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2013. - № 3. - С. 36-39.

64. Титов, Л.П. Сравнительное исследование альтернативного пути общей гемолитической активности системы комплемента различными методами/ Л.П. Титов, А.Н. Батян//Лабораторное дело. - 1987. - № 9. - С. 696-699.

65. Фадейкина, О.В. Оптимизация технологии производства и аттестации отраслевого стандартного образца мутности бактериальных взвесей: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.06, 06.02.02/Фадейкина Ольга Васильевна. - М., 2014. -173 с.

66. Фармакопейная статья «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения» ФС.3.3.2.0008.15 Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. - Т. 3. - С. 1245-1251 [Электронный ресурс] URL: http:// 193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3/ HTML/#1245/z (дата обращения: 03.02.2015).

67. Фармакопея США: USP 29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т.: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - С. 2929-2933.

68. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли/под ред. Быковского С.Н., Василенко И.А., Деминой Н.Б., Шохина И.Е. М.: Изд-во Перо, 2015. - С. 75-82.

69. Федеральный закон N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств»//ШЬ: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.gi7req (дата обращения 28.07.2015).

70. Фесенко, И.Д. Рациональное использование иммуноглобулина человеческого нормального для внутривенного введения/И.Д. Фесенко//Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4. - № 1. - С. 51-55.

71. Флегонтов, П.А. Использование детектора многоугольного лазерного светорассеяния для анализа состава и молекулярно-массового распределения в лекарственных средствах на основе полисахаридов и белков крови: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04/Флегонтов Павел Алексеевич. - М., 2014. - 123 с.

72. Шарыгин, С.Л. Препараты внутривенных иммуноглобулинов из донорской плазмы для терапии бактериальных и вирусных инфекций: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.29/Шарыгин Сергей Леонидович. - С.-Петербург, 1997. -44 с.

73. Ahrer, K. Analysis of aggregates of human immunoglobulin G using size-exclusion chromatography, static and dynamic light scattering/K. Ahrer, A. Buchacher, G. Iberer, et al.//J. Chromatogr. A. - 2003. - V. 1009. - P. 89-96.

74. Ahrer, K. Detection of aggregate formation during production of human immunoglobulin G by means of light scattering/ K. Ahrer, A. Buchacher, G. Iberer, et al.//J. Chromatogr. A. - 2004. - V. 1043. - P. 41-46.

75. Ahrer, K. Effects of ultra- /diafiltration conditions on present aggregates in human immunoglobulin G preparations/K. Ahrer, A. Buchacher, G. Iberer, et al.//J. Memb. Sci. - 2005. - V. 274. - P. 108-115.

76. Basta, M. Mechanism of therapeutic effect of high-dose intravenous immunoglobulin. Attenuation of acute, complement-dependent immune damage in a guinea pig model/M. Basta, P. Kirshbom, M.M. Frank, et al.//J. Clin. Invest. - 1989. - V. 84. - N 6. - P. 1974-1981.

77. Barandun, S. Development of Immunoglobulin Preparations for Intravenous Use/ S. Barandun, H. Isliker//Vox Sang. - 1986. - N 51. - P. 157-160.

78. Barandun, S. Clinical tolerance and catabolism of plasmin-treated gamma-globulin for intravenous application/ S. Barandun, V. Castel, M.F. Makula, et al.//Vox Sang. -1975. - V. 28. - N 3. - P. 157-175.

79. Bleeker, W. K. An Animal Model for the Detection of Hypotensive Side Effects of Immunoglobulin Preparations/W. K.Bleeker, J. Agterberg, G. Rigter, et al.//Vox Sang. - 1987. - N 52. - P. 281-290.

80. Borg, A.-L. Investigation of method for determination of Anticomplementary activity (ACA) in Octagam®: master's thesis/Ann-Louise Borg. - Stockholm, 2009. -P. 1-52. [Электронный ресурс] URL: http://liu.diva-portal.org/smash/get/diva2: 241409/fulltext01.pdf (дата обращения: 21.03.2014).

81. British Pharmacopoeia. Normal Immunoglobulin for Intravenous Use//British Pharmacopoeia Commission. Volume IV. 2013.

82. Buchacher, A. Anticomplementary activity of IVIG concentrates - important assay parameters and impact of IgG polymers/A. Buchacher, P. Schluga, J. Mullner, et al.//Vox Sang. - 2010. - V. 98. - P. 209-218.

83. Curling, J. Integrating New Technology into Blood Plasma Fractionation/ J. Curling//BioPharm. - 2002. - V. 15. - N 9. - P. 16-26.

84. Davis, B.D. The Anticomplementary Activity of Serum Gamma Globulin/ B.D. Davis, E.A. Kabat, A. Harris, et al.//The Journal of Immunology. - 1944. -V. 49. - N 4. - P. 223-233.

85. Debes, A. Tolerability and safety of the intravenous immunoglobulin Octagam®: a 10-year prospective observational study/A. Debes, M. Bauer, S. Kremer// Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 2007. - V. 16. - N 9. - P. 1038-1047.

86. Dhainaut, F. In vitro and in vivo properties differ among liquid intravenous immunoglobulin preparations/F. Dhainaut, P.-O. Guillaumat, H. Dib, et al.//Vox Sang. - 2013. - V. 104. - N 2. - P. 115-126.

87. Doekes, G. Binding and activation of human precursor C1 by soluble aggregates of human and rabbit IgG/G. Doekes, A.C. van Seggelen-van Zijp, L.A. van Es, et al.//Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. - 1985. - V. 78. - N 3. - P. 256-259.

88. European Pharmacopoeia 8.1, 01/2010:20617 corrected 7.6 «Test for anticomplementary activity of immunoglobulin». [Электронный ресурс] URL: http://online6.edqm.eu/ep801 /# (дата обращения: 21.03.2014).

89. European Pharmacopoeia 8.1, 01/2012:0918 «Human normal immunoglobulin for intravenous administration». [Электронный ресурс] URL: http://online6.edqm.eu/ep801 /# (дата обращения: 21.03.2014).

90. Friesen, A.D. Column ion exchange chromatographic production of human immune serum globulin for intravenous use/A.D. Friesen, J.M. Bowman, W.C.H. Bees// Vox Sang. - 1985. - V. 48. - N 4. - P. 201-212.

91. Frommhagen, L.H. The role of aggregated gamma-globulins in the anticomplementary activity of human and animal sera/L.H. Frommhagen, H. Fudenberg//The Journal of Immunology. - 1962. - N 89. - P. 336-343.

92. Geha, R.S. Therapeutic Immunology/R.S. Geha, F.S. Rosen//II RSG Chapter. -1994. - V. 11. - P. 1-31.

93. Gnesh, G.M. Effect of Ca++ and Mg++ on anticomplementary sera in complement fixation tests/G.M. Gnesh//Proceedings of The Society for Experimental Biology and Medicine. - 1957. - V. 95. - N 4. - P. 713-715.

94. Goslings, W.R. A small molecular weight factor in aqueous humor acts on C1q to prevent antibody-dependent complement activation/W.R. Goslings, A.P. Prodeus, J.W. Streilein, et al.//Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 1998. - V. 39. - N 6. - P. 989995.

95. Gronski, P. Quality criteria for i.v. immunoglobulin's: importance of tests and product properties/P. Gronski, E.J. Kanzy, H.J. Ronneberger, et al.//Developments in biological standardization. - 1987. - N 67. - P. 239-256.

96. Grumach, A.S. Complement and IgG subclasses in agammaglobulinemic patients/A.S. Grumach, M. Kirschfink//Exp. Clin. Immunogenet. - 1995. - V. 12. -N 1. - P. 10-15.

97. Hofstaetter, T. S-Sulfonation: a Reversible Chemical Modification of Human Immunoglobulins Permitting Intravenous Application/T. Hofstaetter, P. Gronski, E.J. Kanzy, et al.//Vox Sang. - 1983. - V. 45. - N 2. - P. 155-165.

98. Horgan, C. Complement-component-C3-opsonised immunoglobulin G anti-DNA antibodies do not bing effectively to red blood cell unless aggregated on a high-Mr DNA matrix/C. Horgan, R.P. Taylor//Biochem. -1984. - V. 224. - N 3. - P. 755-759.

99. Ishizaka, K. Biologic Activity of Aggregated y-Globulin II. A Study of Various Methods for Aggregation and Species Differences/K. Ishizaka, T. Ishizaka//The Journal of Immunology. - 1960. - V. 85. - N 2. - P. 163-171.

100. Indian Pharmacopoeia. Human Normal Immunoglobulin for Intravenous Use. Volume III. 2010. - P. 2579-2586.

101. Johnson, K.W. In vivo and in vitro effects of sodium azide mouse complement/ K.W. Johnson, A.C. Anderson, A.E. Munson, et al.//Toxicol. Appl. Pharmacol. -1984. - V. 73. - N 3. - P. 559-563.

102. Jolles, S. Clinical uses of intravenous immunoglobulin/S. Jolles, W.A. Sewell, S.A. Misbah//Clin. Exp. Immunol. - 2005. - V. 142. - N 1. - P. 1-11.

103. Khadim, M.I. Non-specific fixation of complement: the anticomplementary activity/M.I. Khadim, N.A. Jafarey, S.J. Zuberi//Journal of the Pakistan Medical Association. - 1978. - V. 28. - N 5. - P. 59-61.

104. Kotitschke, R. Quality control of immunoglobulin's for intravenous administration/R. Kotitschke, G. Harbauer//Contributions to infusion therapy. - 1991.

- N 28. - P. 124-31.

105. Liumbruno, G. Recommendations for the transfusion of albumin and immunoglobulin's/G. Liumbruno, F. Bennardello, A. Lattanzio et al.//Blood Transfus.

- 2009. - V. 7. - N 3. - P. 216-234

106. Marcus, D.M. A study of the mechanism of the anticomplementary activity of gamma-globulin/D.M. Marcus//The Journal of Immunology. - 1960. - N 84. - P.273-284.

107. Mayer, M.M. The activating effect of magnesium and other cations on the hemolytic function of complement/M.M. Mayer, A.G. Osler, O.G. Bier, et al.//Journal of Experimental Medicine. - 1946. - V. 84. - N 6. - P. 535-548.

108. Mayer, M.M. Complement and complement fixation. - Thomas CC (ed): Experimental Immunochemistry, Illinois, Springfield. 1961.

109. Medgyesi, G.A. Safety aspects of intravenous immunoglobulin's/G.A. Medgyesi, J. Kovács, G Füst, et al.//Immunological investigations. - 1988. - V. 17. - N 2. -P. 121-133.

110. Miekka, S.I. Anticomplementary activity of human Immunoglobulin G: I. Mechanism of the artifactual increase in anticomplementary activity of IgG during assay/S.I. Miekka, I. Gozze//Vox Sang. - 1975. - V. 29. - P. 101-123.

111. Montanari, V. Early decrease in total hemolytic complement activity (CH100) after fasting or intestinal bypass in the rat/V. Montanari, et al.//Eur. Surg. Res. -1986. - V. 18. - N 1. - P. 36-40.

112. Moreno-Indias, I. The complement system of the goat: Haemolytic assays and isolation of major proteins/I. Moreno-Indias, Dodds A.W., Arguello A., et al.//BMC Veterinary Research. - 2012. - V. 91. - N 8. - P. 1-9.

113. Nürnberger, W. Preventive long-term intravenous immunoglobulin infusion in children with acute lymphatic leukemia. I. Anticomplementary activity of gamma globulin preparations is a function of the preparation and IgG concentration prior to infusions/W. Nürnberger, R. Willers, D. Körholz, et al.//Monatsschrift Kinderheilkunde. - 1988. -V. 136. - N 3. - P. 116-120.

114. Ong, G.L. Rabbit complement lysis tumor cells without massive C3 deposition/ G.L. Ong, P.B. Shah, M.J. Mattes//Immunol. Invest. - 1996. - V. 25. - N 3. - P. 215229.

115. Radosevich, M. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control and quality assurance/M. Radosevich, T. Burnouf//Vox Sang. - 2010.

- V. 98. - P. 12-28.

116. Ramasamy, I. Measurement of anticomplementary activity in therapeutic intravenous immunoglobulin preparations/I. Ramasamy, E. Tran, A. Farrugia// Biologicals: journal of the International Association of Biological Standardization. -1997. - V. 25. - N 1. - P. 87-92.

117. Rieben, R. Immunoglobulin M - enriched human intravenous immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation/R. Rieben, A. Roos, Y. Muizert, et al.//Blood. - 1999. - V. 93. - N 3. -P. 942-951.

118. Romer, J. Characterization of various immunoglobulin preparation for intravenous application. II. Complement activation and binding to Staphylococus Protein A/ J. Romer, P. Spath, F. Skvaril//Vox Sang. - 1982. - V. 42. - P. 74-80.

119. Rommel, F.A. Hemolytic complement in nonhuman primates/F.A. Rommel, D.W. Bendure, S.S. Kalter//Lab. Anim. Sci. - 1980. - V. 30. - N 6. - P. 1026-1029.

120. Sandberg, E. Collaborative study for establishment of human immunoglobulin biological reference preparation (BRP)/E. Sandberg//Pharmeuropa Special Issue Bio.

- 1996(1). - P. 49-69.

121. Sandberg, E. Collaborative study for establishment of human immunoglobulin European pharmacopoeia biological reference preparation batch 2/E. Sandberg,

A. Daas, M.E. Esposito-Farese//Pharmeuropa Special Issue Bio. - 2001(1). - P. 2742.

122. Sandberg, E. Collaborative study to establish human immunoglobulin BRP batch 3 and human immunoglobulin (molecular size) BRP Batch 1/E. Sandberg, M.-E. Behr-Gross, A. Daas//Pharmeuropa Bio. - 2006(1). - P. 37-48.

123. Sandberg, E. Calibration of the human immunoglobulin BRPs for ACA and molecular size (batch 1) and for Fc function and molecular size (batchs 1&2)/ E. Sandberg, A. Costanzo, A. Daas, K.-H. Buchheit//Pharmeuropa Bio&SN. - 2012. - P. 1-15.

124. Shirley, I. Anticomplementary activity of human immunoglobulin G/I. Shirley, Miekka, I. Gozze//Vox Sang. - 1975. - V. 29. - N 2. - P. 101-123.

125. Soler-Rodriguez, A.M. A new hemolytic assay for bovine serum complement and its application during experimental bovine anaplasmosis/A.M. Soler-Rodriguez, E. Romano, Y. Aranguren, et al.//Vet. Immunol. Immunopathol. - 1990. - V. 24. -N 4. - P. 347-360.

126. Soltis, R.D. The effect of heat inactivation of serum on aggregation of immunoglobulin's/R.D. Soltis, D. Hasz, M.J. Morris, et al.//Immunology. - 1979. -V. 36. - N 1. - P. 37-45.

127. Stefanski, V. A new quantitative assay for the determination of complement activity/V. Stefanski, H.G. Ruppel//Immunol. Lett. - 1991. - V. 30. - N 1. - P. 1-5.

128. Stephan, W. Undegraded human immunoglobulin for intravenous use/W. Stephan// Vox Sang. - 1975. - V. 28. - N 6. - P. 422-437.

129. Stephan, W. Beta-propiolactone as a sterilizing agent in the manufacture of intravenous immunoglobulin preparations/W. Stephan, H. Dichtelmüller// Arzneimittel-Forschung. - 1983. - V. 33. - N 9. - P. 1230-1231.

130. Tanaka, K. A chromatographic method for the production of a human immunoglobulin G solution for intravenous use/K. Tanaka, E. Sawatani, E.M. Shigueoka, et al.//Brazilian Journal of Medical and Biological Research. -1998. - V. 31. - N 11. - P. 1375-1381.

131. Tanaka, S. Assay of classical and alternative pathway activities of murine complement using antibody-sensitized rabbit erythrocytes/S. Tanaka, T. Suzuki, K. Nishoka//J. Immunol. Methods. - 1986. - V. 86. - N 2. - P. 161-170.

132. Tao, M.H. Structural features of human immunoglobulin G that determine isotype-specific differences in complement activation/M.H. Tao, R.I. Smith, S.L. Morrison//J. Exp. Med. - 1996. - V. 183. - P. 2343-2348.

133. Tsugikazu, T. A New Intact Immunoglobulin for Intravenous Use Stabilized by Chemically Modified Gelatin Derivatives/T. Tsugikazu, I. Kazuyo, S. Tohru//Vox Sang. - 1986. - N 51. - P.81-86.

134. Uemura, Y. Anticomplementary activity test for intravenous immunoglobulin preparation/Y. Uemura, Y. Hirao, K. Takechi, et al.//Journal of the Japan Society of Blood Transfusion. - 1990. - V. 36. - N 3. - P. 411-417.

135. USP 38-NF33: General Chapters <1225> Validation of Compendial Procedures// The United States Pharmacopeial Convention. - P. 1445-1450. [Электронный ресурс] URL: http://www.uspnf. com/uspnf/pub/index?usp=3 8&nf=33&s=1 &official On=August 2015 (дата обращения: 21.08.2015).

136. Van Dam, A.P. Formation of C3-IgG complexes in serum by aggregated IgG and by non-immunoglobulin activators of complement/A.P. Van Dam, C.E. Hack// Immunology. - 1987. - V. 61. - N 2. - P. 105-110.

137. Vivanco-Martinez, F. Chemical modification of carboxyl groups in human Fc gamma fragments: structural role and effect on the complement fixation/F. Vivanco-Martinez, R. Bragado, J.P. Albar, et al.//Molecular Immunology. - 1980. - V. 17. -N 3. - P. 327-336.

138. Wadsworth, C. Some characteristics of aggregates of IgG and plasma proteins in heat-treated factor VIII concentrates/C. Wadsworth, L.A. Hanson, H. Kjellman, et al.//Blut. - 1989. - V. 58, - N 3. - P. 133-141.

139. Waldesbuhl, M. Anticomplementary activity of gamma G-immunoglobulins and of their subunits/M. Waldesbuhl, R. Allan, A. Meylan, et al.// Immunochemistry - 1970. - V. 7. - N 2. - P. 185-197.

140. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization: forty-third report. - Geneva, 1992; WHO Technical Report Series 840. [Электронный ресурс] URL: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO TRS 840.pdf (дата обращения: 21.03.2014).

141. World Health Organization Expert Committee on biological standardization. Recommendations for the preparation, characterization and establishment of international and other biological reference standards// WHO Technical Report Series 932, annex 2. - Geneva, 2004. - P. 73-131.

142. WHO manual for the establishment national and other secondary standard for vaccines//World Health Organization the Department of Immunization, Vaccines and Biological. - Geneva, 2011. - P. 228.

143. Yap, P.L. Applications of intravenous immunoglobulin/P.L. Yap//The Malaysian journal of pathology. - 1990. - V. 12. - N 1. - P. 1-10.

144. Zang XX. Molecular structure alteration of IgG increased anticomplementary activity of intravenous immunoglobulin/XX. Zang, Y. Sun, F. Shen, et al.//Acta pharmacologica Sinica. - 1995. - V. 16. - N 5. - P. 415-419.

145. Complement Immunoassay Products. [Электронный ресурс] URL: http://www.thebindingsite.com/complement (дата обращения: 21.03.2014).

146. Plasma Economics: Concept of Plasma Market Driver. [Электронный ресурс] URL: http://marketingresearchbureau.com/plasma-industry/plasma-economics-concept-of-plasma-market-driver/ (дата обращения: 21.03.2014).