Моделирование и оптимизация биотехнологических процессов производства вакцины холерной бивалентной химической таблетированной тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Задохин, Сергей Николаевич

• Задохин, Сергей Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Задохин, Сергей Николаевич

Содержание

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Технология получения холерной химической вакцины и математическое моделирование процессов

микробиологического синтеза

1.1.1 Технология получения холерной химической вакцины

1.1.2 Математическое моделирование процессов микробиологического синтеза

1.2 Обзор технологий и аппаратурного оформления

процессов изготовления твердых лекарственных форм

1.2.1 Таблетированные вакцины

1.2.2 Прямое прессование и гранулирование в технологиях твердых лекарственных форм

1.2.3 Вспомогательные вещества для формирования

твердых лекарственных форм

1.2.4 Оборудование для нанесения покрытий на таблетки

1.2.5 Виды пленочных покрытий и особенности их нанесения

на таблетки

1.3 Заключение по обзору литературы

2 Экспериментальная часть

2.1 Материалы и методы исследований

2.1.1 Материалы

2.1.2 Методы исследований

2.1.2.1 Биологические методы

2.1.2.2 Физико-химические, физические и биохимические

методы

2.1.2.3 Статистическая обработка результатов

2.2 Результаты исследований и их обсуждение

2.2.1 Математическое моделирование процессов микробиологического синтеза протективных антигенов холерного вибриона

2.2.1.1 Модель процесса синтеза О-антигена Vibrio cholerae

М-41 Огава

2.2.1.2 Модель процесса синтеза токсина и О-антигена

Vibrio cholerae 569В Инаба

2.2.1.3 Разработка программ для ЭВМ

2.2.1.4 Апробация результатов моделирования при культивировании Vibrio cholerae М-41 Огава и Vibrio cholerae 569В Инаба

2.2.2 Совершенствование процессов изготовления твердой лекарственной формы вакцины холерной бивалентной химической таблетированной

2.2.2.1 Проведение исследований по гранулированию компонентов холерной химической вакцины

2.2.2.1.1 Оценка возможности применения метода гранулирования в псевдоожиженном слое с

существующим компонентным составом таблеточной смеси

2.2.2.1.2 Разработка нового состава вспомогательных веществ и экспериментальное обоснование оптимальных технологических параметров проведения влажной грануляции

в псевдоожиженном слое

2.2.2.2 Выбор оптимальных технологических режимов

нанесения пленочного покрытия

2.2.3 Характеристика холерной вакцины, полученной по разработанным технологическим решениям

3 Выводы

4 Список использованных источников

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование и оптимизация биотехнологических процессов производства вакцины холерной бивалентной химической таблетированной»

Введение

Актуальность темы.

В XXI веке холера продолжает оставаться болезнью вызывающей эпидемии и крупные вспышки, преимущественно, в азиатских и африканских странах. Установлено, что с 2003 по 2012 год в мире зарегистрировано 2269248 больных холерой в 109 странах мира [59].

Однако, масштабная вспышка холеры в 2010 году на Доминиканской Республике и Республике Гаити позволяет сделать вывод о расширении ее ареала. Данное обстоятельство во многом объясняется межконтинентальными, меж- и внутригосударственными заносами возбудителя холеры [67]. В полной мере это относится и к России, где ежегодно выделяют бактерии Vibrio cholerae OI и 0139 серогрупп из объектов окружающей среды и фиксируют случаи заноса инфекции из других стран [50]. Различные виды и объемы миграции населения через 236 международных пунктов пропуска через Государственную границу Российской Федерации определяют существование реальной угрозы завоза холеры всеми видами международного транспорта на любую административную территорию России [59].

Вакцинация против холеры остается наиболее действенным способом ее специфической профилактики. Национальная холерная химическая вакцина производства института «Микроб» не менее эффективна, чем ее зарубежные аналоги [46, 121]. Производство данной вакцины состоит из ряда биотехнологических этапов, определяющим из которых является культивирование производственных штаммов холерных вибрионов с целью получения их антигенов. Общепризнано, что использование методов математического моделирования позволяет оптимизировать работу действующих ферментационных установок [10]. Математическому описанию процессов выращивания микроорганизмов и биосинтеза продуктов посвящено достаточно большое количество исследований, изложенных в работах Бирюкова В.В, Кантере

B.М., Уэбба Ф.Ч., Кафарова В.В., Винарова А.Ю., Гордеева JI.C., Перта

C.Дж., Васильева H.H., Амбросова В.А., Складнева A.A. и ряда других. Между тем работ, посвященных математическому описанию процессов биосинтеза протективных антигенов холерных вибрионов, нам обнаружить не удалось. Поэтому исследования, направленные на разработку математических моделей накопления протективных антигенов холерных вибрионов, являются актуальными.

Холерная вакцина представляет собой смесь лиофилизированных холе-рогена-анатоксина и О-антигенов, полученных из инактивированных формалином бульонных культур холерных вибрионов 01 серогруппы - V. cholerae 569В классического биовара серовара Инаба и V. cholerae М-41 классического биовара серовара Огава. В качестве вспомогательных веществ используются следующие наполнители: сахароза, крахмал, тальк, кальций стеарат. Таблетка покрыта кишечно-растворимой оболочкой из целлацефата (ацетил-фталилцеллюлозы) [15].

Используемый в настоящее время способ получения готовой лекарственной формы вакцины методом прямого прессования требует усовершенствования в связи с большими потерями (от 10 до 30 %) таблеточной смеси, возникающими из-за различий в плотности используемых компонентов.

Устранить указанные изъяны возможно предварительным гранулированием таблеточной смеси [69, 93, 112]. Кроме того, к недостаткам состава фармацевтической композиции холерной химической вакцины можно отнести повышенное содержание стеарата кальция (до 6 %) и талька (до 6 %), хотя Государственная Фармакопея (издание 11 выпуск 2) рекомендует содержание данных компонентов не более 1 и 3 % для стеарата кальция и талька соответственно.

От правильного выбора качественного и количественного состава вспомогательных веществ и технологических параметров процесса в наибольшей степени зависит эффективность процесса грануляции.

Одним из недостатков технологии изготовления таблетки является использование 5 % раствора целлацефата в ацетоне для нанесения покрытия. Согласно ГОСТа 2768-84 [7] ацетон является легковоспламеняющейся жидкостью, обладающей наркотическим действием, и работа с ним требует создания дополнительных условий (герметизация технологических процессов или использование мощного вентиляционного оборудования с целью удаления его паров) для обеспечения безопасного производства работ. Устранить данные недостатки можно использованием водных систем плёночных покрытий, которые нашли широкое применение в зарубежной фармацевтической промышленности [107]. Поэтому, проведение исследований по обоснованию возможности применения новых пленочных покрытий для готовой лекарственной формы холерной вакцины, лишенных вышеописанных недостатков, являются актуальными.

Цель и задачи исследования.

Цель работы - разработать математические модели процесса микробиологического синтеза протективных антигенов холерного вибриона, оптимизировать технологии грануляции компонентов вакцины холерной бивалентной химической таблетированной и нанесения покрытия на ее таблетку. Исходя из цели, были поставлены следующие задачи:

1. Разработать математические модели кинетики накопления О-антигена штамма V. ско1егае М-41 серовара Огава, а также О-антигена и токсина штамма V. ско1егае 569В серовара Инаба в ходе периодического процесса культивирования холерных вибрионов.

2. Апробировать результаты моделирования при производственном культивировании холерных вибрионов - продуцентов протективных антигенов.

3. Определить технологические показатели (форма и размер частиц, распределение размера частиц, насыпная плотность, сыпучесть (текучесть), остаточная влажность, коэффициенты сжимаемости и Хауснера, угол есте-

ственного откоса) лиофилизатов холерогена-анатоксина штамма V. ско1егае 569В серовара Инаба, О-антигена штаммов V. скокгае 569В серовара Инаба и V. ско1егае М-41 серовара Огава.

4. Обосновать качественное и количественное содержание вспомогательных веществ в таблеточной смеси и оптимальные технологические параметры проведения этапа влажной грануляции компонентов вакцины холерной бивалентной химической таблетированной в псевдоожиженном слое.

5. Выбрать оптимальные технологические режимы нанесения пленочного покрытия на таблетку вакцины.

6. Оценить эффективность предложенных технологических решений в производстве вакцины холерной бивалентной химической таблетированной.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные математические модели адекватно описывают кинетику накопления О-антигена штамма V. ско1егае М-41 серовара Огава, а также О-антигена и токсина штамма V. ско1егае 569В серовара Инаба в процессе периодического культивирования микроба холеры.

2. Новый состав вспомогательных веществ (лактозы моногидрат - от 44,3 до 36,3; целлюлоза микрокристаллическая - от 44,3 до 36,3 массовых %) и гранулирование таблеточной смеси в псевдоожиженном слое снижает потери препарата при таблетировании с 10-30 % до 1 %.

3. Разработанная технология нанесения пленочного покрытия в аппаратах барабанного типа позволяет снизить экологическую нагрузку на окружающую среду и улучшить условия работы производственного персонала.

4. Готовая лекарственная форма холерной химической вакцины с новым составом вспомогательных веществ, приготовленная по оптимизированным технологиям гранулирования и нанесения пленочного покрытия на таблетку соответствует требованиям нормативной документации.

Научная новизна. Разработана математическая модель, адекватно описывающая кинетику синтеза протективных антигенов при периодическом

культивировании холерных вибрионов. При проведении теоретических и экспериментальных исследований получены результаты, позволяющие получить частное решение дифференциальных уравнений, описывающих кинетику синтеза протективных антигенов, и уточнить входящие параметры и величины в существующие решения указанных уравнений. Результаты моделирования позволили разработать алгоритм автоматического введения в культу-ральную среду основного источника углеводного питания (глюкозы) при культивировании V. скокгае М-41 серовара Огава и 569В серовара Инаба.

Впервые исследованы технологические показатели лиофилизатов холе-рогена-анатоксина штамма V. скокгае 569В серовара Инаба, О-антигена штаммов V. скокгае 569В серовара Инаба и V. скокгае М-41 серовара Огава.

Экспериментально обоснован новый состав вспомогательных веществ вакцины холерной бивалентной химической таблетированной. Впервые в технологии ее производства на стадии получения твердой лекарственной формы применен процесс влажной грануляции в псевдоожиженном слое и определены оптимальные параметры его проведения.

Впервые в технологии производства вакцины холерной бивалентной химической таблетированной использована система пленочного покрытия на водной основе и обоснованы технологические характеристики процесса нанесения покрытия на таблетку.

Новизна и приоритетность исследований подтверждена заявкой на выдачу патента на изобретение № 2014132179 от 05.08.2014 г. «Способ получения таблетированной формы холерной бивалентной химической вакцины».

Практическая значимость. Разработано программное обеспечение для моделирования периодического процесса культивирования холерных вибрионов - продуцентов протективных антигенов, позволяющее на основе кинетики накопления биомассы и целевых продуктов определять характеристики и условия процесса выращивания микроорганизмов.

Материалы исследований использованы при разработке программ для ЭВМ «Программа для расчета концентрации и скорости роста микроорганизмов и продуктов их биосинтеза в зависимости от концентрации субстрата» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012614773) и «Программа для расчета кинетики выделения двух продуктов биосинтеза, образующихся в процессе глубинного культивирования микроорганизмов» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2013617558).

По результатам исследований разработаны проекты изменений в фармакопейную статью предприятия ФСП Р N001465/01-220708 «Вакцина холерная бивалентная химическая, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», регламент производства № ПР 01898109-39-12 «Вакцина холерная бивалентная химическая, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», оформлены стандартные операционные процедуры и инструкции по эксплуатации оборудования.

Личный вклад соискателя. Личный вклад соискателя определяется непосредственным участием в обсуждении основной идеи диссертации и поиске наиболее эффективных путей для решения поставленных задач, а также в постановке экспериментов и обработке данных. Отдельные экспериментальные исследования выполнены совместно с к.б.н. Ливановой Л.Ф., к.м.н. Беляковой Н.И., к.б.н. Лобовиковой O.A., к.м.н. Шульгиной И.В., к.б.н. Кузнецовым О.С.

Апробация работы.

Результаты экспериментов докладывались на ежегодных научно-практических конференциях РосНИПЧИ «Микроб» (Саратов, 2012, 2013, 2014) и были представлены на конференциях «Математическое и компьютерное моделирование в биологии и химии. Перспективы развития» (Казань, 2012); «Биотехнология. Взгляд в будущее» (Казань, 2013); «Биотехнология: реальность и перспективы» (Саратов, 2013).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получено 2 свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, включающих в себя материалы и методы исследований, результаты исследований и их обсуждение, а также выводов, списка используемых литературных источников, включающего 180 наименований и приложений. Работа изложена на 182 страницах и иллюстрирована 35 рисунками, 21 таблицей.

Работа выполнена в ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» в рамках научно-исследовательских тем № 40-2-09 «Оптимизация технологических этапов производства МИБП и разработка новых препаратов для диагностики ООИ» (номер госрегистрации: 0120.0853923), № 48-2-14 «Разработка и внедрение в производство МИБП новых решений, направленных на повышение качества препаратов и эффективности технологических процессов» (номер госрегистрации: 01201457722) и «Разработка современных безопасных химических вакцин против холеры и создание универсальной технологии их производства», выполненной согласно распоряжению Правительства Российской Федерации № 1426-р от 02.10.2009 г. о выделении финансовых средств на проведение научно-исследовательских работ, направленных на разработку новых средств диагностики и профилактики тропических болезней.

1 Обзор литературы

1.1 Технология получения холерной химической вакцины и математическое моделирование процессов микробиологического синтеза

1.1.1 Технология получения холерной химической вакцины

Национальная холерная химическая вакцина выпускается в форме таблеток, содержащих активный компонент: смесь лиофилизированных холеро-гена-анатоксина и О-антигенов, полученных из инактивированных формалином бульонных культур холерных вибрионов 01 серогруппы - V. ско1егае 569В серовара Инаба и V. ско1егае М-41 серовара Огава, (от 6 до 19 массовых %) и вспомогательные вещества, массовые %: сахароза - от 57 до 38; крахмал - 27; тальк - от 4 до 6; кальция стеарат - от 4 до 6; кишечно-растворимое покрытие из целлацефата (ацетилфталилцеллюлозы) - от 2 до 4 [15].

Данная вакцина используется в качестве средства специфической профилактики холеры на территории России в соответствии с Приказом Минздрава России [63]. Схема иммунизации предусматривает однократную перо-ральную вакцинацию, при ее применении не требуется растворитель. Потребительская упаковка вакцины включает 70 человеко-доз, помещенных в 1 флакон объемом 200 см^, что существенно облегчает транспортирование с соблюдением требований «холодовой цепи».

Основными этапами технологического процесса приготовления холерной химической вакцины (рисунок 1) являются: изготовление питательных сред; культивирование V. ско1егае с целью получения антигенов; выделение иммуногенов; стерилизация растворов антигенов; лиофилизация антигенных

фракций; смешивание компонентов таблеточной смеси, ее прессование и * нанесение покрытия на таблетку [62].

-4-К ^ И * *

- т 1 н > я а ? 3 г »

,-....................................................................."V ..............*'....................................................-V....................................................................1 —...................................................."Х--V——-* Л

Рисунок 1 - Основные этапы технологического процесса приготовления холерной вакцины

Не вдаваясь в детали всех технологических операций, посчитали целесообразным более подробно рассмотреть ряд особенностей таких технологических этапов, как культивирование штаммов-продуцентов протективных антигенов, приготовления компонентов таблеточной смеси и нанесения покрытия на таблетку.

Для получения основных иммуногенов холерной вакцины было использовано свойство холерных вибрионов, заключающееся в выделении антигенов при их культивировании в культуральную среду [167].

Технология выращивания холерных вибрионов для получения вакцинных препаратов была разработана на рубеже 60-70-ых годов XX века. Она предусматривала периодическое культивирование данных микробов с дроб-

ной подачей в культуральную среду глюкозы в качестве основного источника энергетического питания, для корректировки уровня рН - подачу раствора аммиака [4, 47].

Исследователями было показано, что режимы аэрации-перемешивания при культивировании клеток V. cholerae - продуцентов иммуногенов холерной вакцины [44, 104, 105] должны соответствовать массопередаче кислорода на уровне от 2,2 до 3,1 г02/(дм7ч). Данное обстоятельство используется в производственном процессе.

Критерием окончания процесса культивирования, на основании ряда исследований [164, 165, 178], принято окончание экспоненциального этапа роста V. cholerae, так как в стационарном этапе выделение иммуногенов практически прекращается.

Данные технологические приемы позволяют получать компоненты холерной вакцины, однако неоптимальный, на наш взгляд, профиль подачи глюкозы в ряде случаев приводит либо к избыточному закислению культу-ральной среды - в случае ее избытка, либо, в обратном случае, к удлинению процесса (в ряде случаев к полному прекращению). Эти обстоятельства, как показывают данные литературы [159, 170, 172], негативно сказываются на накоплении иммуногенов.

Согласно способу получения пероральной химической вакцины [76] из культуральной жидкости холерного вибриона, обеззараженной с одновременной детоксикацией холерогена формалином, проводят раздельное выделение О-антигена осаждением сульфатом аммония между 0,2-0,35 единицы насыщения и холерогена-анатоксина между 0,35-0,80 единицы насыщения. Стерилизацию термостабильного О-антигена перед сублимацией ведут текучим паром при 98 °С 30 мин, а холерогена-анатоксина - микрофильтрацией. В полученных фракциях определяют содержание антигенов и конструируют таблетку. Для этого к определенному количеству антигенов добавляют в качестве наполнителя - сахар, крахмал, тальк, стеарат кальция и прессуют на

таблеточной машине. Нанесение ацидорезистентного покрытия из ацетил-фталилцеллюлозы производят в дражировочном котле.

С целью повышения специфической активности и эффективности защиты от заражения холерными вибрионами Огава, в вышеописанную вакцину было предложено ввести О-антиген холерного вибриона Огава, выделение и очистку которого проводят из культуральной жидкости типичного по свойствам штамма V. ско1егае Огава М41 осаждением сернокислым аммонием при 0,5 насыщения при рН 7,0±0,3 с последующим фракционированием между 0,3-0,4 насыщения при рН 6,8±0,1 и концентрацией белка (1,0±0,2) % [77]. Получение таблетки осуществляется аналогично патенту на изобретение РФ № 2080121. Данные способы реализованы в промышленной технологии коммерческой холерной химической вакцины.

Ее недостатками, как уже упоминалось выше, являются:

большие потери (от 10 до 30 %) таблеточной смеси, возникающими из-за ее плохой текучести и различий в насыпной плотности используемых компонентов;

повышенное содержание стеарата кальция (до 6 %) и талька (до 6 %), при рекомендованных Государственной Фармакопей [64] не более 1 % и 3 % соответственно;

использование 5 % раствора целлацефата в ацетоне для нанесения покрытия. Согласно ГОСТа 2768-84 [7] ацетон является легковоспламеняющейся жидкостью, обладающей наркотическим действием, и работа с ним требует создания дополнительных условий (герметизация технологических процессов или использование мощного вентиляционного оборудования с целью удаления его паров) для обеспечения безопасного производства работ.

1.1.2 Математическое моделирование процессов микробиологического синтеза

Основными параметрами, характеризующими процесс микробиологического синтеза являются:

Х- концентрация микроорганизмов;

5 - концентрация основного (лимитирующего) компонента питательной среды;

Р - концентрация целевого продукта (продуктов) [10].

Для составления математической модели, описывающей кинетику роста микроорганизмов и/или накопления целевых продуктов, больший интерес представляют кинетические параметры процесса культивирования, которые являются общеизвестными и достаточно широко описаны в научной литературе и монографических изданиях [10, 11, 17, 35, 40, 83, 106]. К ним относятся:

// - удельная скорость роста микроорганизмов (ч"1), которая характеризуется следующим выражением:

= (1.1)

X ш

?

где Qx - общая скорость роста микроорганизмов; - удельная скорость потребления субстрата:

«(1.2)

X хл

п

где - общая скорость утилизации субстрата. При этом знак «минус» в выражении (1.2) характеризует, что скорость утилизации положительна в случае уменьшения концентрации субстрата;

- удельная скорость образования целевого продукта, ч"1:

= (1-3)

Чр X Хек

?

где Qp — общая скорость образования целевого продукта.

Математическая модель процесса получения целевых продуктов, образующихся в процессе культивирования микроорганизмов - это система уравнений, решение которых обеспечивает нахождение кинетики X, 5 и Р. Упрощенно такая система выражается уравнениями материального баланса основных параметров процесса [10]:

Г

<

V

<Ж Ж

, 1 1 V ^ О-4)

— = -(—Их + — ЯрХ + ШьХ) к 7

Л Уу У

Ш 1 А'Х 1 Р\

где ^ - удельная скорость отмирания микроорганизмов; - общая скорость инактивации продукта метаболизма; и — экономические коэффициенты выхода биомассы и целевого продукта по субстрату соответственно; т5 - коэффициент поддержания жизнедеятельности культуры по субстрату.

При этом подчеркивается, что создание модели конкретного процесса требует выбора определенной формы зависимости для каждого параметра [10, 11,35].

Для математического описания биосинтеза продуктов предложено много различных моделей, которые можно разделить на три большие группы:

модели накопления продуктов, зависящие от удельной скорости роста; модели накопления продуктов, зависящие от потребления субстрата; модели накопления продуктов, как функция возраста популяции микроорганизмов.

Описать все уравнения, характеризующие кинетику синтеза продуктов микробиологического синтеза, в данной работе не представляется возможным, да и целесообразным, так как они подробно изложены Бирюковым В.В. [10].

. Мы позволили себе рассмотреть ряд примеров по моделированию процессов накопления целевых продуктов в периодических условиях культивирования микроорганизмов.

Казеевым И.В. [35] была разработана математическая модель процесса микробиологического синтеза рекомбинантного человеческого а2-интерферона микроорганизмами Escherichia coli SGK25/pIF TREN. Был рассмотрен случай, когда концентрация углеродного субстрата (он находится в избытке) не лимитирует скорость роста микроорганизмов и удельная скорость роста клеток определяется содержанием в среде растворенного кислорода. Автором подчеркивалось, что допущением при составлении модели было принятие условий идеального смешения культуральной жидкости в реакторе. Система уравнений выглядела следующим образом:

Г

dX

-= ¡л-Х

dt

^ = K,a{C-CL)-qcX (L5)

dt

О, если 0<i<7 Х~

q„--Кт ■ X1 .если t>7

Чг™(КР+Х)

V

где С - концентрация растворенного кислорода, г/л; С* - равновесная концентрация кислорода при парциальном давлении, г/л; К^а - коэффициент массопередачи по кислороду, ч"1; цс - скорость потребления кислорода клетками, ч"1; Цртах - удельная максимальная скорость образования продукта, ч"1; Кр и К,р - кинетические константы, г/л.

При этом:

Сь 1 М = М„--- ~ -

'Кс

Kc+CL ] + Р/ (1.6)

/л-Х

(1.7)

1

1 хс

где ¡л,

тах

максимальная удельная скорость роста микроорганизмов, ч ;

CL - текущая концентрация растворенной кислорода, г/л; Кс и К,с - кинетические константы, г/л; Р - концентрация белка в клетках, г/л; YXs - расходный коэффициент, г/г.

Результаты экспериментов выявили, что разработанная система дифференциальных уравнений и определенные кинетические коэффициенты удовлетворительно описывают процесс микробиологического синтеза ре-комбинантного белка в клетках Е. coli на сложнокомпонентных средах [35].

Гордеевой Ю.Л. с соавт., при анализе «результатов моделирования процесса микробиологического синтеза в периодических условиях функционирования» [21] утверждается, что «для любых заданных начальных условий (концентраций субстрата, микробной массы, продукта) показатели процесса по его завершении всегда носят однозначный характер» [21]. При этом, для моделирования применено уравнение, широко используемое при описании кинетики получения молочной кислоты:

насыщения продукта, г/л; Кт - константа насыщения субстрата, г/л; К, - константа ингибирования, г/л; Р - концентрация продукта, г/л; 5 - концентрация субстрата, г/л.

Яоеуа О. е1 а1. [171] предложена модель микробиологического синтеза фитазы, продуцируемой клетками Е. соИ ВЬ21(БЕЗ)рРЬу1109 при их периодическом культивировании с подпиткой глюкозой:

(1.8)

где /лт - максимальная удельная скорость роста, ч"1; Рт - константа

<

V

ii --НУх~—Ух

ii ~9*Ух+у(У^ -У*)

ii -ЯлУх+уУл

ii О -ЧрУх +рУр

ж = -Я,юУх+кА™оо-

с/У _ Л ~ 0.

(1.9)

■ М? )-IV

ДО/ у

где ух — концентрация биомассы, г/л; концентрация глюкозы, г/л; уА - концентрация ацетата, г/л; уР - концентрация фитазы, г/л; м>оо - содержание растворенного кислорода, %; /л - удельная скорость роста микроорганизма, ч" Я а, Чр, Чйо - удельные скорости утилизации глюкозы, накопления ацетата и фитазы, потребления кислорода соответственно, ч"1; Кьа - коэффициент массопередачи по кислороду, ч"1; Q- удельная скорость подачи субстрата, ч" '; V - объем биореактора, л; у5/„ - концентрация подаваемой глюкозы, г/л; ^эо* - равновесная концентрация кислорода, %.

При формулировании модели Яоеуа О. е1 а1. [171] были сделаны следующие допущения:

биореактор является ректором идеального смешения; реологические свойства культуральной среды в реакторе остаются постоянными в течение всего процесса;

глюкоза потребляется в основном окислительно;

неисследуемые параметры (температура, рН и другие) являются оптимальными в ходе всего процесса;

синтез фитазы рассматривается как одна ферментативная реакция;

ч

изменения скоростей роста микроорганизма, накопления ацетата и фи-тазы, потребления субстратов не изменяют элементного состава биомассы.

Решение предложенной системы уравнений позволило разработать алгоритм управления процессом культивирования по таким параметрам, как скорость подачи глюкозы, концентрация растворенного кислорода в зависимости от концентрации ацетата [171].

Исследователями разработана математическая модель периодического и периодического с подпиткой термоиндуцированных (под действием теплового шока) процессов получения L-глутаминовой кислоты микроорганизмами Corynebacterium glutamicum 2262, при этом создано программное обеспечение для моделирования процессов производства, позволяющее на основе известной кинетики определять основные параметры и условия ведения культивирования С. glutamicum 2262, а также проводить идентификацию кинетических параметров модели [60, 61, 143]. Было подчеркнуто, что допущением при составлении модели было принятие условий идеального смешения культуральной жидкости в реакторе. В предложенной модели уравнения для роста клеток базируются на закономерности Моно, а уравнения, описывающие изменения концентраций глюкозы и продуктов метаболизма (глутамата и лактата), - на основе расходных коэффициентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Задохин, Сергей Николаевич, 2014 год

4 Список использованных источников

1. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий [Текст] / Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский - М.: Наука, 1971.-282 с.

2. Алексеев, К.В. Связывающие вещества и технологические характеристики пролонгированной лекарственной формы дилепта [Текст] / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, Н.В. Тихонова // Фармация. - 2014. - № 2. - С. 3537.

3. Алешина, Ю.А. Получение препаратов О-антигенов Vibrio chol-

erae для производства холерных химических вакцин [Текст]: дис..... канд.

биол. наук / Ю.А. Алешина - Саратов, 2013. - 140 с.

4. Алтухов, М.В. Реакторная установка для культивирования микроорганизмов глубинным методом [Текст] / М.В. Алтухов, Г.А. Никитин, Н.Ф. Филлипов // Проблемы особо опасных инф. - 1969. - Вып. 2. - С. 192.

5. Анурова, М.Н. Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / М.Н. Анурова- М., 2008. - 27 с.

6. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях [Текст] / И.П. Ашмарин, A.A. Воробьёв - М.: Медицина, 1962. - 180 с.

7. Ацетон технический. Технические условия [Текст]: ГОСТ 276884. -Введ. 01.07.1985. -М.: ИПК Издательство стандартов. - 1984.

8. Advantia® - системы пленочного покрытия на водной основе для твердых лекарственных форм, витаминов и БАД [Текст] // Фармацевтическая отрасль,-2011.-№ 1(24).-С. 50-56.

9. Барышникова, М.А. Состав и технология таблеток амиронина и

галавита [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / М.А. Барышникова - М.,

2008.-27 с.

10. Бирюков, В.В. Основы промышленной биотехнологии [Текст]: учеб. пособие для вузов / В.В. Бирюков - М.: КолосС, 2004. - 296 с.

11. Бирюков, В.В. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза [Текст] /В.В. Бирюков, В.М. Кантере - М.: Наука, 1985.-292 с.

12. Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенно-сти (опасности) [Текст]: Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.1285-03. - Введены Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 15 апреля 2003 г. № 42. - М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 2004.

13. Блынская, Е.В. Обоснование состава и технологии изготовления пеллет тамсулозина с модифицированным высвобождением [Текст] / Е.В. Блынская, В.К. Алексеев, H.A. Уваров, Е.Е. Лазарева // Человек и лекарство: Сборник Материалов XIX Российского национального конгресса (тезисы докладов) / М., 2012. - С. 472-473.

14. Борисенко, А. Компактирование порошков - альтернатива гранулированию в псевдоожиженном слое [Текст] / А. Борисенко // Промышленное обозрение. - 2008. - №5 (10). - С. 58.

15. Вакцина холерная бивалентная химическая, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой [Текст]: Стандарт качества лекарственного средства. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0020-0020-08. - Введ. 21.11.08 г.

16. Вакцина чумная живая, таблетки для рассасывания [Текст]: Инструкция по применению вакцины чумной живой, таблеток для рассасывания JICP-008997/09-091109. - Утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 01.10.07 г.

17. Васильев, H.H. Моделирование процессов микробиологического синтеза [Текст] / H.H. Васильев, В.А. Амбросов, A.A. Складнев - М.: Лесная промышленность, 1975.-341 с.

18. Гаврилов, A.C. Методологические аспекты оптимизации биосинтеза субстанций и конструирования составов твердых лекарственных форм

[Текст]: автореф. дис.....докт. фарм. наук / A.C. Гаврилов - Пермь, 2004. - 44

с.

19. Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарств [Текст] В 2 т. Т.1 / В.П. Георгиевский - Харьков: ООО «РИРЕГ», 1996. - 749 с.

20. Голяк, Ю.А. Разработка состава капсулированной лекарственной формы измельченной травы пустырника [Текст] / Ю.А. Голяк, О.М. Хишова // Вестник фармации. - 2006. - № 3(34). - С. 1-7.

21. Гордеева, Ю.Л. Моделирование периодического процесса микробиологического синтеза с нелинейной кинетикой роста микроорганизмов [Текст] / Ю.Л. Гордеева, Ю.А. Ивашкин, Л.С. Гордеев // Вестник АГТУ. Серия: Управление, вычислительная техника и автоматика. - 2011. - № 1. - С. 37-42.

22. Гордиенко, М.Г. Исследование и оптимизация процесса инкапсуляции лекарственного вещества в полимерную оболочку в аппарате псевдо-ожиженного слоя [Текст] / М.Г. Гордиенко, Ю.В. Маковская, А.О. Касимова, Н.В. Меныиутина // Вестник МИТХТ. - 2010. - Т. 5, №1. - С. 93-97.

23. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_Vievv.aspx?idReg=5285&isQld=l&t=c6dac7a9-022a-440f-bl5e-733ble5509db (дата обращения 10.03.2014).

24. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://grls.rosminzdrav.ru/Grls View.aspx?idReg=35845&is01d=l&t:=13229e53-614f-4cd4-8495-1 c64751340e9 (дата обращения 10.03.2014).

25. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls View.aspx?idReg=:739&isOld=l&t=ed011 аОа-17e7-4185-b35f-07281a7b56ffl (дата обращения 10.03.2014).

26. Дмитриева, Е.В. Разработка технологии получения твердой лекарственной формы рамиприла [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук /

Е.В. Дмитриева - М., 2012. - 24 с.

27. Емшанова, C.B. Оптимизация состава и технологии препарата би-сакодил таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг [Электронный ресурс] / C.B. Емшанова, С.А. Битная // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 3. - Режим доступа: http://\\^\w.phanTtiournaLru/articles/stati/tabletki-pokrvitvàe-kishechnorastvonmoi-obolochkoi-3-mai-2013 (дата обращения 20.03.2014).

28. Еремин, С.А. Повышение эффективности процесса культивирования производственных штаммов Vibrio cholerae - продуцентов протектив-ных антигенов в производстве вакцины холерной химической таблетирован-ной [Текст] / С.А. Еремин, A.B. Комиссаров, Л.Ф. Ливанова и др. // Холера и патогенные для человека вибрионы: Материалы совещания специалистов Ро-спотребнадзора (5-6 июня 2013 г.) / Ростов-на-Дону: Дониздат, 2013, Вып. 26. - С. 226-228.

29. Жуйкова, H.H. Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм [Текст]: дис.....канд.

фарм. наук / H.H. Жуйкова - М., 2009. - 127 с.

30. Заднова, С.П. Изучение продукции основных факторов патоген-ности и иммуногенности различными штаммами Vibrio cholerae при их культивировании в производственных условиях [Текст] / С.П. Заднова, O.A. Во-

лох, И.М. Крепостнова и др. // Проблемы особо опасных инф. - 2007. -Вып.93. - С. 51-55.

31. Зуев, А.П. Оптимизация состава и технологии таблеток-ядер пен-токсифиллина [Текст] / А.П. Зуев, C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Том 37(10). - С. 27-30.

32. Инструкция по эксплуатации GPCG 2 LabSystem (GPCG2_Master-l_BA01_vl.5ru) [Текст] // Glatt (Германия). - Арх. ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб». - 2012. - 305 с.

33. Иренчий, A.M. Разработка технологии сухого экстракта из побегов караганы колючей и лекарственных форм на его основе [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / A.M. Иренчий - СПб., 2005. - 24 с.

34. Иренчий, A.M. Выбор состава и способа гранулирования экстракта карашны колючей [Текст] / A.M. Иренчий, С.А. Минина // Материалы международной научно-практ. конф., посвященной 85-летию академии / СПб.: Изд-во СПХФА, 2004. - С. 174-176.

35. Казеев, И.В. Масштабирование процесса микробиологического синтеза рекомбинантных белков (на примере получения рекомбинантного

человеческого а2-интерферона) [Текст]: дис.....канд. техн. наук / И.В. Казеев

-М., 2009.- 150 с.

36. Карбовская, Ю.В. Разработка составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения в псевдоожиженном слое [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / Ю.В. Карбовская - СПб., 2010. - 26 с.

37. Карбовская, Ю.В. Сравнительное исследование кинетики уноса материала покрытия при нанесении оболочки на таблетки в аппаратах различных конструкции [Текст] / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - №5. - С. 36-38.

38. Кариева, Ё.С. Разработка технологий лекарственных препаратов интерферониндуцирующего и противовоспалительного действия [Текст]: автореф. дис.....докт. фарм. наук / Ё.С. Кариева - Ташкент, 2011. - 40 с.

39. Кариева, Ё.С. Сравнительное изучение некоторых характеристик субстанции и прессуемой массы рутана [Текст] / Ё.С. Кариева, Х.М. Юнусова, Н. Абдулладжанова // Фармацевтический вестник Узбекистана. -2007.-№ 1. - С.5-7.

40. Кафаров, В.В. Моделирование биохимических реакторов [Текст] / В.В. Кафаров, А.Ю. Винаров, JI.C. Гордеев - М.: Лесная промышленность, 1979.-268 с.

41. Качалина, Т.В. Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты [Текст]: автореф. дис. .... канд. фарм. наук / Т.В. Качалина - М., 2005. - 25 с.

42. Качалина, Т.В. Технологические особенности разработки таблеток эстифана - нового иммуностимулирующего препарата из травы эхинацеи пурпурной [Текст] / Т.В. Качалина, В.А. Стихии, В.Ф. Охотникова, Т.А. Се-нина // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - №4. - С. 37-39.

43. Кондрус, А.И. Оборудование для нанесения покрытий на таблетки [Текст] / А.И. Кондрус // Ремедиум. - 2006. - Март. - С. 64-65.

44. Космаенко О.М. Массообменные характеристики ферментаторов для выращивания культур холерного вибриона [Текст] / О.М. Космаенко, Н.Г. Тихонов, Г.П. Никитина // Иммунохимия и лабораторная диагностика особо опасных инф. - 1985. -№ 1. - С. 65-69.

45. Кувшинова, A.C. Моделирование процессов агломерирования и капсулирования дисперсных материалов в полимерные оболочки в тарельчатом грануляторе [Текст]: автореф. дис.....канд. техн. наук / A.C. Кувшинова

- Иваново, 2005. - 29 с.

46. Кутырев, В.В. Современное состояние научных исследований в области профилактики особо опасных инфекционных бактериальных инфекций [Текст] /В.В. Кутырев, З.Л. Девдариани, Л.В. Саяпина // Проблемы особо опасных инф. - 2006. - Вып. 2 (92). - С. 18-24..

47. Лавровская, В.M. Культивирование холерных вибрионов в условиях аэрации среды и изучение биологических свойств глубинных культур [Текст] / В.М. Лавровская, Е.В. Чибрикова, Л.Т. Караева и др. // Проблемы особо опасных инф. - 1969. - Вып. 3. - С. 179-183.

48. Лапин, Е.Д. Разработка математической модели процесса получения биогаза из жидких отходов бродильных производств [Текст] / Е.Д. Лапин, В.В. Белоусов, C.B. Желябовский // Сборник статей магистрантов / Тамбов: Издательство ТГТУ, 2007, Вып. 9. - С. 50-54.

49. Литвин, Е.А. Биотрансформация и фармакокинетика нового про-тивопаркинсонического препарата гимантана (экспериментальное исследование) [Текст]: автореф. дис.....канд. биол. наук / Е.А. Литвин - М., 2012. -

24 с.

50. Ломов, Ю.М. Эпидемиологическая обстановка по холере в мире, странах СНГ и России. Прогноз [Текст] / Ю.М. Ломов, Э.А. Москвитина // Проблемы особо опасных инф. - 2006. - Вып. 2(104). - С. 11-13.

51. Маковская, Ю.В. Моделирование процесса инкапсуляции в псев-доожиженном слое и прогнозирование качества покрытий [Текст]: автореф. дис.....канд. техн. наук / Ю.В. Маковская - М., 2011. - 20 с.

52. Махмуджанова, К.С. Оптимальный гранулометрический состав гранул таблеточной массы и качество таблеток [Текст] / К.С. Махмуджанова, Н.М. Ризаева // Фармацевтический журнал. - 2005. - №4. - С.33-35.

53. Медведева, Т.М. Препараты на основе экстрактов липы: получение и фармакологическая активность [Текст] / Т.М. Медведева, В.В. Сорокин, И.Е. Каухова, В.Ц. Болотова // Фармация. - 2011. - №7. - С. 34-36.

54. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям [Текст]: Методические указания МУК 4.1/4.2.588-96 -Утв. первым заместителем Председателя Государственного комитета санитарно-эпидемиологического надзора Российской Федерации 31.10.96 г. - М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998.

55. Михаевич, Е.И. Исследование возможности создания лекарственной формы цифетрелина для перорального применения [Текст] / Е.И. Михаевич, Н.П. Яворская, И.С. Голубева и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2012 г. - Том 11(1). - С.3-6.

56. Михаевич, Е.И. Биофармацевтическая характеристика цифетрелина как потенциального противоопухолевого препарата [Текст]: автореф. дис.....канд. биол. наук / Е.И. Михаевич - М., 2012. - 25 с.

57. Могилюк, В. Практические аспекты трансфера технологии производства таблеток: влажная грануляция в псевдоожиженном слое [Текст] / В. Могилюк, Е. Резцов // Фармацевтическая отрасль. - 2010. - № 5(22). - С. 84-88.

58. Могилюк, В.В. Пероральные кишечнорастворимые лекарственные формы [Электронный ресурс] / В.В. Могилюк // Провизор (электронный журнал). - 2009. - Вып. 06. - Режим доступа: htt р: //уу-^'уч7 ■provisor.com.ua/archive/2009/Тчт 0 6. р k 1 f_069.php?pa rtc о d е = 12 5 & art_ code=7136 (дата обращения 12.12.2013).

59. Москвитина, Э.А. Характеристика эпидемиологической обстановки по холере в мире (2003-2012 гг.) и прогноз на 2013 г. [Текст] / Э.А. Москвитина, А.Б. Мазрухо, O.JI. Адаменко и др. // Проблемы особо опасных инф,-2013.-Вып. 1.-С. 11-17.

60. Нижегородова, Т.А. Исследование процессов микробиологического синтеза в условиях теплового шока (на примере получения L-глутаминовой кислоты) [Текст]: автореф. дис.....канд. техн. наук / Т.А. Нижегородова - М., 2007. - 18 с.

61. Нижегородова, Т.А. Математическое моделирование производства L-глутаминовой кислоты [Текст] / Т.А. Нижегородова, Е.В. Гусева, Н.В. Меныиутина и др. // Известия ВУЗов. Сер. Химия и химическая технология. - 2007. - Т. 50(10). - С. 93-98.

62. Никифоров, A.K. Разработка научно-прикладных направлений совершенствования иммунобиологических препаратов для профилактики холеры и бешенства [Текст]: дис.....докт. биол. наук / А.К. Никифоров - Саратов, 2014.-309 с.

63. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям [Электронный ресурс]: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 31 января 2011 г. № 51н. - Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4092137/ (дата обращения 10.08.2012).

64. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье [Текст]: Государственная Фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Вып. 2. - М.: Медицина. - 1990. - 385 с.

65. Одуладжа, Д.О. Разработка технологии лекарственных препаратов из корневищ сабельникова болотного [Текст]: автореф. дис..... канд.

фарм. наук / Д.О. Одуладжа - СПб., 2008. - 26 с.

66. Озеренко, O.A. Моделирование процессов периодического культивирования микроорганизмов [Текст]: дис.....канд. биол. наук / O.A. Озеренко - Щелково, 2004. - 109 с.

67. Онищенко, Г.Г. Специфическая профилактика холеры в современных условиях [Текст] / Г.Г. Онищенко, В.В. Кутырев, Т.Н. Щуковская и др. // Проблемы особо опасных инф. - 2011. - Вып. 1(107). - С. 5-12.

68. Особенности производства лекарств [Текст] // Промышленное обозрение. - 2008. - № 4(9). - С. 36-38.

69. Палечкин, A.B. Разработка технологии гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / A.B. Палечкин - СПб., 2009. - 29 с.

70. Палечкин, A.B. Использование новых вспомогательных веществ в технологии твердых лекарственных форм на основе лекарственного расти-

тельного сырья [Текст] / A.B. Палечкин,. Е.В. Флисюк, М.А. Буракова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 59-ой региональной конф. / Пятигорск, 2004. - С. 106-107.

71. Пат. 2076735 Российская Федерация, МПК А61К39/00, C12N15/00. Живая рекомбинантная вакцина гепатита В на основе вируса осповакцины для перорального применения и способ ее получения [Текст] / Муратов П.Ю., Сандахчиев JI.C., Дмитриев И.П. и др.; заявитель и патентообладатель ГНЦВБ «Вектор». - № 94010320/14; заявл. 23.03.1994; опубл. 10.04.1997.

72. Пат. 2311924 Российская Федерация, МПК А61К 39/205. Вирус-вакцина против бешенства для оральной иммунизации диких плотоядных животных и способ ее изготовления [Текст] / Хрипунов Е.М., Евсеева С.Д., Жестерев В.И. и др.; заявитель и патентообладатель ГНУ ВНИИ ветеринарной вирусологии и микробиологии. - № 2005138318/13; заявл. 09.12.2005; опубл. 20.06.2007.

73. Пат. 2145878 Российская Федерация, МПК А61К47/36, А61К9/20, A61J3/10, А61К47/36, А61К47:12, А61К31:21. Антиангинальное лекарственное средство и способ его получения [Текст] / Гаврилов A.C., Виноходова Е.В., Буткарева Л.И.; заявитель и патентообладатель Акционерное общество. открытого типа «УРАЛБИОФАРМ». - № 97106161/14; заявл. 16.04.1997; опубл. 27.02.2000.

74. Пат. 2159128 Российская Федерация, МПК А61К39/106, C12N1/20. Оральная химическая вакцина против холеры [Текст] / Громова О.В., Джапаридзе М.Н., Дятлов И.А. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб». - № 2000104378/13; заявл. 24.02.2000; опубл. 20.11.2000.

75. Пат. 2302259 Российская Федерация, МПК А61К39/285, А61К39/29, C12N15/79, А61Р31/12. Набор таблетированной живой рекомби-

нантной оральной бивакцины против натуральной оспы и гепатита В и способ вакцинации с использованием указанного набора [Текст] / Сергеев А.Н., Плясунов И.В., Сандахчиев JI.C. и др.; заявитель и патентообладатель ГНЦВБ «Вектор». -№ 2005104850/15; заявл. 22.02.2005; опубл. 10.07.2007.

76. Пат. 2080121 Российская Федерация, МПК А61К39/00. Способ производства вакцины для профилактики холеры [Текст] / Анисимов П.И., Адамов А.К., Джапаридзе М.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб». - № 4501686/13; заявл. 28.10.1988; опубл. 27.05.1997.

77. Пат. 2076734 Российская Федерация, МПК А61К39/00, А61К35/76. Способ получения пероральной химической вакцины [Текст] / Джапаридзе М.Н., Наумов A.B., Мелещенко М.В., Никитина Г.П.; заявитель и патентообладатель Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб». -№ 93034443/14; заявл. 01.07.1993; опубл. 10.04.1997.

78. Пат. 2290949 Российская Федерация, МПК А61К 39/285, А61Р 31/20. Способ получения вакцины оспенной эмбриональной живой таблети-рованной [Текст] / Терентьев А.И., Подкуйко В.Н., Пастушенко С.Б. и др.; заявитель и патентообладатель Вирусологический центр НИИ Микробиологии Министерства обороны Российской Федерации. - № 2005114600/15; заявл. 13.05.2005; опубл. 10.01.2007.

79. Пат. 2123331 Российская Федерация, МПК А61К9/20, А61К39/165. Способ получения живой коревой вакцины [Текст] / Сандахчиев JI.C., Попов В.Ф., Махлай A.A. и др.; заявитель и патентообладатель Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». - № 96106117/14; заявл. 28.03.1996; опубл. 20.12.1998.

80. Пат. 2195932 Российская Федерация, МПК А61К31/21, А61К9/20, A61J3/10, А61Р9/10. Способ получения антиангинального лекарственного средства [Текст] / Гаврилов A.C.; заявитель Завод медицинских препаратов

Уралмедфарм патентообладатель Гаврилов Андрей Станиславович. - № 2000123653/14; заявл. 18.09.2000; опубл. 10.01.2003.

81. Пат. 2217243 Российская Федерация, МПК В05С9/04. Способ нанесения покрытия на таблетки и устройство для его осуществления [Текст] / Вальтер К.Т., Найдлингер М.А.; заявитель и патентообладатель АЕРОМА-ТИК-ФИЛЬДЕР АГ. - № 2001117863/12; заявл. 15.12.1999; опубл. 27.11.2003.

82. Пат. 2242246 Российская Федерация, МПК А61К39/12, А61Р31/12. Таблетированная живая рекомбинантная бивакцина «Реваке ВКТ» против натуральной оспы и гепатита В и способ ее получения [Текст] / Сергеев А.Н., Сандахчиев Л.С., Петрищенко В.А. и др.; заявитель и патентообладатель Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». -№ 2002122340/13; заявл. 15.08.2002; опубл. 20.12.2004.

83. Перт, С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток [Текст] / С.Дж. Перт. -М.: Мир, 1978. - 331 с.

84. Петере, Х.Дж.В. Функциональные свойства лактозы для сухой грануляции [Текст] / Х.Дж.В. Петере // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2009. - № 3. - С. 64-66.

85. Петухова, Н.М. Комплексная технология препаратов на основе

травы яснотки белой и яснотки пурпурной [Текст]: автореф. дис..... канд.

фарм. наук / Н.М. Петухова - СПб., 2009. - 28 с.

86. Плясунов, И.В. Клинические исследования вакцины против оспы на основе рекомбинантного штамма осповакцины b7,5S2-S у условиях двукратной оральной вакцинации [Текст] / И.В. Плясунов, A.A. Сергеев, Л.Н. Шишкина и др. // Проблемы особо опасных инф. - 2010. - Вып. 103. - С. 5155.

87. Плясунов, И.В. Клинические исследования рекомбинантной би-вакцины против оспы и гепатита В в условиях двукратной оральной вакцинации [Текст] / И.В. Плясунов, А.Н. Сергеев, A.A. Сергеев и др. // Вопр. ви-русол. -2006,-№2.-С. 31-35.

88. Проведение вакцинопрофилактики натуральной оспы [Текст]: Методические указания МУ 3.3.1.2044-06 - Утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 23.01.06 г. - М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 2006.

89. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник [Электронный ресурс] // Национальный фармацевтический университет, кафедра заводской технологии лекарств. - Режим доступа: http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication'chapterl4_l 0.html (дата обращения 15.01.2014).

90. Регистрационное удостоверение АКРИЛ-ИЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls View.aspx?idReg=1301&isQld=l&t=54635822-d421-45af-95el-lb844fe30dbe (дата обращения 18.02.2009).

91. Ризаева, Н.М. Выбор состава и разработка технологии таблеток глигисцин [Текст]: автореф. дис..... канд. фарм. наук / Н.М. Ризаева - Ташкент, 2009. - 20 с.

92. Родионова, Т.В. Гранулирование порошков на основе листьев боярышника и магния цитрата [Текст] / Т.В. Родионова, О.М. Хишова // Вестник фармации. - 2008. - № 4(42). - С. 1-8.

93. Рощин, Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств [Текст] / Н.И. Рощин-М.: Медицина, 1981.-288 с.

94. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) [Текст]. - Утв. Приказом Главного государственного санитарного врача СССР от 06.04.1973 г. № 1045-73. / Сборник важнейших официальных материалов по санитарным и противоэпидемическим вопросам: В семи томах. Том 2. В двух частях. Часть 2. - М.: Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора Российской Федерации, 1992.

95. Сергеев, A.A. Изучение реактогенности, безопасности и иммуно-генности рекомбинантной бивакцины против оспы и гепатита В на людях [Текст] / A.A. Сергеев, А.Н. Сергеев, В.А. Петрищенко и др. // Вопр. вирусол. -2004.-№5.-С. 22-26.

96. Сизяков, С.А. Разработка составов и технологии таблеток афоба-

зола [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / С.А. Сизяков - М., 2009. -

28 с.

97. Сизяков, С.А. Разработка состава и технологии таблеток афоба-зола методом влажного гранулирования [Текст] / С.А. Сизяков, JI.H. Грушевская, М.Е. Коночкина и др. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: Медицина. - 2008. - №4. - С. 20-24.

98. Сизяков, С.А. Разработка состава таблеток афобазола [Текст] / С.А. Сизяков, К.В. Алексеев, JI.H. Грушевская, Б.М. Пятин // Фармация. -2009.-№1.-С. 38-41.

99. Системы пленочного покрытия Aquarius Control [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ashland.com/Ashland/Static/Documents/ASi/PC 11842-

RU Aquarius Control_Russian.pdf (дата обращения 11.03.2014).

жим доступа: http://minz( (дата обращения 01.05.2013).

ru/docs/mzsr/regulation/61/Versiya

103. Токаев, Э.С. Технология продуктов спортивного питания [Текст]: учеб. пособие / Э.С. Токаев, Р.Ю. Мироедов, Е.А. Некрасов, A.A. Хасанов -М. : МГУПБ, 2010.- 108 с.

104. Ульянов, А.Ю. Совершенствование производства вакцины холерной бивалентной химической таблетированной [Текст]: дис..... канд.

биол. наук / А.Ю. Ульянов - Саратов, 2011. - 140 с.

105. Ульянов, А.Ю. Разработка биореактора и оценка возможности его использования в производстве холерной вакцины [Текст] / А.Ю. Ульянов, С.А. Еремин, Ю.Г. Васин и др. // Вестник Саратовского госагроуниверситета им. H.H. Вавилова. - 2011. - № 1. - С. 39-44.

106. Уэбб, Ф.Ч. Биохимическая технология и микробиологический синтез [Текст] / Ф.Ч. Уэбб. - М.: Медицина, 1969. - 630 с.

107. Флисюк, Е.В. Теоретические и экспериментальные основы процесса нанесения покрытий на твердые лекарственные формы [Текст]: дис... докт. фарм. наук / Е.В. Флисюк - СПб., 2006. - 418 с.

108. Флисюк, Е.В. Исследование процесса нанесения кишечно-растворимых покрытий на основе полиакрилатов на таблетки в псевдоожи-женном слое [Текст] / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. -2004,-№9.-с. 56-58.

109. Флисюк, Е.В. Исследование процесса нанесения покрытий на таблетки в аппаратах барабанного типа - «coater» [Текст] / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал . - 2004. - № 10. - с. 67-69.

110. Флисюк, Е.В. Исследование образования дефектов на поверхности таблеток при нанесении покрытия [Текст] / Е.В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - № 10. - С. 63-65.

111. Хишова, О.М. Таблетирование лекарственного растительного сырья [Текст]: монография / О.М. Хишова - Витебск, 2005. - 164 с.

112. Хишова, О.М. Разработка состава капсулированной лекарственной формы измельченной травы пустырника [Текст] / О.М. Хишова // Вестник фармации. - 2006. - № 3(34). - С. 1-7.

113. Хуснидинова, Н.М. Совершенствование технологии и биофармацевтические исследования таблеток коришпана и коралгина [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / Н.М. Хуснидинова - Ташкент, 2008. - 24 с.

114. Чернова, O.A. Разработка состава и технологии получения комбинированной лекарственной формы гиполипидемического действия [Текст] / O.A. Чернова, В.К. Алексеев, Е.В. Блынская // Человек и лекарство: Сборник Материалов XIX Российского национального конгресса (тезисы докладов)/М., 2012.-С. 437.

115. Шаблакова, А.Н. Исследования по разработке и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата триазавинина

[Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / A.C. Шаблакова - Пермь, 2013. -

25 с.

116. Шаблакова, A.C. Разработка твердых лекарственных форм противовирусного средства [Текст] / A.C. Шаблакова, О.Н. Чупахин, А.Ю. Петров и др. // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. - 2013. - Т.56(2). - С. 102-104.

117. Шарипова, С.Т. Разработка технологии и биофармацевтическое исследование сухого экстракта и таблеток сбора «Мелифлос» [Текст]: автореф. дис.....канд. фарм. наук / С.Т. Шарипова - Ташкент, 2012. - 23 с.

118. Шарипова, С.Т. Исследование в области подбора оптимального состава и технологии таблеток «Мелифлос» [Текст] / С.Т. Шарипова, Х.М. Юнусова, З.Х. Зуфарова и др. // Фармацевтический журнал. - 2011. - №4. -С.49-52.

119. Швецов, С.А. Математическое моделирование процесса приготовления таблетированной формы чумной живой вакцины [Текст] / С.А.

Швецов, H.A. Черкасов, A.B. Ежов и др. // Биомедицина. - 2011. - № 1. - С. 64-71.

120. Шимко, О.М. Влияние концентрации лактозы на технологические свойства травы лапчатки белой [Текст] / О.М. Шимко, О.М. Хишова // Вестник фармации. -2010.-№3(49).-С. 85-91.

121. Щуковская, Т.Н. Вакцинопрофилактика холеры: современное состояние вопроса [Текст] / Т.Н. Щуковская, JI.B. Саяпина, В.В. Кутырев // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика - 2009. - Вып. 2(45). - С. 62-67.

122. Akesson, М. Avoiding acetate accumulation in Escherichia coli cultures using feedback control of glucose feeding [Text] / M. Akesson, P. Hagander, J.P. Axelsson // Biotechnology and Bioengineering. - 2001. - Vol. 73. - P. 223230.

123. Akesson, M. Probing control of fed-batch cultures: Analysis and tuning [Text] / M. Akesson, P. Hagander, J.P. Axelsson // Control Engineering Practice. - 2001. - Vol. 9(7). - P. 709-723.

124. Ashland Specialty Ingredients. NUMBER 4842 [Electronic resource]. — Режим доступа: http:Z/m\'w.ashland.com/Ashland/Static//Documents/ASI/Pharmaceutical/PDS 484 2 AquaSolve and AquaSolve AS HPMCAS.pdf (дата обращения 11.03.2014).

125. Baudoux, M. Film Coating with Enteric Polymers from Aqueous Dispersions [Text] / M. Baudoux, J.P. Dechesne, L. Delattre // Pharm. Tech. Int. -1990. - Vol. 12(11). - P. 18-26.

126. Bianchini, R. Technology evaluation of aqueous enteric coating systems with and without insoluble additives [Text] / R. Bianchini, M. Resciniti, C. Vecchio//Drug Dev. Ind. Pharm. - 1991. - Vol. 17.-P. 1779-1794.

127. Bushra R., Enteric coating of ibuprofen tablets (200 mg) using an aqueous dispersion system [Text] / R. Bushra, M.H. Shoaib, N. Aslaml et al. // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 46 (1). - P. 99-107.

128. Chang, R.K. A comparison of rheological and enteric properties among organic solutions, ammonium salt aqueous solutions, and latex systems of some enteric polymers [Text] / R.K. Chang // Pharm. Technol. - 1990. - Vol. 10. -P. 62-70.

129. Coating Parameters for the Use of Acryl-EZE [Electronic resource]. -Режим доступа: http://www.colorcon.com/literature/marketing/mr/Delayed%20Release/Acryl-EZE/English/coating_params.pdf (дата обращения 11.03.2014).

130. Colorcon. Product Information Brochure. Acryl-EZE® [Electronic resource]. - Режим доступа: http://N\^ww.colorcon.com/Hterature/marketing/mr/Delayed%20Release/Acr\/l-EZE/English/Acrvl-EZE PIB_final.pdf (дата обращения 13.03.2013).

131. Colorcon. Product Information Brochure. Opadry® Enteric [Electronic resource]. - Режим доступа: http://wyvav.colorcon.com/literature/marketing/mr/'Delayed%20Release/öpadrv%2 0Enteric/Chinese/pib_opadrv_enteric_english_0710.pdf (дата обращения 13.03.2013).

132. Colorcon. Product Information Brochure. Nutrateric® [Electronic resource], - Режим доступа: http://www.colorcon.eom/literature/marketing/mr/Delaved%20Release./Nutrateric/ English/pi_nutrateric_prep_use_dr coat.pdf (дата обращения 13.03.2013).

133. Colorcon. Product Information Brochure. Sureteric® [Electronic resource]. - Режим доступа: http://www.colorcon.eom/literature/marketing/mr/Delayed%20Release/Sureteric/E nglish/77519%20CoIorcon%20Sureteric%20PIB rev3 06.30.10.pdf (дата обращения 13.03.2013).

134. Cunningham, C.R. One step aqueous enteric coating systems scale up evaluation [Text] / C.R. Cunningham, K.A. Fegley // Pharm. Technol. - 2001. -Vol. 25(11). -P. 36-44.

135. European Pharmacopoeia 7.0 [Text] / European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. - 2010.

136. Fegely, K.A. Preparation of an enteric dosage form with a water-dispersible acrylic film coating formulation [Electronic resource] / K.A. Fegely, J. Pollock, A. Zumpino, G. Reyes // reprint of poster presented at AAPS - October 2001, Colorcon, USA. - Режим доступа: http://www.colorcon.com/literature/marketing/mr/Delayed%20Release/Acryl-EZE/English/ads acrvleze_prep ent dos.pdf (дата обращения 10.02.2014).

137. Fegely, K.A. Preparation of Robust, Enteric Coated Dosage Forms Utilizing Acryl-EZE® and Aluminum Lake-Based Pigments [Electronic resource] / K.A. Fegely, R. Chittamuru, G. Reyes // reprint of poster presented at AAPS -NoveMber 2002, Colorcon, USA. - Режим доступа: http://www.colorcon.com/literature/marketing/mr/Delayed%20Release/Acryl-EZE/English/ads acryleze_prep rob_ent.pdf (дата обращения 10.02.2014).

138. Feng, М. Physiological state-specific models in estimation of recombinant Escherichia coli fermentation performance [Text] / M. Feng, J. Glassey // Biotechnology and Bioengineering. - 2000. - Vol. 69(5). - P. 495-503.

139. Frisbee, S.E. Processing factors that influence the in vitro and in vivo performance of film-coated drug delivery systems [Text] / S.E. Frisbee, K.A. Me-hta, J.W. Mcginity // Drug Deliv. - 2002. - Vol. 2(1). - P. 72-76.

140. Gunder, W. Release of drugs from ethyl cellulose microcapsules (diffusion pellets) with pore formers and pore fusion [Text] / W. Gunder, B.H. Lip-pold, B.C. Lippold // Eur. J. Pharm. Sei. - 1995. - Vol. 3(12). - P. 203-214.

141. Guo, H.X. Characterization of particle deformation during compression measured by confocal laser scanning microscopy [Text] / H.X. Guo, J. Heinämäki, J. Yliruusi // Int.J. Pharm. - 1999. - Vol. 186. - P. 99-108.

142. Guo, H.X. Compression of sustained-release matrix tablets of enteric cellulose esters [Text] / H.X. Guo, J. Heinämäki, О. Antikainen, J. Yliruusi // S.T.P. Pharm. Sei. - 2002. - Vol. 12(3). - P. 198-200.

143. Guseva, E. Investigation and modeling of stress influences to microorganisms during lactic acid production [Text] / E. Guseva, N. Menshutina, T. Nizhegorodova et al. // Process Control: 7th International Scientific-Technical Conference Process Pardubice / Czech Republic., 2006. - P. 151-155.

144. Hadzovic, E. Roller Compaction of Theophylline [Text]: PhD of technical Sciences / E. Hadzovic - Basel, 2008. - 152 p.

145. Hancock, B.C. The Relative Densities of Pharmaceutical Powders, Blends, Dry Granulations, and Immediate-Release Tablets [Text] / B.C. Hancock, J.T. Colvin, M.P. Mullarney, A.V. Zinchuk // Pharmaceutical Technology - 2003. -April.-P. 64-80.

146. Hariharan, M. Effect of formulation composition on the properties of controlled release tablets prepared by roller compaction [Text] / M. Hariharan, C. Wowchuk, P. Nkansah, V.K. Gupta // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2004. - Vol. 30(6). -P. 565-572.

147. HARKE Group. Product cataloloq [Electronic resource], - Режим доступа: http^/www^.harke.com/e^products/aqoat-hpmc-as-hypromellose-acetate-succinate.html (дата обращения 12.03.2014).

148. Hypromellose Phthalate HPMCP [Electronic resource]. - Режим доступа: http://www.plmpharm.com/jyfle6.pdf (дата обращения 12.03.2014).

149. Jeon, I. Roll compaction as a dry granulation method for paracetamol [Text] /1. Jeon, G. Betz // J. Drug Del. Sei. Tech. - 2011. - Vol. 21(3). - P. 257262.

150. Karbovskaya, Yu.V. Comparative study of tablet coating material drag-out in apparatus of various designs [Text] / Yu.V. Karbovskaya, E.V. Flisiyk // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2010. - Vol. 44(5). - P. 268-270.

151. Kleinebudde, P. Roll compaction/dry granulation: Pharmaceutical applications [Text] / P. Kleinebudde // European J. of Pharm, and Biopharm. - 2004. -Vol.-58.-P. 317-326.

152. Kleinebudde, P. Roll Compaction/Dry Granulation of Pharmaceutical Excipients: Case Study Magnesium Carbonate [Electronic resource] / P. Kleinebudde, F. Freitag. - Режим flocTvna:http://www.eurostar-science.org/conferences/abstrsph7/kleinebudde.pdf (дата обращения 27.03.2014).

153. Kokubo, Н. Development of cellulose derivatives as novel enteric coating agents soluble at pH 3.5-4.5 and higher [Text] / H. Kokubo, S. Obara, K. Minemura, T. Tanaka // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 1997. - Vol.45(8). - P. 1350-1353.

154. Kors, D.J. Simple fed-batch technique for high cell density cultivation of Escherichia coli [Text] / D.J. Kors, U. Rinas, K. Hellmuth et al. // J. Biotechnol.

- 1995.-Vol. 31(1).-P. 59-65.

155. Krogars, K. Extrusion— spheronization of pH-sensitive polymeric matrix pellets for possible colonic drug delivery [Text] / K. Krogars, J. Heinämäki, J. Vesalahti, M. Marvola et al. // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 199(2) - P. 187-194.

156. Kumar, P.R. Development of tablet formulations of enteric coated esomeprazole with Acryl EZE [Text] / P.R. Kumar, S.M. Somashekar, G. Mal-likarjuna, S.S.M. Kumar//Der Pharmacia Sinica. - 2011.-Vol. 2(3).-P. 31-42.

157. Lechmann, K. The application and processing of Acrylic coatings in the form of aqueous dispersions compared with organic solutions [Text] / K. Lechmann // Acta Pharm. Fenn. - 1982. - Vol. 91(4). - P. 225-238.

158. Luo, H. Roller compaction method for carbomer sustained release tablet formulations [Electronic resource] / H. Luo, W.A. Stansbrey, E. Draganoiu et al. - Режим доступа: http ://www. 1 ubrizol. com/L ife-Science/Documents/Pharmaceutical/Technical-Papers/Roller-Compaction-Method-for-Carbomer-Sustained-Release-Tablet-Formulations.pdf (дата обращения 30.03.2014).

159. Mary, L.de. Probing control of glucose feeding in Vibrio cholerae cultivation [Text] / L.de Mary, L. Andersson, P. Hagander // Bioprocess Biosyst Eng.

- 2004. - Vol. 25(4). - P. 221-228.

160. Mary, L.de. Cultivation Technique for E. coli Fed-batch Cultivations Operating Close to the Maximum Oxygen Transfer Capacity of the Reactor [Text] / L.de Mary, S. Velut, E. Ledung, C. Cimander et al. // Biotechnology Letters. -2005. - Vol. 27(14). - P. 983-990.

161. Murali, K.K. Esomeprazole Enteric Coated Intestinal Fast Dissolving Tablets Compared With Marketed Products [Text] / K.K. Murali, R.P. Narisi, R.T. Siva Nageswara, R.K.V. Koteswara // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2012. - Vol. 3 (4). - P. 1032-1041.

162. Nguyen, Т.Н. Application of the unified compaction curve to link wet granulation and tablet compaction behavior [Text] / Т.Н. Nguyen, D.A.V. Morton, K.P. Hapgood//Powder Technolog.-2013.-Vol. 240(May).-P. 103-115.

163. Nicklasson, F. Analysis of the Compression Mechanics of Pharmaceutical Agglomerates of Different Porosity and Composition Using the Adams and Kawakita Equations [Text] / F. Nicklasson, G. Alderborn // Pharm. Res. - 2000. -Vol. 17(8).-P. 949-954.

164. Osek, J. Improved medium for largescale production of recombinant cholera toxin В subunit for vaccine purposes [Text] / J. Osek, M. Lebens, J. Holmgren // J. Microbiol. Methods - 1995. - Vol. 24. - P. 117-123.

165. Panda, A.K. High cell density fermentation of recombinant Vibrio cholerae for production of В subunit of the Escherichia coli enterotoxin [Text] / A.K. Panda, A. Ghorpade, A. Mukhopadhyay et al. // Biotechnol. Bioeng. - 1995. -Vol. 45.-P. 245-250.

166. Pankaj, R.R. Investigation of a modified USP disintegration test method for enteric coated tablets [Electronic resource] / R.R. Pankaj, H.S. Budhi, K.A. Fegely, A.R. Rajabi Siahboomi // reprint of poster presented at AAPS - November 2005, Colorcon, USA. - Режим доступа: http://w\\'y\^colorcon.coiTi/literature/marketing/mr/Delayed0/o20Release/Acryl-EZE/English/ads_acrlyeze_inv mod_usp.pdf (дата обращения 10.02.2014).

167. Pike, P. Patial purification and properties of somatic antigen spontaneously released from Vibrio cholerae [Text] / P. Pike, C. Chandler // Infect. Immun. - 1975. - Vol. 12, № 1. - P. 187-192.

168. Production-scale process and performance comparison of two fully formulated aqueous enteric coating systems [Electronic resource] / reprint of poster presented at AAPS - October 2001, Colorcon, USA. - Режим доступа: http://www.colorcon.com/literature/marketing/mr/'DelaYed%20Release/Acrvl-EZE/English/adsacrvleze_prod_scale proc.pdf (дата обращения 10.02.2014).

169. Rajendran, N.N. A study on the effect of superdisintegrants and processing methods on the physicochemical and in-vitro release characteristics of immediate release tablets of olopatadine hydrochloride [Text] / N.N. Rajendran, R. Natarajan, P. Ronak // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences.-2011.-Vol. 2(4).-P. 305-313.

170. Riesenberg, D. High-cell-density cultivation of microorganisms [Text] / D. Riesenberg, R. Guthke // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 1999. - Vol. 51. - P. 422^130.

171. Roeva, O. Multiple model approach to modelling of Escherichia coli fed-batch cultivation extracellular production of bacterial phytase [Electronic resource] / O. Roeva, T. Pencheva, S. Tzonkov, M. Arndt et al. // Electronic Journal of Biotechnology. - 2007. - Vol. 10(4). - Режим доступа: http: //www. e i b i ote chno 1 о gy. info/content/vol 10/i s s ue4/fu 11/5 / (дата обращения 13.12.2013).

172. Sanchez, J. Recombinant system for overexpression of cholera toxin В subunit in Vibrio cholerae as a basis for vaccine development [Text] / J. Sanchez, J. Holmgren // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1989. - Vol. 86. - P. 481-485.

173. Shlieout, G. Dry granulation with a roller compactor. Part I: The functional units and operation modes [Text] / G. Shlieout, R.F. Lammens, P. Kleinebudde // Pharm. Tech. Europe. - 2000. - November. - P. 25-35.

174. Tartakovsky, В. Modelling of E. coli fermentations: comparison of multicompartment and variable structure models [Text] / B. Tartakovsky, M. Sheintuch, J.-M. Hilmer, Т. Scheper // Bioprocess and Biosystems Engineering. -1997. - Vol. 16(6). - P. 323-329.

175. Technical Information BASF [Electronic resource]. - Режим доступа:

http://w4\^v.basf.ru/ecp3/Ukraine/ru_RU/content/Products Industries/BusinessSe gments/Farmacevtika/dopomigni/Kollicoat (дата обращения 11.03.2014).

176. Technical Information Evonic [Electronic resource], - Режим доступа: http://eudragit.evonik.com/product/eudragit/eny'products-services/eudragit-products/enteric-formulations/pages/default.aspx (дата обращения 11.03.2014).

177. Venkat, A.N. Identification of complex nonlinear processes based on fuzzy decomposition of the steady state space [Text] / A.N. Venkat, P. Vijaysai, R.D. Gudi // Journal of Process Control. - 2003. - Vol. 13(6). - P. 473-488.

178. Walle, M. van de. Production of cholera toxin subunit В by a mutant strain of Vibrio cholera [Text] / M. van de Walle, R. Fass, J. Shiloach // Appl. Microbiol. Biotechnol. -1990. Vol. - 33. - P. 389-394.

179. Young, C.R. Physicochemical characterization and mechanisms of release of Theophylline from melt-extruded dosage forms based on a methacrylic acid copolymer [Text] / C.R. Young, C. Dietzsch, M. Cerea, T. Farrell et al. // Int. J. Pharm. - 2005. - Vol. 301(1-2). - P. 112-120.

180. Zhang, X.-C. Functional state modelling approach for bioprocesses: local models for aerobic yeast growth processes [Text] / X.-C. Zhang, A. Visala, A. Halme, P. Linko // Journal of Process Control. - 1994. - Vol. 4(3). - P. 127134.