Разработка математической модели кинетики роста Lactococcus lactis и биосинтеза низина и ее использование для оптимизации процесса ферментации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат технических наук Осипов, Данила Сергеевич

• Осипов, Данила Сергеевич
• кандидат технических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат технических наук Осипов, Данила Сергеевич

Оглавление.

Основные обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Низин: характеристика, биосинтез, ферментация.

1.1.1. История обнаружения низина.

1.1.2. Характеристика и свойства низина.

1.1.3. Единицы измерения и методы измерения низина.

1.1.4. Биосинтез низина культурой-продуцентом.

1.1.5. Метаболизм культуры-продуцента низина.

1.1.6. Питательные среды для культуры-продуцента.

1.1.7. Ферментация продуцента низина.

1.2. Математическое моделирование как системный метод исследования биотехнологических систем.

1.2.1. Моделирование микробиологического синтеза.

1.2.2. Кинетические характеристики процесса биосинтеза.

1.2.3. Кинетические модели удельной скорости роста биомассы

1.2.4. Модели диссимиляции (отмирания) биомассы.

1.2.5. Кинетические модели биосинтеза продуктов метаболизма

1.2.6. Разработанные кинетические модели биосинтеза бактериоцинов.

Выводы и постановка задачи.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Краткая характеристика штамма Lactococcus lactis В

2.2. Изучение динамики роста и биосинтеза.

2.3. Методы анализа.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Построение математической модели МБС низина.

3.2. Определение параметров модели.

3.3. Обработка экспериментальных данных.

3.4. Выбор адекватной ММ МБС низина.

3.5. Оптимизация процесса биосинтеза с использованием разработанной ММ МБС низина.

Глава 4. Практическая проверка и внедрение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка математической модели кинетики роста Lactococcus lactis и биосинтеза низина и ее использование для оптимизации процесса ферментации»

Низин - это лантибиотик полипептидной природы, который относится к биологическим ингибиторам и продуцируется бактериями Lactococcus lactis. Использование низина и других бактериоцинов, производимых молочнокислыми культурами, для защиты продуктов питания позволяет получать пищевые продукты высокого качества с длительным сроком хранения, обработка которых сведена к минимуму и, в то же время, не подверженных быстрой порче и не представляющих опасности для здоровья человека. Применение низина в пищевой промышленности разрешено Министерством здравоохранения СССР при изготовлении плавленых сыров, овощных продуктов, соков, грибов, консервированных супов и в хлебопечении. В 1988 году низину был выдан статус GRAS {Generally Regarded As Safe -широко признанный как безопасный), выданный «Управлением по контролю за продуктами и лекарствами» (FDA, USA) [1].

Минсельхозпрод России оценивает потребность в препарате низина для Москвы и Московской области в объеме 3-5 т/год, а для России в целом - 10-15 т/год. В настоящее время планируется запуск первого промышленного цеха в России по производству низина на ЗАО НПФ «ПитБИО» («Ефремовский биохимический завод»). Для обеспечения конкурентоспособности товара и финансового успеха производственной компании в современном мире необходимо обеспечит минимизацию производственных издержек с одновременной максимизацией производительности. Использование ММ биосинтеза низина для нахождения оптимальных условий ферментации существенно облегчит решение этой задачи.

Однако существующие модели биосинтеза низина, основанные на логистических уравнениях, не позволяют прогнозировать поведение БТС и проводить ее оптимизацию за рамками внешних границ условий культивирования, для которых разрабатывались модели данного типа.

В связи с этим построение ММ биосинтеза низина, основанной на физиолого-биохимических предположениях о процессе, и использование ее для изучения и оптимизации процесса ферментации представляется актуальной прикладной задачей.

Научная новизна. Разработана ФБМ кинетики роста L. lactis и биосинтеза низина, представляющая совокупность следующих процессов:

- потребление субстратов;

- рост и лизис биомассы;

- биосинтез продуктов метаболизма (молочной кислоты и низина);

- дезактивация синтезированного низина;

- нейтрализация молочной кислоты.

В ФБМ низина включено предположение, что ростовой фактор теряет свою активность в ходе приготовления питательной среды. Составлено математическое описание ФБМ, представляющее систему алгебраических и дифференциальных уравнений материального баланса. Для описания синтеза продуктов метаболизма предложена модификация уравнения Людекинга и Пайри, учитывающая лимитирование синтеза метаболитов энергетическим субстратом. Найдены числовые значения параметров модели по экспериментальным данным процесса ферментации.

С использованием полученной математической модели произведено сравнение периодического, полупериодического и непрерывного процесса на среде из ДЭ и лактозы. Определены параметры управления соответствующие максимуму продуктивности:

- в периодическом процессе - состав субстрата и время окончания процесса;

- в полупериодическом процессе - начальный состав субстрата, состав подпитки, скорость и время подачи подпитки, время окончания процесса;

- в непрерывном процессе - состав подпитки и скорость разбавления.

Модель проверена на адекватность для полупериодического и непрерывного процесса при рассчитанных параметрах управления и показала хорошее совпадение с результатами эксперимента.

Полученные результаты использовались при проектировании опытно-промышленного производства низина на ЗАО НПФ «ПитБИО» («Ефремовский биохимический завод»).

Личный вклад. Автором была выполнена постановка цели и задач исследования; планирование экспериментальной части; разработка физиолого-биохимической модели биосинтеза низина, а на ее основе математической модели; определение параметров предложенной модели с использованием экспериментального материала, полученного с участием автора; нахождение параметров управления с помощью модели, соответствующих максимуму продуктивности по низину; проверка адекватности модели при оптимальных режимах ферментации в полупериодическом и непрерывном процессе. Соавторы В.В. Бирюков, Л.П. Минаева, Л.М. Плессер принимали участие в обсуждении результатов, постановке эксперимента, консультировали по методикам измерения. Таким образом, вклад соискателя в работу является определяющим. 9

Автор выражает благодарность за всевозможную помощь в проведении эксперимента сотрудникам ФГУП

ГосНИИсинтезбелок»: В.В. Бирюкову, М.Б. Биттеевой, JI.C. Герман, А.П. Ильиной, Л.П. Минаевой, J1.M. Плессеру, В.Н. Сенаторовой и многим другим, без которых эта работа была бы просто неосуществима.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Осипов, Данила Сергеевич

Основные результаты и выводы

1. Разработана физиолого-биохимнческая модель микробиологического синтеза низина Lactococcus lactis ВКПМ В-7430. Эта модель включила в себя следующие предположения:

- процессы деления и роста микроорганизмов происходят одновременно и непрерывно, параллельно с ростом клеток происходит их отмирание;

- лимитирующий (азотный) субстрат расходуется только на синтез биомассы;

- в ходе приготовления питательной среды часть лимитирующего субстрата переходит в неактивное состояние;

- энергетический (углеводный) субстрат расходуется на синтез биомассы, молочной кислоты и низина, а также на поддержание жизнедеятельности и может лимитировать эти процессы;

- скорость биосинтеза низина и молочной кислоты пропорциональна скорости роста биомассы, а также количеству жизнеспособных клеток;

- рост клеток ингибируется избытком лимитирующего субстрата;

- биосинтез низина ингибируется лактатом;

- низин инактивируется в ходе процесса по реакции первого порядка.

2. На основе физиолого-биохимической модели была предложена и идентифицирована математическая модель, которая показала уровень значимости по Фишеру равный 95%.

3. Полученная математическая модель биосинтеза низина использовалась для определения оптимальных параметров

165 управления периодического, полупериодического и непрерывного процессов. При проверке оптимальных режимов была подтверждена адекватность математической модели биосинтеза низина.

4. Оптимизация с применением математической модели микробиологического синтеза низина позволила повысить продуктивность процесса ферментации по низину.

5. Полученные в работе результаты использованы в опытно-промышленном производстве низина в экспериментальном комплексе ФГУП «ГосНИИсинтезбелок» и для оптимального проектирования цеха по производству низина на ЗАО НПФ «ПитБИО» («Ефремовский биохимический завод»).

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Осипов, Данила Сергеевич, 2003 год

1. Federal Register. Nisin preparation: affirmation of GRAS status as a direct human food ingredient. Fed. Reg. 53, 1988. — p.l 1247-11251.

2. Wessels S., Jelle В., Nes, Ingolf F. Bacteriocins of the Lactic Acid Bacteria: An Overlooked Benefit for Food. Denmark: Danish Toxicology Centre, 1999. - 85 p.

3. Whitehead H.R. // Biochem. J. 1933. - v.27. - p.1793-1800.

4. Mattick A.T.R., Hirsh A. // Lancet (u). 1947. - p.5-7.

5. Berridge N.J. // Lancet (u). 1947. - p.7-8.

6. Hirsh A., Grinsted E., Chapman H.R. and Mattick A.T.R. A note on the inhibition of an anaerobic sporeformer in Swiss-type cheese by a nisin-production Streptococcus lactis II Nature. 1951. - v.167.- p.1031-1035.

7. Klaenhammer T.R. Genetics of bacteriocins produced by lactic acid bacteria // FEMS Microbiol. Rev. 1993. - v.12. - p.39-85.

8. Nes, Ingolf F., Dzung Bao Diep, Havarstein L.S. et al. Biosynthesis of bacteriocins in lactic acid bacteria // J. Gen. & Molec. Microbiol. 1996. - v.70. - p.17-32.

9. Gross E., Morell J.C., Craig L. Dehydroalanyllysin: Identical COOH-terminal structures in the peptide antibiotics nisin and subtilin // Biochemistry. 1969. - v.62.- p.952-956.

10. Gross E., Morell J.C. The presence of dehydroalanine in the antibiotic nisin and its relationship to activity // J. Amer. Chem. Soc.- 1971. v.93. - p.4634-4635.

11. Hirsh A. Growth and nisin production of a strain of Streptococcus lactis II J. Gen. Microbiol. 1951. - v.5. - p.208-221.

12. Bavin E.M., Beach A.S., Falconer R., Friedmann R. // Lancet (i). 1952. - p.127-129.

13. Jarvis В., Farr J. // Biochem. Biophys. Acta. 1971. - p.232-240.

14. Mulders J.W.M., Boerrigter I.J., Rollema H.S. at al. Identification and characterization of the lantibiotic nisin Z, a natural nisin variant // Europ. J. Biochem. 1991. - v.201. - N.3. - p.581-584.

15. Cheesnian G.C., Berridge N.J. Observations on the molecular weight and chemical composition of nisin A // Biochem. J. 1959. -v.71. - N.l. - p.185-195.

16. Егоров H.C., Баранова И.П. и др. Влияние органических кислот на рост Streptococcus lactis и образование низина // Микробиология. 1968. - т.57. - №2. - с.286-292.

17. Люк Э., Ягер М. Консерванты в пищевой промышленности. -СПб.: ГИОРД, 1998 256 с.

18. Баранова И.П., Егоров Н.С., Грушина В.А. К вопросу об инактивации антибиотика низина // Прикладная биохимия и микробиология. 1976. - т.12. - №4. - с.627-629.

19. Hall R.H. // Process Biochem. 1996. - v.l.- p.461-464.

20. Егоров H.C., Козлова Ю.И. и др. Влияние возраста и количества инокулята на рост Streptococcus lactis и образование им низина // Микробиология. 1975. - т.44. - №4. - с.637-640.

21. Anon. Specification for the identity and purity of Food additives and their toxicological evolution, some antibiotics. Twelfth Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. WHO Technical Report Series No 430.

22. Tramer J., Fowler G.G. // J. Sci. Food Agric. 1964. - v.15. -p.522-528.

23. Cox G.A. // N.Z.J. Agric. 1934. - v.48. - p.321-324.

24. Chevalier R., Fournaud J., Lepebre E., Moequot B. // Ann. Technol. Agric. 1957. - v.2. - p.117-137.

25. Егоров H.C., Баранова И.П. и др. Аминограмма Streptococcus lactis продуцента низина // Микробиология.- 1972.- т.41. - №5. - с.805-808.

26. Баранова И.П., Егоров Н.С. и др. Использование отечественных кремнеземных адсорбентов для выделения низина из нативного раствора // Биотехнология. 1989. - №5. - с.588-593.

27. Moequot В., Lepebre Е. // J. Appl. Bacterid. 1955. - v.19. -p.322-323.

28. Tramer J. In "Microbial. Inhibitors in Food" / N. Molin, ed. -Almgvist and Wiksell, Stockholm. 1964. - p.25-33.

29. Berridge N.J., Barret J. // J. Gen. Microbiol. 1952. - v.6. - p. 14-20.

30. Hurst A. Biosynthesis of the antibiotic nisin by whole Streptococcus lactis organisms // J. Gen. Microbiol. 1966. - v.44. -p.209-220.

31. Wahlstrom G., Saris P.E. A nisin bioassay based on bioluminescence // Appl. and Environ. Microbiol. 1999. - v.65. -N.8. - p.3742-3745.

32. Hurst A. Nisin // Adv. Appl. Microbiol. 1981. - v.27. - p.85-123.

33. Hurst A. Biosynthesis of the antibiotic nisin and other basic peptides by Streptococcus lactis grown in batch culture // J. Gen. Microbiol. 1966. - v.45. - p.503-513.

34. Ingram L.C. Synthesis of the antibiotic nisin: Formation of lanthionine and a-methyllanthionine // Biochem. Biophys. Ads. -1969. v. 164. - p.216-219.

35. White R.J., Hurst A. The location of nisin in the producer organism, Streptococcus lactis II J. Gen. Microbiol. 1968. - v.53. -p.171-179.

36. Hurst A., Lazarus V. Apparent destruction of nisin by the producer organism before initiation of growth in Streptococcus lactis // Nature. 1968. - v.219. - p.403-407.

37. Гриневич А.Г. Молочнокислые бактерии. Селекция промышленных штаммов. М.: Высш. Школа, 1981. - 164 с.

38. Старикова С.И. Исследование специфичности протеолиза молочнокислых бактерий при культивировании на концентрате сывороточных белков. Сб. тр. / Проблемы сельского хоз. Сибири. Омск, 1996. - в. 1. - с. 109-114.

39. Kikuchi Т., Bergere J., Desmazeaud М. // Ann. Biol. Anim. Biochem., Biophys. 1974. - v.14. - N.2. - p.313.

40. Егоров H.C., Баранова И.П. и др. Изучение влияния аминокислот на биосинтез низина и рост Streptococcus lactis с применением метода математического планирования эксперимента // Известия АН СССР, сер. биол. 1973. - т.1.-с.99-102.

41. Баранова И.П., Егоров Н.С. и др. Влияние состава среды и условий культивирования на рост Streptococcus lactis и биосинтез низина // Прикладная биохимия и микробиология. -1969. т.5. - №2. - с.175-182.

42. Calderon С., Collins-Tompson D.L., Usborne W.K. // J. Food Protection. 1985. - v.48. - p.330-333.

43. Баранова И.П., Егоров Н.С. Влияние различных соединений азота на рост Streptococcus lactis и образование низина // Микробиология. 1967. - т.36. - №6. - с.958-963.

44. Егоров Н.С., Баранова И.П. Связь условий культивирования Streptococcus lactis с биосинтезом низина // Вестник Московского Ун-та. 1971. - в. 1. - с.35-42.

45. Kozak W., Dobrzanski W.T. // Acta Microbiol. Pol. 1977. -y.26. - p.361-368.

46. Шкундова Ю.В. Влияние состава среды на рост и образования низина культурой Streptococcus lactis П Прикладная биохимия и микробиология. 1968. - №5.- с.599.

47. Липинска Е., Ростен Е. и др. / Международный конгресс по молочному делу. М.: Пищепромиздат, 1971. - 272 с.

48. Липинска Е., Гудков А. и др. Применение низина в сыроделии. М.: Пищевая пром-ть, 1972. - с.96.

49. Силева М.Н., Благушина Р.Ф. и др. // Труды ВНИИ микробиол. ср-тв защ. раст. и бак. препаратов. 1976. - в.4. - с. 90-93.

50. Красникова Л.В., Воронина Л.Н., Силева М.Н. Влияние растительных экстрактов на биосинтез низина культурой Streptococcus lactis II Известия вузов. Пищевая технология. -1982. №.2. - с.24-27.

51. Кудряшов В.Л., Сергеева И.Д., Стоянова Л.Г. и др. Синтез биоконсерванта низина на отходах и вторичном сырье ряда биотехнологических производств // Биотехнология. 1995. -№12. - с.25-28.

52. Горбатова К.К. Биохимия молока и молочных продуктов. -М.: Колос, 1997. 288 с.

53. Матвеев В.Е., Кийс А.А. и др. Методы ускоренного расчета эффективности режимов тепловой обработки питательных сред в микробиологической промышленности // Микробиологическая промышленность. 1970. - с.17-20.

54. Meghrous J., Huot М., Quittelier М., Petitdemange Н. Regulation of nisin biosynthesis by continuous cultures and by resting cells of Lactococcus lactis subsp. lactis II Res. Microbiol. -1992. v. 143. - p.879-890.

55. Chinachoti N., Matsusaki H., Sonomoto K., Ishizaki A. Utilization of xylose as an alternative carbon source for nisin Z production by Lactococcus lactis IO-l 11 J. Fac. Agric. Kyushu Univ. 1997. - v.42. - p.171-181.

56. Шкундова Ю.В., Егоров H.C., Овчарова Т.П. Изучение влияния некоторых условий культивирования Streptococcus lactis на образование низина // Антибиотики. 1965. - №9.- с.784-787.

57. Баранова И.П., Егоров Н.С., Стоянова Л.Г. Низин, условия образования и получения препарата // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - т.42. - №3,- с.37-44.

58. Chinachoti N., Endo N., Sonomoto К., Ishizaki A. Bioreactor systems for efficient production and separation of nisin Z using Lactococcus lactis IO-l II J. Fac. Agric. Kyushu Univ. 1997. -v.43. - N.3-4. - p.421-436.

59. Chinachoti N., Zaima Т., Matsusaki H., Sonomoto K., Ishizaki A. Nisin Z production by Lactococcus lactis IO-l using xylose as a carbon source // Biosci., Biotechnol. and Biochem. 1998. - v.62. -N.5. - p.1022-1024.

60. Parente E., Ricciardi A., Addario G. Influence of pH on growth and bacteriocin production by Lactococcus lactis subsp. lactis140NWC during batch fermentation // Appl. Microbiol. Biotechnol. -1994. у.41. - p.388-394.

61. Минаева Л.П. Интенсификация технологии пищевого полипептидного консерванта низина: Дисс. на соискание уч. степ, к.т.н. М.: Государственный НИИ биосинтеза белковых веществ, 2000. - 140 с.

62. Егоров Н.С., Баранова И.П. и др. // Антибиотики. 1976. -№21. - с.499.

63. Исакова Д.М., Литвинова М.Н., Буленков Г.И. Отчет о НИР: Разработать и внедрить усовершенствованную опытно-промышленную технологию производства нироса / ВНИИбиотехнология. Москва, 1989. - 29 с.

64. Козлова Ю.И., Егоров Н.С., Баранова И.П., Максимова В.Н. Кинетика обмена веществ Streptococcus lactis // Микробиология. -1972. т.16. - №6.- с.1007.

65. Archibald F., Fridovich I. // J. Bacterid. 1981. - v.145. -p.442-451.

66. Smart J.В., Thomas T.D. Effect of oxygen on lactose metabolism in lactis streptococci // Appl. Environ. Microbiol. -1987. v.53. - p.533-541.

67. Amiali M.N., Lacroix C., Simard R.E. High nisin Z production by Lactococcus lactis UL719 in whey permeate with aeration // World. Journal of Microbiol, and Biotechnol. 1998. - v. 14. - N.6. -p.887-894.

68. Cogan J.F., Walsh D., Condon S. Impact of aeration on the metabolic end product formed from glucose and galactose by Streptococcus lactis 11 J. Appl. Bacteriol. 1989. - v. 142. - p.77-84.

69. Chinachoti N., Zaima Т., Matsusaki H., Sonomoto K., Ishizaki A. Relationship between Nisin Z Fermentative Production and Aeration Condition Using Lactococcus lactis IO-l II J. Fac. Agric. Kyushu Univ. 1997. - v.43. - N.3-4. - p.437-448.

70. Попов А.Ю., Исакова Д.М. Биосинтез низина при периодическом культивировании Streptococcus lactis II Биотехнология. 1989. - №5. - с.585-587.

71. Pak-Lam Yu, Noel W. Dunn, Woojin S. Kim Lactate removal by anionic-exchange resin improves nisin production by Lactococcus lactis II Biotechnol. Lett. 2002. - v.24. - N.l. - p.59-64.

72. Van't Hul J.S., Gibbons W.R. Neutralization/recovery of lactic acid from Lactococcus lactis: effects on biomass, lactic acid, and nisin production // World. Journal of Microbiol, and Biotechnol. -1997. v. 1 3. - N.5. - p.527-532.

73. Oberman J., Jakubowska L. // Acta microbiol. polonica. 1976.- v.25. p.78-82.

74. Красникова Л.В., Васильев Н.Ф. и др. Условия биосинтеза низина молочнокислыми стрептококками при непрерывном культивировании // Известия вузов. Пищевая технология. 1979.- №.5. с.35-37.

75. Taniguchi М., Hoshino К., Urasaki Н., Fuji М. Continuous production of an antibiotic polypeptide (nisin) by Lactococcus lactis using a bioreactor coupled to a microfiltration module // J. Ferment. Bioeng. 1994. - v.77. - p.704-708.

76. Литвинова M.H. Подбор и сравнительное изучение штаммов Streptococcus lactis продуцентов отечественного антибиотика низина: Автореф. дисс. канд. биол. наук. - М., 2000. - 28 с.

77. Красникова Л.В. Получение и применение регуляторов роста / Медвуз, сб. науч. трудов ЛТИ. Л., 1986. - с.90-94.

78. Моисеев Н.Н. Человек, среда, общество. Проблемы формального описания. М.: Наука, 1982.

79. Кафаров В.В. Методы кибернетики в химии и химической технологии. М.: Химия, 1971. - 496 с.

80. Monod J. Recherches sur la Croissance des Cultures Bacteriennes / 2nd ed. Hermann, Paris, 1942.

81. Музыченко JI.А. Разработка и применение методологии синтеза математических моделей микробиологических процессов: Дисс. на соискание уч. степ. д.т.н. — Москва. 1983. - 350 с.

82. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Л.С. Моделирование и системный анализ биохимических производств. М.: Лесная промышленность, 1985. - 280 с.

83. Fredrikson A.G. Formulation of structured growth models // Biotechnol. and Bioeng. 1976. - v.18.

84. Hinshelwood C.N. The chemical kinetics of the bacterial cell. -Oxford: Clarendon Press, 1946. 284 p.

85. Dean A.C.R., Hinshelwood C.N. Growth, function and regulation in bacterial cell. Oxford: Clarendon Press, 1966.

86. Dean A.C.R. // J. Appl. Chem. Biotech. 1972. - v.22. - N.2. -p. 245.

87. Музыченко Л.А., Валуев В.И. Математическая модель биосинтеза аминокислоты L-лизина и некоторые ее приложения / В кн.: Применение математических методов в микробиологии. -Пущино, 1975. с.172-187.

88. Угодчиков Г.А. Исследование математической модели динамики роста биомассы бактерий / В кн.: Применение математических методов в микробиологии. Пущино, 1975. -с.187-199.

89. Vanrolleghem Р.А. {Структурный подход для выбора среди кандидатов в модель схемы метаболизма и установление неизвестных стехиометрических коэффициентов} // Biotechnol. and Bioeng. 1998. - v.2. - N.3. - p.133-138.

90. Fredrikson A.G. {Процесс роста в биореакторах с внешними источниками поступления биомассы: применение структурированных и «континуум» моделей} // AICHE Journal. -1992. v.38. - N.6. - р.835-846.

91. Иерусалимский Н.Д., Неронова Н.М. Количественные закономерности между продуктами обмена и скоростью роста микроорганизмов / Докл. АН СССР 1965. - т.161. - №6. -с.1437-1440.

92. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. М.: Наука, 1985. - 296 с.

93. Перт С. Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М.: Мир, 1978. - 332 с.

94. Luedeking R., Piret E.L. A kinetic study of the lactic acid fermentation: Batch process at controlled pH // J. Biochem. Microbiol. Technol. Eng. 1959. - v.l. - N.4. - p.393-412.

95. Maxon W.D. // Appl. Microbiology. 1955. - v.3.- p. 1 10.

96. Бирюков В.В. О возможности использования кинетических характеристик микробиологических процессов как параметров управления / В кн.: Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза.- Пущино, 1980,- с.124-137.

97. Осипов Д.С., Гусельникова Т.В., Крамм Э.А и др. Математическая модель биосинтеза Х-лейцина / Труды МГУИЭ: Сборник статей аспирантов и студентов. М.: МГУИЭ, 2001. -t.V. - с.19-23.

98. Амбросов В.А., Васильев Н.Н., Складнев А.А. Математическая модель процесса размножения микроорганизмовв условиях периодического способа их культивирования // Прикл. биохимия и микробиология. 1970. - т.5. - вып.4. - с.363-372.

99. Monod J. The growth of bacterial cultures // Ann. Rev. Microbiol. 1949. - v.3. - p.374-394.

100. Иерусалимский Н.Д. Принципы регулирования скорости роста микроорганизмов / В кн.: Управляемый биосинтез.- М.: Наука, 1966,- с.5-19.

101. Moser Н. The dynamics of bacterial populations maintained in the chemostat // Wash. Carnegie Inst. Pubis. 1958. - N.614. -p.160-165.

102. Pirt S.J. The theory of fed-batch culture with reference to penicillin fermentation // J. Appl. Chem. and Biotechnol. 1974. -v.24. - N.7. - p.415-424.

103. Andrews J.F. A mathematical model for the continuous culture of microorganisms utilizing inhibitory substrates // Biotechnol. and Bioeng. 1968. - v. 10. - N.6. - p.707-714.

104. Bergter F. Wachstum von Mikroorganisms: Experimente und Modelle. Jena (DDR): VEB Gustav Fisher Verb, 1972. - 384 s.

105. Николаев П.И., Соколов Д.П. Кинетические зависимости процесса культивирования микроорганизмов // Прикл. биохимия и микробиология. 1968. - т.4. - вып.4. - с.365-372.

106. Guthke R., Knorre W.A. Oscillation and multistability in continuous culture models: the S P - X models / Contin. Cultiv. Microorganisms. Proc 7-th Symp. Prague, 1978.

107. Петрова Т.А., Шанидзе М.И. Динамика роста микроорганизмов при ингибировании промежуточным продуктом биосинтеза / В кн.: Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза.- Пущино, 1976.- с.8 1-85.

108. Petrova Т.A. et al. {Модели непрерывной культуры с интермедиантами} // Acta biotechnol. 1990. - v.10. - N.5. -p. 433-443.

109. Музыченко JI.А., Зайцева З.М., Валуев В.И. Математическая модель биосинтеза L-лизина / В кн.: Управление биосинтезом микроорганизмов. Красноярск, 1973. - с.48-49.

110. Ryder D.N., Sinclair C.G. Model for the growth of aerobic microorganisms under oxygen limiting conditions // Biotechnol. and Bioeng. 1972. - v.14. - N.5. - p.787-798.

111. Чернавский Д.С., Иерусалимский Н.Д. К вопросу об определяющем звене в системе ферментативных реакций / Изв. АН СССР 1965. - №5. - с.666-676.

112. Блохина И.Н. Угодчиков Г.А. Исследование динамики микробных популяций (системный подход). Горький: Волго-Вят. кн. изд-во, 1980. - 168 с.

113. Лалов В.В., Гарбалинский В.А. Кинетика потребления индивидуальных w-алканов дрожжами в процессе биосинтеза белковых веществ из жидких парафинов / В кн.: Непрерывное и периодическое культивирование микроорганизмов. Красноярск, 1972. - с.141-147.

114. Blanch H.W., Rogers P.L. Production of gramicidin S in batch and continuous culture // Biotechnol. and Bioeng. 1971. - v.13. -N.5. - p.843-864.

115. Contois D.E. Kinetic of bacterial growth // J. Gen. Microbiol. -1959. v.21. - N. 1/2. - p.40-52.

116. Музыченко Л.А., Гуркин В.А., Кантере B.M. и др. // Микробиологическая промышленность. 1971. - №5. - с. 10.

117. Андреева Л.Н. Разработка, исследование и применение кинетических моделей для управления процессами биосинтеза антибиотиков по величине рН: Дисс. на соискание уч. степ. к.т.н.- Л.: Ленингр. хим.-фармацевт, ин-т, 1972. 156 с.

118. Музыченко Л.А., Гуркин В.А., Кантере В.М. / В кн.: Математическое моделирование микробиологических процессов.- Пущино, 1973.- с.206.t h

119. Herbert D. Microbial reaction to environment / In: 1 lin Symp. Soc. Gen. Microbiol. Cambridge, 1961. p.391-414.

120. Verhulst P.Y. (Cooptation from Monod J.) Recherches sur la Croissance des Cultures Bacteriennes. Paris, 1942. - 211 p.

121. Ramkrishna D., Fredrikson A.G, Tsuchiya H.M. Dynamics of microbial propagation: Models considering inhibitors and variable cell composition // Biotechnol. and Bioeng. 1967. - v.9. - N.2. -p.129-170.

122. Колпиков Ю.Г., Мунгиев А.А., Бабаянц А.В. и др. Оптимизация стадии периодической ферментации / В кн.: Математическое моделирование сложных химико-технологических систем. Новомосковск, 1979. - с.202-203.

123. Heijnen J.J., Roels J.A., Stouthamer A.H. Application of balancing methods in modeling the penicillin fermentation // Biotechnol. and Bioeng. 1979. - v.21. - p.2175-2201.

124. Mori A., Terui G. Kinetic studies on submerged acetic acid fermentation: Product inhibition and transient adaptation of cells to the product // J. Ferment. Technol. 1972. - v.50. - N.8. - p.518-527.

125. Кантере B.M., Крылов Ю.М., Баснакьян И.А. и др. К теории управления процессами культивирования микроорганизмов // Микробиологическая промышленность. 1970. - №6. - с. 1-66.

126. Музыченко JI.A., Валуев В.И. Использование полунепрерывного культивирования микроорганизмов для получения продуктов биосинтеза / В кн.: Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. Москва, 1978. - с.112-113.

127. Bajpai R.K., Reuss М. A mechanistic model for penicillin production // J. Chem. Technol. and Biotechnol. 1980. - v.30. -p.332-344.

128. Файкин И.М., Кантере В.М., Крылов Ю.М., Баснакьян И.А. и др. Зависимость удельной скорости роста от распределения микроорганизмов при непрерывном и периодическом культивировании // Микробиологическая промышленность. -1970. №5. - с.48-53.

129. Shu P. Mathematical models for product accumulation in microbiological processes // J. Biochem. Microbiol. Technol. Eng. -1961. v.3. - N. 1. - p.95-109.

130. Aiba S., Нага M. Conception of average cumulative age of microorganisms // J. Gen. and Appl. Microbiol. 1965. - v.ll. -p.25-41.

131. Фишман B.M. Математическое описание и оптимальное управление процессом биосинтеза антибиотиков: Дисс. на соискание уч. степ. к.т.н. М.: Моск. ин-т хим. машиностроения, 1970. - 161 с.

132. Parente Е., Ricciardi A. Production, recovery and purification of bacteriocins from lactic acid bacteria // Appl. Microbiol. Biotechnol. 1999. - v.52. - N.5. - p.628-638.

133. Cabo M.L., Murado M.A., Gonzalez M.P. et al. Effects of aeration and pH gradient on nisin production. A mathematical model // Enzyme and Microbiol. Technol. - 2001. - v.29. - N.4-5. -p.264-273.

134. Mercier P., Yerushalmi L., Rouleau D. et al. Kinetics of lactic acid fermentation on glucose and corn by Lactobacillus amylophilus И J. Chem. Technol. Biotechnol. 1992. - v.55. - p. 111-121.

135. Минаева Л.П., Бирюков В.В., Щеблыкин И.Н., Биттева М.Б. и др. Патент РФ № 21 15724, Штамм бактерий Streptococcus lactis продуцент низина (ВКПМ В-7430). - 1998. - БИ №20.

136. Крусь Т.Н., Шалыгина A.M., Волокитина З.В. Методы исследования молока и молочных продуктов / Под общ. редакцией A.M. Шалыгиной. М.: Колос, 2000. - 368 с.180

137. Васильков Ю.В., Василькова Н.Н. Компьютерные технологии вычислений в математическом моделировании: Учеб. особие. М. Финансы и статистика, 2001. - 256 с.

138. Бахвалов Н.С., Жидков Н.П., Кобельков Г.М. Численные методы. М.: Лаборатория базовых знаний, 2000. - 624 с.

139. Додж М., Стинсон К. Эффективная работа с Microsoft Excel 2000. СПб: Издательство «Питер», 2000. - 1056 с.

140. Каханер Д., Моулер К., Нэш С. Численные методы и программное обеспечение: Пер. с англ. М.: Мир, 2001. - 575 с.

141. Налимов В.В., Чернова Н.А. Статистические методы планирования экстремальных экспериментов. М: Наука, 1965. -340 с.181