Разработка и применение полимерных систем доставки препаратов нейротропного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Тарасов, Вадим Владимирович

• Тарасов, Вадим Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Тарасов, Вадим Владимирович

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Препараты и биологически активные вещества пептидной 10 структуры

1.1.1 Применение веществ пептидной структуры в 10 фармакотерапии тревожных состояний

1.1.2 Кортикотропин-рилизинг фактор

1.1.3 Вазопрессин

1.1.4 Агонисты ГАМКд рецепторов

1.1.5 Агонисты, антагонисты серотониновых 5-НТ-рецепторов

1.1.6 Антагонисты глутаматных рецепторов

1.1.7 Антагонисты нейрокининовых рецепторов

1.1.8 Антагонисты холецистокининовых рецепторов

1.1.9 Эндопептиды и их производные

1.2 Рекомбинантный эритропоэтин человека

1.3 Феназепам - отечественный анксиолитик бензодиазепинового 31 ряда

1.4 Подходы к разработке наноразмерных систем доставки

1.4.1 Современные достижения в использовании наносомальных 34 лекарственных форм

1.4.2 Фармакокинетика цианоакрилатных наночастиц

1.4.3 Методы получение наночастиц

1.4.3.1 Анионная полимеризация

1.4.3.2 Диспергирование полимеров

1.4.4 Требования к качеству наносомальных лекарственных форм

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы и реактивы

2.2 Методики синтеза и анализа тетрапептида

2.2.1 Методика синтеза тетрапептида

2.2.2 Методика снятия со смолы полученного пептида

2.2.3 Методика очистки татрапептида

2.2.4 Анализ структуры и чистоты пептида 63 2.3. Методы получения и анализа наноразмерных форм

2.3.1 Методика получения наночастиц

2.3.2 Методика определения степени сорбции веществ на 67 поверхности наночастиц

2.3.3 Методы идентификации субстанции феназепама

2.3.4 Количественный анализ наносомальной формы феназепама 73 и субстанции феназепама

2.3.5 Определение размера наночастиц 76 2.4 Методы изучения специфической активности

2.4.1 Методика изучения седативного эффекта

2.4.2 Методика вращающегося стержня для изучения 79 миорелаксантного действия

2.4.3 Методика изучения анксиолитического эффекта

2.4.4 Моделирование гипоксических состояний для изучения 81 антигипоксантной активности наночастиц с эритропоэтином

2.4.5 Методика определения РЭЧ в гомогенатах мозга 82 экспериментальных животных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Синтез и изучение свойств тетрапептида

3.1.1 Стратегия конструирования тетрапептида

3.1.2 Определение структуры и чистоты синтезированного 87 пептида РЬе-Р-А1а-01у-Тгр-ЫН

3.1.3 Изучение анксиолитической активности тетрапептида

3.1.4 Выводы по пункту 3.

3.2 Разработка состава и технологии получения полимерных 92 наночастиц с тетрапептидом

3.2.1 Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и 92 технологии получения наночастиц на основе алкилцианоакрилатов

3.2.1.1 Выбор мономера для получения наночастиц

3.2.1.2 Выбор концентрации мономера

3.2.1.3 Выбора агента, обеспечивающего необходимое значение 96 рН среды

3.2.1.4 Выбор скорости перемешивания

3.2.1.5 Получение ПБЦА-наночастиц

3.2.1.6 Влияние рН дисперсионной среды на размеры наночастиц 100 и степень включения тетрапептида

3.2.1.7 Исследование морфологической структуры наночастиц

3.2.1.8 Выбор поверхностно-активного вещества

3.2.1.9 Влияние продолжительность инкубации и ПС-80 на 106 степень сорбции тетрапептида

3.2.2 Технологическая схема получения наночастиц с 109 тетрапептидом

3.2.3 Контроль качества и исследование стабильности в процессе 115 хранения наночастиц с тетрапептидом

3.2.4 Изучение специфической активности наночастиц с 119 тетрапептидом

3.2.5 Выводы по пункту 3.

3.3 Разработка состава и технологии получения полимерных 124 наночастиц с феназепамом

3.3.1 Подходы к созданию наночастиц с феназепамом

3.3.2 Определение влияния значения рН на размер наночастиц

3.3.3 Зависимость степени включения от времени введения 128 субстанции

3.3.4 Влияние соотношения вещество/органический растворитель 131 на степень включения феназепама

3.3.5 Влияние продолжительности перемешивания на степень 133 включения

3.3.6 Зависимость степени включения от интенсивности 134 перемешивания

3.3.7 Определение степени включения и нагрузки на полимер

3.3.8 Технологическая схема получения ПБЦА-НЧ с феназепамом

3.3.9 Контроль качества и исследование стабильности в процессе 143 хранения наночастиц с включенным феназепамом

3.3.10 Изучение специфической фармакологической активности 147 ПБЦА-НЧ с феназепамом

3.3.11 Выводы по пункту 3.3 154 3.4 Разработка состава и технологии получения полимерных 155 наночастиц с эритропоэтином

3.4.1 Общая характеристика эритропоэтина

3.4.2 Выбор оптимального значения рН дисперсионной среды

3.4.3 Влияние продолжительность инкубации и ПС-80 на степень 158 сорбции эритропоэтина

3.4.4 Изучение противогопоксической активности наночастиц с 161 ЭПО

3.4.5 Выводы по пункту 3.4 166 Общие выводы 167 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и применение полимерных систем доставки препаратов нейротропного действия»

Современный ритм жизни, неблагоприятные экологические условия, сложная социальная обстановка в мегаполисах приводят к увеличению числа нервно-психических расстройств непсихогическош типа («пограничных состояний»), и, как следствие, увеличение потребления препаратов нейрогропного действия, таких как анксиолитики, препараты снотворного действия, психостимуляторы. При этом эффективность терапии во многом остается недостаточной, что объясняется следующими причинами. С одной стороны, длительный прием таких препаратов, как бензодиазепины, приводит к развитию толерантности, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение количества принимаемого препарата и, соответственно, как следствие, усиление токсического действия. С другой стороны, большинство лекарственных веществ, обладают неселекшвным действием и в незначительной степени проникают через ГЭБ.

Одним из способов решения данной проблемы является использование высокоселективных нейротропных веществ, к числу которых относятся соединения эндогенного происхождения, в частности пептидной структуры или их искусственные аналоги. Эндогенные пептиды обладают высокой селективностью действия к определенным группам рецепторов, подвергаются естественной биологической деградации и не оказывают токсического эффекта на организм. В этой связи разработка пептидных препаратов для терапии пограничных состояний является перспективным направлением фармакологии и фармацевтической технологии.

Однако, использование лекарственных средств на основе пептидов связано со сложностями, в частности с протеолизом пептидазами крови при введении в организм.

Возможный способ решения данной проблемы - создание наноразмерных систем доставки. Наночастицы позволяют осуществить доставку веществ направленно: внутрь клеток, через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и т.п. При этом обеспечивается защита сорбированного или включенного в наночастицы вещества от воздействия агрессивных факторов внутренней среды организма, таких как хлористоводородная кислота и ферменты, входящие в состав желудочного сока; от разрушения протеазами крови и др., что позволяет увеличивать эффективность препарата.

Перенос через ГЭБ актуален для такого вещества, как рекомбинантный эритропоэтин человека (РЭЧ), способного предотвращать гибель нейронов in vitro и in vivo, однако высокая молекулярная масса и значительная степень гликозилирования молекулы РЭЧ существенно снижают его проникновение в мозг при внутривенном введении.

Использование надаразмерных носителей актуально и при применении традиционных анксисшитиков бензодиазегшновош ряда, в частности феназепама, т.к. позволяет снизить присущие им нежелательные эффекты: миорелаксацию и седацию.

Таким образом, в работе предлагается использовать преимущества наноразмерных форм препаратов для повышения эффективности новых и традиционных лекарственных препаратов нейротропного действия, а также снижения выраженности нежелательных эффектов.

Цель исследования

Теоретически и экспериментально обосновать технологические " и фармакологические аспекты применения наноразмерных систем доставки препаратов нейротропного действия.

Задачи исследования

1. Разработать подходы к целенаправленному синтезу пептидов с анксиолитическими свойствами.

2. Разработать технологию получения наноразмерных форм препаратов нейротропного действия.

3. Разработать подходы к стандартизации наноразмерных форм препаратов нейротропного действия.

4. Изучить основные технологические факторы, влияющие на получение наноразмерных форм препаратов нейротропного действия.

5. Провести сравнительное фармакологическое изучение полученных наноразмерных форм препаратов нейротропного действия.

Научная новизна работы.

В результате проведенных исследований синтезирован оригинальный тетрапептид структуры РЬе-(3-А1а-С1у-Тгр-ЫН2 и показана его анксиолитическая активность, получен патент «Тетрапептид, обладающий анксиолитическим действием» (№2429003 от 20.09.2011).

Впервые на основе комплекса физико-химических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы наночастиц (НЧ) на основе полибутилцианоакрилата (ПБЦА) с теграпептидом и феназепамом, получена экспериментальная форма наночастиц с эритропоэтином на основе ПБЦА, а также разработаны технологические схемы получения стабильных лиофилизатов наночастиц тетрапептида и феназепама.

Изучены физико-химические и технологические характеристики полученных экспериментальных наносомальных форм биологически-активных соединений

Изучена специфическая активность полученных экспериментальных форм. Показано, что применение наночастиц тетрапептида РЬе-Р-А1а-С1у-Тгр-ЫН2 обеспечивает повышение анксиолитической активности и пролонгирование действие вещества, а в случае использования наноноситеяей феназепама снижение нежелательных миорелаксантнош и седативного действия при сохранении выраженного анксиолитического эффекта

На модели ПБЦА-НЧ с эритропоэтином доказано, что использование наночастиц, нагруженных биологически активными веществами, обеспечивает их доставку через неповрежденный ГЭБ при внутривенном введении.

Научно-практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

Оригинальное лекарственное вещество - тетрапептид структуры: РЬе-(3-А1а-С1у-Тгр

Состав экспериментальной лекарственной формы наночастицы с феназепамом лиофилизат для инъекций)

Состав экспериментальной лекарственной формы наночастицы с тетрапептидом анксиолитического действия (лиофилизат для приготовления назальных капель); Экспериментальная лекарственная форма наночастиц с эритропоэтином человека; Технология получения лиофилизата наночастиц тетрапептида (Лабораторный регламент, апробированный в лаборатории биологически-активных соединений НИИ фармации).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию стратегии синтеза соединения - тетрапептида РЬе-(3-А1а-С1у-Тгр-ЫН2 , а также состава и технологии получения его экспериментальной формы с наночастицами;

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения экспериментальной формы феназепама с наночастицами;

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по разработке технологии получения экспериментальной формы эритропоэгина с наночастицами;

- результаты исследований физико-химических и технологических характеристик полученных экспериментальных наносом альных форм биологически-активных соединений;

- результаты изучения специфической активности полученных наносомальных форм на лабораторных животных

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и сташстическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспфиментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и внедрения в практику.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседании №4 от 15.11.2011 межкафедральной научно-практической конференции на кафедре фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Положения и практические результаты работы доложены на VI международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность (Москва, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень, рекомендованных ВАК РФ и патент «Тетрапептид, обладающий анксиолитическим действием» (№2429003 от 20.09.2011).

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер Государственной регистрации 01.2.00606352).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы: материалы и методы, экспериментальной части (результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 53 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Тарасов, Вадим Владимирович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны подходы к целенаправленному синтезу пептидов с анксиолитическими свойствами, синтезирован тетрапегтщц РЬе-Р-А1а-01у-Тгр-ЫН2, выявлена его анксиолитическая активность.

2. Разработаны подходы к стандартизации наноразмерных форм, выявлены основные параметры определяющие качество полученных наноразмерных форм: размер частиц, степень включения/сорбции действующего вещества, агрегационная устойчивость.

3. Разработана технология получения наноразмерных форм препаратов нейротропнош действия: ПБЦА-НЧ феназепама со степенью включения 85,7%±4,5; ПБЦА-НЧ тетрапептида структуры РЬе-^-А1а-С1у-Тгр-ЫН2 со степенью сорбции биологически активного вещества 67,2±3,7%; ПБЦА-НЧ эритропоэтина со степенью сорбции -46±63%- Выявлено, что частицы с включенным феназепамом и сорбированным теграпептидом устойчивы при хранении в течение 27 месяцев при температурах +4° С и +20° С.

4. Изучены основные технологические факторы, влияющие на получение наноразмерных форм препаратов нейротропнош действия. Выявлено, что среди факторов, оказывающих влияние на получение наноразмерных форм существенно влияют: значение рН полимеризационной среды, соотношение полимер/растворитель, скорость и продолжительность перемешивания в процессе полимеризации, время введения субстанции (для феназепама), продолжительность инкубации и концентрация полисорбата-80 (для тетрапептида и эритропоэтина).

5. В ходе проведенных исследований выявлена способность ПБЦА наночаспщ статистически достоверно увеличивать анксиолитическую активность тетрапептида и пролонгировать действие; установлено изменение спектра нейропсихолропного действия наноразмерной формы феназепама (отсутствие миорелаксантного и седативнош эффектов); показана способность наноразмерной формы облегчать транспорт эритропоэтина через гематоэнцефалический барьер.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Тарасов, Вадим Владимирович, 2012 год

1. Абдрахманов С.А. Биодеградирующие и биосовместимые полимерные наночастицы как лекарственная форма антибиотиков: дис. канд. биол. наук. -М., 2000,- 125 с.

2. Александров С.Е., Спешилова А.Б. Методы и приборы для анализа и диагностики наночастиц и наноматериалов : сканирующая зондовая микроскопия : учеб. пособие. СПб.: Изд-во Политехнического ун-та, 2005. -83 с.

3. Алексеева Г.В., Боттаев H.A. Семакс новый регуляторный нейропептид//В мире лекарств. 1998. №2. С. 59-61.

4. Алымов М. И. Методы получения нанопорошков : учеб. пособие / М. И. Алымов ; Моск. инж.-физ. ин-т (Гос. ун-т). М. : МИФИ, 2004. - 21 с. 9 Ж

5. Аляутдин Р.Н., Петров В.Е., Бертхольд A.C. Доставка лоперамида в мозг с помощью полибутилцианоакрилатных наночастиц//Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т.61. №1. - С. 17-20

6. Аманбаева А.К. Фармакокинетика и цитотоксичность алюминиевого комплекса фталоцианина ассоциированного с наночастицами: автореф. дис. канд. мед. наук. Караганда, 2000. - 24 с.

7. Антиревматоидная активность метотрексата, включенного в фосфолипидные наночастицы (фосфоглив)/ М.Г. Зыкова, В.Н. Прозоровский, О.М. Ипатова//Биомедицинская химия. 2007. - Т. 53, вып. 4. - С. 435-441

8. Аржанцев В.И. Белая книга по нанотехнологиям : исследования в области наночастиц, наноструктур и нанокомпозитов в Российской Федерации M.: URSS, 2007. - 237 с.

9. Ашмарин И.П., Алфеева Л.Ю. Семейство пептидов, обладающих нейротропными свойствами // Патент РФ RU 2206573.

10. Ашмарин И.П., Левицкая Н.Г., Каменский A.A., Мясоедов H.A. Семакс новое лекарственное средство для коррекции кровообращения мозга, гипоксических состояний и повышения умственной трудоспособности//Фарматека. 1997. №4. С. 32-33.

11. Байтукалов Т.А. Физико-химические особенности ранозаживляющих свойств наночастиц железа и магния в составе различных полимеров: дис. канд. хим. наук. М., 2006 - 158 с.

12. Беденов Е.О. Направленная модификация фармакокинетики наночастиц из поли-н-бутилцианоакрилата: автореф. дис. канд. мед. наук. -Астана, 2004 30 с.

13. Беляков A.B. Методы получения неорганических неметаллических наночастиц. М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2002 - 79 с.

14. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA- рецепторов. СПб.: Невский Диалект. 2000. 298 с.

15. Бобрускин А.И. Синтез и исследование транспортных форм противоопухолевых лекарственных веществ на основе альфа-фетопротеина и полимерных наночастиц: автореф. дис. канд. биол. наук М., 2000 - 28 с.

16. Васин В.Б. О радиационной устойчивости лекарственной формы ампициллина на основе полиалкилцианакрилатных наночастиц//Хим.-фармац. журн. 1996 Т.ЗО. №10. - С. 42-45

17. Воронина Т. А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. № 5. С. 4-17.

18. Гельперина С.Э. Кинетика и химиотерапевтическая активность некоторых антибиотиков, ассоциированных с наночастицами//Астана медициналык журналы. 1999. - №4. - С. 84-88

19. Гудашева Т.А., Сколдинов А.П. Стратерия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.-№2.- С. 15-19

20. Гуляев А.Е., Ермекбаев Е.А., Кивман Г.Я. Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков/Хим.-фарм. журнал. 1998 г. - №3. -С. 3-6

21. Гусева А.Ф., Нейман А.Я., Нохрин С.С. Методы получения наноразмерных материалов: учебное пособие. Екатеринбург : Изд-во Уральского ун-та, 2008 - 87 с.

22. Денисенко A.B., Левицкая Н.Г., Каменский A.A. Отставленные поведенческие эффекты хронического введения Семакса детенышам белых крыс/Труды МГУ им. М.В. Ломоносова. 1999.

23. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике // Тер. арх. 1990. - Т.62. - №.11. - С. 141145.

24. Измеров Н.Ф. Нанотехнологии и наночастицы состояние проблемы и задачи медицины труда/Медицина труда и промышленная экология. -2007. -№ 8.-С. 1-4

25. Изучение эффектов феназепама, сорбированного на наночастицах/ В.А. Разживина, Т.А. Воронина, Молодавкин Г.М. и др.//Фармация. 2008. - № 3. с. 44-46

26. Исаева Е. И. Фотохимический синтез, исследование структуры и свойств самоорганизованных систем на основе латексов и наночастиц меди, серебра и золота: дис. канд. хим. наук. СПб., 2005 - 135 с.

27. Калу ев A.B. Проблемы изучения стрессорного поведения. К.: Центр физиолого-биохимических проблем. 1998. 133 с.

28. Карвасарский Б.Д. Неврозы. М.: Медицина, 1990. 573 с.

29. Козловская М.М., Середенин С.Б., Козловский И.И. Сравнительный анализ структурно-функциональных особенностей пептидного препарата селанк// Психофармакол. и биол. наркол. 2002. № 1-2. С. 203-211.

30. Колобанова C.B., Филиппова И.Ю. Ферментативная блочная конденсация пептидов на твердой фазе в органической среде// Биоорганическая химия. 2001. Т. 27. № 5. С. 347-351.

31. Кривенцов В. В. Изучение поверхности наночастиц с использованием метода EXAFS спектроскопии молекул-зондов: дис. канд. хим. наук. -Новосибирск, 2005 100 с.

32. Кройтер Й. Полибутилцианоакрилатные наночастицы, покрытые полисорбатом 80, обеспечивают доставку сорбированного на них тубокурарина в мозг при его перфузии in situ/Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - Т.61. №2. - С. 23-26

33. Кройтер И. Транспорт гексапептида даларгина через гематоэнцефалический барьер в мозг с помощью полимерных наночастиц/Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т.59. №3. - С. 5760

34. Максименко О.О. Радиационная стерилизация лекарственных форм доксорубицина на основе полибутилцианоакрилатных наночастиц/Химико-фармацевтический журнал. 2008. Т. 42, № 6. - С. 52-56

35. Махкамов Х.М. Наночастицы палладия в катализе гидрирования полупродуктов лекарственных средств/Фармация. 2007. - № 7. - С. 42-44

36. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. 14-е изд., перераб., испр., и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - Т.2, с. 235-250

37. Минько Н.И. Методы получения и свойства нанообъектов: учебное пособие. М.: Флинта, 2008. - 262 с.

38. Минько Н.И., Нарцев В.М. Методы получения и свойства нанообъектов : учебное пособие. Белгород: БГТУ, 2007. - 104 с.

39. Наночастицы в природе. Нанотехнологии в приложении к биологическим системам. Новосибирск: ИНН Манускрипт, 2004 - 84 с.

40. Наночастицы в природе. Нанотехнологии в приложении к биологическим системам. Новосибирск: ИНН Манускрипт, 2003 - 76 с.

41. Никифирович Г.В., Галактионов С.Г., Чипенс Г.И. Конформации пептидных биорегуляторов. М.: Медицина, 1983. 190 с.

42. Никифоров A.C. Неврозы // Журнал невропатологии и психиатрии. 1998. № 11. С. 33-37.

43. Островская Р.У., Гудашева Г.Г., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный дипептид ноопепт (ГВС-111)//Экспер. и клин, фармакол. 2002. Т. 65. № 2. С. 66-72.

44. От наноструктур, наноматериалов и нанотехнологии к наноиндустрии: Всероссийская конференция с международным интернет-участием. -Ижевск : ИПМ УрО РАН, 2007 112 с.

45. Плятт X. Композиты вчера и сегодня. Ч. 2. Нанотехнология -инновация в конкретном приложении/Новое в стоматологии. - 2008. - № 6. -С. 20-22

46. Приказ Министерства экономического развития РФ от 5 декабря 2008 г. N 427 «Об условиях допуска товаров, происходящих из иностранных государств, для целей размещения заказов на поставки товаров для государственных или муниципальных нужд»

47. Прилукова Т.И., Хлуновский А.Н., Гайдар Б.В., Старченко A.A. Фармакологическая коррекция психических процессов препаратом Семакс впериоде реабилитации нейрохирургических больных//Неврологический вестник. 1994. № 1-2. С. 25-26.

48. Пул Ч., Оуэне Ф. Нанотехнологии: учебное . Москва : Техносфера, 2007.-375 с.

49. Радченко Т. Г., Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков/Хим.-фармац. журн. 1998. - Т.32. №3. - С. 3-6

50. Сдобняков Н.Ю. Размерная зависимость поверхностного натяжения наночастиц и проблема их термодинамической устойчивости: дис. кандидата физико-математических наук. Тверь, 2003 - 217 с.

51. Скидан И.Н. Фармакокинетика и химиотерапевтическая активность антрациклиновых антибиотиков, ассоциированных с полимерными наночастицами: дис. канд. мед. наук М., 2000 - 143 с.

52. Торчилин В.П. Трубецкой B.C. Полимеры на поверхности наночастиц: регулирование свойств носителей и их биораспределение/ Высокомолекулярные соединения. 1994. - Т.36 - С. 1880-1893

53. Тузиков Ф.В. Анализ биологических наноструктур в системах метаболизма белков и липидов: строение, дисперсный состав и механизмы равновесных взаимодействий макромолекул: автореф. дис. д-ра биол. наук. -М., 2005 44 с.

54. Федоров Н.А. Эритропоэтин гормон эритропоэза. Вестник АМН СССР. - 1976. - № 9. - С. 50-54; 97.

55. Федотов А.Ю. Математическое моделирование процессов формирования композиционных наночастиц в газовой среде: дис. канд. физ.-мат. наук. -Ижевск, 2003 153 с.

56. Фельдман Н.Б. Полимерные мицеллы на основе поли-N-винилпирролидона как эффективные средства доставки противоопухолевых антиангиогенных препаратов/ Молекулярная медицина. 2006. - № 4. - С. 33-37

57. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. М., Наука. - 2007. - 382 с.

58. ФЗ от 21 июля 2005 г. № 94-ФЗ «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд»65.1. ФС 42-0285-07 Феназепам

59. Шабанов П.Д. Пептидные нейропротекторы // Психофармакол. биол. наркол. 2007. Т.7. Спец. Вып. Ч. 2. С. 2-2009.

60. Шварц И.М. Биодеградирующие цианакрилатные нанокапсулы и наночастицы корпускулярные носители лекарственных веществ /Биотехнология - медицине и народному хозяйству. - 1990-1991 - Т. 1. -С. 52-56

61. Шипуло Е.В. Получение и исследование наносомальной формы моксифлоксацина на основе полибутилцианоакрилата/Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 42, № 3. - С. 43-47

62. Ширинский В. Г. Направленный транспорт гентамицина на наночастицах поли-н-бутилцианоакрилата в очаг микробного воспаления: дис. канд. мед. наук. -М., 1997. 137 с.

63. Штайнигер С. Оптимизация фармакокинетики препарата "Фотосенс" с помощью биодеградируемых наночастиц/Антибиотики и химиотерапия. -2001.-Т.46. №4.-С. 6-10

64. Шульгин С.В. Конструирование синтетических аналогов С-концевого тетрапептида холецистокинина и оценка их физиологической активности. 2008. канд. диссертация на соискание уч. степени к.х.н.

65. Энциклопедия полимеров. Т.1. М.; «Советская энциклопедия». -1972.-609 с.

66. Якимович Н. О. Синтез и свойства полимерных нанокомпозитов на основе метакрилатов и хитозана, содержащих наночастицы золота, и органо-неорганических композитов на основе полититаноксида: дис. канд. хим. Наук. Нижний Новгород, 2008. - 145 с.

67. Яковлева Е.В., Кузенков B.C., Федоров В.Н. Исследование эффективности Семакса при глобальной ишемии мозга in угуо//Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1999. № 8. 172-174 с.

68. Abel Lajtha, Ramon Lim. Cholecystokinin Peptides in Brain Function // Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. 2006. P. 545-571

69. Abelson J.L., Le Melledo J., Bichet D.G. Dose response of arginine vasopressin to the CCK-B agonist pentagastrin. Neuropsychopharmacology. 2001 Feb. Vol. 24. P. 161-9.

70. Akiyoshi J., Seishin N.S., Zasshi Y. Neuropharmacological and genetic study of panic disorder// J. Clin Psychiatry. 1999 Jul. Vol. 19 (3). P. 93-99.

71. Araujo L., Lobenberg R., Kreuter J. Influence of the surfactant concentration on the body distribution of nanoparticlesJ Drug Targeting 6 (1999) 373-385

72. Arborelius L., Owens M.J., Plotsky P.M., Nemeroff C.B. The role of corticotropin- releasing factor in depression and anxiety disorders//.!. Endocrinol. 1999.Vol.160JP.l-12.

73. Arnold M.M., Gorman E.M., Shieber L.J., Munson E.J., Berklad C. NanoCipro encapsulation in monodispaerse large porous PLGA microparticles. // J Control Release. 2007. - Vol.121 (1-2)/ - P. 100-109.

74. Bauer C. Erythropoietin from gene structure to therapeutic applications // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 77-81.

75. Becker C., Hamon M., Benoliel J-J. 82-opioid receptor mediation of morphine-induced CCK release in the frontal cortex of the freely moving rat. // Synapse. 1999. Vol. 34. №1. P. 47-54.

76. Behan N, Birkinshaw C, Clarke N. Poly n-butyl cyanoacrylate nanoparticles: a mechanistic study of polymerisation and particle formation Biomaterials. 2001 Jun; 22(11): 1335-44.

77. Berridge C.W., Dunn A.J. CRF and restraint stress decrease exploratory behavior in hypophysectomized mice//Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. Vol. 34. P. 517-519.

78. Bern N., McDonald J., Lacombe C., Goldwasser E. Expression of the erythropoietin gene // Mol. Cell. Biol. 1986. - №.6. - P. 2571.

79. Biological psychiatry Ed. H. A. H. D'haenen, Johan A. den Boer, Paul Willner. 2002. Willey 2 Vol.

80. Bondurant M.C., Koury M.J. Anemia induces accumulation of erythropoietin mRNA in the kidney and liver // Mol. Cell. Biol. 1986. - № 6. - P. 2731.

81. Bourin M. Cholecystokinin receptor agonists block the jumping behaviour precipitated in morphine-dependent mice by naloxone// European Neuropsychopharmacology. 2009. Vol. 9. Issue 1. P. 37-43.

82. Brigger I, Chaminade P, Desmaele D, Peracchia MT, d'Angelo J, Gurny R, Renoir M, Couvreur P. Near infrared with principal component analysis as a novelanalytical approach for nanoparticle technology.

83. Pharm Res. 2000 Sep; 17(9): 1124-32.

84. Briley M., Nutt D. Anxiolytics // Birkhauser. 2000. P. 1-12.

85. Carrasco G.A., Van de Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress//J. Pharmacol. 2003. Feb 28. Vol. 463(1-3). P. 235-272.

86. Chikuma, M., Masuda, S., Kobayashi, T., Nagao, M. and Sasaki, R. (2000) Tissue-specifc regulation of erythropoietin production in the murine kidney, brain and uterus. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279, E1242±E1248.

87. Christos T.E., Arvanitis A. Corticotropin-releasing factor receptor antagonists//Expert Opin. Ther. Patents. 1998. Vol. 8. P. 143-152.

88. Costall B., Naylor R.J. Anxiolytic effects of 5-HT1 antagonists in animals. In: Rodgers R.J., Cooper S.J., eds. 5-HT1A agonists,5-HT3 antagonists and benzodiazepines: their comparative behavioral pharmacology// Chichester. UK: Wiley. 1991. P.133-157.

89. Critchley M.A.E., Handley S.L. Effects in the X-maze anxiety model of agents acting at 5-HT1 and 5-HT2 receptors// Psychopharmacology. (Berl) 1987. Vol. 93. P. 502-506.

90. Demoy M., Andreux J.-P., Weingarten C., Gouritin B., Guilloux V., Couvreur P. Spleen Capture of Nanoparticles: Influence of Animal Species and Surface Characteristics. Pharmaceutical Research, vol. 16 No. 1. 1999

91. Dhillon J, Fielding R, Adler-Moore J, Goodall RL, Mitchison D. The activity of low-clearance liposomal amikacin in experimental murine tuberculosis. J Antimicrob Chemother. 2001 Dec;48(6):869-76.

92. Douglas S.J., Ilium L., and Davis S.S. Particle size and size distribution fo poly(butyl 2-cyanoacrylate) nanoparticles. II. Influence of stabilizers. Journal of Colliid and Interface Science. Vol. 103 No. 1 January 1985.

93. Douglas S.J., Ilium L., Davis S.S., and Kreuter J. Particle size and size distribution of poly(butyl-2-cyanoacrylate) nanoparticles I. Influence ofphysicochemical Factors. Journal of Colloid and Interface Science. Vol. 101, No. 1, September 1984

94. Dufresne M., Seva C., Fourmy D. Cholecystokinin and gastrin receptors // Physiol. Rev. 2006.Vol.86. P.805-847

95. Eckardt Kai-Uwe. The ontogeny of the biological role and production of erythropoietin // J. Perinat. Med. 1995. - Vol.23. - P. 19-29.

96. Faris P.L., Komisaruk B.R., Watkins L.R. and Mayer D.J. Evidence for the neuropeptide cholecystokinin as an antagonist of opiate analgesia// Science (Wash DC). 1983. Vol.219. P. 310-312.

97. Fawaz F., Guyot M., Lagueny A.M., Devissaguet J.Ph. Ciprofloxacin-loaded polyisobutylcyanoacrylate nanoparticles: preparation and characterization. International Journal of Pharmaceutics 154 (1997) 197-203

98. Fritschy J.M., Mohler H. GABAA receptor heterogeneity in the adult rat brain: differential regional and cellular distribution of seven major subunits// J. Comp. Neurol. 1995. Vol. 359. P. 154-194.

99. Gilligan P.J., Robertson D.W., Zaczek R. Corticotropin releasing factor (CRF) receptor modulators: progress and opportunities//J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 1-20.

100. Gipps E., Groscurt P., Kreuter J., Speiser P.P. The effects of poly(alkylcyanoacrylate) nanoparticles on human normal and malignant nesenchymal cells in vitro. Int. J. Pharm. 40 (1987) 23-31

101. Gleeson S., Ahlers S.T., Mansbach R.S. Behavioral studies with anxiolytic drugs, VI effects on punished responding of drugs interacting with serotonin receptor subtypes//J. Pharmacol. Exp. The.r 1989. Vol. 250. P. 809-817.

102. Gold P.W., Licinio J., Wong M.L. Corticotropin releasing hormone in the pathophysiology of melancholic and atypical depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs//Ann. NY Acad. Sci. 1995. Vol. 771. P. 716-729.

103. Gordon J.A. Anxiolytic drug targets: beyong the usual suspects // J. Clin. Invest. 2002. №110. P. 915-917.

104. Griebel G., Simiand J., Stemmelin J. Anxiolytic- and antidepressant-like effects of non-peptide vasopressin Vib receptor antagonists // CNS Research Department, 2004. P. 37-54.

105. Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, Antropov AS, Kivman GY, Kreuter J. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 80-coated nanoparticles. Pharm Res. 1999 Oct;16 (10):1564-9

106. Henry-Michelland S, Alonso MJ, Andremont A, Maincent P, Sauzieres J, Couvreur P. Attachment of antibiotics to nanoparticles: preparation, drug release and antimicrobial activity in vitro. Int J Pharm 1987; 35: 121-7

107. Ilium L., Khan M.A., Mak E., and Davis S.S. Evaluation of carrier capacity and releaxe characteristics for poly(butyl 2-cyanoacrylate) nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics 30 (1986) 17-28.

108. Kaiin N.H., Helton S.E., Davidson R.J. Cerebrospinal fluid corticotropin-releasing hormone levels are elevated in monkeys with patterns of brain activity associated with fearful temperament//Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 47. P. 579-585.

109. Kehne J.H., Baron B.M., Harrison B.L. MDL 100,458 and MDL 102,288: two potent and selective glycine receptor antagonists with different functional profiles//Eur. J. Pharmacol. 1995. Vol. 284. P. 109-118.

110. Kehne J.H., McCloskey T.C., Baron B.M. NMDA receptor complex antagonists have potential anxiolytic effects as measured with separation-induced ultrasonic vocalizations// Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol.193. P. 283-292.

111. Kellner M., Holsboer.F., Wiedemann K. Anxiolytic Activity of Natriuretic Peptide in Patients With Panic Disorder // Am. J. Psychiatry. 2001. P. 1514-1516.

112. Kipen, HM,. Smaller is not always better: nanotechnology yields nanotoxicology./ Kipen HM, Laskin DL // American Journal of Physiology. -2005. V289(5). -pp/696-L697. 107 ^C

113. Koob G.F., Heinrichs S.C., Pich E.M. The role of corticotropin-releasing factor in behavioral responses to stress. In: Chadwick D.J., Marsh J., Ackrill K., eds. Corticotropin-releasing factor// Ciba Found Symp 1993. Vol. 172. P. 277-289.

114. Kotlinska J., Liljequist S. The putative AMPA receptor antagonist, LY326325, produces anxiolytic-like effects without altering locomotor activity in rats// Pharmacol. Biochem. Behav. 1998. Vol. 60. P. 119-124.

115. Kreuter J Colloidal drug delivery systems. N.Y.: Marcel Dekker INC. -1994.-352 P.

116. Kreuter J, Hartmann HR. Comparative study on the cytostatic effects and the tissue distribution of 5-fluorouracil in a free form and bound topolybutylcyanoacrylate nanoparticles in Sarcoma 180-bearing mice. Oncology. -1983. 40. - C.363-372.

117. Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug delivery systems. I. Preparation methods. Pharm Acta Helv. -1983. 58: - C. 196- 199.

118. Kreuter J. Nanoparticles. In: Kreuter J, ed. Colloidal Drug Delivery Systems, N.Y.: Marcel Dekker Inc. 1994. - C. 352-418.

119. Langer K, Coester C, Weber C, von Briesen H, Kreuter J. Preparation of avidin-labeled protein nanoparticles as carriers for biotynilated peptide nucleic acid (PNA). Eur J Pharm Biopharm. 2000. - 49. - 303-307.

120. Laurie D.J., Wisden W., Seeburg P.H. The distribution of 13 GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. II. Olfactory bulb and cerebellum// J. Neurosci. 1992. Vol. 12: P. 1063-1076

121. Lenaerts V., Raymond P., Juhasz J., Simard V.A., and Jolicoeur C. New method for the preparation of cyanoacrylic nanoparticles with improved colloidal properties. Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 78, No. 12, December 1989.

122. M. Buemi, E. Cavallaro, F. Floccari et al. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection. Clinical Science (2002) 103, (275282)

123. Marks I.E. Cure and care of neurosis. N.Y.: J.V.Scott Med Found, 2001. 429 p.

124. Marti, H. H., Gassman, M., Wenger, R. H. et al. (1997). Detection of erythropoietin in human liquor: intrinsic erythropoietin production in the brain. Kidney Int. 51,416±418

125. Matheus M.G., Guimaraes F.S. Antagonism of non-NMDA receptors in the dorsal periaqueductal grey induces anxiolytic effect in the elevated plus maze// Psychopharmacology. 1997. Vol. 132. P. 14-18.

126. McCarthy J.R., Heinrichs S.C., Grigoriadis D.E. Recent advances with the CRF-1 receptor: design of small molecule inhibitors, receptor subtypes and clinical indications// Curr. Pharmaceut. Design. 1999. № 5. P. 289-315.

127. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: reviewof physiology and pathology// J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 1007-1015.

128. Mishima K., Matsuyama K., Tanabe D., Yamauchi S. Microencapsulation of proteins by rapid expansion of super-critical solution with a nonsolvent.// AlChE J. 46. 2000.-C. 857-865

129. Moghimi S.M. Re-establishing the long circulatory behaviour of poloxamine-coated particles after repeated intravenous administration: applications in cancer drug delivery and imaging. Biochimica et Biophysica Acta 1472 (1999) 399-403

130. Moghimi S.M., Hunter A.C. Poloxamers and poloxamines in nanoparticles engineering and experimental medicine. Trends in Biotechnology. 2000. - 18. -C. 412-420

131. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 2001; 53: 283-318

132. Moran T.H., Robinson M.S., Goldrich M.S., McHugh P.R. Two brain cholecystokinin receptors: Implications for behavioral actions. // Brain Res. 1986. Vol. 362. P. 175-179.

133. Muller R.H., Lherm C., Herbort J., Couvreur P. Propidium-iodide-loaded polyaldylcyanoacrylate particles labeling conditions and ooading capacity. Colloid Polym Sci 269: 147-152 (1991).

134. Nanoparticles : from theory to application / ed. by Giinter Schmid Weinheim : Wiley, 2006 434 c.

135. Nanoparticles, nanostructures & nanocomposites : topical meet, of the Europ. ceramic soc. St. Petersburg, 2004 -216 c.

136. Neill M.F., Dourish C.T. and Iversen S.D. Morphine-induced analgesia in the rat paw pressure test is blocked by CCK and enhanced by the CCK antagonist MK-329//Neuropharmacology. 1989. Vol. 28. P. 243-249

137. Obladen M., Maier R.F. Recombinant erythropoietin for prevention of anemia in preterm infanta // J. Perinat. Med. 1995. - Vol. 23 - P. 119-126

138. Ohinata K., Yoshikava M. Soymorphins, novel p opioid peptides derived from soy (3-conglycinin p-subunit, have anxiolytic activities // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2007. №10. P. 2618-2621.

139. Ossipov M.H., Kovelowski C.J., Vanderah T., Porreca F. Naltrindole, an opioid delta antagonist, blocks the enhancement of morphine-antinociception induced by a CCKB antagonist in the rat// Neurosci. Lett. 1994. Vol. 181.P. 9-12.

140. Ostrovskaya R. Anxiolitic activity of nootropyc di peptides Noopept// Nova Science Publ. 2006. № 10. P. 1-10.

141. Page-Clisson M.-E., Pinto-Alphandary H., Ourevitch M., Andremont A., Couvreur P. Develppment of ciprofloxacin-loaded nanoparticles: physicochemical study of the drug carrier. Journal of Controlled Release 56 (1998) 23-32.

142. Pavlov T.S., Samonina G.E., Andreeva L.A. A new property of the synthetic anxiolytic Selank and its derivatives//Dokl. Biol. Sci. 2004. Vol. 397. P. 281-283.

143. Perrin M.H., Vale W.W. Corticotropin releasing factor receptors and their ligand family// Ann. NY Acad. Sci. 2000. Vol. 885. P. 312-328.

144. Pommier B., Beslot F., Simon A. Deletion of CCK2 Receptor in Mice Results in an Upregulation of the Endogenous Opioid System // The Journal of Neuroscience, March 1. 2002. Vol. 22. No5. P. 2005-2011.

145. Primus R.J., Yevich W., Baltazar C. Autoradiographic localization of CRF-1 and CRF-2 binding sites in adult rat brain// Neuropsychopharmacology. 1997. Vol. 17. P.308-316.

146. Purba J.S., Hoogendijk W.J., Hofman M.A., Swaab D.F. Increased number of vasopressin- and oxytocin-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in depression// Arch Gen Psychiatry. 1996 Feb. Vol. 53(2): P. 137-143.

147. Randolph T.W., Randolph A.D., Mebes M., Yeung S. Submicron-sized biodegradable particles of poly(L-lactic acid) via the gas antisolvent spray precipitation process.// Biotech-nol. Prog. 9. 1993. - C. 429-435.

148. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety. Anxiety: basic and clinical research. N.Y.: Hammerworth Press. 2001. P. 36-50.

149. Reidelberger R.D. Castellanos D.A., Hulce M. Effects of peripheral CCK receptor blockade on food intake in rats// Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 285. P. R429-R437.

150. Sajdyk T.J., Schober D.A. Role of corticotropin-releasing factor and urocortin within the basolateral amygdala of rats in anxiety and panic responses// Behav Brain. Res. 1999. Vol. 100. P. 207-215.

151. Shemyakin, M.M., Ovchinnikov, Y.A., and Ivanov, V.T. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969, vol. 8. - P. 492-499.

152. Smadja C., Maldonado R., Turcaud S., Fournie-Zaluski M. C. and Roques B. P. Opposite role of CCKA and CCKB receptors in the modulation of endogenous enkephalin antidepressant-like effects // Psychopharmacology. 1995. -Vol. 120.-P. 400- 408.

153. Smith G.W., Aubry J.M., Dellu F. Corticotropin releasing factor receptor-1 deficient mice display decreased anxiety impaired stress response, and aberrant neuroendocrine development//Neuron. 1999. Vol. 20: P. 1093-1102.

154. Sommerfeld P., Schroeder U., Sabel B.A. Long-term stability of PBCA nanoparticles suspensions suggests clinical usefulness. International Journal of Pharmaceutics 155 (1997) 201-207

155. Sommerfeld P., Schroeder U., Sabel B.A. Sterilization of unloaded polybutylcyanoacrylate nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics 164 (1998)113-118

156. Tallman J.F., Cassela J., Kehne J. Mechanism of Action of Anxiolytics // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. 2002. P. 993-1006.

157. The Chemistry of nanomaterials : synthesis, properties and applications : in 2 volumes / C. N. R. Rao, A. Muller, A. K. Cheetham Weinheim : Wiley-VCH, 2006 25 c.

158. Timpl P., Spanagel R., Sillaber I. Impaired stress response and reduced anxiety in mice lacking a functional corticotropinreleasing hormone receptor// Nature Genet. 1998. Vol.19. P. 162-166.

159. Tom J.W., Debenedetti P.G., Particle formation with super-critical fluids — a review.// J. Aerosol Sci. 22. 1991. - C. 555-584

160. Vasir, JK. Targeted drug delivery in cancer therapy./ Vasir JK, Labhasetwar V// Technology in Cancer Research and Treatment. 2005.- V4(4). - pp.363-374.

161. Verdun C., Brasseur F., Vranckx H., Couvreur P., and Roland M., Tissue distribution of doxorubicin associated with polyisohexylcyanoacrylate nanoparticles. // Cancer Chemother. Pharmacol.- 1990. Vol.26(l). -P. 13-18.

162. Vinogradov S.V., Bronich T.K., Kabanov Alexander V. Nanosized cationic hydrogels for drug delivery: preparation, properties and interactions with cells. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. -Vol. 54. - P. 135-147

163. Von Burkersroda F., Schedl L., and Gopferich A. Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion. // Biomaterials. 2002. -Vol. 23. - P. 4221-4231.

164. Warheit, DB Comparative pulmonary toxicity assessment of single-wall carbon nanotubes in rats/ Warheit, DB//. Toxicological Sciences.- 2004.-77(1).-pp. 117-125.

165. Watnasirichaikul S., Rades T., Tucker I.G., Davies N.M. Effects of formulation variables on characteristics of poly(ethylcyanoacrylate) nanocapsules prepared prom w/o microemulsions.// International Journal of Pharmaceutics, 2002, 235, p.237-24.

166. Wehrle P., Magenheim B., Benita S. The influence of process parameters on the PLA nanoparticle size distribution evaluated by means of factorial design.// J. Pharm. Biopharm. 1995. - 41, p. 19-26

167. Wehrle P., Magenheim B., Benita S. The influence of process parameters on the PLA nanoparticle size distribution evaluated by means of factorial design.// J. Pharm. Biopharm. 1995. - 41, p. 19-26.

168. Whitehead TC, Lovering AM, Cropley IM, Wade P, Davidson RN. Kinetics and toxicity of liposomal and conventional amikacin in a patient with multidrug-resistant tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998 Nov; 17(11):794-7

169. Williams M. Anxioselective Anxiolytics // Journal of Medicinal Chemistry. 1983. №5. P. 49-55.

170. Williams, L. Nanotechnology Demystified/Williams, W. Adams// The McGraw-Hill Companies. 2007. 343 p.

171. Winter, P.M., et al. Endothelial alpha(v)beta3 integrin-targeted fumagillin nanoparticles inhibit angiogenesis in atherosclerosis./ Winter, P.M// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006. V 26. - pp.2103-2109.

172. Wisden W., Laurie H., Monyer H. The distribution of 13 GABAA receptor subunit mRNAs in the rat brain. I. Telencephalon, diencephalon, mesencephalon// J. Neurosci 1992. Vol. 12. P. 1040-1063.

173. Wissing S.A., Kayser O., Muller R.H. Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. - Vol.56. - P. 1257-1272.

174. Wright, JB,. Early healing events in a porcine model of contaminated wounds: effects of nanocrystalline silver on matrix metalloproteinases, cell apoptosis, and healing./ Wright, JB,. // Wound Repair and Regeneration. 2002. -10(3).-pp. 141-151.

175. Zambaux M.F., Bonneaux F., Gref R. et al. Influence of experimental parameters on the characteristics of poly(lactic acid) nanoparticles prepared by double emulsion method.// J. Control. Rel. -1998. 50. - C. 31-40

176. Zambaux M.F., Bonneaux F., Gref R. et al. Influence of experimental parameters on the characteristics of poly(lactic acid) nanoparticles prepared by double emulsion method.// J. Control. Rel. -1998. 50. - C. 31-40

177. Zarindast M.R., Zabihi A., Rezayat M. et al. Effects of caerulein and CCK antagonists on tolerance induced to morphine antinociception in mice// Pharmacology Biochemistry and behavior. 1997. Vol. 58(1). P. 173-178.

178. Zhou J.N., Riemersma R.F., Unmehopa U.A., Hoogendijk W.J., van Heerikhuize J.J., Hofman M.A., Swaab D.F. Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression// Arch Gen Psychiatry. 2001 Jul. Vol.58(7). P. 655-662.